Mecanismos neurais e psicológicos subjacentes aos hábitos compulsivos de busca de drogas e memórias de medicamentos - indicações para novos tratamentos da dependência (2014)

Introdução

Muitas pessoas tomam drogas que causam dependência e o fazem por diferentes razões, de diferentes maneiras e em diferentes contextos, por exemplo, o consumo social de álcool, que é aceitável em algumas, mas não em todas as sociedades, ou o uso intravenoso mais solitário de drogas como heroína. Essas drogas são poderosamente reforçadoras e podem causar efeitos subjetivos intensos que, uma vez experimentados, levam a mais experimentações e experiências de uso de drogas. Embora esse uso de drogas possa continuar ocasionalmente por um longo período de tempo, alguns indivíduos perdem o controle sobre o uso de drogas e não conseguem parar. Eles procuram e usam drogas compulsivamente, apesar dos efeitos obviamente deletérios de fazê-lo em seu bem-estar pessoal e social, e muitas vezes diante do perigo e da punição pelo sistema legal (American Psychiatric Association, 2013). Portanto, é importante desembaraçar os mecanismos que fundamentam o uso de drogas daqueles pelos quais indivíduos vulneráveis ​​se tornam viciados. Entender a base neural e psicológica da transição do uso inicial de drogas para o uso compulsivo quando viciado ou dependente tem sido o foco de pesquisas experimentais notavelmente bem-sucedidas em animais e, cada vez mais, em humanos por quase meio século. Consequentemente, agora temos uma riqueza de dados sobre as ações moleculares iniciais de drogas viciantes, onde em regiões cerebrais discretas elas produzem seus efeitos de reforço e como a ingestão repetida ou crônica de drogas altera o cérebro, contribuindo assim para o surgimento do uso compulsivo de drogas (Koob & Le Moal, 2005a; Nestler, 2005; Russo et al., 2010; Nestler, 2014). Os fatores que podem predispor os indivíduos a perder o controle sobre o uso de drogas estão sendo definidos tanto em animais (Dalley et al., 2007; Belim et al., 2008;Dileen et al., 2012) e, através do estudo de indivíduos viciados e seus irmãos, também em humanos, levando à identificação de endofenótipos relevantes para a dependência de drogas e distúrbios neuropsiquiátricos relacionados (Ersche et al., 2010). Apesar desse considerável corpo de conhecimento, houve um progresso decepcionantemente pequeno em trazer tratamentos novos e eficazes para a clínica, embora haja uma grande necessidade não atendida e uma infinidade de alvos viáveis ​​– uma situação que se espera que possa mudar em um futuro próximo.

Esta revisão não pretende ser exaustiva, mas refletir minha palestra de premiação FENS-EJN proferida no Fórum FENS em Barcelona em 2012, que resumiu aspectos da base teórica e resultados de algumas de nossas pesquisas. Um dos pontos de partida desta pesquisa foi que a investigação dos correlatos moleculares e neuroquímicos dos efeitos de reforço da autoadministração aguda de drogas e do uso crônico de drogas será relevante para a compreensão do comportamento aditivo apenas desde que esteja inserida em uma abordagem mais integrativa, permitindo sua interpretação em termos comportamentais e cognitivos (Everitt et al., 2001). Assim, embora tenha sido aceite há muito tempo que os fármacos têm efeitos de reforço, geralmente assumidos como dependentes do aumento da transmissão de dopamina (DA) no núcleo accumbens (NAcb) e nas áreas estriatais ventrais associadas (Wise, 2008) (embora ainda seja controverso se isso explica todos os efeitos de reforço de todas as classes de drogas abusadas), também ficou claro que as respostas às drogas podem adquirir significado motivacional ao serem associadas a estímulos ambientais por meio do condicionamento pavloviano (Gawin & Kleber, 1986; O'Brien et al., 1998). Esses estímulos condicionados associados a drogas (ECs) podem então prever a disponibilidade da droga, evocar memórias dos efeitos de uma droga ou de abstinência, resultando em desejo mesmo durante muito tempo na abstinência e, talvez o mais importante, podem provocar e manter os comportamentos instrumentais de busca e consumo de drogas (Wikler, 1965; Conceder et al., 1996; Crianças et al., 1999; Garavan et al., 2000; Robbins e Everitt, 2002). Isso nos levou a sugerir que os processos complexos subjacentes ao vício podem ser compreendidos em termos da operação dos sistemas de aprendizagem e memória pavlovianos e instrumentais do cérebro, e sua subversão pelas ações potentes de drogas viciantes autoadministradas na transmissão dopaminérgica dentro dos sistemas corticoestriatais que normalmente mediam os processos de aprendizagem e memória no contexto de recompensas naturais (Robbins & Everitt, 1999; Everitt e Robbins, 2005; Belim et al., 2013).

A nossa proposta era – e é – que a toxicodependência pode ser vista como o ponto final de uma série de transições desde o consumo voluntário inicial, ou recreativo, de drogas até à perda progressiva do controlo sobre o consumo de drogas (Robbins & Everitt, 1999; Everitt e Robbins, 2005; Belim et al., 2013). A busca por drogas, portanto, torna-se cada vez mais provocada por e sob o controle dos estímulos associados à droga estabelecidos por meio da associação pavloviana com efeitos precoces e repetidos da droga, de modo que eventualmente se consolida como um hábito de estímulo-resposta (RE) mal-adaptativo. Por fim, a busca e o uso de drogas tornam-se compulsivos em indivíduos vulneráveis ​​ao vício (Fig. 1).

  

 

A noção de progressão do uso para o abuso e para a dependência aparece em relatos diagnósticos, clínicos e experimentais de dependência (Robinson & Berridge, 1993; O'Brien e McLellan, 1996; Koob e Le Moal, 2001; Everitt e Robbins, 2005; Associação Americana de Psiquiatria, 2013; Belim et al., 2013). Nossa abordagem experimental envolveu trazer uma análise da teoria da aprendizagem dos processos de aprendizagem pavloviana e instrumental, e as interações entre eles, para a investigação dos mecanismos neurais subjacentes à busca e ao consumo de drogas (Everitt et al., 2001). Nossa hipótese é que a transição da busca voluntária para a busca habitual de drogas pode refletir uma devolução no controle comportamental de um sistema corticoestriatal para outro, mais especificamente dos sistemas estriatais ventrais para os dorsais, mediada pelo recrutamento por drogas da interconectividade serial de regiões estriatais com neurônios DA do mesencéfalo (Fig. 2). Essa transição pode facilitar o surgimento da compulsividade, resultante de uma diminuição progressiva do controle inibitório das áreas corticais pré-frontais sobre hábitos de busca de drogas (Everitt & Robbins, 2005). 

  

 

 

Os mecanismos pavlovianos que influenciam a autoadministração de medicamentos são uma característica de várias teorias importantes sobre o vício, sejam elas baseadas em processos de incentivo ou de oposição (Wikler, 1965; Stewart et al., 1984; Robinson & Berridge, 1993; Schulteis et al., 2000;Everitt et al., 2001). No entanto, pareceu oportuno e importante focar no fato óbvio de que a busca e o consumo de drogas são comportamentos instrumentais e que o conceito geral de reforço positivo confunde pelo menos dois processos diferentes que foram identificados por análises contemporâneas de condicionamento instrumental com reforçadores convencionais (Dickinson, 1985; Dickinson e Balleine, 1994). O primeiro é um processo associativo declarativo baseado no conhecimento da relação entre comportamento instrumental, ou ação (A) e seu resultado (O), tomando a forma de ações intencionais, direcionadas a objetivos. Se o resultado for "desvalorizado", as ações direcionadas a objetivos são bastante reduzidas. O segundo é um mecanismo SR pelo qual os reforçadores fortalecem uma associação entre a resposta e os estímulos contextuais e discretos presentes no momento do reforço. O comportamento habitual controlado por esse processo é provocado automaticamente pelos CSs, em vez da representação do objetivo, como mostrado pelo fato de que se o resultado for desvalorizado, o comportamento de busca persiste. 

Ao estudar estes processos em animais que se auto-administram cocaína, heroína e, mais recentemente, álcool, sentimos que era importante distinguir entre comportamento de "busca de drogas" e comportamento de "consumo de drogas", principalmente porque está bem estabelecido que o comportamento apetitivo (busca) é facilmente dissociado do comportamento consumatório (consumo) em estudos de comportamento ingestivo e sexual (Blackburn et al., 1987, 1989; Cador et al., 1989;Everitt, 1990). A ingestão de medicamentos é mais frequentemente estudada e envolve o reforço de pressões simples de alavanca [geralmente sob reforço contínuo, em que cada pressão de alavanca é seguida por uma infusão intravenosa de medicamentos – razão fixa (RF) 1]. É essa metodologia, desenvolvida por Weeks (1962), que tem sido usado para definir o núcleo accumbens e as estruturas estriatais ventrais adjacentes como um local-chave para os efeitos de reforço de estimulantes, opioides e outras drogas de abuso (Roberts & Koob, 1982; Sensato, 2004; Ikemoto et al., 2005). Mas há uma relação muito menos estreita e previsível entre resposta e resultado quando os indivíduos procuram drogas em ambientes mais complexos ou do mundo real, onde o reforço é frequentemente adiado e a busca por drogas deve ser mantida por longos períodos de tempo (Everitt & Robbins, 2005). A procura de drogas também é marcadamente influenciada pelos CS associados às drogas que, nos humanos, induzem estados subjetivos de desejo, procura de drogas e recaída após a abstinência (Grant et al., 1996; Crianças et al., 1999; Garavan et al., 2000).

Investimos um esforço considerável em estabelecer a busca por drogas sob um esquema de reforço de segunda ordem, pois ele captura atrasos no reforço (15–60 min), dependência crítica na apresentação contingente de CSs associados à cocaína atuando como reforçadores condicionados, bem como, é claro, a administração de drogas (cocaína, heroína e, mais recentemente, álcool) (Arroyo et al., 1998; Everitt e Robbins, 2000). Pode ser estudado na aquisição ou após uma mudança nos requisitos de contingência de resposta quando sob controle AO (Murray et al., 2012a). A procura de drogas também pode ser estudada, a nível psicológico (omissão de CS) e neurobiológico, quando bem estabelecida ou habitual e sob controlo de SR após semanas de treino, bem como em pontos de tempo entre estes dois extremos (Murray et al., 2012a). Usando essa abordagem comportamental, demonstramos o envolvimento de diferentes territórios do estriado durante a transição da busca por drogas direcionada a objetivos para a busca habitual por drogas. Também desenvolvemos uma segunda tarefa, descrita como um esquema encadeado de busca-tomada de reforço de drogas, no qual as respostas de busca são distintas e separadas das respostas de tomada (consumação) e podem ser manipuladas independentemente, permitindo assim que a estrutura associativa, AO ou SR, subjacente à busca seja investigada (Olmstead et al., 2000, 2001). Esta tarefa também foi empregada para estudar a busca por drogas quando é arriscada devido à ameaça ou ocorrência real de punição imprevisível e intermitente, permitindo-nos modelar a busca compulsiva por drogas, definida como persistência diante de consequências adversas (Vanderschuren & Everitt, 2004; Pelouche et al., 2007)

Aquisição e desempenho da busca de drogas – processos pavlovianos e instrumentais

Existem agora evidências abundantes que mostram que o circuito estriado cortical-ventral límbico medeia influências pavlovianas no comportamento apetitivo, incluindo a busca por drogas (Everitt et al., 1999;Robôs et al., 2008). A amígdala basolateral (BLA) é uma importante fonte de aferências para o estriado ventral, especialmente para o núcleo accumbens, mas também para a região da concha (Wright et al., 1996). Este sistema fornece a base para interações entre o processamento associativo estímulo-recompensa na amígdala e o local primário que media os efeitos de reforço de drogas viciantes, o estriado ventral, subjacentes aos comportamentos apetitivos pavlovianos e instrumentais – assim como Mogenson et al. (1984) havia previsto ao descrever este sistema como uma 'interface límbico-motora' (Fig. 2). Lesões seletivas de BLA ou lesões do núcleo de NAcb prejudicaram significativamente a aquisição de cocaína em busca de um esquema de segunda ordem (Whitelaw et al., 1996; É et al., 2004), assim como uma desconexão funcional neuroquímica deste circuito pela combinação de manipulações unilaterais de cada estrutura em hemisférios opostos (Di Ciano & Everitt, 2004). Lesões no núcleo BLA e NAcb também prejudicaram a aquisição da busca por heroína (Alderson et al., 2001). Note que nem as lesões do núcleo BLA nem do NAcb (nem as lesões da concha do NAcb) prejudicaram a autoadministração de cocaína (ou heroína), ou seja, a ingestão de drogas. Déficits induzidos por lesões foram vistos apenas quando a busca dependia da apresentação de reforçadores condicionados associados à cocaína e quando as infusões de drogas eram adiadas. Os mecanismos subjacentes à ingestão de drogas e à busca de drogas sob a influência de estímulos pavlovianos associados a drogas são, portanto, dissociáveis. Além disso, a base neural dos processos de aprendizagem AO que dão suporte à ingestão e à busca de drogas instrumentais deve estar, pelo menos em parte, em outros loci (veja abaixo).

