Nora D. Volkow, MD, George F. Koob, Ph.D., e A. Thomas McLellan, Ph.D.
N Engl J Med 2016; 374: 363-371
DOI: 10.1056 / NEJMra1511480
Este artigo analisa avanços científicos na prevenção e tratamento de transtornos por uso de substâncias e desenvolvimentos relacionados em políticas públicas. Nas últimas duas décadas, a pesquisa tem apoiado cada vez mais a visão de que o vício é uma doença do cérebro. Embora o modelo de vício em doenças cerebrais tenha proporcionado medidas preventivas eficazes, intervenções de tratamento e políticas de saúde pública para abordar os transtornos relacionados ao uso de substâncias, o conceito subjacente de abuso de substâncias como uma doença cerebral continua sendo questionado, talvez porque o aberrante, impulsivo e Comportamentos compulsivos que são característicos do vício não estão claramente ligados à neurobiologia. Aqui nós revisamos recentes avanços na neurobiologia da dependência para esclarecer a ligação entre dependência e função cerebral e para ampliar a compreensão da dependência como uma doença cerebral. Revemos os achados sobre a dessensibilização de circuitos de recompensa, o que amortece a capacidade de sentir prazer e a motivação para realizar atividades cotidianas; o aumento da força das respostas condicionadas e da reatividade ao estresse, que resulta em aumento do desejo por álcool e outras drogas e emoções negativas quando esses desejos não são saciados; e o enfraquecimento das regiões do cérebro envolvidas em funções executivas, como a tomada de decisão, o controle inibitório e a autorregulação que leva a repetidas recidivas. Também revisamos as maneiras pelas quais os ambientes sociais, os estágios de desenvolvimento e a genética estão intimamente ligados e influenciam a vulnerabilidade e a recuperação. Concluímos que a neurociência continua a apoiar o modelo de dependência do cérebro. A pesquisa em neurociências nessa área não apenas oferece novas oportunidades para a prevenção e tratamento de dependências de substâncias e vícios comportamentais relacionados (por exemplo, comida, sexo e jogos de azar) mas também pode melhorar nossa compreensão dos processos biológicos fundamentais envolvidos no controle comportamental voluntário.
Nos Estados Unidos, 8 para 10% de pessoas 12 anos de idade ou mais, ou 20 para 22 milhões de pessoas, são viciados em álcool ou outras drogas.1 O abuso de tabaco, álcool e drogas ilícitas nos Estados Unidos exige mais de US $ X US $ 700 por ano em custos relacionados ao crime, perda de produtividade no trabalho e assistência médica.2-4 Depois de séculos de esforços para reduzir o vício e seus custos relacionados ao punir comportamentos viciantes não produziram resultados adequados, pesquisas clínicas e básicas recentes forneceram evidências claras de que o vício poderia ser melhor considerado e tratado como uma doença adquirida do cérebro (ver Box 1 para definições de transtorno e dependência do uso de substâncias). A pesquisa guiada pelo modelo de dependência do cérebro levou ao desenvolvimento de métodos mais eficazes de prevenção e tratamento e a políticas de saúde pública mais informadas. Exemplos notáveis incluem a Paridade de Saúde Mental e a Lei de Equidade de Dependência da 2008, que requer planos de seguro médico para fornecer a mesma cobertura para transtornos por uso de substâncias e outras doenças mentais que são fornecidas para outras doenças,5 e a proposta de legislação bipartidária do Senado que reduziria as penas de prisão para alguns infratores não-violentos da legislação antidrogas,6 que é uma mudança substancial na política impulsionada em parte pela crescente conscientização entre os líderes de aplicação da lei de que “reduzir o encarceramento melhorará a segurança pública porque as pessoas que precisam de tratamento para problemas com drogas e álcool ou problemas de saúde mental terão maior probabilidade de melhorar e se reintegrar sociedade se receberem cuidados consistentes ”.7
No entanto, apesar das evidências científicas e dos avanços resultantes no tratamento e mudanças na política, o conceito de dependência como uma doença do cérebro ainda está sendo questionado. O conceito de dependência como uma doença do cérebro desafia valores profundamente enraizados sobre a autodeterminação e a responsabilidade pessoal que enquadram o uso de drogas como um ato hedonista e voluntário. Nesta visão, o vício resulta da repetição de comportamentos voluntários. Como, então, pode ser o resultado de um processo de doença? O conceito de dependência como uma doença cerebral tem implicações ainda mais desconcertantes para as atitudes e políticas públicas em relação ao adicto. Este conceito de dependência parece desculpar a irresponsabilidade pessoal e atos criminosos em vez de punir comportamentos prejudiciais e muitas vezes ilegais. Críticas adicionais ao conceito de dependência como uma doença cerebral incluem a falha deste modelo em identificar aberrações genéticas ou anormalidades cerebrais que consistentemente se aplicam a pessoas com dependência e a falha em explicar os muitos casos em que a recuperação ocorre sem tratamento. (Argumentos contra o modelo de doença da dependência e contra-argumentos a favor8 são apresentados na Caixa S1 no Apêndice Suplementar, disponível com o texto completo deste artigo no NEJM.org.)
