Processos Neurobiologic na recompensa e no addiction da droga (2004)

COMENTÁRIOS: Simplesmente um artigo bem feito sobre mecanismos de dependência.

Estudo Completo: Processos Neurobiológicos na Recompensa e Dependência de Drogas

Bryon Adinoff, MD

Harv Rev Psychiatry. 2004; 12 (6): 305 – 320.

doi: 10.1080 / 10673220490910844.

Sumário

Os processos neurofisiológicos fundamentam os comportamentos compulsivos e descontrolados que definem o estado viciado. Essas mudanças “hard-wired” no cérebro são consideradas críticas para a transição do uso casual para o uso de drogas. Esta revisão de estudos pré-clínicos e clínicos (principalmente de neuroimagem) descreverá como a delineação entre prazer, recompensa e dependência evoluiu à medida que nossa compreensão dos mecanismos biológicos subjacentes a esses processos progrediu. Embora o efluxo dopaminérgico mesolímbico associado à recompensa de drogas tenha sido previamente considerado o equivalente biológico do prazer, a ativação dopaminérgica ocorre na presença de estímulos inesperados e novos (agradáveis ou aversivos) e parece determinar o estado motivacional de desejo ou expectativa. A liberação persistente de dopamina durante o uso crônico de drogas recruta progressivamente as regiões do cérebro límbico e o córtex pré-frontal, incorporando dicas de drogas na amígdala (através de mecanismos glutaminérgicos) e envolvendo a amígdala, cingulado anterior, córtex orbitofrontal e córtex pré-frontal dorsolateral no desejo obsessivo por drogas. O cérebro viciado e abstinente é subseqüentemente preparado para retornar ao uso de drogas quando desencadeado por um único uso de drogas, pistas contextuais de drogas, desejo ou estresse, com cada processo definido por uma região cerebral ou via neural relativamente distinta. O impulso compulsivo para o uso de drogas é complementado por déficits no controle de impulsos e na tomada de decisões, que também são mediados pelo córtex orbitofrontal e pelo cingulado anterior. Dentro deste quadro, alvos futuros para tratamento farmacológico são sugeridos.

Palavras-chave: amígdala, cocaína, pistas, dopamina, comportamento impulsivo, nucleus accumbens, distúrbios relacionados à substância, área tegmental ventral

Recompensas são prazerosas. Vícios doem. Recompensa é experimentada em resposta a estímulos discretos, proporcionando prazer e excitação. Os vícios envolvem comportamentos persistentes, compulsivos e descontrolados que são mal-adaptativos e destrutivos. Apesar dessas diferenças óbvias, acreditava-se que a recompensa e o vício compartilhassem subjacências neurobiológicas comuns. Esse modelo unificado passou por uma revisão dramática, e a recompensa e o vício são agora conceituados como processos neuroquímicos distintos envolvendo circuitos neuroanatômicos diferentes, embora sobrepostos. Nesta revisão, vou começar com uma perspectiva histórica da dopamina e da recompensa mesolímbica, seguida por duas teorias da dependência (ou seja, depleção de dopamina e sensibilização) que orientaram o desenvolvimento da medicação por vários anos. Novas interpretações do papel da dopamina na recompensa e na dependência são então apresentadas, refletindo nossa compreensão atual da dopamina como mediadora de expectativa, carência e novidade. Dois mecanismos gerais envolvidos na recaída de drogas serão então discutidos: estados de pulsão compulsiva, considerados como quatro regiões / vias cerebrais, cada qual mediando um desencadeador distinto de recaídas (isto é, priming, dicas de drogas, desejo e estresse); e o descontrole inibitório que pode exacerbar o impulso compulsivo do medicamento. O papel das vias dopaminérgicas e glutaminérgicas mesocorticolímbicas, mecanismos intracelulares e regiões cerebrais relevantes na condução compulsiva de medicamentos e no descontrole inibitório será o foco dessas seções na recaída de drogas.

Algumas ressalvas são garantidas. Primeiro, usarei freqüentemente o termo “vício”¹ (usando a terminologia recomendada pela Academia Americana de Medicina da Dor, American Pain Society e Sociedade Americana de Medicina do Vício) ao invés de "dependência"² referir-se ao complexo de comportamentos que incluem abstinência, tolerância, perda de controle, uso compulsivo e uso continuado, apesar das conseqüências adversas. Em segundo lugar, o vício será discutido especificamente no que se refere a substâncias de abuso, principalmente cocaína. No entanto, a neurobiologia, as estruturas cerebrais e os processos comportamentais e cognitivos envolvidos no uso aditivo de substâncias provavelmente estão relacionados a vícios não relacionados, como os que envolvem sexo e jogos de azar. Em terceiro lugar, qualquer revisão dos processos neurobiológicos no vício deve, por necessidade, ser seletiva em sua abordagem e lamentavelmente omitir avanços importantes no campo. Por último, esta revisão incidirá sobre os processos biológicos envolvidos no retorno ao uso de substâncias após um período de abstinência - processos que colocam, creio eu, as questões mais interessantes e desconcertantes na compreensão da natureza do vício. Assim, as teorias de dependência envolvendo “oponentes” ou processos de retirada não serão discutidas.³^-⁵

RECOMPENSA E DOPAMINA MESOLIMBICA

Olds e Milner⁶ iniciou nossa compreensão moderna dos mecanismos de recompensa do cérebro no 1954. Neste trabalho seminal, os roedores tiveram a oportunidade de administrar a estimulação elétrica em várias regiões do cérebro. Descobriu-se que áreas específicas do cérebro provocam auto-estimulação persistente, muitas vezes à exclusão de quaisquer outros comportamentos. Confirmando em humanos os resultados de Olds e Milner, Heath⁷^,⁸ demonstraram que os sujeitos da mesma forma auto-administrariam estímulos elétricos a áreas de "prazer" específicas do cérebro (para um comentário ético, veja o artigo 2000 de Baumeister).⁹ Nas décadas subsequentes, as estruturas cerebrais, as vias neuronais e os neurotransmissores relevantes implicados na experiência de recompensa e reforço foram aperfeiçoados (ver revisão de Gardner).¹⁰ A via mesolímbica, em particular, foi identificada como o componente chave na avaliação de recompensas. Essa via se origina de corpos celulares dopaminérgicos na área tegmentar ventral (ATV), um núcleo rico em dopamina localizado na porção ventral (ou tegmento, que significa “cobertura”) do mesencéfalo. Esses axônios dopaminérgicos se projetam e terminam principalmente no núcleo acumbente (NAc) no estriado ventral, mas também se estendem até a amígdala, núcleo do leito da estria terminal (NLET), área septal lateral e hipotálamo lateral. A VTA está próxima da substância negra, outro núcleo rico em dopamina. Enquanto a substância negra se projeta principalmente para o estriado dorsal (através da via mesostriatal) e medeia a atividade motora, a via mesolímbica medeia a recompensa.¹¹