Os efeitos das lesões do núcleo BLA ou NAcb são consistentes com seu envolvimento estabelecido e interativo no reforço condicionado (Cador et al., 1989;Robôs et al., 1989). O sistema amígdala-NAcb também medeia o comportamento de abordagem pavloviana (Parkinson et al., 1999, 2000; Flagelo et al., 2011) e transferência pavloviana-instrumental, ou PIT (Hall et al., 2001; Corbit e Balleine, 2005). Talvez menos amplamente apreciada seja a importância tanto do BLA quanto do núcleo NAcb na mediação de atrasos no reforço, um processo que é notavelmente facilitado pela apresentação de reforçadores condicionados (Cardinal et al., 2004; Winstanley et al., 2004). As lesões do núcleo BLA e NAcb resultaram em comportamento impulsivo, com os animais escolhendo recompensas pequenas e imediatas em vez de recompensas maiores e tardias. O núcleo NAcb é ainda mais necessário para o aprendizado instrumental quando há um atraso entre a resposta e o reforçador (Cardinal & Cheung, 2005), provavelmente porque media os CSs apresentados durante o atraso, agindo para reforçar e apoiar a resposta instrumental que leva, em última análise, à recompensa (Cardinal et al., 2002).

Recaída na busca por drogas após a extinção instrumental, que também depende dos CSs das drogas atuando como reforçadores condicionados, bem como do fortalecimento da capacidade dos efeitos de reforço condicionados dos CSs associados às drogas durante a abstinência para precipitar a recaída ('incubação'; Grimm et al., 2001; Lu et al., 2004), são mediados pelo processamento na amígdala e NAcb e interações entre eles, reforçando ainda mais a importância deste circuito na busca de drogas [revisado extensivamente (McFarland & Kalivas, 2001; Vejo et al., 2003; Lu et al., 2005)].

A importância do estriado ventral, incluindo o NAcb, na mediação do reforço medicamentoso, e do circuito amígdala-NAcb na mediação do reforço condicionado, PIT e abordagem pavloviana (revisado pelo Cardeal et al., 2002; Cardeal e Everitt, 2004) está bem estabelecido. No entanto, os mecanismos estriatais (e corticais) subjacentes à aquisição da busca por drogas quando direcionados a objetivos e controlados por processos instrumentais de AO só foram revelados recentemente, sendo informados pela investigação da resposta a reforçadores ingestivos. Aqui, o estriado dorsomedial posterior (pDMS) demonstrou ser de importância fundamental. Usando o procedimento de desvalorização de resultados para sondar o controle AO vs. SR sobre a resposta a alimentos, lesões, NO bloqueio do receptor de metil-d-aspartato (NMDA) ou a interrupção da cinase regulada por sinal extracelular (ERK) no pDMS impediu a aprendizagem da AO durante a aquisição de respostas reforçadas por alimentos (Yin et al., 2005a,b; Mudança et al., 2010). Isso não significa que os animais não respondem por comida. Em vez disso, essas manipulações resultam em uma perda de sensibilidade à desvalorização do resultado; os animais ainda comem e a comida retém suas propriedades de reforço (que são correlacionadas com a liberação de DA no NAcb; Blackburn et al., 1986; Bassareo e Di Chiara, 1999).

Mas a análise neural de recompensa ou reforço, influências pavlovianas no comportamento instrumental e a aprendizagem instrumental AO em si é difícil, porque esses processos estão intimamente interligados. No entanto, mostramos que o bloqueio do receptor DA no pDMS prejudicou de forma dependente da dose a aquisição da busca por cocaína quando os animais tiveram que se adaptar a uma mudança na contingência na resposta tanto para o CS quanto para a cocaína quando sob controle AO. A mesma manipulação não teve efeito após treinamento prolongado ou excessivo, sugerindo que o locus neural de controle sobre o comportamento muda com a experiência (Murray et al., 2012a). Nem os efeitos do bloqueio do receptor pDMS DA na aprendizagem e no desempenho direcionado a objetivos poderiam ser atribuídos a mudanças no reforço de cocaína, uma vez que os efeitos na aquisição da busca foram medidos antes de qualquer influência da infusão de cocaína autoadministrada em cada sessão de teste de busca, e também porque o bloqueio do receptor pDMS DA não teve efeito no consumo de cocaína (ou seja, autoadministração simples da droga; Murray et al., 2012a). Curiosamente, lesões seletivas do córtex pré-frontal orbital (OFC) também prejudicaram a aquisição da busca por cocaína (Everitt et al., 2007). Os projetos OFC são ricos para o pDMS e as interações entre essas estruturas têm sido implicadas na ação instrumental direcionada a objetivos (Schoenbaum & Roesch, 2005; Ostlund e Balleine, 2007). Além disso, o OFC projeta-se reciprocamente ao BLA e este sistema desempenha um papel nos processos de reforço condicionado (Parkinson et al., 2001; Burco et al., 2008). Tomados em conjunto, esses dados argumentam a favor do envolvimento paralelo do BLA, do núcleo NAcb, do pDMS e do OFC na aquisição e no desempenho da busca por cocaína direcionada a objetivos, mantida durante atrasos na recompensa da droga e sustentada pelo reforço condicionado associado à droga (Fig. 2).

O surgimento de hábitos de busca por drogas e controle do estriado dorsolateral

Após treinamento prolongado sob um esquema de reforço de segunda ordem para cocaína, o bloqueio do receptor DA no pDMS ou NAcb não prejudicou mais a busca por drogas. Em vez disso, a mesma manipulação no estriado dosolateral anterior (aDLS) prejudicou – ainda que isso não tenha tido efeito em estágios iniciais quando o comportamento de busca era sensível ao bloqueio do receptor DA do pDMS (Murray et al., 2012a). Essa mudança para o controle aDLS (Fig. 2) foi previsto pela descoberta anterior de que o DA extracelular aumentou no DLS, mas não no núcleo ou na casca do NAcb, durante um período de 1 hora de busca por cocaína em ratos que foram treinados extensivamente por um período de 2 meses sob o mesmo esquema de reforço (Ito et al., 2002). Interpretamos esses resultados com base em uma literatura anterior sobre o papel do estriado dorsal na aprendizagem de hábitos (Mishkin et al., 1984) e também um conjunto de dados em rápido crescimento sobre o comportamento instrumental reforçado por alimentos, onde a insensibilidade à desvalorização do reforçador revelou que o aDLS está envolvido especificamente na aprendizagem e no desempenho do SR (Yin et al., 2004, 2006). Um esquema de segunda ordem baseado em intervalos, como o adotado em nossos experimentos, onde há uma relação mais fraca entre resposta e resultado em comparação com esquemas de reforço de razão, especialmente de razão baixa, tem muito mais probabilidade de resultar em SR, ou resposta baseada em hábitos (Dickinson et al., 1995). Mas desvalorizar a cocaína por saciedade específica, mal-estar induzido por cloreto de lítio (LiCl) ou mesmo degradação de contingência provou ser extremamente difícil e não muito eficaz quando uma droga autoadministrada intravenosamente como a cocaína é o reforçador. As razões são, respectivamente: (i) que os efeitos estimulantes da pré-carga com cocaína tornam a resposta persistente subsequentemente impossível de interpretar, (ii) que o LiCl não desvaloriza prontamente (por meio de doença) um reforçador não ingerido e (iii) que a degradação de contingência (entregar reforçadores 'gratuitos' quando um animal está respondendo por droga) é muito difícil no contexto dos vários minutos de duração do efeito de um reforçador de cocaína autoadministrado (Everitt & Robbins, 2013).

No entanto, os ratos que respondem à cocaína ou ao álcool oral tornam-se mais rapidamente resistentes à desvalorização pelo mal-estar induzido pelo LiCl, ou seja, o comportamento habitual de procura de drogas é instanciado mais prontamente do que a resposta habitual a um reforço alimentar (Dickinson et al., 2002; Milhas et al., 2003). Além disso, em ratos que responderam ao álcool, não foi apenas confirmado que o desenvolvimento de resistência à desvalorização do reforçador induzida pela saciedade específica (acesso livre ao álcool antes do teste de busca instrumental) ocorreu mais rapidamente do que no caso de uma recompensa alimentar, mas que isso foi acompanhado por uma mudança do controle pelo DMS para o DLS; assim, a inativação do DMS impediu o efeito da desvalorização do reforçador no início do treinamento, revelando assim seu controle por um processo AO, mas a inativação do DLS após 8 semanas de treinamento resultou na restauração da sensibilidade à desvalorização do reforçador, demonstrando assim o controle delegado sobre o comportamento habitual de busca de álcool para o DLS (Corbit et al., 2012).

Em ratos que buscam cocaína, evidências adicionais apoiam a hipótese de que o comportamento de busca é inicialmente direcionado a um objetivo, mas após treinamento prolongado se torna habitual e sob o controle do aDLS. Tendo desenvolvido um cronograma encadeado de busca-tomada de cocaína, mostramos inicialmente que após treinamento limitado, o comportamento de busca era sensível à desvalorização do reforçador (extinguindo o elo de tomada da cadeia) e, portanto, direcionado a um objetivo (sob controle do AO) (Olmstead et al., 2001). Adotando a mesma metodologia, foi demonstrado posteriormente que o comportamento de busca por cocaína era insensível à desvalorização após treinamento prolongado e que dependia do aDLS, já que a inativação do DLS nesse momento restabelecia a sensibilidade à desvalorização (Zapata et al., 2010).

Esta literatura agora substancial revelou muito sobre a base neural e psicológica da busca por drogas viciantes ao longo do tempo e a influência dos CSs associados a drogas pavlovianas. Os dados estão prontamente alinhados com uma compreensão fundamental do comportamento instrumental habitual e direcionado a objetivos e as mudanças na dominância relativa de um ou outro processo de aprendizagem paralelo entre o desempenho inicial e tardio, uma compreensão que é complementada por outros dados experimentais e clínicos. Assim, a autoadministração prolongada, mas não breve, de estimulantes altera os marcadores de plasticidade celular em neurônios estriatais dorsais (Jedynak et al., 2007), bem como adaptações nos receptores D2 DA estriatais e marcadores metabólicos que são talvez a demonstração mais clara da maneira como os efeitos da cocaína se espalham do estriado ventral para o dorsal quanto mais tempo a droga é autoadministrada (Letchworth et al., 1997, 2001; Porrinho et al., 2004). Foi demonstrado ainda que o aumento da ingestão de drogas em ratos com acesso prolongado à cocaína está sob o controle de micro-RNAs no estriado dorsal (Im et al., 2010; Jonkman e Kenny, 2013). A administração de cocaína acelera o surgimento de respostas habituais por comida (Nelson & Killcross, 2006) e também a mudança do estriado ventral para o dorsal do disparo neuronal evocado pela apresentação de um CS pavloviano (Takahashi et al., 2007). Em uma tarefa de labirinto em T reforçada com alimentos, foi demonstrada uma transição na atividade eletrofisiológica do DMS, que estava presente durante a aquisição e o desempenho inicial, mas diminuiu com o excesso de treinamento para ser dominado pela atividade do DLS mediando o desempenho habitual (Thorn et al., 2010). Em ratos, a exposição crônica intermitente ao vapor de álcool resultou em influências pavlovianas prejudicadas no comportamento instrumental, uma perda de depressão de longo prazo mediada pelo receptor CB1 no DLS e a facilitação da aprendizagem dependente do DLS que indicou uma propensão aumentada para o maior controle sobre o comportamento pelo DLS na progressão para o alcoolismo (DePoy et al., 2013).