Avanços na neurobiologia começaram a esclarecer os mecanismos subjacentes às profundas perturbações na capacidade de decisão e no equilíbrio emocional exibidos por pessoas com dependência de drogas. TEsses avanços também fornecem insights sobre as maneiras pelas quais os processos biológicos fundamentais, quando perturbados, podem alterar o controle comportamental voluntário, não apenas na dependência de drogas, mas também em outros aspectos., transtornos relacionados à auto-regulação, como obesidade e jogo patológico e videogame - os chamados vícios comportamentais. Embora esses distúrbios também se manifestem como comportamentos compulsivos, com autorregulação prejudicada, o conceito de dependência comportamental ainda é controverso, particularmente no que se refere à obesidade. (Os vícios comportamentais são descritos na Caixa S2 no Apêndice Suplementar.9Esta pesquisa também começou a mostrar como e por que o uso precoce e voluntário de drogas pode interagir com fatores ambientais e genéticos para resultar em dependência em algumas pessoas, mas não em outras.
Estágios do vício
Para fins heurísticos, dividimos o vício em três estágios recorrentes: compulsão e intoxicação, abstinência e afeto negativo, e preocupação e antecipação (ou desejo).10 Cada estágio está associado à ativação de circuitos neurobiológicos específicos e às conseqüentes características clínicas e comportamentais (Figura 1 Figura 1 Estágios do Ciclo da Dependência.
Embriaguez e Intoxicação
Todas as drogas viciantes conhecidas ativam regiões de recompensa no cérebro, causando acentuados aumentos na liberação de dopamina.11-13 No nível do receptor, esses aumentos provocam um sinal de recompensa que desencadeia aprendizado ou condicionamento associativo. Neste tipo de aprendizagem pavloviana, experiências repetidas de recompensa tornam-se associadas aos estímulos ambientais que as precedem. WCom exposição repetida à mesma recompensa, as células dopaminérgicas param de disparar em resposta à própria recompensa e, em vez disso, disparam uma resposta antecipatória aos estímulos condicionados (denominados "sugestões") que, de certa forma, predizem a entrega da recompensa.14 Este processo envolve os mesmos mecanismos moleculares que fortalecem as conexões sinápticas durante a aprendizagem e a formação da memória (Box 2). Desta forma, estímulos ambientais que são repetidamente emparelhados com o uso de drogas - incluindo ambientes em que uma droga foi tomada, pessoas com quem ela foi tomada, e o estado mental de uma pessoa antes dela ser tomada - podem vir a provocar , rápidos surtos de liberação de dopamina que desencadeiam o desejo pela droga 20 (ver Caixa 2 para os mecanismos envolvidos), motivar os comportamentos de busca de drogas e levar ao uso excessivo da droga.21-23 Essas respostas condicionadas tornam-se profundamente arraigadas e podem desencadear fortes desejos por uma droga muito tempo depois do uso ter parado (por exemplo, devido ao encarceramento ou tratamento) e até mesmo em face de sanções contra seu uso.
Como acontece com outros tipos de aprendizado motivacional, quanto maior o atributo motivacional associado a uma recompensa (por exemplo, uma droga), maior o esforço que uma pessoa está disposta a exercer e maiores as conseqüências negativas que ela estará disposta a suportar para obtê-lo.24,25 O Mercado Pago não havia executado campanhas de Performance anteriormente nessas plataformas. Alcançar uma campanha de sucesso exigiria Considerando que as células dopaminérgicas param de disparar após o consumo repetido de uma "recompensa natural" (por exemplo, comida ou sexo) saciando o impulso para prosseguir, drogas viciantes contornam a saciedade natural e continuam a aumentar diretamente os níveis de dopamina,11,26 um fator que ajuda a explicar por que os comportamentos compulsivos são mais propensos a emergir quando as pessoas usam drogas do que quando buscam uma recompensa natural (Caixa 2).
Retirada e Afeto Negativo
Um resultado importante dos processos fisiológicos condicionados envolvidos na dependência de drogas é que as recompensas normais e saudáveis perdem seu poder motivacional anterior. Em uma pessoa com dependência, os sistemas de recompensa e motivação tornam-se reorientados através do condicionamento para se concentrar na liberação mais potente da dopamina produzida pela droga e suas dicas. A paisagem da pessoa com dependência torna-se restrita a uma das sugestões e gatilhos para o uso de drogas. No entanto, esta é apenas uma das maneiras pelas quais o vício altera a motivação e o comportamento.
Por muitos anos, acreditava-se que com o tempo as pessoas com dependência se tornariam mais sensíveis aos efeitos recompensadores das drogas e que essa sensibilidade aumentada se refletiria em níveis mais altos de dopamina nos circuitos de seus cérebros que processam a recompensa (incluindo o núcleo accumbens e estriado dorsal) do que os níveis em pessoas que nunca tiveram dependência de drogas. Embora essa teoria pareça fazer sentido, a pesquisa mostrou que ela está incorreta. De fato, estudos clínicos e pré-clínicos mostraram que o consumo de drogas provoca aumentos muito menores nos níveis de dopamina na presença de dependência (tanto em animais quanto em humanos) do que em sua ausência (isto é, em pessoas que nunca usaram drogas).).22,23,27,28 Essa liberação atenuada de dopamina torna o sistema de recompensa do cérebro muito menos sensível à estimulação por recompensas relacionadas a drogas e não relacionadas a drogas.29-31 Como resultado, as pessoas com dependência não sentem mais o mesmo grau de euforia de um medicamento do que quando começaram a usá-lo. É por essa mesma razão que as pessoas com vício frequentemente se tornam menos motivadas por estímulos cotidianos (por exemplo, relacionamentos e atividades) que antes eram motivadoras e recompensadoras.. Novamente, é importante notar que essas mudanças se tornam profundamente arraigadas e não podem ser imediatamente revertidas através do simples término do uso de drogas (por exemplo, desintoxicação).