A experiência de recompensa é acompanhada pela ativação da via dopaminérgica mesolímbica. Recompensas naturais, como comida ou sexo - bem como a maioria das substâncias que são abusadas por humanos, incluindo álcool, anfetamina, cafeína, cocaína, maconha, nicotina, opiáceos e fenciclidina.¹⁰^,¹²^-¹⁷- Aumentar as concentrações extracelulares de dopamina mesolímbica (DA). Os estimulantes cocaína e anfetamina amplificam diretamente o sinal dopaminérgico mesolímbico no receptor DA pós-sináptico através de diferentes mecanismos sinápticos. A cocaína aumenta as concentrações dopaminérgicas sinápticas bloqueando o transportador de dopamina pré-sináptica (DAT).¹⁸ O DAT é responsável por reabsorver o DA sináptico de volta ao neurônio pré-sináptico, e a ocupação do DAT pela cocaína impede a recaptação do DA. As anfetaminas aumentam o DA sináptico principalmente aumentando a liberação de DA das vesículas sinápticas.¹⁹ Tanto a cocaína quanto as anfetaminas aumentam tanto a concentração absoluta de DA na sinapse quanto o intervalo de tempo em que DA permanece no local do receptor pós-sináptico. Devido ao seu efeito direto sobre a atividade dopaminérgica, os estimulantes (particularmente cocaína) são considerados drogas prototípicas de recompensa e, assim, tornaram-se o foco de estudos biológicos e de tratamento (ver seções seguintes). Embora os fármacos não estimulantes interajam indiretamente com as vias mesolímbicas por meio de uma variedade de sistemas receptores, esses compostos compartilham a propriedade farmacológica comum de estimular o DA mesolímbico - principalmente no NAc.¹⁰ Estes fármacos não estimulantes ligam-se a receptores do canal iónico acoplados à proteína G ou ao ligando. Os fmacos que se ligam aos receptores acoplados protena G (e aos respectivos locais de ligao) incluem tetra-hidrocanabinol (THC) (um agonista dos receptores canabinides); opiáceos, como a heroína ou a morfina (agonistas dos receptores opióides, ativando a dopamina por meio da desinibição da VTA GABAérgica);²⁰ e cafeína (um antagonista dos receptores A2 da adenosina estriatal). As drogas que se ligam aos receptores dos canais iônicos dependentes de ligante incluem álcool (um facilitador alostático nos receptores GABAérgicos e inibidor dos receptores de glutamato N-metil-D-aspartato [NMDA]); fenciclidina (PCP) (bloqueia os receptores NMDA de glutamato); e produtos de nicotina, tais como cigarros (agonistas em receptores colinérgicos nicotínicos).

A distinção anatômica feita entre a recompensa da droga e a retirada da droga confirmou ainda a importância da via mesolímbica na autoadministração de drogas. Em um estudo clássico de Bozarth e Wise,²¹ A morfina foi administrada na região VTA ou cinzenta periventricular (PVG) de ratos por 72 horas (o PVG é uma região do tronco encefálico que contém uma alta concentração de receptores opióides). Após a administração do antagonista opiáceo naloxona, os ratos infundidos com morfina PVG mostraram sinais de abstinência, enquanto os ratos com infusão de morfina VTA não o fizeram. Além disso, os ratos podem ser treinados para auto-administrar morfina no VTA, mas não no PVG. Este estudo demonstrou uma clara separação entre os processos biológicos envolvidos na retirada versus recompensa, apoiando ainda mais o papel da VTA na recompensa de drogas.

Uma grande quantidade de estudos pré-clínicos examinou diretamente os efeitos do aumento ou diminuição do DA no NAc após a auto-administração do medicamento.²²^-²⁴ Usando uma técnica de "microdiálise" in vivo, pequenas alterações nas concentrações de neurotransmissores extracelulares podem ser avaliadas em tempo real durante as manipulações experimentais. Com essa técnica, Pettit e Justice²⁵ encontraram uma correlação entre a quantidade de cocaína auto-administrada por roedores e o DA extracelular liberado no NAc. Por outro lado, uma atenuação da auto-administração de estimulantes segue a administração de antagonistas de AD (por exemplo, haloperidol)²⁶^,²⁷ ou a lesão neurotóxica das células dopaminérgicas no NAc.²⁸ Estudos de neuroimagem funcional confirmaram ainda a relevância da via mesolímbica e liberação de DA ao alto induzido por cocaína. Usando ressonância magnética funcional (fMRI), Breiter e colegas²⁹ administravam cocaína a sujeitos dependentes de cocaína enquanto seus cérebros eram examinados. Durante os vários minutos seguintes, os sujeitos foram capazes de distinguir a “pressa” que relataram durante o primeiro ou o segundo minuto após o uso de cocaína do “desejo” experimentado após a dissipação da corrida. Como as técnicas de fMRI permitem que medidas de ativação cerebral regional sejam avaliadas a cada poucos segundos, foram obtidas imagens distintas da atividade cerebral durante as experiências de “pressa” e “desejo intenso”. Durante a corrida, mas sem o desejo, foi observada uma ativação cerebral aumentada na VTA, consistente com a ativação da via mesolímbica. Em um estudo usando tomografia por emissão de pósitrons (PET), Volkow e colegas³⁰ administraram cocaína a indivíduos durante exames de imagem e relataram que o nível de ocupação DAT ou o bloqueio DAT estava significativamente associado à magnitude da alta autorreferida. Estudos adicionais de Volkow e colegas³¹ sugerem ainda que a liberação de DA (avaliada pela ocupação do receptor D2) foi um melhor preditor de alta intensidade do que o bloqueio DAT. Uma suposição geral que orientou a pesquisa sobre dependência em grande parte das últimas duas décadas, portanto, foi que os efeitos aditivos das substâncias primárias de abuso dependiam da ativação dopaminérgica da via mesolímbica.

A TRANSIÇÃO DA RECOMPENSA AO VÍCIO: UM FOCO NA DOPAMINA

A hipótese de empobrecimento da dopamina do vício

A alta ou pressa associada à ativação mesolímbica sugeria que o neurotransmissor DA era responsável pelos sentimentos de prazer associados às recompensas. O impulso para a administração continuada de medicamentos (isto é, comportamentos aditivos) foi considerado uma conseqüência da necessidade contínua de provocar concentrações de DA aumentadas - e o prazer resultante - na via mesolímbica e regiões cerebrais associadas. Esta hipótese previu ainda que o uso compulsivo de cocaína resultaria em um estado deficitário de DA,³^,³²^,³³ resultando em um acidente de cocaína (isto é, anedonia, depressão) e uma demanda biológica (ou seja, desejo) por mais cocaína para reabastecer os estoques de DA esgotados. A depleção de AD induzido por drogas tem sido chamada de “hipótese de depleção de dopamina”³² ou o "modelo geral de anedonia".³⁴ Evidência de aumento dos receptores DAT do estriado³⁵ (sugerindo regulação positiva em resposta à ocupação persistente do DAT pela cocaína) e diminuição dos receptores DA D2³⁶^,³⁷ (sugerindo downregulation em resposta a concentrações de DA persistentemente elevadas no local pós-sináptico) por estudos de imagem por PET sustentaram ainda mais a desregulação do sistema dopaminérgico. As concentrações de estriado D2 atenuadas foram postas em causa para diminuir a saliência de reforço das recompensas naturais e para aumentar a necessidade de elevações induzidas pela substância no efluxo dopaminérgico. Por exemplo, um aumento nos receptores D2 diminui a auto-administração de álcool em roedores,³⁸ enquanto primatas com receptores D2 mais baixos demonstram taxas mais altas de autoadministração de cocaína.³⁹ Indivíduos dependentes de cocaína também demonstraram atividade celular dopaminérgica significativamente reduzida (evidenciada por mudanças reduzidas na ligação racloprida do estriado [11C]) após infusão de metilfenidato em relação aos controles, bem como relatos diminuídos de sensação “alta”. Concentrações de DA extracelular no NAc foram também foi relatada como inversamente correlacionada com a auto-administração de cocaína em ratos, de modo que níveis baixos de DA produziram taxas moderadas a altas de autoadministração, e níveis altos de DA produziram taxas moderadas a baixas de autoadministração.⁴⁰