Em estudos de imagem, o desejo induzido por estímulo em humanos viciados em cocaína demonstrou estar associado ao aumento da liberação de DA e da atividade metabólica no estriado dorsal (Garavan et al., 2000; Volkow et al., 2006). Em dependentes de álcool, em comparação com bebedores recreativos de álcool, apresentados com SCs relacionados ao álcool, uma mudança na ativação do estriado ventral para o dorsal também foi demonstrada (Vollstaedt-Klein et al., 2010). Talvez o mais intrigante seja a descoberta de que o putâmen esquerdo estava significativamente aumentado tanto em indivíduos dependentes de cocaína quanto em seus irmãos, que não estavam abusando de cocaína (Ersche et al., 2013a,b). Em um estudo relacionado (Bohbot et al., 2013) sujeitos humanos aprenderam uma tarefa de labirinto virtual que pode dissociar estratégias de navegação de resposta espacial e SR; aprendizes de resposta tiveram aumento do volume e atividade da substância cinzenta estriatal dorsal medidos usando ressonância magnética funcional, enquanto aprendizes espaciais tiveram aumento da substância cinzenta e atividade do hipocampo. Foi demonstrado ainda que os aprendizes de resposta tiveram maior uso de substâncias abusadas do que os aprendizes espaciais, incluindo o dobro do consumo de álcool ao longo da vida, um maior número de cigarros fumados e um maior uso de cannabis ao longo da vida. Esses dados, especialmente o estudo irmão de Ersche et al. (2012a,b), indicam que um maior volume estriado dorsal (caudado ou putâmen) está associado a uma predisposição para o uso de drogas e faz parte de um endofenótipo que pode prever uma maior propensão à aquisição de hábitos de busca por drogas.

A noção da operação paralela e serial dos loops corticoestriatais no processamento motivacional, pavloviano e instrumental levanta a questão de como, mecanicamente, os loops interagem. Os efeitos de reforço de muitas drogas abusadas, mas especialmente estimulantes, dependem da transmissão dopaminérgica na concha NAcb e áreas estriatais ventrais intimamente relacionadas, como o tubérculo olfatório (Di Chiara & Imperato, 1988; Ikemoto e Sábio, 2004). As influências pavlovianas no comportamento instrumental dependem do núcleo NAcb e seus aferentes da amígdala (Hall et al., 2001; Cardeal et al., 2002; Corbit e Balleine, 2005). O comportamento instrumental do AO depende do pDMS e de suas conexões com o OFC, bem como do córtex pré-frontal pré-límbico (PFC) (Killcross & Coutureau, 2003; Ostlund e Balleine, 2005; Yin et al., 2005b; Corbit et al., 2012;Murray et al., 2012a), enquanto os hábitos de SR dependem do aDLS e suas conexões, presumivelmente, com o córtex sensório-motor e motor, bem como com o PFC infralímbico (Killcross & Coutureau, 2003; Yin et al., 2004; Corbit et al., 2012;Murray et al., 2012a). O produto complexo dessas interações fundamenta o aprendizado e o desempenho da busca de drogas direcionada a objetivos e sua eventual subordinação por processos automáticos de SR, bem como o impacto em ambos os CSs associados a drogas. Apresentamos dados recentemente e revisamos as evidências (Belin et al., 2013; Everitt e Robbins, 2013) sugerindo que essas interações e transições entre os domínios estriatais ventral e dorsal dependem de forma significativa do circuito recorrente que, por meio de projeções para os neurônios DA do mesencéfalo, permite que o processamento estriatal ventral influencie o processamento dependente de DA no estriado dorsal (Haber et al., 2000) – de fato, liga a camada NAcb ao núcleo, ao DMS e, finalmente, ao DLS (putâmen em cérebros de primatas) por meio de conexões com neurônios DA do mesencéfalo progressivamente mais laterais – da área tegmentar ventral medial à substância negra lateral (Fig. 2). A desconexão do núcleo NAcb da transmissão DA no DLS (fazendo uma lesão unilateral específica do corpo celular do núcleo e infundindo o antagonista do receptor DA flupentixol no DLS contralateral, desabilitando assim esse sistema bilateralmente) reduziu significativamente a busca por cocaína bem estabelecida ou habitual em um momento em que a busca dependia do DLS, mas esse procedimento não teve efeito em uma resposta de busca instrumental de alimento recém-adquirida (direcionada a um objetivo) (Belin & Everitt, 2008). Em um intimamente relacionado in vivo estudo neuroquímico, foi demonstrado ainda em ratos que se autoadministraram cocaína que os transientes de DA evocados por CS de droga de desenvolvimento tardio no aDLS foram completamente prevenidos por uma lesão do núcleo NAcb, fornecendo evidências diretas em um ambiente comportamental de que a liberação de DA no aDLS dependia do processamento antecedente no núcleo NAcb (Willuhn et al., 2012).

Juntos, esses dados são consistentes com a alteração induzida por drogas dos mecanismos estriatais previstos pelo modelo de aprendizagem por reforço que atribui o papel de "crítico" ao NAcb por meio da aprendizagem do valor do resultado para fins de previsão, que impulsiona o "ator", um papel atribuído ao DLS que medeia a seleção da ação (O'Doherty et al., 2004). De acordo com esta visão computacional, o aumento do acoplamento funcional do NAcb e do aDLS, como sugerimos que pode ocorrer como resultado da ingestão repetida de drogas, pode refletir uma falha no crítico em direcionar adequadamente a seleção de ações no ator, tornando as escolhas e ações rígidas e independentes do valor dos resultados (Dezfouli et al., 2009; Pirata et al., 2010; Belim et al., 2013). Esse aumento do acoplamento funcional entre o estriado ventral e o estriado dorsal foi demonstrado recentemente em ex-viciados em heroína, juntamente com uma diminuição do acoplamento funcional entre o estriado e o PFC (Xie et al., 2014).

Há um aparente paradoxo a ser resolvido na ligação do reforço condicionado, e de fato outros processos pavlovianos que dependem criticamente da amígdala, com o sistema de hábitos representado pelo circuito DLS, já que a amígdala não se projeta diretamente para o DLS. Como então os CSs associados a drogas se envolvem e dão suporte aos hábitos de busca de drogas dependentes de aDLS? Existem duas rotas principais pelas quais tais interações podem ser mediadas: (i) projeções glutamatérgicas BLA para o núcleo NAcb (Wright et al., 1996) pode ativar o circuito dopaminérgico em espiral que liga o núcleo ao DLS (Fig. 2); (ii) a amígdala central (CeN) recebe uma projeção importante do BLA e, por sua vez, projeta-se diretamente para os neurônios DA da substância negra que inervam o DLS (um sistema que demonstrou mediar a orientação condicionada pavloviana; Han et al., 1997; FIG. 2). Usando outra variante da abordagem de desconexão, mostramos que desconectar o BLA ou o CeN da transmissão DLS DA (fazendo uma lesão unilateral do CeN ou do BLA em combinação com uma infusão contralateral de flupentixol no aDLS) diminuiu muito os hábitos de busca por cocaína controlados por pistas (Murray et al., 2013a).

Assim, dois sistemas convergentes podem estar por trás do desenvolvimento e da manutenção dos hábitos de busca por cocaína dependentes de DA do DLS, o primeiro ligando o BLA ao DLS por meio do núcleo NAcb e do circuito de loop espiral, o segundo ligando o CeN ao DLS por meio de projeções diretas para neurônios DA nigral. Esses circuitos podem, portanto, permitir que as propriedades associativas, motivacionais e de excitação geral dos CSs de drogas controlem a resposta habitual à cocaína. Esse sistema de controle duplo foi demonstrado ainda mais por nossas recentes investigações eletrofisiológicas que demonstraram que, embora os neurônios BLA não possam direcionar diretamente a atividade dos neurônios espinhosos médios do DLS, eles podem modular incremental e decrementalmente o disparo dos neurônios espinhosos médios acionados pela ativação de seus aferentes do córtex motor. O bloqueio dos receptores de glutamato no núcleo do NAcb impediu a ativação do BLA do disparo do neurônio espinhoso médio do DLS evocado pelo córtex motor, fornecendo evidências diretas da capacidade do processamento do BLA de influenciar a atividade do sistema de hábitos do DLS por meio de suas interações glutamatérgicas com o NAcb (Belin-Rauscent et al., 2013).

A transição das ações de busca de drogas para hábitos – resumo

Não há dúvida de que as drogas são inicialmente tomadas, depois repetidamente tomadas, por causa de seus efeitos reforçadores ou recompensadores, incluindo subjetivos. As pessoas querem essas drogas e se esforçam para obtê-las; ratos e macacos fazem o mesmo. Essas ações de busca e tomada de drogas dependem do valor da droga e dependem do sistema pDMS; elas também são influenciadas por CSs associados a drogas pavlovianas mediadas pelo sistema central interagente amígdala-NAcb. Com a repetição e sob condições do mundo real em que o comportamento de busca não é sempre ou confiavelmente seguido pela oportunidade de tomar a droga, os hábitos de busca são consolidados. Os hábitos de busca de drogas são divorciados do valor do objetivo. Eles são provocados por CSs de drogas automaticamente, ou implicitamente, e não dependem da percepção consciente; eles podem frequentemente ser realizados em face de processos cognitivos superiores, incluindo a intenção ou decisão de não tomar drogas. Os hábitos são notavelmente difíceis de inibir na presença dos CSs provocadores. Mas também está claro que os CSs de drogas podem induzir estados subjetivos de desejo que são prontamente considerados estados motivacionais que podem provocar a busca e o consumo de drogas como respostas direcionadas a objetivos. No entanto, o desejo frequentemente se correlaciona mal com o uso subsequente de drogas (Ehrman et al., 1998;Tiffany, 2000) e pode ser entendido como um post-hoc racionalização explícita de uma incompatibilidade entre esquemas cognitivos automáticos induzidos pelo comportamento de busca de drogas provocado por CSs de drogas na ausência de drogas imediatamente disponíveis (Tiffany, 1990), como pode ser o caso em alguns ambientes laboratoriais, incluindo estudos de imagem.

Sugerimos anteriormente que os hábitos de "incentivo" à procura de drogas podem explicar os défices aparentes de percepção associados à dependência, uma vez que dependem do recrutamento de um circuito corticoestriatal que envolve de forma aberrante um comportamento rígido ou automático implícito por meio de processos associativos dependentes da amígdala (Belin et al., 2013). No entanto, o estabelecimento de hábitos de busca e ingestão não é uma explicação suficiente para o uso compulsivo de drogas que caracteriza o vício; eles marcam mais o início da perda de controle sobre o uso de drogas, pois os CSs fortemente condicionados associados a drogas ocasionam o uso de drogas, como é visto ao fumar após uma refeição, ou em (mais frequentemente fora, desde a proibição de fumar) um bar, ou beber após o trabalho com amigos, frequentemente excessivamente, quando a intenção não era fazê-lo. A devolução do controle a um sistema de hábitos estriados dorsais é uma consequência normal da repetição frequente do comportamento de busca e ingestão e é vista – na verdade, foi demonstrada pela primeira vez – em animais que respondem por recompensa alimentar (Adams & Dickinson, 1981). O desenvolvimento do comportamento habitual não deve, então, ser visto como aberrante, embora pareça se desenvolver mais rapidamente para drogas viciantes (álcool e cocaína) do que para recompensas ingestivas. A automatização do comportamento é adaptativa, pois permite que os processos cognitivos facilitem respostas rápidas a contingências alteradas no ambiente, desde que, diante dessas contingências em mudança, um indivíduo possa recuperar o controle sobre o comportamento habitual. Assim, os hábitos de busca por drogas e as mudanças intraestriatais subjacentes no controle sobre o comportamento por si só não devem ser equiparados ao vício.