Além de redefinir o sistema de recompensa do cérebro, a exposição repetida aos efeitos de aumento da dopamina da maioria das drogas leva a adaptações no circuito da amígdala estendida no prosencéfalo basal; Essas adaptações resultam em aumentos na reatividade de uma pessoa ao estresse e levam ao surgimento de emoções negativas.32,33 Esse sistema de “antirrisco” é alimentado pelos neurotransmissores envolvidos na resposta ao estresse, como o fator liberador de corticotropina e a dinorfina, que normalmente ajudam a manter a homeostase. No entanto, no cérebro viciado, o sistema anti-horário torna-se hiperativo, dando origem à fase altamente disfórica da dependência de drogas que ocorre quando os efeitos diretos da droga desaparecem ou a droga é retirada 34 e à diminuição da reatividade das células dopaminérgicas nos circuitos de recompensa do cérebro.35 Assim, além da atração direta e condicionada para as “recompensas” do uso de drogas, há um impulso motivacional correspondentemente intenso para escapar do desconforto associado aos efeitos posteriores do uso. Como resultado dessas mudanças, a pessoa com dependência passa de tomar drogas simplesmente para sentir prazer, ou para "ficar chapado", para levá-las a obter alívio transitório da disforia (Figura 1).
As pessoas com dependência frequentemente não conseguem entender por que continuam a tomar o remédio quando já não parece prazeroso. Muitos afirmam que continuam a tomar a droga para escapar do sofrimento que sentem quando não estão intoxicados. Infelizmente, embora os efeitos de curta ação do aumento dos níveis de dopamina desencadeados pela administração de fármacos aliviem temporariamente esse sofrimento, o resultado da compulsão repetida é aprofundar a disforia durante a abstinência, produzindo assim um ciclo vicioso.
Preocupação e Antecipação
As mudanças que ocorrem nos circuitos de recompensa e emocionais do cérebro são acompanhadas por mudanças na função das regiões corticais pré-frontais, que estão envolvidas nos processos executivos. Especificamente, a regulação negativa da sinalização da dopamina que entorpece a sensibilidade dos circuitos de recompensa ao prazer também ocorre nas regiões cerebrais pré-frontais e seus circuitos associados, prejudicando seriamente os processos executivos, entre os quais estão as capacidades de autorregulação, tomada de decisões, flexibilidade no processo. seleção e início de ação, atribuição de saliência (a atribuição de valor relativo) e monitoramento de erro. 36 A modulação dos circuitos de recompensa e emocional das regiões pré-frontais é ainda mais perturbada por mudanças neuroplásticas na sinalização glutamatérgica.37 Em pessoas com vício, a sinalização prejudicada da dopamina e do glutamato nas regiões pré-frontais do cérebro enfraquece sua capacidade de resistir a impulsos fortes ou de seguir as decisões de parar de tomar a droga.. Esses efeitos explicam por que as pessoas com dependência podem ser sinceras em seu desejo e intenção de parar de usar uma droga e, ao mesmo tempo, impulsivas e incapazes de seguir sua determinação. TAssim, a sinalização alterada nos circuitos regulatórios pré-frontais, emparelhada com mudanças nos circuitos envolvidos na recompensa e resposta emocional, cria um desequilíbrio que é crucial tanto para o desenvolvimento gradual do comportamento compulsivo no estado de doença viciada quanto para a incapacidade associada de reduzir voluntariamente comportamento, apesar das consequências potencialmente catastróficas.
Fatores Biológicos e Sociais Envolvidos no Vício
Apenas uma minoria de pessoas que usam drogas acaba se tornando viciada - assim como nem todos estão igualmente em risco para o desenvolvimento de outras doenças crônicas. A suscetibilidade difere porque as pessoas diferem em sua vulnerabilidade a vários fatores genéticos, ambientais e de desenvolvimento. Muitos fatores genéticos, ambientais e sociais contribuem para a determinação da suscetibilidade única de uma pessoa ao uso de drogas inicialmente, para sustentar o uso de drogas e para as mudanças progressivas no cérebro que caracterizam o vício.38,39 Os fatores que aumentam a vulnerabilidade ao vício incluem a história familiar (presumivelmente através da hereditariedade e práticas de educação), exposição precoce ao uso de drogas (a adolescência está entre os períodos de maior vulnerabilidade ao vício), exposição a ambientes de alto risco (tipicamente, ambientes socialmente estressantes com deficiências de apoio familiar e social e restritas alternativas comportamentais e ambientes em que há fácil acesso a drogas e atitudes normativas permissivas em relação ao consumo de drogas) e certas doenças mentais (por exemplo, transtornos de humor, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, psicoses e transtornos de ansiedade ).40,41
Estima-se que as características fenotípicas mais severas da dependência se desenvolverão em aproximadamente 10% das pessoas expostas a drogas que causam dependência.. 42 Assim, embora a exposição a longo prazo às drogas seja uma condição necessária para o desenvolvimento do vício, não é de modo algum suficiente. No entanto, para aqueles em quem há progresso para o vício, as mudanças neurobiológicas são distintas e profundas.