Até o momento, as tentativas de tratar a dependência de cocaína pela ativação de receptores dopaminérgicos - e, assim, aumentar o tom dopaminérgico - não tiveram sucesso. Um número de agonistas dopaminérgicos (por exemplo, pergolida,⁴¹ amantadina⁴²^,⁴³ bromocriptina,⁴²^,⁴⁴^,⁴⁵ metilfenidato,⁴⁶ e mazindol)⁴⁷ não atenuou as taxas de recaída em indivíduos dependentes de cocaína. Especialmente intrigante foi um estudo pré-clínico que explora a liberação de DA estriatal ventral e a auto-administração de cocaína em camundongos deficientes em DAT. Rocha e colegas⁴⁸ estudaram camundongos geneticamente alterados nos quais o receptor DAT não foi expresso (camundongos knockout DAT - / -). Uma vez que estes ratinhos não possuíam um receptor DAT para se ligarem a cocaína, a administração de cocaína não induziu um aumento extracelular na DA ventricular do estriado. Inesperadamente, no entanto, os ratinhos DAT - / - auto-administraram quantidades semelhantes de cocaa como os ratinhos do tipo selvagem (ratinhos com receptores DAT intactos). Esse achado revelou que nem o DAT nem o aumento do DA sináptico foram essenciais para a autoadministração de cocaína. Estudos adicionais de Rocha e colegas⁴⁸ (relatado no mesmo artigo) sugeriu que as propriedades de reforço da cocaína podem ter sido mediadas pela ocupação de cocaína do transportador de recaptação serotonérgica. Outras investigações, revisadas por Spanagel e Weiss,⁴⁹ também sugeriu que, com exceção dos estimulantes, a neurotransmissão mesolímbica DA não desempenha um papel crucial no reforço mantido pela droga de abuso.

Sensibilização e Dependência

A hipótese de sensibilização postulou uma visão contrastante da relevância da dopamina para o processo aditivo. Essa hipótese previa que a administração repetida de drogas "sensibilizaria" o sistema DA para a droga e as dicas de drogas associadas.⁵⁰^-⁵² Esse fenômeno foi baseado em observações de que a aplicação intermitente e recorrente de estímulos elétricos nas regiões do cérebro límbico induz um locus neuronal progressivamente excitável. O locus sensibilizado, então, exibe uma sensibilidade persistente e elevada à aplicação subsequente do estímulo original ou de suas sugestões associadas.⁵³^,⁵⁴ A sensibilização induzida pela cocaína foi observada pela primeira vez por Grode em 1912,⁵⁵ que foi seguido por estudos pré-clínicos mostrando tanto um desenvolvimento progressivo na probabilidade de convulsões generalizadas após a administração diária de cocaína⁵¹ e maior sensibilidade dos receptores dopaminérgicos aos estimulantes psicomotores.⁵⁶^-⁵⁸ A sensibilização límbica induzida pela cocaína foi sugerida como um elo causal entre o uso crônico de cocaína e as convulsões induzidas pela cocaína.⁵⁹ ataques de pânico,⁶⁰^,⁶¹ psicose,⁶² e desejo.⁵⁰ A hipótese de sensibilização da dependência (particularmente no que diz respeito à cocaína), portanto, previu que a recaída ao uso de drogas diminuiria em resposta a drogas usadas para suprimir a hiperexcitabilidade neuronal (por exemplo, carbamazepina para epilepsia do lobo temporal) ou a antagonistas dopaminérgicos que antagonizam a resposta dopaminérgica hipersensível . Estudos de carbamazepina controlados por placebo e em dupla ocultação demonstraram eficácia limitada no tratamento da dependência de cocaína,⁶³^-⁶⁵ entretanto, antagonistas dopaminérgicos (por exemplo, flupentixol, risperidona e ecopipam) foram ineficazes na diminuição da recidiva ao uso de cocaína.⁶⁶

Intervenções farmacológicas guiadas pelas hipóteses de depleção ou dessensibilização da DA não geraram medicamentos úteis para o tratamento da dependência de cocaína. Esses ensaios clínicos sugeriram que as rupturas na transmissão dopaminérgica eram mais sutis do que simplesmente um aumento ou uma diminuição na liberação extracelular ou na sensibilidade dopaminérgica. Uma reavaliação do papel da dopamina em transtornos aditivos foi, portanto, justificada.

SALÊNCIA DE INCENTIVO, APRENDIZAGEM E NOVIDADE: UMA RECONSIDERAÇÃO DA DOPAMINA MESOLIMBICA

Além da decepcionante resposta clínica aos agonistas e antagonistas dopaminérgicos, ocorreu uma mudança de paradigma no papel do DA no processo aditivo com o reconhecimento de que (1) DA não induz, por si só, “prazer” (2). o efluxo mesolímbico da DA aumenta não apenas em resposta a uma recompensa, mas também na antecipação de uma recompensa potencial e durante estados aversivos, incluindo choque nos pés, estresse por restrição e administração de drogas ansiogênicas,¹⁷^,²⁴^,³⁴ (3) os aumentos extracelulares no DA accumbens são atenuados em roedores que se auto-administram cocaína em relação a ninhadas "jungadas" (roedores que recebem passivamente a mesma quantidade de cocaína que os outros roedores se auto-administram),⁶⁷ revelando que a autoadministração de cocaína provoca menos efluxo mesolímbico da DA em comparação com a administração passiva de cocaína, e (4) DA desempenha funções críticas e sobrepostas na interpretação de estímulos e na aquisição de comportamentos reforçados por recompensas naturais e estímulos a drogas .

Assim, as suposições iniciais sobre o papel da estimulação elétrica cerebral na definição de caminhos de "recompensa" eram aparentemente excessivamente simplistas. Berridge⁶⁸ astutamente observou que o trabalho inicial de Heath⁷^,⁸ (ver acima) relatou que os pacientes administravam compulsivamente estímulos elétricos. Em vez de endossar o “prazer” da experiência, no entanto, esses pacientes descreveram o desejo de mais estímulo e outras atividades hedônicas. Parece que o caminho do “prazer”, identificado principalmente a partir de estudos de animais (que são notoriamente relutantes em compartilhar seus verdadeiros estados de humor), pode ter sido rotulado erroneamente. Em vez disso, Berridge e colegas²³ e outros⁶⁹ sugeriram que a via mesolímbica determina a saliência de incentivo, or querendo de uma recompensa em perspectiva - não a experiência prazerosa da própria recompensa. A estimulação dessa via resultaria, portanto, no estado motivacional de “querer” expectativa prazer), mas não mediará o estado afetivo, hedônico ou "gostar" da recompensa.⁷⁰ A distinção entre “gostar” e “querer” foi crítica, pois segregou o poder de controle de uma substância de seu potencial aditivo. De fato, estudos anteriores revelaram que a autoadministração de drogas poderia ser mantida no indivíduo viciado na ausência de prazer subjetivo - isto é, o gosto por drogas não era um pré-requisito para a busca de drogas e o comportamento de tomar drogas.⁷¹ di Chiara¹⁵ teorizou um papel um tanto similar, embora distintivo, do NAc, postulando que a ativação dopaminérgica mesolímbica afeta aprendizagem motivacional, não saliência (veja a próxima seção). Schulz e colegas⁷² demonstraram que os neurônios DA disparam apenas em resposta a novas recompensas, independentemente do valor hedônico do estímulo; a ativação do sinal dependia da previsibilidade da recompensa. Assim, um estímulo inesperado, novo, saliente e excitante provoca um forte sinal dopaminérgico, independentemente da valência motivacional do estímulo.⁷³ Com cada apresentação repetida do estímulo, a descarga de DA diminui até que o estímulo não produza mais uma resposta neuronal. Este papel de DA é consistente com estudos PET demonstrando que a liberação de DA em resposta ao metilfenidato é atenuada em indivíduos dependentes de cocaína em relação a controles não adictos.⁷⁴ Presumivelmente, o estímulo da cocaína é um estímulo mais inovador para indivíduos não-adictos em comparação com voluntários viciados em cocaína. Na tentativa de colmatar esses vários papéis da resposta mesolímbica da DA, Salamone e seus colegas³⁴ sugeriram que o NAc DA é um “integrador sensório-motor” que “está envolvido em processos motores e sensório-motores de ordem superior que são importantes para os aspectos ativadores de motivação, alocação de resposta e resposta aos estímulos condicionados” - que os autores reconhecem. role a língua tão fluentemente quanto a palavra "recompensa".