Em vez disso, é a perda de controle sobre a busca habitual por drogas que pode ser o evento importante que leva ao uso compulsivo de drogas, em vez da visão talvez mais amplamente difundida de motivação patologicamente aumentada para drogas, que continua sendo bastante difícil de conciliar com reduções no valor das drogas por meio da tolerância. Além disso, o aprendizado de hábitos é fortemente influenciado pelo estresse (Dias-Ferreira et al., 2009), talvez indicando que o estresse associado à abstinência pode facilitar o estabelecimento de hábitos de busca de drogas e que o reforço negativo, incluindo o reforço condicionado negativo, pode promover a mudança ventral para dorsal no controle estriado sobre a busca de drogas. Entender a estrutura associativa subjacente à busca e consumo de drogas não é apenas de interesse acadêmico, mas tem implicações terapêuticas. Por exemplo, técnicas de desvalorização de drogas podem não ser bem-sucedidas se a busca de drogas for habitual, pois os hábitos resistem à desvalorização do reforçador. Por outro lado, restaurar o valor do reforçador pode resultar em tratamentos como a terapia cognitivo-comportamental se tornando mais eficazes, pois a busca e consumo de drogas quando direcionados a objetivos podem ser mais suscetíveis a manipulações motivacionais e à promoção da escolha. Portanto, é importante entender a base da perda de controle sobre os hábitos de busca de drogas e por que apenas alguns indivíduos perdem esse controle, enquanto a maioria não.

Nós sugerimos (Murray et al., 2013a) que um aspecto-chave dessa vulnerabilidade individual não resulta do efeito da exposição crônica a drogas para facilitar mudanças intraestriatais e o estabelecimento de hábitos de busca de drogas, mas na natureza dos hábitos em si. Assim, alguns indivíduos vulneráveis ​​podem ser caracterizados por circuitos corticoestriatais mais rígidos, de modo que, uma vez que o controle sobre a busca de drogas tenha sido transferido para o DLS, o hábito de busca de drogas agora mal-adaptativo não pode ser trazido de volta ao controle executivo, resultando em busca compulsiva de drogas.

Busca compulsiva por drogas

Seja como for, é de fato o uso compulsivo de drogas que é amplamente visto como um aspecto central do vício, e com isso se entende o uso repetido e persistente, apesar de colocar um indivíduo em perigo, comprometendo sua saúde, família e vida social. A nova iteração do Manual Diagnóstico e Estatístico (DSM V; Associação Psiquiátrica Americana, 2013) também reconhece que nem todos são vulneráveis ​​a desenvolver transtornos relacionados a substâncias, e que são os baixos níveis de autocontrole que podem causar uso persistente. O autocontrole abaixo do ideal pode ser um fator predisponente para, ou ser o resultado de, ingestão excessiva de drogas (Jentsch & Taylor, 1999) – este último talvez interagindo com traços de vulnerabilidade espontâneos (Belin et al., 2008).

Há muito tempo existem explicações baseadas em drogas para a compulsão. A primeira e mais importante é a visão de que as drogas são tomadas repetidamente para evitar ou adiar as consequências aversivas da abstinência por meio de reforço negativo (Wikler, 1973; Koob e Le Moal, 2001). Coelhinho et al. (2004) reuniram um grande conjunto de dados que mostram a importância deste mecanismo na escalada da ingestão de drogas em animais que tiveram acesso prolongado à cocaína ou heroína, ou que se tornaram dependentes de álcool em câmaras de vapor (Ahmed et al., 2002; Koob et al., 2004; Gilpin e Koob, 2008). O estado de abstinência está associado a limiares de recompensa elevados, ativação de sistemas de estresse na amígdala e ao desenvolvimento de alostase hedônica – uma alteração patológica no ponto de ajuste de um estado hedonicamente positivo, ou na melhor das hipóteses neutro, que um indivíduo dependente de drogas busca persistentemente, mas não consegue atingir por meio da ingestão repetida de drogas (Koob, 1996, 2008). Conforme discutido acima, embora essa visão apele a um estado afetivo negativo e a processos motivacionais aversivos, eles também podem influenciar profundamente o desenvolvimento de hábitos de busca de drogas SR, embora isso nunca tenha sido estudado em um contexto de dependência de drogas.

Koob e Le Moal (2005b) referem-se a isto como o "lado negro" da dependência, mas a sua contrapartida do lado luminoso envolve as respostas incrementais às drogas viciantes e aos estímulos associados às drogas (sensibilização; Robinson & Berridge, 1993) que resultam da exposição intermitente e precoce a drogas (e, na maioria dos estudos experimentais, essa exposição não é contingente e é administrada por um experimentador, em vez de ser autoadministrada). É melhor demonstrado para estimulantes como cocaína e anfetamina, mas também foi demonstrado com a maioria das drogas viciantes e é mediado por uma regulação positiva da transmissão de DA no NAcb (Robinson et al., 1988). A interpretação mais comum da consequência de um sistema DA sensibilizado é um estado motivacional positivo e patologicamente elevado, no qual as drogas são excessivamente desejadas, excessivamente procuradas e repetidamente tomadas (Robinson & Berridge, 1993). Esses são estados subjetivos que são de fato relatados por humanos que abusam ou são viciados em drogas, mas, novamente, eles não impedem o aprimoramento de processos implícitos e o engajamento aberrante do aprendizado de hábitos de SR. Isso foi claramente demonstrado em animais que respondem por comida, nos quais até mesmo uma breve pré-exposição a drogas estimulantes aumenta a transmissão de DA estriatal dorsal e torna o comportamento instrumental rapidamente resistente à desvalorização do reforçador (ou seja, habitual) (Nelson & Killcross, 2006). O aumento da ingestão de cocaína também aumenta a propensão dos ratos a exibir estereotipias que dependem do DA estriado dorsal e a mostrar alterações nos espinhos dendríticos, um marcador de plasticidade, no estriado dorsal (Ferrario et al., 2005). Assim, as consequências da exposição a estimulantes não se limitam a um sistema de incentivo baseado em NAcb, mas se espalham progressivamente para os territórios mais dorsais e cognitivos do estriado.

Existem revisões influentes e informativas sobre teorias alostáticas e de sensibilização e estas não serão discutidas mais aqui (Robinson & Berridge, 2008; Koob e Volkow, 2010) (e veja acima). Em vez disso, o foco será colocado na evidência que sugere que é outra consequência importante da exposição à droga viciante que é causal no desenvolvimento do uso compulsivo de drogas, a saber, disfunção cortical pré-frontal e a consequente perda ou diminuição do controle executivo ou inibitório sobre o uso de drogas (Jentsch & Taylor, 1999; Everitt e Robbins, 2005; Kalivas e Volkow, 2005; Volkow e Li, 2005; Enfardadeira e Volkow, 2006; Schoenbaum e Shaham, 2008; Torregrossa et al., 2008; Primeiro et al., 2013a). Experimentalmente, mesmo uma exposição relativamente breve a estimulantes, incluindo a sua autoadministração, pode resultar em deficiências em tarefas que dependem do OFC, por exemplo, défices perseverativos na aprendizagem reversa (Calu et al., 2007) que foram correlacionados com respostas alteradas dos neurônios OFC a pistas que previam resultados (Takahashi et al., 2007). A perseverança na aprendizagem reversa é uma forma de comportamento compulsivo que também foi observada em abusadores crônicos de estimulantes e demonstrou estar correlacionada com a atividade reduzida no núcleo caudado anterior (Ersche et al., 2008, 2012a). O comprometimento foi melhorado pelo tratamento com um agonista do receptor D2 DA (Ersche et al., 2011b), uma descoberta de particular importância, uma vez que os usuários de cocaína (bem como de álcool, metanfetamina e heroína) apresentam níveis reduzidos de receptores D2 DA no estriado, que estão correlacionados com a hipoatividade funcional do OFC (Volkow et al., 1993, 2001), indicando que o aumento da sinalização D2 DA pode ter restaurado a função no sistema OFC-caudado. Além dos déficits de aprendizagem de reversão probabilística, foi relatado que usuários de cocaína apresentam deficiências em uma variedade de funções comportamentais e cognitivas, incluindo ajuste comportamental deficiente a contingências ambientais (Bechara, 2005) e déficits na tomada de decisão em uma tarefa de jogo (Rogers et al., 1999; Primeiro et al., 2005) que são indicativos de disfunção do OFC, pois também são observados após danos no OFC (Rogers et al., 1999).

O abuso crônico de drogas pode, portanto, ser causal na indução de função subótima do córtex pré-frontal, incluindo OFC e córtex cingulado anterior (Volkow & Fowler, 2000; Comprador et al., 2003; Hester e Garavan, 2004) que se reflete em controle inibitório reduzido e déficits na tomada de decisões. Que a disfunção do PFC é mais uma consequência do uso crônico de drogas do que um traço de vulnerabilidade que leva ao abuso de drogas por meio de decisões ruins ou falta de sensibilidade às consequências das decisões de se envolver no uso de drogas (Ersche et al., 2012a,b) é fortemente indicado por um estudo de endofenótipo de abusadores de estimulantes não dependentes de drogas (Ersche et al., 2013a). Alterações no OFC e na substância cinzenta do córtex cingulado anterior vistas em abusadores de estimulantes não foram observadas nos irmãos, onde, em vez disso, houve aumentos na substância cinzenta do lobo temporal medial e putâmen (conforme discutido acima) e reduções no giro temporal superior, giro pós-central e ínsula. Além disso, um grupo de usuários recreativos de drogas no mesmo estudo mostrou aumento nos volumes de substância cinzenta do OFC, o que pode, portanto, estar relacionado a uma capacidade aprimorada de manter o controle sobre o uso infrequente de drogas (Ersche et al., 2013a). Esses dados indicam fortemente que as alterações na substância cinzenta do córtex pré-frontal refletem, em vez de serem anteriores, ao abuso de drogas e apoiam a hipótese de que o uso compulsivo de drogas é, pelo menos em parte, causado por efeitos crônicos das drogas, levando ao controle prejudicado de cima para baixo pelos processos corticais pré-frontais (Jentsch & Taylor, 1999; Pedra de ouro et al., 2004; Everitt e Robbins, 2005).

Outros dados de apoio incluem a observação de que os indivíduos dependentes de estimulantes apresentaram pontuações elevadas na escala OCDUS (Escala de Uso Compulsivo de Drogas Obsessivo), que mede o uso compulsivo de drogas e captura predisposições comportamentais no consumo de drogas, em vez de refletir respostas motivacionais subjetivas baseadas em "gostar" ou "querer" (Ersche et al., 2010, 2011a,b). Além disso, os abusadores de estimulantes e seus irmãos tendem a apresentar comportamentos obsessivo-compulsivos ou ritualísticos, os quais Ersche et al. (2012b) sugeriram que pode indicar uma sobreposição entre o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e o uso compulsivo de drogas na dependência, refletindo alguma semelhança nos mecanismos corticoestriatais pré-frontais subjacentes (Meunier et al., 2012;Robôs et al., 2012).

Modelos experimentais de dependência animal sempre enfrentaram um grande desafio ao tentar capturar o uso compulsivo de drogas, pois exigem autoadministração crônica, não aguda, de drogas (e, portanto, no caso de cocaína ou heroína, manutenção de longo prazo de cateteres intravenosos) e também devem revelar diferenças individuais na propensão a perder o controle sobre a busca e o uso de drogas. Nem todo indivíduo que usa drogas perde esse controle e usa drogas compulsivamente, apesar das consequências adversas ou aversivas de fazê-lo - uma proporção que entre drogas e estudos foi estimada em cerca de 20–30% (Anthony et al., 1994). No entanto, paradigmas comportamentais foram estabelecidos, especialmente em animais que autoadministram cocaína, que medem a busca e a ingestão compulsiva de drogas. Inicialmente, mostramos usando um esquema encadeado de busca-tomada que uma história crônica, mas não breve, de autoadministração de cocaína resultou na capacidade muito reduzida de um CS condicionado pelo medo (estabelecido pelo condicionamento do medo pavloviano) de suprimir a busca por cocaína (Vanderschuren & Everitt, 2004). Essa perda da supressão condicionada pelo medo da busca por cocaína não foi associada a nenhuma mudança no comportamento ou condicionamento do medo e, portanto, indicou que, após o uso crônico da droga, os ratos estavam preparados para arriscar a busca por cocaína na presença de um CS que sinalizava um resultado aversivo. No entanto, todos os ratos que se autoadministraram cronicamente mostraram essa mudança, assim como todos os ratos expostos relativamente brevemente ao estimulante mostraram aprendizado de reversão prejudicado e uma tendência aumentada para adquirir hábitos de SR. Assim, embora esse experimento tenha demonstrado um efeito da cocaína crônica na sensibilidade posterior a sinais de perigo — embora especificamente em um contexto de busca por cocaína e não em geral —, ele não revelou propensões individuais para mostrar esse efeito em uma subpopulação vulnerável.