Implicações do Modelo de Doença Cerebral do Vício para Prevenção e Tratamento
Como é o caso em outras condições médicas nas quais comportamentos voluntários e não saudáveis contribuem para a progressão da doença (por exemplo, doenças cardíacas, diabetes, dor crônica e câncer de pulmão), intervenções baseadas em evidências voltadas à prevenção, juntamente com políticas de saúde pública apropriadas, as formas mais eficazes de alterar os resultados. Uma compreensão mais abrangente do modelo de dependência do cérebro pode ajudar a moderar parte do julgamento moral vinculado aos comportamentos de dependência e promover abordagens mais científicas e orientadas para a saúde pública na prevenção e tratamento.
Intervenções comportamentais e médicas
Os resultados da pesquisa neurobiológica mostram que a dependência é uma doença que surge gradualmente e que tem seu início predominantemente durante um período de risco específico: a adolescência. A adolescência é um momento em que o cérebro, ainda em desenvolvimento, é particularmente sensível aos efeitos das drogas, fator que contribui para a maior vulnerabilidade dos adolescentes à experimentação de drogas e ao vício de drogas.n. A adolescência é também um período de neuroplasticidade acentuada durante o qual as redes neurais subdesenvolvidas, necessárias para o julgamento em nível de adultos (as regiões corticais pré-frontais), ainda não podem regular adequadamente a emoção. Estudos também mostraram que crianças e adolescentes com evidências de alterações estruturais ou funcionais em regiões corticais frontais ou com características de busca por novidade ou impulsividade correm maior risco de transtornos por uso de substâncias. 43-45 A conscientização dos fatores de risco individuais e sociais e a identificação de sinais precoces de problemas de uso de substâncias possibilitam a adaptação de estratégias de prevenção ao paciente. De acordo com pesquisas relacionadas ao modelo de dependência do cérebro, intervenções preventivas devem ser planejadas para melhorar as habilidades sociais e melhorar a auto-regulação. Também são importantes a triagem e intervenção precoce para a apresentação prodrômica de doenças mentais e a provisão de oportunidades sociais para o desenvolvimento educacional e emocional pessoal. 46-49
Quando a prevenção falhou e há necessidade de tratamento, pesquisas baseadas no modelo de vício em doenças cerebrais mostraram que o tratamento médico pode ajudar a restaurar a função saudável nos circuitos cerebrais afetados e levar a melhorias no comportamento. O sistema de saúde já dispõe de várias intervenções de tratamento baseadas em evidências que poderiam melhorar os resultados clínicos em pacientes com transtornos por uso de substâncias, se implementados de maneira adequada e abrangente. Durante o tratamento, a medicação pode ajudar a prevenir a recaída enquanto o cérebro está se recuperando e as capacidades emocionais e de tomada de decisão normais estão sendo restauradas. Para pacientes com distúrbio de uso de opióides, a terapia de manutenção com agonistas ou agonistas parciais, como metadona ou buprenorfina, pode ser essencial para ajudar a controlar os sintomas de abstinência e cravings.50 Antagonistas opióides, como a naltrexona de liberação prolongada, podem ser usados para prevenir a intoxicação por opióides.51 A naltrexona e o acamprosato têm sido eficazes no tratamento de transtornos relacionados ao uso de álcool, e outros medicamentos podem ajudar na recuperação da dependência da nicotina.27
O modelo de vício em doenças cerebrais também estimulou o desenvolvimento de intervenções comportamentais para ajudar a restaurar o equilíbrio nos circuitos cerebrais que foram afetados pelas drogas.52 Por exemplo, estratégias para aumentar a saliência de recompensas naturais e saudáveis, como contato social ou exercício, podem permitir que essas recompensas concorram com as propriedades motivadoras diretas e adquiridas das drogas. Estratégias para mitigar a reatividade ao estresse de uma pessoa e estados emocionais negativos podem ajudar a administrar os fortes impulsos que geram, e estratégias para melhorar a função executiva e a autorregulação podem ajudar os pacientes em recuperação a planejar com antecedência para evitar situações em que são particularmente vulneráveis drogas. Finalmente, estratégias para ajudar os pacientes a se recuperarem do vício para mudar seu círculo de amigos e evitar dicas ambientais associadas aos medicamentos podem reduzir a probabilidade de que o desejo condicionado leve à recaída.