O papel da via mesolímbica, e particularmente da NAc, é, portanto, mais complicado (e mais controverso) do que se acreditava anteriormente. No entanto, uma característica comum dos construtos acima pode ser levada a sugerir que o sistema de dopamina mesolímbico medeia a interpretação ou aprendizagem de reforços positivos e negativos prospectivos, e que a sinalização de DA parece promover comportamentos direcionados a objetivos independentemente do tipo de reforçador. Mais especificamente, o sistema mesolímbico avalia a saliência, ou valor, de um reforço potencial. Para fazer essa avaliação, outras regiões cerebrais corticais e límbicas devem trabalhar simultaneamente com o circuito de recompensa do cérebro. Uma compreensão do papel do processo aditivo, portanto, também requer a inclusão de regiões do cérebro ligadas neuronicamente à VTA e ao NAc. Como observado anteriormente, o VTA fornece inervação dopaminérgica não apenas ao NAc, mas também à amígdala e ao BNST. Além disso, o VTA projeta DA a partir de um terceiro trato dopaminérgico, a via mesocortical, que inerva as regiões corticais pré-frontais que incluem o córtex orbitofrontal (OFC) e o cingulado anterior.¹¹ Juntamente com glutaminérgicos e outras conexões de neurotransmissores recíprocos, o NAc é integrado com o OFC, cingulado anterior, córtex insular e hipocampo. Devido à importância dessas regiões na compreensão dos processos aditivos discutidos abaixo, uma breve descrição e um diagrama dessas áreas do cérebro são fornecidos na caixa de texto e Figura 1.

Regiões cerebrais relevantes para os vícios (ver caixa de texto para descrição das regiões). O painel direito representa uma ressonância magnética do cérebro sagital (de SPM96) nas coordenadas de Talairach x = 4-16; painel esquerdo, em x = 34 – 46. Cada coordenada de Talaraich ...

Como, então, esse novo entendimento da via da dopamina mesolímbica e a inclusão de outras regiões corticais límbicas e pré-frontais nos guiam em nossa compreensão do processo aditivo? A progressão do uso inicial de drogas para o vício pode evoluir à medida que a ativação repetida da via mesolímbica associada ao uso persistente de drogas aumenta o valor de incentivo, ou saliência, do medicamento. À medida que as dicas contextuais se associam e fortalecem com a administração repetitiva de drogas, um processo inicialmente sob a alçada do sistema mesolímbico de AD incorpora progressivamente os neurocircuitos envolvidos na memória emocional, pensamentos obsessivos, resposta ao estresse, tomada de decisões e inibição comportamental na experiência da droga. Essas respostas neuroadaptativas permanecem engajadas mesmo na ausência de uso contínuo de drogas e são consideradas um fator primário na recaída de drogas. As duas seções a seguir discutirão os mecanismos cerebrais envolvidos no retorno ao uso de drogas, incluindo o impulso compulsivo e o descontrole inibitório observados em indivíduos dependentes de drogas, bem como a relação do impulso medicamentoso e do descontrole inibitório com a desregulação dopaminérgica.

Áreas do cérebro envolvidas no vício

Amígdala:A atividade da amígdala está relacionada à consolidação da memória para eventos emocionalmente excitantes. A amígdala está envolvida na atribuição de um valor de recompensa aos estímulos e no condicionamento do medo a novos estímulos. Por exemplo, os roedores que favorecem uma gaiola específica que é identificada com a administração do medicamento perderão este estímulo condicionado se a amígdala for ablada.

Cingulado anterior: Implicado em desordens humanas de emoção e atenção, o cingulado anterior está envolvido no autocontrole emocional, na solução de problemas focados, na detecção de erros, no monitoramento do desempenho e na resposta adaptativa às condições mutáveis.⁷⁵ Ele desempenha um papel na detecção de conflitos de processamento, particularmente quando respostas de baixa frequência são executadas,⁷⁶ mas é influenciado tanto pela motivação quanto pelo estado afetivo.

Núcleo do leito da estria terminal (BNST): Envolvido em reações autonômicas e comportamentais a estímulos de medo, incluindo a resposta ao estresse, o BNST é considerado parte da amígdala estendida e compartilha com o núcleo accumbens uma sensibilidade à estimulação da dopamina. Em ratos, o BNST está envolvido na reintegração da busca de cocaína após o choque do pé.⁷⁷

Córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC): Implicado em dificuldades de manter / manter várias informações “on line” ou em armazenamento de curto prazo (ou seja, “memória de trabalho”), o DLPFC é crucial para o controle e regulação de atividades cognitivas, incluindo o sequenciamento de eventos, planejamento, e a seleção de metas.

Hipocampo: Crítico para a aquisição de novas informações factuais e a formação de novas memórias sobre eventos pessoalmente vivenciados (isto é, memória episódica), o hipocampo tem sido implicado na perda de memória na doença de Alzheimer. Danos ao hipocampo resultam em amnésia anterógrada e, em menor grau, em amnésia retrógrada.

Córtex Insular: Importante para o processamento da dor, o córtex insular recebe informações viscerais, olfativas, gustativas e outras informações somatossensoriais. Ele provavelmente desempenha um papel importante no relacionamento de sinais interoceptivos com informações de outras modalidades e, muitas vezes, mostra ativação em estudos de neuroimagem que produzem ansiedade aguda.

Córtex orbitofrontal (OFC): Além de estar implicado em transtornos de impulsividade e tomada de decisão, o OFC está envolvido em situações que são imprevisíveis ou incertas, e modula o valor de reforço dos estímulos no contexto da experiência recente. Ele avalia e decodifica o valor provável ou a relevância comportamental das opções de ação disponíveis e, portanto, é ativado quando não há informações suficientes disponíveis para determinar um curso de ação apropriado. Evidências recentes sugerem que o OFC medial (córtex ventromedial), com conexões ao hipocampo e ao cingulado, está envolvido na avaliação da familiaridade ou "correção" de uma situação e na integração das expectativas de resultado. O OFC lateral, com conexões para a amígdala e ínsula, está associado à supressão de respostas previamente recompensadas e é necessário para mudar o comportamento (ou seja, para fornecer sinais de “parada”).⁷⁸

O DISCO COMPULSIVO PARA RELAPSAR

O uso compulsivo de drogas pode ser conceituado (adaptado de Koob & Moal)³ como surgindo de quatro regiões ou vias cerebrais sobrepostas, cada uma delineando uma atração distinta em direção ao uso de substâncias. As quatro regiões / redes coincidem com incentivos comuns para a recaída: (1) priming (ou seja, uma única bebida que precipita uma compulsão),⁷⁹ (2) dicas de drogas, ânsias (3) e estresse (4). As seções sobre priming e dicas de drogas também descrevem mecanismos intracelulares envolvidos em processos aditivos.