Dois procedimentos, no entanto, capturaram a vulnerabilidade para desenvolver uso compulsivo de drogas, definido como a busca por cocaína diante de resultados aversivos ou negativos. No modelo de três critérios semelhantes ao vício (Deroche-Gamonet et al., 2004; Belim et al., 2008), 20% dos ratos que se autoadministraram cocaína por 100 dias (mas não 40 dias) continuaram a responder pela cocaína mesmo recebendo punição (choque leve nas patas) por isso; eles também persistiram em responder quando um estímulo ambiental sinalizou que a cocaína não estava disponível e uma motivação aumentada para a cocaína (avaliada sob um esquema de razão progressiva). Este procedimento, portanto, capturou a noção de vulnerabilidade para desenvolver comportamento compulsivo de consumo de cocaína. Em nossa abordagem (Pelloux et al., 2007, 2012; Homem-joão et al., 2012a), o esquema encadeado de busca-tomada descrito acima foi adaptado para que em 50% dos testes o resultado das respostas de busca fosse a oportunidade de tomar (ou seja, autoadministrar) cocaína, mas imprevisivelmente em 50% dos testes em uma sessão, o resultado da busca fosse uma punição leve por choque nas patas e não acesso à alavanca de tomada. Portanto, os ratos tiveram que correr o risco de punição ao buscar a oportunidade de tomar cocaína. Após um breve histórico de cocaína, todos os ratos pararam de buscar cocaína quando a contingência de punição foi introduzida e, portanto, puderam ser considerados como voluntariamente se abstendo da busca por drogas. No entanto, após um longo histórico de autoadministração de cocaína, independentemente de terem aumentado ou não sua ingestão de cocaína, cerca de 20% dos ratos continuaram a buscar cocaína, enquanto 80% se abstiveram (Fig. 3). Essa busca compulsiva por cocaína foi vista em ratos independentemente de qualquer motivação aumentada para a droga, sugerindo que algumas formas de compulsão, como operacionalizadas em modelos pré-clínicos, podem se desenvolver sem aumentos coincidentes na motivação. A extensão da exposição à cocaína, em vez do grau de condicionamento por meio de pares pavlovianos de CS e droga, foi ainda mostrada como um fator crítico na determinação do desenvolvimento da busca por cocaína sob punição (Jonkman et al., 2012b). Além disso, a propensão para mostrar busca compulsiva por cocaína em uma subpopulação portanto vulnerável foi agora demonstrada em diferentes linhagens de ratos e em diferentes laboratórios (Deroche-Gamonet et al., 2004; Pelouche et al., 2007; Belim et al., 2008; Canela et al., 2013; Chen et al., 2013) (mas veja Waters et al., 2014) usando os procedimentos de cronograma encadeado de três critérios ou de busca-tomada. Essas abordagens comportamentais para estudar o vício em animais permitiram a investigação da base neural da busca compulsiva por drogas e também a identificação de indivíduos que são vulneráveis ​​à compulsividade ao autoadministrar cocaína por longos períodos. Está se tornando cada vez mais claro que essas abordagens comportamentais podem ser adaptadas para estudar a busca compulsiva por heroína, álcool e alimentos de alto incentivo

  

 

Ao levantar a hipótese de que há uma mudança no equilíbrio do controle sobre a busca por drogas do PFC para o estriado, à medida que a busca por drogas se torna compulsiva – conceituada como o "deve fazer" (deve procurar e tomar drogas) de um hábito compulsivo, em vez do "deve ter" de um estado motivacional direcionado a um objetivo aumentado (Everitt & Robbins, 2005) – dados recentes mostraram o envolvimento de um domínio discreto do aDLS e a função alterada do PFC na busca compulsiva por cocaína em ratos. A inativação da zona do aDLS interrompeu seletivamente a busca por drogas punidas, mas não afetou a busca por drogas não punidas, mesmo após treinamento prolongado, enquanto a inativação de uma área estriada médio-lateral adjacente interrompeu a busca por drogas independentemente do estágio do treinamento, punido ou não. Como o efeito da inativação do aDLS sob condições de punição estava presente antes da aplicação da primeira punição em uma sessão, argumentamos que tirar o aDLS do ar aumentou a influência das consequências negativas lembradas da busca por cocaína (Jonkman et al., 2012a). Esses resultados indicaram que o aDLS medeia seletivamente a rigidez da resposta após o excesso de treinamento e sob a ameaça de punição, enquanto o estriado médio-lateral com sua conectividade cortical motora é necessário para a resposta instrumental per se, punidos ou não. 

Pelloux et al. (2012) mostrou que a subpopulação de ratos que continuaram a buscar cocaína apesar da punição teve níveis significativamente reduzidos de utilização de 5-HT em áreas corticais pré-frontais (bem como utilização reduzida de DA no estriado dorsal), enquanto os 80% dos ratos que se tornaram abstinentes após a introdução da contingência de choque intermitente não o fizeram. Como ambos os grupos tiveram níveis totais muito semelhantes de exposição à cocaína, esse resultado revelou uma interação entre algumas características individuais dos 20% de ratos vulneráveis ​​e um histórico de uso de cocaína de longo prazo (Pelloux et al., 2012). Que os baixos níveis de utilização de 5-HT foram causais na busca compulsiva por cocaína foi demonstrado ao mostrar que a depleção de 5-HT do prosencéfalo, ou tratamento sistêmico com um antagonista do receptor 5-HT2C, após um curto histórico de cocaína, quando nenhum dos ratos era compulsivo, resultou em níveis aumentados de busca sob punição. Além disso, o tratamento com um inibidor seletivo de recaptação de 5-HT (ISRS) de serotonina, citalopram, reduziu de forma dependente da dose a busca compulsiva em ratos que desenvolveram esse comportamento após um longo histórico de uso de drogas (Pelloux et al., 2012). A última descoberta indica o uso potencial de uma dose relativamente alta de um ISRS para reduzir a busca compulsiva por cocaína em grupos de pacientes que são caracterizados pela natureza compulsiva do uso de cocaína (Ersche et al., 2011a).

Em um estudo recente notável que adotou nossa tarefa de busca e consumo de cocaína com punição intermitente, nossa demonstração anterior de uma subpopulação de busca compulsiva de cocaína após longo acesso foi replicada (Chen et al., 2013). Além do que, além do mais, in vivo A estimulação optogenética do córtex pré-límbico em animais compulsivos resultou em diminuição da busca compulsiva por cocaína e aumento das latências para busca. Em contraste, a subpopulação de 80% de ratos que suprimiram sua busca por cocaína durante a punição posteriormente aumentou sua busca por cocaína sob punição, ou seja, tornou-se compulsiva, após a inibição optogenética do córtex pré-límbico (Chen et al., 2013). No contexto da demonstração de que o pré-treinamento, a pré-experiência com cocaína, as lesões da mesma área cortical pré-límbica não resultaram em busca compulsiva de cocaína em ratos após um histórico limitado de cocaína (Pelloux et al., 2013), esses dados sugerem ainda que a função cortical pré-frontal prejudicada (pré-límbica neste caso) não é uma característica de vulnerabilidade que leva ao uso compulsivo de cocaína, mas uma característica emergente que é uma consequência do uso de cocaína a longo prazo. Será de grande interesse no futuro vincular esses mecanismos corticais pré-frontais, estriados dorsais e neuroquímicos que foram demonstrados individualmente como causalmente relacionados à busca compulsiva por drogas em ratos após um histórico prolongado de uso de cocaína.

Impulsividade e vulnerabilidade à busca compulsiva de cocaína

A impulsividade é há muito reconhecida como uma característica de indivíduos viciados em drogas, juntamente com a busca de sensações e a má tomada de decisões (Koob & Le Moal, 2005a; Crepúsculo et al., 2005; Dom et al., 2006; Verdejo-Garcia et al., 2006; Zilberman et al., 2007; Primeiro et al., 2010). Foi agora estabelecido que a impulsividade pode estar causalmente ligada à perda de controlo sobre o uso de drogas, especialmente o uso de estimulantes, em vez de ser uma consequência do consumo de drogas como a cocaína e a anfetamina (Dalley et al., 2007; Belim et al., 2008; Primeiro et al., 2011a). Os ratos que eram impulsivos em uma tarefa de tempo de reação serial de cinco escolhas (5CSRTT), que mede uma forma de impulsividade motora ou de "espera" (ratos HI), aumentaram sua ingestão de cocaína em sessões de longo acesso a um grau muito maior do que os ratos de baixa impulsividade (LI) ou a população geral de ratos, embora não tenham adquirido a autoadministração de cocaína mais prontamente (Dalley et al., 2007). Este é um dos vários pontos importantes de contraste com os chamados ratos 'de alta resposta' (HR) (ou seja, ratos que mostram uma maior resposta locomotora a um novo ambiente inevitável, o que não é o mesmo que a busca por sensações) que adquirem cocaína ou anfetamina por autoadministração em doses muito baixas da droga que não são autoadministradas por ratos LR, ou pela população geral de ratos (Piazza et al., 1989;Dalley et al., 2007). Além disso, ratos HR, mostrando uma propensão aumentada para adquirir autoadministração de cocaína, são muito interrompidos neste comportamento por um reforçador ingestivo disponível simultaneamente (N. Vanhille e D. Belin, dados não publicados), talvez indicando um modelo de propensão para usar drogas recreativamente. Os ratos HI que perdem o controle sobre a ingestão de cocaína constituem 8–14% da população de ratos com capuz de Lister usada em nosso laboratório. Quando recebem um longo período de acesso à cocaína, os ratos HI, mas não os HR, desenvolvem uma busca compulsiva por cocaína que persiste apesar da punição (Belin et al., 2008) e mostrou uma maior propensão à recaída após a abstinência (Economidou et al., 2009). A última descoberta é de particular interesse, pois já havia sido demonstrado que a autoadministração de cocaína reduziu a impulsividade em ratos HI, mas que o HI ressurgiu em algum momento durante 3 semanas de abstinência (Dalley et al., 2007), sugerindo assim que o tratamento eficaz da impulsividade em indivíduos que tentam manter a abstinência após o uso de cocaína pode aumentar suas chances de sucesso em fazê-lo (de Wit & Richards, 2004).

A ligação entre a impulsividade pré-existente e a subsequente perda de controlo sobre a ingestão de drogas e a compulsividade que se desenvolve em ratos que têm acesso à cocaína não é observada em ratos que têm acesso à heroína (McNamara et al., 2010), ou em ratos P que preferem álcool (Y. Pena-Oliver, C. Giuliano, JD Dalley e BJ Everitt, dados não publicados), mas há uma relação preditiva entre a impulsividade e a escalada da autoadministração de nicotina (Diergaarde et al., 2008), a tendência de comer em excesso alimentos saborosos (Diergaarde et al., 2009; Velázquez-Sánchez et al., 2014) e desenvolver outra forma de compulsividade, polidipsia induzida por programação, ou SIP (Ansquer et al., 2013). Assim, a impulsividade pode ser um traço causal que predispõe os indivíduos a desenvolver comportamentos compulsivos, incluindo o uso compulsivo de estimulantes e também alimentos de alto incentivo. A evidência para essa hipótese em humanos vem de estudos de endofenótipo (Ersche et al., 2010, 2013a) mostrando que a impulsividade foi significativamente aumentada em um grupo de abuso de estimulantes e também, embora em menor extensão, em seus irmãos em comparação com os controles. A busca de sensações não foi significativamente maior nos irmãos, mas foi aumentada no grupo de abuso de estimulantes (Ersche et al., 2013a). Esses dados indicam que a impulsividade em abusadores de substâncias pode, portanto, refletir uma combinação de influências preexistentes e induzidas por drogas, enquanto a busca por sensações, mas não por novidades [ver análise fatorial de Arnett da escala SS (Arnett, 1994; Belim et al., 2011)] pode estar mais relacionado a efeitos induzidos por drogas do que a efeitos genéticos. Os dados acumulados são de grande importância no que diz respeito à noção de vulnerabilidade ao vício porque destacam os fatores dissociáveis ​​que contribuem para a motivação subjacente ao início do uso de drogas daqueles relacionados à transição para o uso compulsivo de drogas. Embora ambos estejam presentes naqueles que se tornam viciados em drogas, é o último que deve ser o foco crescente em estudos que tentam entender os mecanismos do vício.