Política de Saúde Pública
Um argumento convincente para o valor translacional do modelo de vício da doença cerebral é o conhecimento de que as redes pré-frontais e outras corticais que são tão críticas para o julgamento e a autorregulação não amadurecem completamente até que as pessoas atinjam 21 a 25 anos de idade.53 Como resultado, o cérebro adolescente é muito menos capaz de modular cognitivamente desejos e emoções fortes. Essa observação é particularmente relevante para o estabelecimento de 21 anos de idade como a idade legal para beber nos Estados Unidos, uma decisão que é frequentemente questionada, embora uma redução drástica nas mortes em rodovias acompanhasse sua instituição.54 Poder-se-ia argumentar legitimamente que o estudo da neurobiologia da dependência fornece um argumento convincente para deixar a idade de beber nos anos 21 e para aumentar a idade legal de fumar para 21 anos, altura em que as redes cerebrais subjacentes à capacidade de auto-regulação são mais completamente formado.
O modelo de vício em doenças cerebrais também informou políticas que aproveitam a infra-estrutura da atenção primária à saúde para abordar transtornos por uso de substâncias e fornecer um modelo para pagá-la por meio da Lei de Equidade Mental e Lei de Equidade de Dependência (MHPAEA). Ato do cuidado. Embora ainda seja cedo demais para avaliar os efeitos dessas políticas na nação, um exame inicial da MHPAEA em três estados mostrou maior número de matrículas e prestação de cuidados entre pacientes com transtornos por uso de substâncias e uma redução geral nos gastos em visitas ao departamento de emergência. internações hospitalares.55
Os efeitos sociais e financeiros dessas leis também são ilustrados na recente ação legal tomada pelo Estado de Nova York contra as Opções de Valor e duas outras organizações de assistência gerenciada por alegada discriminação contra pacientes que foram injustamente negados benefícios relacionados à dependência e à saúde mental depois pacientes com diabetes foram usados como comparadores. A ação foi tomada com base na quantidade e extensão da pré-autorização exigida para o tratamento de pacientes com transtornos relacionados ao uso de substâncias versus aqueles com diabetes, da maneira arbitrária e caprichosa em que as seguradoras interromperam o tratamento e da falta de alternativas de tratamento oferecidas ou até sugerido aos pacientes.56 O acordo não foi contestado, e as organizações interromperam seus procedimentos discriminatórios de pré-autorização. Um processo similar foi arquivado na Califórnia.
Da mesma forma, há indicações precoces de que a integração da atenção primária à saúde comportamental pode melhorar substancialmente o manejo de transtornos por uso de substâncias e o tratamento de muitas condições médicas relacionadas à dependência, incluindo o vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite C, câncer, cirrose e trauma.57,58
Apesar de tais relatos de benefícios para o público de práticas e políticas geradas por pesquisas baseadas no modelo de vício da doença cerebral, mobilizar apoio para futuras pesquisas exigirá que o público seja mais instruído sobre as suscetibilidades genéticas, relacionadas à idade e ambientais ao vício. como eles se relacionam com mudanças estruturais e funcionais no cérebro. Se o uso voluntário precoce de drogas não for detectado e não for controlado, as mudanças resultantes no cérebro podem enfraquecer a capacidade de uma pessoa controlar o impulso de tomar drogas viciantes.
Caixa 1. Definições
Neste artigo, os termos se aplicam ao uso de álcool, tabaco e nicotina, medicamentos controlados e drogas ilegais.
Transtorno por uso de substâncias: Um termo diagnóstico na quinta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5) referindo-se ao uso recorrente de álcool ou outras drogas que causam prejuízos clinicamente e funcionalmente significativos, como problemas de saúde, incapacidade e incapacidade de cumprir grandes responsabilidades no trabalho, na escola ou em casa. Dependendo do nível de gravidade, esse distúrbio é classificado como leve, moderado ou grave.
Vício: Termo utilizado para indicar o estágio mais grave e crônico do transtorno de uso de substâncias, no qual há uma perda substancial de autocontrole, conforme indicado pelo uso compulsivo de medicamentos, apesar do desejo de parar de tomar o medicamento. No DSM-5, o termo vício é sinônimo da classificação de transtorno por uso de substâncias graves.
Caixa 2. Neuroplasticidade induzida por drogas.
A liberação de dopamina induzida por drogas desencadeia a neuroplasticidade (mudanças sistemáticas na sinalização sináptica, ou comunicação, entre os neurônios em várias regiões de recompensa do cérebro).15,16 Essas mudanças neuroplásticas são fundamentais para o aprendizado e a memória. A aprendizagem dependente da experiência (como a que ocorre em episódios repetidos de uso de drogas) pode invocar tanto a potenciação de longo prazo, na qual a transmissão de sinais entre os neurônios aumenta, como a depressão de longo prazo, na qual a transmissão do sinal diminui.