Priming: O Núcleo Accumbens e Dopamina

Estudos pré-clínicos de priming confirmam observações clínicas - que a administração de uma única droga é o estímulo mais potente para renovar o uso de drogas. A dopamina parece desempenhar um papel crítico no priming, uma vez que a reintegração de ambos os comportamentos de busca de opiáceos e estimulantes é provocada pela administração de agonistas dopaminérgicos de ação direta, e o efeito de iniciação da heroína, anfetamina e cocaína é bloqueado pelos antagonistas de DA.⁵⁸ (Reintegração refere-se ao reinício da busca de drogas em modelos animais após a extinção da administração prévia de medicamentos. Ver a revisão de Shaham e colegas).⁸⁰ O efeito da liberação extracelular de DA no NAc sobre o comportamento de uso de drogas, no entanto, é complicado pelas respostas heterogêneas dos subtipos de receptores DA. Os receptores dopaminérgicos consistem em duas famílias amplas (D1 e D2) e cinco subtipos (D1-like: D1, D5; D2-like: D2, D3, D4).⁸¹ Embora os agonistas D1 e D2 tenham propriedades de reforço, os dois receptores têm efeitos distintos sobre a reintegração da droga. A estimulação dos receptores D2 no NAc induz a recaída desencadeada por drogas, enquanto as drogas que estimulam os receptores D1 bloqueiam a recaída desencadeada por drogas (ver Self & Nestler⁵⁸ para revisão). As diferenças entre receptores semelhantes a D1 e D2 podem ser melhor compreendidas através de uma apreciação das perturbações pós-receptor induzidas pela libertação de neurotransmissores induzida por fármaco em vias de segundo mensageiro. Os receptores D2 inibem a adenililciclase intracelular por acoplamento com proteínas G inibitórias que reduzem a produção de cAMP, enquanto os receptores D1 estimulam a formação de cAMP pela ativação das proteínas G da membrana que estimulam a adenilil ciclase. A exposiï¿½o crï¿½ica a cocaï¿½a, heroï¿½a, morfina e etanol, todos induzem uma regulaï¿½o positiva da segunda via mensageiro de cAMP de NAc, com aumentos resultantes em adenilil ciclase e, por sua vez, proteï¿½a cinase. Assim, parece que as reduções relativamente persistentes induzidas por D2 no AMPc intracelular após administração crónica de fármaco podem resultar no aumento da auto-administração do fármaco, enquanto que estes efeitos podem ser opostos pela estimulação dos receptores D1.

Os ligandos do receptor D2 não se mostraram úteis no tratamento da dependência de estimulantes; Os agonistas do receptor D2 estão reforçando em modelos animais, e os antagonistas do receptor D2 não são eficazes em estudos em humanos. No entanto, uma vez que os agonistas D2 parecem ser especialmente potentes na indução de iniciação, os medicamentos que visam os receptores D2 e D3 do tipo D4 foram explorados. Além disso, enquanto os receptores D1 e D2 são mais difusamente concentrados em todo o cérebro, os receptores D3 são preferencialmente expressos no sistema mesolímbico, particularmente no NAc, e os receptores D4 têm suas maiores densidades no córtex pré-frontal (PFC) e núcleo supraquiasmático do hipotálamo .¹¹ Estudos pré-clínicos revelam que os antagonistas do receptor D3 bloqueiam as ações de reforço da cocaína e a reintegração induzida pela cocaína de comportamentos de busca por cocaína;⁸²^,⁸³ um ligando do receptor D3 parcialmente seletivo está sendo submetido a avaliação para testes em humanos.⁸⁴ Em um estimulante estudo em humanos avaliando a interação entre fatores genéticos e uso de drogas, indivíduos saudáveis com diferentes polimorfismos D4 de número variável de repetições tandem (VNTR) receberam uma dose inicial de álcool e, em seguida, foram avaliados quanto ao desejo. Grupos com diferentes polimorfismos D4 VNTR demonstraram uma resposta diferencial ao antagonista D4,⁸⁵ prenunciando a crescente importância da farmacogenética para informar o uso direcionado de medicamentos com base no genótipo de um indivíduo.

Dicas de Drogas: O Núcleo Accumbens e a Amígdala

O poder das pistas relacionadas à droga para induzir um retorno ao uso de drogas é rotineiramente observado no cenário clínico, levando a advertência para os pacientes dependentes de evitar as “pessoas, lugares e coisas” que têm sido associados ao uso de drogas. (Embora tais pistas possam induzir ao desejo, esse fenômeno é discutido na seção seguinte). Di Chiara¹⁵ postula que o uso repetido de drogas fortalece as associações estímulo-resposta e estímulo-recompensa, sensibilizando a via mesolímbica e internamente ligando a associação entre a substância e seus sinais associados à droga. O imbedding da experiência do uso de substâncias em conjunto com o estímulo ambiental condicionado resultante produz uma “memória de dependência”⁸⁶ ou "fantasma neural" (Glenn Horwitz, comunicação pessoal). Este fantasma neural permanece embutido no circuito mesolímbico, particularmente na amígdala⁸⁷- muitas vezes fora da consciência consciente. Após estimulação da via mesolímbica, seja por estímulo medicamentoso⁸⁸ ou por injeção de droga, o circuito é ativado, induzindo um desejo, ou querendo, por uma droga adicional.

A amígdala está envolvida na aquisição, armazenamento e expressão de memórias emocionais. Estudos de neuroimagem em PET e RMf de cocaína⁸⁹^-⁹² e sujeitos dependentes de nicotina⁹³ mostram que a exposição a estímulos associados a drogas induz uma ativação da região amigdalar. Quando os animais são treinados para associar um “lugar” específico à administração de medicamentos (ou seja, preferência de lugar condicionado), eles tendem a retornar ao ambiente associado ao recebimento da droga. Após a ablação da amígdala, os animais “esquecem” essa associação.⁹⁴^-⁹⁵ O efeito reforçador da droga permanece, no entanto, à medida que a autoadministração da droga persiste após a ablação amigdalar. A formação de associações entre estímulos salientes e eventos recompensadores internamente (ou aversivos) é facilitada pela estimulação de neurônios dopaminérgicos.⁴⁹ No entanto, o glutamato também parece ser um mediador primário da plasticidade comportamental induzida pela sugestão via conexões glutamatérgicas que se projetam da amígdala para o NAc.⁹⁶ O aumento da libertação de glutamato após administração repetida de cocaína também medeia, pelo menos em parte, a sensibilização induzida pela cocaína.⁹⁷^,⁹⁸

Uma área relativamente nova de investigação explora os mecanismos intracelulares que acompanham o uso repetido de drogas, postulando que as conexões mnômicas subjacentes à recaída induzida por estímulo são mediadas por adaptações celulares e moleculares relativamente duradouras. A liberação extracelular de neurotransmissores pode induzir essas alterações nos processos intracelulares, aumentando ou diminuindo a síntese de proteínas, incluindo as proteínas mensageiras, de transcrição e de andaimes (ou estruturais). As proteínas mensageiras (por exemplo, G) foram discutidas na seção anterior. Fatores de transcrição regulam a transcrição do gene mRNA pela ligação às regiões reguladoras de genes específicos. Os dois fatores de transcrição mais fortemente associados à administração crônica de medicamentos são ΔFosB e CREB (proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc) (ver Nestler⁹⁹ e Chao & Nestler¹⁰⁰ para comentários). ΔFosB é um membro da família Fos de fatores de transcrição gênica imediata. A maioria e possivelmente todos os membros desta família são rapidamente induzidos após a exposição aguda a cocaína, etanol, nicotina, opiáceos e PCP. ΔFosB é único entre essas proteínas, pois é muito estável e persiste intracelularmente por várias semanas ou meses.¹⁰¹ A administração repetida de drogas, portanto, resulta em um acúmulo de ΔFosB, principalmente em neurônios espinhais do meio GABAérgico estriado contendo dinorfina e substância P.¹⁰²^,¹⁰³ ΔFosB diminui a expressão de dinorfina nesses neurônios de projeção estriatal. O acúmulo de ΔFoxB induzido por drogas aumenta a sensibilidade aos efeitos recompensadores da cocaína e da morfina,¹⁰³^,¹⁰⁴ possivelmente devido ao efeito de feedback da dinorfina do estriado sobre os receptores kapa-opióides em neurônios dopaminérgicos da ATV. Como o ΔFosB exclusivamente estável também se acumula na amígdala e PFC, foi sugerido que ΔFosB pode ser o “interruptor molecular” que retém a conexão entre a experiência da recompensa da droga e as dicas associadas à droga muito tempo após o uso da droga ter cessado. ¹⁰⁵