Os mecanismos neurais subjacentes à impulsividade são cada vez mais compreendidos (revisado por Dalley et al., 2011), e, portanto, não será considerado em detalhes aqui. Em resumo, um crescente corpo de dados implicou o NAcb na impulsividade no 5CSRTT, especialmente seus aferentes DA da área tegmentar ventral e aferentes glutamatérgicos do PFC medial e BLA. O NAcb também está implicado na impulsividade medida em tarefas de desconto de atraso e ratos que são impulsivos no 5CSRTT mostram uma preferência aumentada por pequenas recompensas imediatas em vez de maiores recompensas tardias. Ratos HI têm disponibilidade significativamente reduzida de receptores DA D2/3 no estriado ventral, incluindo o NAcb, mas não no estriado dorsal que se correlacionou com seu nível de impulsividade (Dalley et al., 2007). Foi demonstrado ainda que ratos HI apresentam densidade reduzida de matéria cinzenta e descarboxilase do ácido glutâmico reduzida no núcleo esquerdo do NAcb, o que, juntamente com evidências de redução de marcadores de espinha dendrítica e microtúbulos, sugere uma interação entre a transmissão de DA e espinhas dendríticas em neurônios espinhosos médios do NAcb na expressão da impulsividade motora (Caprioli et al., 2014b) que está associada ao aumento do consumo de cocaína e à busca compulsiva por cocaína.

Recentemente, investigamos a relação entre alta impulsividade e o estabelecimento da busca habitual por cocaína, conforme indexado pela transição para o controle sobre o comportamento por DA no aDLS, investigando se HI predispôs ratos a aumentar a ingestão de cocaína e a desenvolver busca compulsiva por cocaína ao facilitar o aprendizado do hábito SR, ou se o surgimento de hábitos SR e compulsão são processos independentes e concomitantes. Esta questão é oportuna, especialmente no contexto de mal-entendidos sobre os construtos psicológicos de hábitos SR e compulsão e as relações entre eles. Por exemplo, embora a escalada da autoadministração de drogas sob esquemas de FR baixo – ou seja, drogas simples tomar – é um índice da perda de controlo sobre a ingestão de medicamentos, não existindo até à data dados que sugiram que esta esteja associada ao estabelecimento de uma dependência de medicamentos. busca hábito. No entanto, essa interpretação foi colocada na perda da sinalização DA fásica no estriado ventral, mas não dorsal, associada à escalada da ingestão de cocaína após longo acesso (Caprioli et al., 2014a; Willuhn et al., 2014). Na verdade, uma longa história de consumo de drogas sob FR1 não resultou em uma mudança no controle sobre a resposta pelo aDLS, mas o mesmo grau de exposição total à cocaína durante o mesmo período de tempo resultou na mudança quando os animais estavam procurando cocaína sob um esquema de segunda ordem (Murray et al., 2012a). Assim, é a interação da busca por drogas sob o controle de CSs associados a drogas mediando atrasos e reforço de cocaína que resulta no estabelecimento de hábitos de busca por drogas. Além disso, a escalada da ingestão de cocaína durante sessões de acesso prolongado não demonstrou sistematicamente facilitar o surgimento da busca compulsiva por cocaína (Ahmed et al., 2003; Deroche-Gamonet et al., 2004; Pelouche et al., 2007; E. Ducret, M. Puaud, J. Lacoste, E. Dugast, A. Belin-Rauscent, J. Murray, BJ Everitt, J.-L. Houeto e D. Belin, observações não publicadas).

Os resultados do nosso estudo recente mostraram que a alta impulsividade que previa tanto a escalada da SA de cocaína quanto a ingestão compulsiva de cocaína estava de fato associada a um atraso, não a uma facilitação na mudança progressiva no controle sobre a busca por cocaína pelos processos dependentes de DA do aDLS (Murray et al., 2013). O recrutamento tardio do aDLS pode estar relacionado à disponibilidade reduzida de receptores DA D2/3 no NAcb de ratos HI por meio de uma influência nas adaptações induzidas pela cocaína (Moore et al., 1998; Nader et al., 2002; Besson et al., 2013) mostrou progredir do estriado ventral para o dorsal ao longo de longos períodos de autoadministração de cocaína. Além disso, a diminuição progressiva nos receptores DA D2 e ​​nos níveis de mRNA mensageiro observados em primatas (Nader et al., 2002) e ratos (Moore et al., 1998; Besson et al., 2013) após autoadministração prolongada de cocaína também foi retardada em ratos HI em comparação com ratos LI (Besson et al., 2013), apesar dos níveis basais mais baixos de mRNA DA D2 no NAcb de ratos HI (Dalley et al., 2007; Besson et al., 2013). O recrutamento tardio do aDLS para controlar a busca habitual por cocaína em ratos HI pode, portanto, ser atribuído à remediação de receptores DA D2 baixos no NAcb pela cocaína autoadministrada, que tem o efeito adicional de diminuir a impulsividade (Dalley et al., 2007; Caprioli et al., 2013).

Em termos psicológicos, a baixa disponibilidade de receptores DA D2 no NAcb de ratos HI vulneráveis ​​pode resultar em domínio prolongado do controle sobre a autoadministração de cocaína pelo circuito estriado ventral, levando à escalada da ingestão de cocaína. Portanto, as contribuições da impulsividade e dos hábitos para o vício são dissociáveis. A propensão a desenvolver hábitos de SR, que em si não é um processo aberrante, mas a consequência natural da repetição do comportamento instrumental sob condições de recompensas atrasadas e imprevisíveis, é distinta da incapacidade de recuperar o controle sobre hábitos mal-adaptativos que se tornaram inflexíveis, como aqueles que são vistos em indivíduos viciados que buscam e tomam drogas compulsivamente. É a natureza rígida dos hábitos de busca de drogas e a dificuldade associada em recuperar o controle inibitório sobre eles que é uma característica central do vício (Belin et al., 2013). A rigidez dos hábitos desadaptativos de busca de drogas pode então ser vista como decorrente de uma rigidez neurobiológica, tanto nas áreas pré-frontais quanto nas estriatais, talvez indexada pela plasticidade prejudicada no NAcb (Kasanetz et al., 2010).

Rumo a novos tratamentos para a dependência

Apesar do aumento da compreensão dos mecanismos neurais de recompensa de drogas, busca e consumo de drogas, compulsividade e vulnerabilidade ao vício e recaída, houve um progresso bastante limitado na utilização da riqueza de dados pré-clínicos e clínicos para desenvolver novos tratamentos. A introdução de abordagens de redução de danos tem sido de grande importância, incluindo metadona e tratamento de substituição de nicotina para vício em heroína e nicotina, respectivamente, e a aprovação mais recente do antagonista do receptor opioide nalmefeno para reduzir os volumes de álcool ingeridos por aqueles que abusam do álcool (Soyka, 2014). No entanto, os dados revisados ​​acima e mais sugerem que deve ser possível desenvolver tratamentos que promovam a abstinência e diminuam a probabilidade de recaída naqueles que tentam manter um estado abstinente. Existem diferentes alvos a esse respeito, por exemplo, para reduzir o impacto do estresse e da ansiedade associados à recaída no uso de álcool, ou para medicar estados disfóricos e anedônicos que podem persistir por muito tempo na abstinência de estimulantes, nicotina e opiáceos (Koob & Le Moal, 2005a). A abordagem que desejo destacar aqui, no entanto, é a prevenção da recaída através do uso de tratamentos que diminuam o impacto dos estímulos associados às drogas na procura de drogas – embora isso não signifique subestimar o impacto dos contextos de drogas, revistos noutro local (Crombag et al., 2008;Badiani, 2013; Chefe et al., 2013).

Há dados abundantes, alguns revisados ​​acima, mostrando que os CSs de drogas podem evocar desejo e recaída, bem como ativação de estruturas corticais límbicas, incluindo a amígdala, OFC e estriado ventral. Os CSs de drogas também podem provocar hábitos de SR e recaída por meio de processos implícitos associados ao estriado dorsal. O impacto dos CSs de drogas no circuito cortical-estriatal límbico, desejo e recaída pode ser aumentado pela perda de processos de controle corticais pré-frontais que controlam a extensão em que a amígdala e os aferentes hipocampais interagem com os neurônios estriatais - interações que são moduladas pela transmissão DA (Goto & Grace, 2005). A redução do impacto dos CSs de drogas na procura de drogas não é uma nova abordagem experimental e os procedimentos de extinção-reintegração têm sido talvez os mais amplamente utilizados em modelos animais de recaída (Stewart, 2004). A extinção nesses modelos não está relacionada aos CSs de drogas, como os usados ​​na terapia de exposição a estímulos (Conklin & Tiffany, 2002; Parque et al., 2014), mas ao comportamento instrumental de pressionar a alavanca, ou seja, a resposta de ingestão de droga – treinamento de extinção que não apenas omite a droga, mas também o CS associado à droga. O teste de reintegração, ou recaída, é conduzido apresentando novamente o CS da droga, mas não a droga, após a execução da resposta de pressionar a alavanca recentemente extinta (Shalev et al., 2002; Shaham e Miczek, 2003;Epstein et al., 2006; McNally, 2014).

Esta abordagem gerou muitos dados sobre o circuito neural da recaída, especialmente aqueles que envolvem interações entre o PFC medial, BLA e núcleo NAcb e as alterações marcantes na transmissão do glutamato e na homeostase que fundamentam a operação deste circuito neural e foram revisados ​​em detalhes em outro lugar (Kalivas et al., 2006; Reissner e Kalivas, 2010; Chefe et al., 2013). Embora seja o caso de que este procedimento fornece uma linha de base baixa de resposta a partir da qual se mede o aumento induzido por CS (ou droga, ou estresse) na resposta no teste de recaída, deve-se ter em mente que há pouco em comum com o estabelecimento de abstinência e recaída em indivíduos viciados em drogas, incluindo aqueles em programas de tratamento. Raramente há evidências da extinção do comportamento de consumo de drogas (injetar placebo em vez de droga, por exemplo, embora talvez beber bebidas não alcoólicas possa atender a este critério) e, uma vez que a recaída é instantânea após a extinção, as indicações são de que extinguir o consumo de drogas na clínica não será uma abordagem muito produtiva para o tratamento. No entanto, essas abordagens mostraram que a apresentação da resposta CS associada à droga - contingentemente - ou seja, como um reforçador condicionado - restabelece rapidamente a pressão da alavanca e uma variedade de tratamentos farmacológicos foi vista reduzindo a propensão para a reintegração (Bossert et al., 2005; Yahyavi-Firouz-Abadi e Veja, 2009; Chefe et al., 2013; McClure et al., 2014). No entanto, é difícil destrinchar os efeitos desses tratamentos sobre o aprendizado e a recuperação da extinção daqueles que reduzem especificamente o efeito comportamental da apresentação do CS da droga. As interações entre o aprendizado da extinção e o reforço condicionado provavelmente são complexas e mal compreendidas.

Cada vez mais, a simples imposição de um período sem drogas (sem extinção instrumental) é usada em procedimentos de recaída, a chamada abstinência forçada, e estes revelaram o fenômeno da "incubação" - frequentemente chamado de "incubação do desejo por drogas" - pelo qual o impacto do CS da droga atuando como um reforçador condicionado na verdade cresce ou se fortalece com o aumento da duração do período de abstinência, um fenômeno dependente de uma neuroadaptação chave na amígdala (Grimm et al., 2001; Lu et al., 2004; Escolha et al., 2011; Marchante et al., 2013).

Em contraste, a abordagem que adotamos é explorar o primeiro período sem drogas de busca por drogas sob um esquema de reforço de segunda ordem, um período em que o comportamento depende criticamente da apresentação de CSs de drogas contingentes à resposta (Arroyo et al., 1998; Everitt e Robbins, 2000) bem como a antecipação da primeira infusão de medicamentos do dia (Pilla et al., 1999; Di Ciano & Everitt, 2003a; De Ciano et al., 2003). O raciocínio aqui é que se um pré-tratamento farmacológico pode reduzir ou prevenir a busca por drogas, assim como a omissão de apresentações de CS de drogas faz, então isso indicaria um tratamento que pode diminuir a busca por drogas induzida e mantida por CS de drogas e, assim, prevenir a recaída. A punição da busca por drogas resultando em abstinência voluntária também tem sido usada, embora raramente, em estudos de recaída subsequente (Economidou et al., 2009; Marchante et al., 2013).