A força sináptica é controlada pela inserção ou remoção de receptores que são estimulados pelo neurotransmissor excitatório glutamato (que age em grande parte através do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico [AMPA] e N-metil-d-aspartato [NMDA]) e por alterações na composição das subunidades destes receptores. Especificamente, a inserção de uma subunidade do receptor de AMPA que é altamente permeável ao receptor de glutamato de cálcio 2 (GluR2) aumenta a eficiência da transmissão e tem mostrado contribuir para a potenciação a longo prazo em estudos animais de dependência.17 Alterações na potenciação de longo prazo e na depressão de longo prazo, por sua vez, estão associadas a sinapses maiores ou menores, respectivamente, e a diferenças nas formas das espinhas dendríticas no local receptivo do neurônio receptor.18
A regulação positiva de receptores AMPA altamente permeáveis ao cálcio aumenta a responsividade do nucleus accumbens ao glutamato, que é liberado por terminais corticais e límbicos quando expostos a drogas ou sinais de drogas.17 As alterações neuroplásticas desencadeadas pelas drogas foram descobertas não só no nucleus accumbens (uma região crucial da recompensa do cérebro), mas também no estriado dorsal (uma região implicada na codificação de hábitos e rotinas), a amígdala (uma região envolvida nas emoções, estresse e desejos), o hipocampo (uma região envolvida na memória) e o córtex pré-frontal (uma região envolvida na autorregulação e na atribuição de saliência [a atribuição de valor relativo]). Todas essas regiões do cérebro participam dos vários estágios do vício, incluindo o condicionamento e o desejo (ver Figura 1). Essas regiões também regulam o disparo de células de dopamina e a liberação de dopamina.19
Formulários de divulgação estão disponíveis com o texto completo deste artigo no NEJM.org.
O Dr. McLellan relata o recebimento de honorários por atuar no conselho de diretores da Indivior Pharmaceuticals. Nenhum outro potencial conflito de interesse relevante para este artigo foi relatado.
Informações da fonte
Do Instituto Nacional sobre Drug Abuse (NDV) e do Instituto Nacional de Abuso de Álcool e Alcoolismo (GFK) - ambos em Bethesda, MD; e o Treatment Research Institute, Filadélfia (ATM).
-
Referências
- 1Resultados da Pesquisa Nacional 2013 sobre Uso de Drogas e Saúde: resumo dos resultados nacionais. Rockville, MD: Administração de Serviços de Abuso de Substâncias e Saúde Mental, Centro de Estatística e Qualidade de Saúde Comportamental, 2013.
- 2As consequências para a saúde do tabagismo - 50 anos de progresso. Rockville, MD: Departamento de Saúde e Serviços Humanos, 2014.
- 3O consumo excessivo de bebidas custa US $ 223.5 bilhões. Abril 17, 2014 (http://www.cdc.gov/features/alcoholconsumption).
- 4Avaliação nacional de ameaça de drogas, 2011. Washington, DC: Departamento de Justiça, Centro Nacional de Inteligência sobre Drogas, 2011.
- 5
Busch SH ,Epstein AJ ,Harhay MO et al. Os efeitos da paridade federal no tratamento de transtornos por uso de substâncias. Am J Manag Care 2014; 20: 76-82
Web of Science | Medline - 6US Senado trabalhando para cortar sentenças, diminuir a população carcerária. Voz da América. Outubro 1, 2015 (http://www.voanews.com/content/us-senate-working-to-cut-sentences-to-lower-prison-population/2987683.html).
- 7Williams T. Os líderes da polícia se unem para cortar listas de prisioneiros. New York Times. Outubro 20, 2015: A1.
- 8
Volkow ND ,Koob G . Modelo de doença cerebral da dependência: por que é tão controverso? Lancet Psychiatry 2015; 2: 677-679
CrossRef - 9
Potenza M . Perspectiva: os vícios comportamentais são importantes. Natureza 2015; 522: S62-S62
CrossRef | Web of Science | Medline - 10
Koob GF ,Volkow ND . Neurocircuito da dependência. Neuropsicofarmacologia 2010; 35: 217-238
CrossRef | Web of Science | Medline - 11
Di Chiara G . Nucleus accumbens shell and core dopamine: papel diferencial no comportamento e dependência. Cérebro Behavior Res 2002; 137: 75-114
CrossRef | Web of Science | Medline - 12
Koob GF . Mecanismos neurais de reforço de drogas. Ann NY Acad Sci 1992; 654: 171-191
CrossRef | Web of Science | Medline - 13
RA sábio . Dopamina e recompensa: a hipótese da anedonia 30 anos depois. Res Neurotox 2008; 14: 169-183
CrossRef | Web of Science | Medline - 14
Schultz W . Obtendo formal com dopamina e recompensa. Neurônio 2002; 36: 241-263
CrossRef | Web of Science | Medline - 15
Kauer JA ,Malenka RC . Plasticidade sináptica e dependência. Nat Rev Neurosci 2007; 8: 844-858
CrossRef | Web of Science | Medline - 16