O movimento obsessivo por drogas: o circuito striato-tálamo-orbitofrontal

O caminho envolvido no impulso compulsivo de substâncias é o circuito striato-tálamo-orbitofrontal. Este circuito está estreitamente interconectado com outras regiões pré-frontais e límbicas, incluindo o córtex pré-frontal, cíngulo anterior, ínsula, dorsolateral (DLPFC) e amígdala. A inervação inclui a via dopaminérgica mesocortical, que se projeta para regiões de PFC que incluem o OFC e o cingulado anterior,¹¹ e neurônios de glutamato que se projetam reciprocamente entre o PFC e a amígdala, bem como do PFC para o NAc e VTA.⁹⁶ Esse circuito striato-tálamo-orbitofrontal tem sido implicado no transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), uma síndrome que compartilha características comuns com os transtornos aditivos; isto é, o impulso para drogas e álcool inclui uma falta de controle sobre pensamentos intrusivos e comportamentos compulsivos que são direcionados para obter e administrar substâncias.¹⁰⁶^,¹⁰⁷

A natureza obsessivo-compulsiva do uso de substâncias pode ser avaliada empiricamente com a Obsessive Compulsive Drinking Scale,¹⁰⁶ uma medida preditiva do resultado do tratamento.¹⁰⁸ Estudos de tomografia computadorizada de emissão de fótons únicos (SPECT) e PET demonstram ativação aumentada de OFC, cingulado anterior e estriado no TOC, e essa atividade cerebral se normaliza após tratamento farmacológico ou psicossocial bem-sucedido.¹⁰⁹^-¹¹¹ A ativação aumentada do OFC é similarmente observada em indivíduos dependentes de cocaína durante o desejo por cocaína¹¹² e ambos procaine¹¹³ e metilfenidato¹¹⁴ administração, sugerindo que o OFC é hipersensível a uma variedade de desafios psicológicos e farmacológicos. Além disso, outros PET⁹⁰^-⁹²^,¹¹⁴ e fMRI¹¹²^,¹¹⁵^,¹¹⁶ estudos durante o desejo por cocaína, metilfenidato e álcool demonstraram ativação do cingulado anterior, DLPFC, ínsula e amígdala. Garavan e colegas,¹¹⁷ no entanto, comparou a ativação cerebral regional com ressonância magnética funcional em indivíduos dependentes de cocaína e não-adictos, enquanto assistia a filmes retratando indivíduos que fumavam crack ou praticavam atividade sexual. Os indícios de cocaína ativaram substratos neuroanatômicos semelhantes aos estímulos naturais (sexuais) em indivíduos dependentes de cocaína, sugerindo que a ativação dessas regiões corticais e límbicas pode não estar associada a um circuito dedicado específico para sinais de drogas. De particular interesse, no entanto, foi a constatação de que, enquanto os sujeitos viciados em cocaína reagiam mais fortemente aos sinais de cocaína do que os controles (como esperado), o grupo viciado em cocaína mostrou um sinal cerebral atenuado em resposta aos estímulos sexuais em relação ao grupo não viciado. Consistente com observações clínicas, este estudo implica que o uso persistente de drogas induz “querer” apenas em resposta a sinais relacionados a drogas - e não em resposta a pistas naturais. O uso crônico de drogas, portanto, parece cooptar circuitos neuronais de ordem superior, de modo que o funcionamento executivo responda primariamente aos estímulos relacionados às drogas e que os processos de planejamento, tomada de decisões e atenção consigam a aquisição e ingestão de drogas.

Recaída induzida por estresse: o eixo límbico-hipotalâmico-hipofisário-adrenal

O estresse é um precipitante comum de recaída em pacientes dependentes,¹¹⁸ e o estresse intermitente é um poderoso indutor para a reintegração do uso de substâncias em modelos animais.⁵⁸^,¹¹⁹ Estudos pré-clínicos que investigaram esse fenômeno revelaram que estressores (incluindo estresse derrotatório, choque intermitente, separação materna, estresse pré-natal, isolamento social, beliscão, instabilidade social e restrição ou privação alimentar) são todos moduladores importantes do comportamento de busca de drogas, embora o efeito em qualquer estressor específico é estressor, procedimento e específico de drogas. O choque intermitente do pé, no entanto, tende a ser o indutor de estresse mais consistente da reintegração de drogas (ver Lu et al.¹¹⁹ para revisão). O circuito de estresse inclui os sistemas de estresse hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA) e extra-hipotalâmico-liberador de corticotropina (CRF), incluindo a amígdala e o BNST.³ Estressores externos estimulam o retorno ao uso de drogas através do BNST⁷⁷ e amígdala,⁵⁸ regiões que são particularmente sensíveis aos efeitos ansiogénicos do CRF do neuropéptido. O restabelecimento do uso de drogas após o choque do pé é bloqueado pela administração de antagonistas do CRF,¹²⁰ revelando que o CRF é um mediador nesse processo de recaída. Norepinefrina (projetando a partir do locus coeruleus)¹²¹^,¹²² e glutamato (projetando-se da amígdala)¹²³ também estão envolvidos na reintegração induzida pelo estresse do uso de drogas. Como descrito com dicas e desejos relacionados à droga, a reintegração induzida pelo choque do pé também envolve projeções glutaminérgicas do CPF e da amígdala para o NAc.¹²³

O estresse interage com DA mesolímbico através da liberação periférica de glicocorticoides. Após a ativação induzida pelo estresse do eixo HPA, os glicocorticóides atravessam a barreira hematoencefálica para o sistema nervoso central e se ligam a receptores de glicocorticóides VTA (e outros).¹²⁴^,¹²⁵ Os glicocorticóides têm efeito permissivo sobre DA mesolímbica,¹²⁶^,¹²⁷ e tanto o estresse quanto as substâncias de abuso (por exemplo, anfetamina, cocaína, etanol, morfina e nicotina) causam uma excitação similar das células dopaminérgicas mesencéfalo.¹²⁸ Assim, a liberação induzida por estresse tanto do CRF extra-hipotalâmico quanto dos glicocorticoides estimula as vias neuronais envolvidas no impulso compulsivo para o uso de substâncias. Por outro lado, dependente de álcool abstinente. os sujeitos demonstram. uma responsividade atenuada do eixo HPA em resposta a estressores farmacológicos e psicossociais.¹²⁹^-¹³¹ Esse padrão de “inverso U”, no qual tanto a escassez quanto o excesso de glicocorticoides podem ser deletérios, é observado em uma ampla gama de funções fisiológicas.¹³² Desde estudos preliminares sugerem que uma atenuação do funcionamento do eixo HPA prevê recaída após o tratamento,¹³³^,¹³⁴ medicamentos que aumentam o tom de HPA podem ser úteis no tratamento de indivíduos dependentes de álcool. Por exemplo, os antagonistas opioides naltrexona e nalmefeno bloqueiam o efeito inibitório das endorfinas endógenas sobre o hormônio liberador de corticotropina (CRH) paraventricular,¹³⁵^,¹³⁶ aumentando assim corticotropina e cortisol. Os antagonistas de opióides podem subsequentemente diminuir a recaída, facilitando a supressão do eixo HPA relacionada ao álcool, resultando na normalização da resposta do eixo HPA ao estresse.