Houve muitas descobertas indicando novos tratamentos para prevenção de recaídas, frequentemente com efeitos em modelos animais de busca de drogas e recaída. Um antagonista do receptor DA D3 (D3R) e um agonista parcial do D3R foram talvez os primeiros e mais promissores, pois foram vistos como reduzindo a busca por cocaína (Pilla et al., 1999; O Fol et al., 2002; De Ciano et al., 2003) e para prevenir a recaída na reintegração e outros procedimentos em animais que respondem à cocaína, nicotina e heroína (Heidbreder, 2013). Uma característica importante do antagonismo D3R é que ele não está associado a efeitos colaterais motores debilitantes ou outros efeitos colaterais extrapiramidais que provavelmente impedem o uso de antagonistas do receptor DA D1 ou D2 clinicamente para prevenir a recaída, embora eles impeçam a reintegração em modelos animais. Em ensaios clínicos, um antagonista D3R demonstrou eficácia no tratamento da dependência de metanfetamina (Paterson et al., 2014). Entretanto, um novo medicamento não foi aprovado para uso clínico no tratamento da dependência.

O novo antagonista do receptor μ-opióide GSK1521498 reduziu significativamente a procura por cocaína e heroína (e em estudos não publicados, também a procura por álcool – C. Giuliano, Y. Pena-Oliver e BJ Everitt) em esquemas de reforço de segunda ordem (Giuliano et al., 2012, 2013), efeitos significativamente maiores do que os da naltrexona, que tem sido usada clinicamente há alguns anos para tratar a dependência do álcool e também para diminuir o desejo induzido por álcool e cocaína (Volpicelli et al., 1992; Davidson et al., 1999; Palfai et al., 1999; Franck et al., 2008; Jayaram-Lindstrom et al., 2008). Aqui, então, está o potencial para atingir um mecanismo que é comum à busca de drogas induzida por estímulo e recaída em todas as classes de drogas viciantes e com um novo composto que mostra maior eficácia do que um que está clinicamente disponível. No entanto, uma visão comumente mantida é que os antagonistas do receptor opioide têm apenas uma utilidade clínica limitada – por exemplo, para evitar beber em uma população alcoólica – em parte devido aos pequenos efeitos e baixa adesão. Um ponto importante a ser destacado aqui é que parece muito improvável que drogas como a naltrexona, ou o novo GSK1521498, realmente impeçam indivíduos dependentes de álcool de beber (mesmo reduzindo as quantidades ingeridas), ou aqueles viciados em cocaína e heroína de usar drogas; de fato, os dados experimentais mostram efeitos limitados do antagonismo opioide quando as drogas foram autoadministradas (Giuliano et al., 2013). Mas eles podem prevenir a recaída em indivíduos que se tornaram abstinentes por quaisquer meios. O que é necessário são ensaios clínicos que sejam realizados de forma mais apropriada em indivíduos que, talvez recentemente, se tornaram abstinentes e usar tratamentos como um antagonista D3R, um antagonista do receptor μ-opioide – e outras pistas promissoras, incluindo um antagonista do receptor de hipocretina-1 (Martin-Fardon & Weiss, 2014) ou agonistas do receptor mGluR 2/3 (Hao et al., 2010) – para aumentar a probabilidade de manter a abstinência e prevenir recaídas ocasionadas por estímulos associados a drogas. De particular interesse é a descoberta de que o agonista do receptor do ácido γ-aminobutírico (GABA)-B baclofeno demonstrou reduzir a busca por cocaína em ratos (Di Ciano & Everitt, 2003b) também reduziu o desejo e as ativações límbicas associadas em indivíduos humanos dependentes de cocaína e, mais intrigante, fez isso em resposta a sinais subliminares associados à cocaína (Young et al., 2014), sugerindo que aumentar a transmissão de GABA dessa forma pode atuar também em processos implícitos, como aqueles que provocam hábitos de SR.

Um tratamento altamente promissor surgiu após o trabalho de Kalivas et al. (2006) visando alterações induzidas pela cocaína na homeostase do glutamato com N-acetilcisteína (NAC), um pró-fármaco de cisteína que é um substrato para o antiportador cisteína/glutamato. Tendo sido demonstrado pela primeira vez que previne a recaída em procedimentos de extinção-reintegração de fármacos e de sinalização (Zhou & Kalivas, 2008; McClure et al., 2014), o NAC demonstrou posteriormente reduzir significativamente a procura habitual (dependente de aDLS) de cocaína sob um esquema de reforço de segunda ordem (Murray et al., 2012b) e reduzir a busca compulsiva por cocaína em ratos que apresentam comportamento semelhante ao vício após um extenso histórico de uso de cocaína, permitindo que eles retenham melhor as respostas de busca mesmo após a cessação da punição, um efeito associado à plasticidade celular induzida por NAC no aDLS (E. Ducret, M. Puaud, J. Lacoste, E. Dugast, A. Belin-Rauscent, J. Murray, BJ Everitt, J.-L. Houeto e D. Belin, observações não publicadas). Poucos outros medicamentos potenciais demonstraram ter eficácia após o uso de drogas de curto e longo prazo, quando os mecanismos que controlam a busca por drogas passaram pela transição de ação para hábito e para compulsão. Os dados clínicos gradualmente acumulados mostram que o NAC é bem tolerado em humanos e que pode promover com sucesso a abstinência do uso de cocaína, nicotina e cannabis (McClure et al., 2014).

Apesar dessas e de muitas outras pistas terapêuticas numerosas demais para serem relatadas aqui, é evidente que atualmente estamos em uma era em que muitas empresas farmacêuticas não têm foco no desenvolvimento de novos medicamentos neuropsiquiátricos em geral, muito menos medicamentos específicos para dependência, estes raramente tendo recebido alta prioridade. Só podemos esperar que esta era acabe logo. Pode haver, no entanto, outra abordagem para o tratamento da dependência, que é usar medicamentos que são atualmente licenciados e clinicamente aprovados para tratar outros transtornos neuropsiquiátricos, mas em vez disso promover a abstinência e prevenir a recaída no tratamento da dependência. Por exemplo, o inibidor seletivo de recaptação de noradrenalina atomoxetina, que é usado clinicamente no tratamento do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), reduziu acentuadamente e de forma dose-dependente a busca por cocaína e heroína e também preveniu a recaída em ratos HI que mostraram uma maior propensão à recaída após a abstinência (Economidou et al., 2009, 2011). Esta última descoberta pode indicar ainda que o tratamento da impulsividade em abusadores de estimulantes em abstinência para prevenir a recaída será particularmente valioso (Dalley et al., 2007; Economista et al., 2009; Caprioli et al., 2014b). A atomoxetina também demonstrou aumentar a extinção a longo prazo do comportamento de busca por cocaína (Janak et al., 2012). Os ensaios de atomoxetina na prevenção de recaídas são claramente justificados e sem os obstáculos associados à introdução de um novo medicamento.

Da mesma forma, o ISRS citalopram reduziu, de forma dependente da dose, a procura bem estabelecida de cocaína sob um esquema de reforço de segunda ordem e reduziu a procura compulsiva de cocaína (Pelloux et al., 2012). Em experimentos concluídos pouco antes de sua morte prematura, Daina Economidou mostrou que os efeitos do citalopram para reduzir a busca por cocaína controlada por estímulos foram mediados por ações no BLA e no OFC, e interações entre essas estruturas (Everitt & Economidou, 2011). No entanto, é geralmente aceite que os medicamentos antidepressivos, incluindo os ISRS, demonstraram ter eficácia limitada no tratamento da dependência, quando foram utilizados para medicar os estados depressivos de disforia e anedonia observados na abstinência (Covi et al., 1995; Grabowski et al., 1995;Batki et al., 1996). Mas não é isso que está sendo proposto aqui. Em vez disso, as doses relativamente altas de ISRSs usadas para tratar TOC (Moeller et al., 2007), visando a natureza habitual compulsiva da busca por cocaína são o que pode ser explorado clinicamente de forma proveitosa (Vayalapalli et al., 2011; Pelouche et al., 2012), dadas as semelhanças entre o vício e o TOC em termos dos substratos subjacentes da compulsão (Robbins et al., 2012; Everitt e Robbins, 2013).

Esses são apenas dois exemplos de muitos nos quais novos usos de medicamentos neuropsiquiátricos estabelecidos e bem tolerados poderiam ser investigados em ensaios clínicos bem conduzidos de promoção da abstinência em populações viciadas. No entanto, não há dúvida de que questões de conformidade (frequentemente declaradas como um problema com medicamentos μ-opioides e ISRS) devem ser abordadas, pois a dosagem diária seria necessária. Raramente estudos de tratamento de longo prazo foram conduzidos em animais e, de fato, eles são extremamente difíceis, dadas as limitações dos modelos animais de recaída atualmente empregados.

Modificando memórias de drogas como tratamento de prevenção de recaídas

Os problemas associados a tratamentos medicamentosos crônicos para prevenir recaídas provocadas por CSs e contextos associados a medicamentos podem, no entanto, ser contornados traduzindo para a clínica nossa compreensão recente da base neural da reconsolidação da memória, extinção e interações entre esses processos psicológicos. A reconsolidação da memória é o processo pelo qual a breve reativação de uma memória – geralmente obtida por breves apresentações de um CS de lembrete ou contexto que são insuficientes para envolver o aprendizado de extinção – resulta na desestabilização da memória no cérebro, um estado do qual ela deve ser reestabilizada por meio de de novo síntese de proteínas para persistir (Nader et al., 2000b) (FIG. 4). A plasticidade da memória dependente da recuperação não é um fenômeno novo, mas os experimentos de Nader et al. (2000a) demonstrou pela primeira vez que a reconsolidação da memória do medo condicionado poderia ser prevenida pela inibição da síntese de proteínas intra-amígdalas, resultando no apagamento da memória e na subsequente perda de uma resposta de medo na apresentação subsequente do CS (Nader et al., 2000a,b). Posteriormente, mostramos que ZIF268, o produto proteico do gene inicial imediato zif268, era um requisito crítico para a reconsolidação da memória do medo sinalizada na amígdala e para a reconsolidação da memória do medo contextual no hipocampo (Lee et al., 2004).

  

 

Enfrentamos então um grande desafio ao buscar estender o conceito de reconsolidação para memórias de drogas que têm relevância para o vício por causa das diferenças marcantes na história de condicionamento – um ou dois pares de CS–choque no pé são usados ​​para estabelecer o medo condicionado e a resposta de medo de congelamento é prontamente medida. Mas a autoadministração de drogas ao longo de muitos dias significa que há muitos pares entre cocaína e um CS para que o CS apoie a busca por drogas e precipite a recaída (Lee & Everitt, 2007). Não estava claro que uma associação CS–cocaína tão fortemente condicionada passaria por reconsolidação na recuperação. No entanto, apesar dessa preocupação, continuamos a mostrar que o knockdown de ZIF268 na amígdala impediu a reconsolidação de uma memória CS–cocaína e uma redução acentuada na capacidade do CS subsequentemente de agir como um reforçador condicionado para manter altos níveis de busca por cocaína ou precipitar a recaída (Lee et al., 2005). É importante ressaltar que o CS foi pareado com cocaína centenas de vezes durante as sessões diárias de autoadministração de cocaína, mas números relativamente pequenos de apresentações de CS contingentes ou não contingentes à resposta na reativação resultaram em labilidade de memória e bloqueio de reconsolidação por infusões de oligonucleotídeos antisense ZIF268 no BLA na recuperação. Em termos de cascatas de sinalização intracelular que podem interagir com a expressão de ZIF268, a inibição da proteína quinase A demonstrou prevenir a reintegração induzida por CS da busca por cocaína (Sanchez et al., 2010), enquanto a inibição de ERK e da ERK cinase MEK impediu a reconsolidação de uma memória de preferência de lugar condicionada pela cocaína (Miller & Marshall, 2005; Valente et al., 2006). 