Kourrich S ,Calu DJ ,Bonci A . Plasticidade intrínseca: um jogador emergente no vício. Nat Rev Neurosci 2015; 16: 173-184
CrossRef | Web of Science | Medline - 17
Wolf ME ,Ferrario CR . Plasticidade do receptor AMPA no nucleus accumbens após exposição repetida à cocaína. Neurosci Biobehav Rev 2010; 35: 185-211
CrossRef | Web of Science | Medline - 18
De Roo M ,Klauser P ,Garcia PM ,Poglia L ,Muller D . Dinâmica da coluna e remodelação de sinapses durante os processos de LTP e memória. Cérebro Prog Res 2008; 169: 199-207
CrossRef | Web of Science | Medline - 19
Volkow ND ,Morales M . O cérebro das drogas: da recompensa ao vício. Célula 2015; 162: 712-725
CrossRef | Web of Science | Medline - 20
Volkow ND ,Wang GJ ,Telang F et al. Sugestões de cocaína e dopamina no estriado dorsal: mecanismo de fissura na dependência de cocaína. J Neurosci 2006; 26: 6583-6588
CrossRef | Web of Science | Medline - 21
Weiss F . Neurobiologia do desejo, recompensa condicionada e recaída. Curr Opin Pharmacol 2005; 5: 9-19
CrossRef | Web of Science | Medline - 22
Volkow ND ,Wang GJ ,Fowler JS et al. Diminuição da responsividade dopaminérgica do estriado em indivíduos dependentes de cocaína destoxificados. Natureza 1997; 386: 830-833
CrossRef | Web of Science | Medline - 23
Zhang Y ,Schlussman SD ,Rabkin J ,Butelman ER ,Ho A ,Kreek MJ . Exposição crônica à cocaína, abstinência / abstinência e reexposição crônica: efeitos nos sistemas de dopamina e opióides estriados em camundongos C57BL / 6J. Neurofarmacologia 2013; 67: 259-266
CrossRef | Web of Science | Medline - 24
Trifilieff P ,Feng B ,Urizar E et al. O aumento da expressão do receptor de dopamina D2 no núcleo adulto accumbens aumenta a motivação. Mol Psiquiatria 2013; 18: 1025-1033
CrossRef | Web of Science | Medline - 25
Saddoris MP ,Cacciapaglia F ,Wightman RM ,Carelli RM . A dinâmica diferencial da liberação de dopamina no núcleo e no núcleo do nucleus accumbens revela sinais complementares para predição de erros e motivação de incentivo. J Neurosci 2015; 35: 11572-11582
CrossRef | Web of Science | Medline - 26
RA sábio . Circuitos de recompensa do cérebro: insights de incentivos não inventados. Neurônio 2002; 36: 229-240
CrossRef | Web of Science | Medline - 27
Müller CA ,Geisel O ,Banas R ,Heinz A . Abordagens atuais de tratamento farmacológico para dependência de álcool. Expert Opin Pharmacother 2014; 15: 471-481
CrossRef | Web of Science | Medline - 28
Volkow ND ,Tomasi D ,Wang GJ et al. Aumentos de dopamina induzidos por estimulantes são marcadamente embotados em usuários ativos de cocaína. Mol Psiquiatria 2014; 19: 1037-1043
CrossRef | Web of Science | Medline - 29
Hägele C ,Schlagenhauf F ,Rapp M et al. Psiquiatria dimensional: recompõe a disfunção e o humor depressivo em distúrbios psiquiátricos. Psicofarmacologia (Berl) 2015; 232: 331-341
CrossRef | Web of Science | Medline - 30
Hyatt CJ ,Assaf M ,Muska CE et al. Diferenças de atividade estriatal dorsal relacionadas à recompensa entre indivíduos dependentes de cocaína, antigos e atuais, durante um jogo competitivo interativo. PLoS One 2012; 7: e34917-e34917
CrossRef | Web of Science | Medline - 31
Konova AB ,Moeller SJ ,Tomasi D et al. Correlatos estruturais e comportamentais da codificação anormal do valor monetário no estriato sensório-motor na dependência de cocaína. Eur J Neurosci 2012; 36: 2979-2988
CrossRef | Web of Science | Medline - 32
Davis M ,Walker DL ,Miles L ,Grillon C . Phasic vs medo sustentado em ratos e seres humanos: o papel da amígdala estendida no medo vs ansiedade. Neuropsicofarmacologia 2010; 35: 105-135
CrossRef | Web of Science | Medline - 33
Jennings JH ,Sparta DR ,Stamatakis AM et al. Circuitos de amígdala distintos e distintos para estados motivacionais divergentes. Natureza 2013; 496: 224-228
CrossRef | Web of Science | Medline - 34
Koob GF ,Le Moal M . Plasticidade dos neurocircuitos de recompensa e o "lado negro" da dependência de drogas. Nat Neurosci 2005; 8: 1442-1444
CrossRef | Web of Science | Medline - 35
Kaufling J ,Aston-Jones G . Adaptações persistentes em aferentes para neurônios dopaminérgicos tegmentares ventrais após a retirada do opiáceo. J Neurosci 2015; 35: 10290-10303
CrossRef | Web of Science | Medline - 36
Goldstein RZ ,Volkow ND . Disfunção do córtex pré-frontal na dependência: achados de neuroimagem e implicações clínicas. Nat Rev Neurosci 2011; 12: 652-669
CrossRef | Web of Science | Medline - 37
Britt JP ,Bonci A . Interrogações optogenéticas dos circuitos neurais subjacentes à dependência. Curr Opin Neurobiol 2013; 23: 539-545
CrossRef | Web of Science | Medline - 38