Em resumo, quatro redes sobrepostas de projeções dopaminérgicas e glutaminérgicas integram as regiões do cérebro mediando a memória emocional, o desejo de drogas e a resposta ao estresse com o repositório primário da saliência de drogas - isto é, a VTA e o NAc. Os eventos sinápticos extracelulares induzem alterações intracelulares que podem estar subjacentes à persistência das pistas associadas ao fármaco muito depois do fim do uso da droga. Os precipitantes divergentes da recidiva da droga e suas perturbações extra e intracelulares associadas sugerem que intervenções farmacológicas para a recidiva da droga devem intervir em múltiplos circuitos neuronais, possivelmente direcionando caminhos específicos para estados de acionamento individuais.

DYSCONTROL INIBITÓRIO DO ESTADO DE TRANSMISSÃO COMPULSIVO

O drive compulsivo de drogas não pode explicar totalmente recaída recorrente. Apesar de um desejo duradouro por álcool ou drogas, uma porcentagem considerável de pacientes dependentes mantém uma vida inteira de abstinência. A recaída induzida por deslizamento, os desejos induzidos por sugestão, os pensamentos obsessivos e o retorno ao uso de drogas após eventos traumáticos podem ser frustrados por um robusto controle inibitório sobre o estado de compulsão compulsiva. Um déficit na restrição inibitória (isto é, impulsividade), no entanto, pode fornecer uma janela através da qual o impulso para as drogas pode se expressar. Mesmo na ausência de uma droga compulsiva, a ausência relativa de controle inibitório pode levar ao uso de drogas espontâneas Figura 2). A relativa ausência de restrição inibitória em indivíduos dependentes é observada em medidas neurocognitivas padronizadas e experimentais de impulsividade e tomada de decisão,¹³⁷^-¹⁴² revelando déficits na habilidade de indivíduos dependentes de inibir respostas prepotentes (ou poderosamente habituadas)¹³⁷ e escolher maiores recompensas atrasadas sobre as menos imediatas.¹³⁸^,¹⁴¹^,¹⁴²

O impulso compulsivo para o uso de drogas descreve a recaída em resposta a uma dose inicial de droga, estímulo a drogas, desejo ou estresse. Esses gatilhos para o retorno ao uso de drogas são mediados pela sobreposição de regiões / circuitos cerebrais: mesolímbico (priming), mesolímbico e ...

O OFC está criticamente envolvido na avaliação da saliência de potenciais recompensas e punições (isto é, recompensas monetárias altas vs. baixas, ganhos imediatos vs. atrasos, objetos similares ou diferentes) e está envolvido tanto na impulsividade quanto na tomada de decisões. Pacientes com lesões do OFC, por exemplo, tomam decisões irresponsáveis e impulsivas, mas suas habilidades intelectuais - como memória, aprendizagem, linguagem e atenção - são frequentemente preservadas. Em geral, parece haver uma perseveração do comportamento, com respostas contínuas a estímulos que não são mais recompensadores; uma reversão de contingências de reforço não reverte respostas comportamentais.¹⁴³ Por exemplo, indivíduos com lesões do OFC têm um desempenho insatisfatório na Tarefa de Jogo,¹⁴⁴ que simula experiências da vida real envolvendo incerteza, recompensa e punição. Vários investigadores demonstraram que os indivíduos dependentes de drogas e álcool têm um desempenho insatisfatório nesta tarefa.¹⁴²^,¹⁴⁵^,¹⁴⁶ Outra região importante envolvida na contenção inibitória é o cingulado anterior, que monitora o desempenho, detecta conflitos e avalia o autocontrole emocional. O desempenho na Tarefa de Jogo está altamente correlacionado com o rCBF em repouso do cingulado anterior.¹⁴⁷

Usando técnicas de imagem PET, Volkow e seus colegas demonstraram uma forte correlação entre o número de receptores de D2 no estriado e a utilização de energia do OFC e do cingulado anterior em cocaína.³⁶ viciado em metanfetamina¹⁴⁸ pacientes. Quanto menor o número de receptores D2, menor a atividade do OFC e do cingulado anterior. A diminuição do fluxo sangüíneo cerebral regional OFC basal (rCBF) em indivíduos dependentes de cocaína, em relação aos controles, foi confirmada em nosso laboratório usando técnicas de imagem por SPECT (ver Figura 3).¹¹³ A correlação entre o número de receptores D2 e a atividade de OFC e cingulado anterior relatada por Volkow e colegas³⁶^,¹⁴⁸ pode sugerir uma conexão neurobiológica entre o estado de compulsão motora e o déficit inibitório associado à dependência de drogas. Assim, uma alteração similar na via mesocortical pode concorrentemente produzir um controle inibitório prejudicado (devido à entrada mesocortical diminuída no CPF) em detrimento de um desejo elevado de estimulação induzida por drogas (devido a uma resposta atenuada aos reforçadores naturais associada à redução do estriado Receptores D2).

A diminuição do fluxo sangüíneo no córtex orbitofrontal medial e lateral pode contribuir para os déficits no controle inibitório observados em indivíduos dependentes. A figura demonstra diminuição de rCBF (p <0.01, em azul) no córtex orbitofrontal de 37 ...

As regiões do cérebro envolvidas nos processos inibitórios, particularmente o OFC e o cingulado anterior, têm sido, portanto, o foco de vários estudos de neuroimagem de indivíduos com transtornos por uso de substâncias. Como observado acima, tanto os estudos PET como SPECT mostraram que a cocaína abstinente³⁶^,¹¹³ álcool-,¹⁴⁹ viciado em metanfetamina¹⁵⁰ os sujeitos demonstraram atividade basal diminuída no OFC. Durante a Tarefa de Interferência de Stroop, que avalia a capacidade de inibir uma resposta preponderante (ou seja, inibição de resposta), a relação entre o desempenho da tarefa e a ativação de OFC é interrompida em indivíduos dependentes de cocaína e álcool.¹⁶¹ A ativação de OFC, avaliada por fMRI, também é silenciada em uma tarefa de tomada de decisão em indivíduos dependentes de metanfetamina.¹⁵² O cingulado anterior mostra diminuição da ativação em indivíduos dependentes durante uma tarefa de inibição de resposta,¹⁵³ administração de procaína,¹¹³^,¹⁵⁴ e indução de estresse guiada por script.¹⁵⁵ Funcionamento prejudicado do OFC¹⁵⁶^,¹⁵⁷ e o cingulado anterior, particularmente em resposta a tarefas cognitivas que envolvem processos inibitórios ou tomada de decisão, sugere que essas áreas cerebrais podem estar envolvidas na incapacidade do adicto de restringir adequadamente o impulso para a recaída.

O OFC e o cingulado anterior também desempenham um papel proeminente nos pensamentos e desejos obsessivos descritos anteriormente. No entanto, enquanto essas regiões do cérebro demonstram aumento da ativação cerebral regional (em relação aos controles) durante a indução do desejo, elas geralmente mostram ativação diminuída (em relação aos controles) durante outras tarefas ativadoras (ver acima). Esses achados sugerem que a via mesocorticolímbica não envolve apropriadamente estímulos cognitivos ou emocionais relacionados à droga, mas é hiperresponsiva a estímulos relacionados à droga.