Esses dados levaram à investigação de mecanismos de neurotransmissão antecedentes às cascatas de sinalização intracelular subjacentes à reconsolidação, tanto por sua importância intrínseca quanto pelo potencial de tradução para a clínica. Um foco principal tem sido a transmissão de glutamato mediada pelo receptor NMDA e a sinalização noradrenérgica mediada pelo β-adrenoceptor, inicialmente porque ambos estavam implicados no processo de consolidação da memória. Numerosos estudos mostraram que um antagonista do receptor NMDA ou um antagonista do β-adrenoceptor administrado na reativação da memória pode resultar em uma perda das propriedades motivacionais adquiridas de um CS medicamentoso e uma redução na reintegração, busca por medicamentos e recaída (Bernardi et al., 2006; Sobe et al., 2006a; Robinson e Franklin, 2007; Fricks-Gleason e Marshall, 2008; Miltão et al., 2008a,b). Essas demonstrações de comprometimento da reconsolidação da memória de drogas foram demonstradas em drogas viciantes, incluindo cocaína e álcool, bem como em memórias de abstinência de heroína (Hellemans et al., 2006; Milton e Everitt, 2010, 2012um; Milton, 2013). Geralmente, o antagonismo do receptor NMDA é universalmente eficaz na prevenção da reconsolidação da memória medicamentosa e há uma ligação estabelecida entre a ativação do receptor NMDA e a expressão de ZIF268 na amígdala na recuperação da memória (Milton et al., 2008a). No entanto, há circunstâncias em que o bloqueio do β-adrenorreceptor na reativação não impediu a reconsolidação, por exemplo, uma preferência de lugar condicionada pelo álcool (Font & Cunningham, 2012), mas diminuiu a resposta para um CS associado ao álcool quando administrado em conjunto com a reativação da memória do CS do álcool em ratos que beberam álcool durante sessões diárias (Milton et al., 2012). Ainda há muitas condições a serem descobertas que irão limitar ou otimizar as intervenções de tratamento baseadas na reconsolidação, mas há um conjunto acumulado de evidências que apoiam a visão de que a reconsolidação da memória medicamentosa é um alvo viável para tratamentos de dependência (Taylor et al., 2009; Milton e Everitt, 2010; Miltão, 2013; Torregrossa & Taylor, 2013).

Tanto os tratamentos com o receptor NMDA quanto com o antagonista do receptor β-adrenérgico administrados na reativação da memória podem não apenas apagar ou diminuir o impacto das associações pavlovianas subjacentes ao reforço condicionado, mas também aquelas subjacentes à abordagem condicionada e ao PIT (ou motivação condicionada), sugerindo que as várias influências pavlovianas na busca por drogas e na recaída podem ser diminuídas por um único tratamento administrado em uma sessão de reativação da memória com CS e drogas (Milton & Everitt, 2010; Miltão et al., 2010). Aqui está, então, uma vantagem clara dos tratamentos baseados em reconsolidação para prevenção de recaídas, a saber, a exigência de apenas uma ou poucas sessões de tratamento que poderiam ser dadas em conjunto com a terapia cognitivo-comportamental usada atualmente ou mesmo tratamentos de exposição a pistas. Estes últimos têm eficácia limitada na prevenção de recaídas em populações clínicas e isso está muito provavelmente relacionado à especificidade do contexto da aprendizagem de extinção – extinguir CSs de drogas na clínica não significa que as pistas sejam extintas quando encontradas no ambiente do usuário de drogas, porque a associação inibitória CS–nenhum US formada durante a aprendizagem de extinção é expressa predominantemente apenas no ambiente de extinção (Conklin & Tiffany, 2002). Aqui pode haver outra vantagem dos tratamentos baseados na reconsolidação porque, até onde se sabe atualmente, o bloqueio da reconsolidação não depende do contexto (Lee & Everitt, 2007). Um procedimento inovador que combina bloqueio de reconsolidação de memória de CS–fármaco e extinção aprimorada do contexto do fármaco usando d-cicloserina (DCS) demonstrou ter maior eficácia e pode ser muito promissor (Torregrossa et al., 2010).

O aumento da extinção da CS por drogas também foi sugerido como um meio de reduzir a recaída, encorajado pela capacidade do DCS de potencializar a extinção da memória do medo condicionado (Davis, 2002; Sobe et al., 2006b). Esta possibilidade atraente não recebeu, no entanto, muito apoio experimental ou clínico (ver revisões de Taylor et al., 2009; Myers e Carlezon, 2012). As tentativas de fazer isso destacaram um grande risco no uso de DCS para aumentar a extinção de CS de drogas, que surge por meio da descoberta de que a reconsolidação e a extinção são moduladas bidirecionalmente por antagonistas e agonistas do receptor NMDA (Lee et al., 2006b). Assim, o bloqueio do receptor NMDA previne a reconsolidação e extinção da memória do medo, mas essas manipulações têm efeitos opostos na memória do medo – apagando-a após o bloqueio da reconsolidação e fazendo com que a memória persista se usada para prevenir a extinção. O tratamento com DCS faz o oposto, aumentando a persistência da memória se administrado em conjunto com a reativação breve da memória, mas aumentando a extinção se administrado em associação com apresentações repetidas de CS em um procedimento de extinção (Lee et al., 2006b). Portanto, uma compreensão crítica das condições e variáveis ​​limitantes, frequentemente chamadas de 'condições de contorno', de reconsolidação e extinção é essencial se um tratamento bem-intencionado, digamos para aumentar a extinção, não for inadvertidamente aumentar a reconsolidação. No caso de memórias CS-cocaína, a DCS pode certamente potencializar a reconsolidação e aumentar o impacto da CS na busca por drogas medida posteriormente, mas não fomos capazes de demonstrar o aumento da DCS na extinção da memória de drogas (Lee et al., 2009). Além disso, em um ensaio de tratamento preliminar no qual o DCS foi usado para aumentar a extinção de uma memória associada à cocaína (Price et al., 2013), o grupo de abusadores de cocaína tratados com DCS posteriormente mostrou um aumento, não uma diminuição, no desejo provocado pela exposição posterior ao CS. Embora não tenha sido aludido como uma explicação, é possível que as apresentações repetidas do CS da droga tenham sido insuficientes para engajar o processo de extinção e que o DCS realmente tenha melhorado a reconsolidação e fortalecido a memória da droga, o oposto do resultado pretendido. Não obstante as dificuldades conceituais e práticas, talvez seja o momento certo para considerar ensaios controlados de bloqueio da reconsolidação da memória da droga em um ambiente de tratamento, com a vantagem de que um medicamento clinicamente disponível poderia ser usado (propranolol ou outro antagonista do receptor β-adrenérgico) em talvez apenas uma ou poucas sessões de tratamento (Taylor et al., 2009; Milton e Everitt, 2010).

Um desenvolvimento posterior e final ao qual se deve chamar a atenção é a demonstração de que o treinamento de extinção conduzido logo após uma breve reativação da memória, às vezes chamada de "extinção na janela de reconsolidação" ou "superextinção", resulta não apenas em uma memória extinta, mas aparentemente "apagada" para a associação original (Monfils et al., 2009). Isso foi demonstrado pela primeira vez pela extinção de uma memória de medo pavloviana após uma breve reativação de memória, o que resultou não apenas em uma perda de medo condicionado quando testado posteriormente, mas também em uma perda de processos de renovação e reintegração que geralmente são vistos após a extinção porque a associação CS–US original não é apagada pela extinção, apenas ofuscada pela memória CS–sem US recém-estabelecida. Esse fenômeno também foi visto em estudos de condicionamento de medo em sujeitos humanos (Kindt et al., 2009; Escultor et al., 2010). Assim, parece que quando o treinamento de extinção segue uma breve reativação para induzir a labilidade da memória, a associação CS–US original é, em certo sentido, substituída pela nova associação CS–sem US, em vez de uma memória CS–sem US inibitória sendo formada durante a extinção que serve para reduzir a resposta condicionada, mas apenas no mesmo contexto. No entanto, o efeito de recuperação–extinção nem sempre é demonstrável e há muito a aprender sobre quando o efeito é visto e os mecanismos psicológicos e neurais subjacentes (Hutton-Bedbrook & McNally, 2013). No entanto, foi demonstrado que a superextinção perturba as memórias CS-drogas em ratos e em indivíduos humanos dependentes de heroína (Xue et al., 2012); uma memória de preferência de lugar condicionada por drogas e uma recaída induzida à busca por heroína e cocaína poderiam ser superextintas pelo breve protocolo de treinamento de recuperação-extinção (ver Milton & Everitt, 2012b para discussão). Essencialmente, o mesmo procedimento foi usado em uma população de pacientes internados viciados em heroína que estavam tentando se abster do uso da droga e os resultados mostraram uma redução acentuada na probabilidade de recaída por até 6 meses subsequentemente (Xue et al., 2012). Esses dados exigem replicação, mas indicam que um procedimento testado e comprovado, mas clinicamente abaixo do ideal, de terapia de exposição a estímulos pode se tornar muito mais eficaz pela adição de uma breve sessão de reativação de memória, um pouco antes do treinamento de extinção, por meio de apresentações repetidas de CS não reforçadas.

Visão geral

Em resumo, este tem sido um período notável de maior compreensão dos mecanismos psicológicos e neurais subjacentes aos processos de recompensa de drogas, a ingestão e busca de drogas, as neuroadaptações ao uso crônico de drogas e o surgimento do uso compulsivo de drogas e vício visto em indivíduos vulneráveis. No contexto desta revisão do prêmio FENS-EJN, necessariamente destaquei as contribuições de nosso laboratório em Cambridge, mas ao fazê-lo não foi minha intenção diminuir ou ignorar a riqueza de dados que foram gerados por muitos pesquisadores altamente ativos e bem-sucedidos. O fato é que nenhum de nós tem a resposta completa para o vício, como ele se desenvolve em alguns e não em muitos e por que é tão difícil de tratar. Isso provavelmente significa que não há uma resposta, mas muitas, dependendo da droga específica e da variedade de contextos em que são tomadas. No entanto, agora há muitas pistas sobre como podemos introduzir novos tratamentos e melhorar os existentes e que essas oportunidades serão aproveitadas em um futuro muito próximo.

Agradecimentos

Gostaria de reconhecer as imensas contribuições dos meus colaboradores Trevor Robbins e Tony Dickinson, com quem a estrutura teórica da pesquisa resumida foi inicialmente desenvolvida, Jeff Dalley, David Belin e Amy Milton. Agradeço ainda a David Belin pelas críticas ao manuscrito e por fornecer as Figs. 1 e 2. Muitos pesquisadores de pós-doutorado, estudantes de pós-graduação e cientistas visitantes fizeram contribuições importantes e incluem atualmente em ordem alfabética: Johan Alsjö, Emma Cahill, Kristin Feltmann, Chiara Giuliano, Charley Goodlett, Zara Goozee, Emiliano Merlo, Yolanda Pena-Oliver, Adam Mar, Jennifer Murray, Mark Renshaw e George Vousden. Antigos alunos de pós-graduação e pesquisadores de pós-doutorado e visitantes: Mercedes Arroyo, Martine Cador, Daniele Caprioli, Morgane Besson, Barak Caine, Rudolf Cardinal, Pat DiCiano, Liana Fattore, Jeremy Hall, Kim Hellemans, Dan Hutcheson, Rutsuko Ito, Sietse Jonkman, Joff Lee, Athina Markou, Ruth McNamara, Cella Olmstead, John Parkinson, Maria Pilla, Patricia Robledo, Moritz Schramm, Florence Theberge, Kerrie Thomas, Louk Vanderschuren, Ruth Weissenborn, Rachel Whitelaw e Melissa Woods. Agradeço também aos meus colaboradores: Eric Nestler, Paul Phillips, Jean-Charles Schwarcz, Pierre Sokoloff e Ingo Willuhn. Tive a sorte de receber apoio financeiro do Medical Research Council continuamente desde que era aluno de pós-graduação, mas especialmente pela pesquisa sobre dependência química resumida aqui. O Wellcome Trust (com meus colaboradores Trevor Robbins e Jeff Dalley), a União Europeia e o Human Frontier Science Programme também apoiaram este trabalho. Por fim, dedico esta revisão a Daina Economidou, que morreu em dezembro de 2012 quando estava contribuindo de forma importante para a pesquisa em meu laboratório – todos nós nos lembramos de Daina como um membro entusiasmado, solidário e dedicado do laboratório em Cambridge e ela faz muita falta.

Referências