Demers CH ,Bogdan R ,Agrawal A . A genética, neurogenética e farmacogenética da dependência. Curr Behav Neurosci Rep 2014; 1: 33-44
CrossRef - 39
Volkow ND ,Muenke M . A genética do vício. Hum Genet 2012; 131: 773-777
CrossRef | Web of Science | Medline - 40
Burnett-Zeigler I ,Walton MA ,Ilgen M et al. Prevalência e correlatos de problemas de saúde mental e tratamento entre adolescentes atendidos na atenção primária. J Adolesc Health 2012; 50: 559-564
CrossRef | Web of Science | Medline - 41
Stanis JJ ,Andersen SL . Reduzir o consumo de substâncias durante a adolescência: um quadro de tradução para a prevenção. Psicofarmacologia (Berl) 2014; 231: 1437-1453
CrossRef | Web of Science | Medline - 42
Warner LA ,Kessler RC ,Hughes M ,Anthony JC ,Nelson CB . Prevalência e correlatos do uso e dependência de drogas nos Estados Unidos: resultados do National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 219-229
CrossRef | Web of Science | Medline - 43
Castellanos-Ryan N ,Rubia K ,Conrod PJ . A inibição de resposta e o viés da resposta de recompensa medeiam as relações preditivas entre a impulsividade e a busca de sensações e a variação comum e única no transtorno de conduta e no uso indevido de substâncias. Res. Exp. Álcool 2011; 35: 140-155
CrossRef | Web of Science | Medline - 44
Nees F ,Tzschoppe J ,Patrick CJ et al. Determinantes do uso precoce de álcool em adolescentes saudáveis: a contribuição diferencial da neuroimagem e fatores psicológicos. Neuropsicofarmacologia 2012; 37: 986-995
CrossRef | Web of Science | Medline - 45
PD Quinn ,Endurecer KP . Mudanças diferenciais na busca de impulsividade e sensação e na escalada do uso de substâncias desde a adolescência até o início da idade adulta. Dev Psychopathol 2013; 25: 223-239
CrossRef | Web of Science | Medline - 46
Durlak JA ,Weissberg RP ,Dymnicki AB ,Taylor RD ,Schellinger KB . O impacto da melhoria da aprendizagem social e emocional dos alunos: uma meta-análise de intervenções universais baseadas na escola. Criança Dev 2011; 82: 405-432
CrossRef | Web of Science | Medline - 47
Greenberg MT ,Lippold MA . Promover resultados saudáveis entre jovens com múltiplos riscos: abordagens inovadoras. Rev Saúde Pública Annum 2013; 34: 253-270
CrossRef | Web of Science | Medline - 48
Sandler I ,Wolchik SA ,Cruden G et al. Visão geral das metanálises da prevenção da saúde mental, uso de substâncias e problemas de conduta. Annu Rev Clin Psychol 2014; 10: 243-273
CrossRef | Web of Science | Medline - 49
Kiluk BD ,Carroll KM . Novos desenvolvimentos em tratamentos comportamentais para transtornos por uso de substâncias. Curr Psiquiatria Rep 2013; 15: 420-420
CrossRef | Medline - 50
Sino J . Tratamentos de manutenção farmacológica da dependência de opiáceos. Br J Clin Farmacol 2014; 77: 253-263
CrossRef | Web of Science | Medline - 51
Sullivan MA ,Bisaga A ,Mariani JJ et al. Tratamento com naltrexona para dependência de opióides: a sua eficácia depende do teste do bloqueio? Álcool de Drogas Depende de 2013; 133: 80-85
CrossRef | Web of Science | Medline - 52
Litten RZ ,Ryan ML ,Falk DE ,Reilly M ,Fertig JB ,Koob GF . Heterogeneidade do transtorno do uso de álcool: compreender mecanismos para o avanço do tratamento personalizado. Res. Exp. Álcool 2015; 39: 579-584
CrossRef | Web of Science | Medline - 53
Giedd JN ,Blumenthal J ,Jeffries NÃO et al. Desenvolvimento cerebral durante a infância e adolescência: um estudo longitudinal de ressonância magnética. Nat Neurosci 1999; 2: 861-863
CrossRef | Web of Science | Medline - 54
DeJong W ,Blanchette J . Caso encerrado: evidências de pesquisas sobre o impacto positivo na saúde pública da idade mínima legal para beber 21 nos Estados Unidos. Suplemento de Drogas de Álcool J 2014; 75: 17: 108-115
CrossRef - 55Relatório para comissões do Congresso: saúde mental e uso de substâncias - cobertura de seguro do empregador mantida ou aprimorada desde a MHPAEA, mas o efeito da cobertura dos inscritos varia. Washington, DC: Gabinete de Contabilidade do Governo, 2011.
- 56
Bevilacqua L ,Goldman D . Genes e vícios. Clin Pharmacol Ther 2009; 85: 359-361
CrossRef | Web of Science | Medline - 57
Mertens JR ,Weisner C ,Ray GT ,Bombeiro B ,Walsh K . Bebedores perigosos e usuários de drogas em cuidados primários HMO: prevalência, condições médicas e custos. Res. Exp. Álcool 2005; 29: 989-998
CrossRef | Web of Science | Medline - 58
Weisner C ,Mertens J ,Parthasaraty S ,Moore C ,Lu Y . Integrando cuidados médicos primários com o tratamento da dependência: um estudo controlado randomizado. JAMA 2001; 286: 1715-1723
CrossRef | Web of Science | Medline