DIREÇÕES FUTURAS: DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS

Esta revisão descreveu a elucidação progressiva dos mecanismos neurobiológicos subjacentes ao uso descontrolado de drogas, enfocando o papel distinto que a dopamina desempenha na recompensa e no vício. O objetivo final desses esforços é orientar o desenvolvimento de medicação para os transtornos aditivos. Vários alvos potenciais foram mencionados, com uma intervenção focada nos receptores dopaminérgicos. A revisão destaca a importância da via mesolímbica no desenvolvimento de um vício - que, portanto, pode ser um local ideal para intervenção no início do processo aditivo. Em indivíduos de alto risco (isto é, aqueles com fortes fatores de risco genéticos ou ambientais para o desenvolvimento de um transtorno por uso de substâncias), medicamentos que interagem com a via mesolímbica para diminuir a saliência de incentivo de drogas podem até ser úteis como medida preventiva. Por outro lado, no caso do uso repetitivo de drogas - que envolve as regiões pré-frontais - a via mesocortical pode ser um alvo mais apropriado para o tratamento. A revisão ressalta a importância relativa de vários tipos de gatilhos e, como os mecanismos são desenvolvidos para isolar o estilo de recaída particular de um paciente individual, intervenções direcionadas (psicossociais e farmacológicas) podem ser direcionadas ao sistema neurotransmissor relevante ao disparo e ao circuito neuronal. Por exemplo, pacientes adictos que relatam uma resposta intensa a estímulos específicos podem responder melhor a interrupções nas conexões amigdalares-mesolímbicas, enquanto um paciente identificado como um relapso impulsivo¹⁵⁸ pode exigir melhor eficiência do funcionamento orbitofrontal ou do cingulado anterior - possivelmente pela intensificação da entrada dopaminérgica. O isolamento de genótipos deve levar a uma abordagem farmacogenética para o desenvolvimento de medicamentos, oferecendo um tratamento medicamentoso específico apropriado para um polimorfismo genético identificado. Finalmente, alterações pós-sinápticas induzidas por drogas em¹⁵⁹ O mensageiro e as proteínas de transcrição oferecem um foco excitante para futuros alvos de medicação. Além dos medicamentos prospectivos discutidos anteriormente, os agentes dopaminérgicos atualmente sendo avaliados incluem vanoxerina,¹⁶⁰^,¹⁶¹ um inibidor não competitivo da ação prolongada do DAT pré-sináptico e do disulfiram, que inibe a dopamina-B-hidroxilase.¹⁶²

Outros sistemas de receptores fazem sinapses diretamente dos neurônios dopaminérgicos e oferecem excelentes possibilidades de intervenção farmacológica. Como observado no início da revisão, a maioria das drogas de abuso tem alta ligação de afinidade com receptores mediados por proteína G ou canais de íons que ativam a liberação dopaminérgica. Manipulações farmacológicas desses sistemas de receptores provaram alguma utilidade no tratamento de drogas, e várias novas abordagens estão em desenvolvimento. A naltrexona, por exemplo, parece diminuir o desejo por álcool¹⁶³^,¹⁶⁴ bloqueando os receptores mu-opióides que suprimem os neurônios GABAérgicos. Esses neurônios, por sua vez, inibem tonicamente os neurônios dopaminérgicos da VTA.¹⁶⁵ O antagonismo dos receptores mu-opióides resulta, assim, na desinibição dos neurônios GABAérgicos, causando uma diminuição na liberação de ATV-DA. Antagonistas opióides parecem ter pouco efeito, no entanto, no desejo por outras substâncias, incluindo a heroína. Baclofeno, um GABA_B agonista do receptor que inibe a liberação de dopamina, reduz a auto-administração de estimulantes em estudos pré-clínicos¹⁶⁶ e demonstrou promessa antecipada na redução do uso de cocaína em estudos em humanos.¹⁶⁷ Sugestões iniciais de eficácia clínica em indivíduos dependentes de cocaína também foram relatadas com a vigabatrina, um inibidor seletivo e irreversível da transaminase GABA.¹⁶⁸ A enadolina, que se liga aos receptores kappa-opióides e inibe a liberação de DA, atenua os efeitos neuroquímicos e comportamentais da cocaína em estudos pré-clínicos e está sendo avaliada em testes em seres humanos.¹⁶⁹ O topiramato facilita o funcionamento do GABA através de um local não-benzodiazepínico no GABA_A receptor e antagoniza a atividade do glutamato no ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiônico (AMPA) e receptores de kianato. Este composto demonstrou eficácia em ambos os¹⁷⁰ dependente de cocaína¹⁷¹ assuntos. Antagonistas ou agonistas de glicocorticóides podem ser úteis alterando os efeitos permissivos da liberação de DA mesolímbica, particularmente durante períodos de estresse. A metirapona, que bloqueia a síntese de cortisol, está atualmente sendo avaliada para dependência de cocaína em ensaios clínicos de fase I, embora a supressão da atividade do eixo HPA pelo cetoconazol não tenha sido eficaz em diminuir o uso de cocaína.¹⁷² Como discutido anteriormente, no entanto, medicamentos que ativam, não inibem, o funcionamento do eixo HPA pode ser mais benéfico. Os receptores 5HT3 são abundantes nas áreas centrais do terminal DA, como o NAc e o estriado, e parecem mediar o efeito excitatório dos compostos que atuam a montante dos neurônios DA.¹⁷³ A alteração da transmissão do 5HT3 com o antagonista 5HT3 ondansetron inibe a sensibilização induzida pela cocaína,¹⁷⁴ diminui o uso de álcool em indivíduos dependentes de álcool de início precoce,¹⁷⁵ e está sendo avaliado em ensaios clínicos de fase II para dependência de cocaína.¹⁷⁶ Os canabinóides ativam a DA mesolímbica através do receptor CB1, e o antagonista do receptor CB1 rimonabant diminui a reintegração da cocaína.¹⁷⁷ Enquanto DA aumenta o comportamento apetitivo, os agonistas colinérgicos inibem o comportamento apetitivo e aumentam o comportamento de evitação.¹⁷⁸ O reforço comportamental foi, portanto, considerado como um equilíbrio entre o NAc DA e o sistema colinérgico¹⁷⁹- mediada, pelo menos em parte, por interneurônios colinérgicos dentro do NAc. Estudos pré-clínicos demonstraram um efeito inibitório dos agonistas colinérgicos na autoadministração de cocaína.¹⁸⁰^,¹⁸¹ A ibogaína, um alcalóide indólico de ocorrência natural, liga-se a receptores kappa-opióides, glutamato NMDA e nicotínicos e bloqueia a expressão de NAc DA em animais sensibilizados com cocaína.¹⁸² Foi demonstrado que a ibogaína diminui a auto-administração de cocaína, etanol, morfina e nicotina em modelos animais,¹⁸³ e evidência anedótica extensa sugere que esta droga tem eficácia de tratamento em vício de cocaína e heroína.¹⁸⁴ Várias dessas novas abordagens estão sendo alvo do Ensaio de Avaliação de Eficácia da Pesquisa Clínica do Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas.¹⁷⁶

A experiência com outros distúrbios médicos e psiquiátricos crônicos, como depressão, epilepsia, hipertensão e esquizofrenia, sugere que um coquetel de intervenções farmacológicas será necessário para o sucesso do tratamento de muitos indivíduos dependentes. Medicamentos direcionados a múltiplos sistemas de receptores e projetados para características específicas de recaída, genótipo e gravidade do vício de um indivíduo podem ser a intervenção ideal à medida que o desenvolvimento de medicação progride.

Notas de rodapé

A preparação deste manuscrito foi apoiada pelo National Institute on Drug Abuse grant no. DA11434 e Instituto Nacional sobre Abuso de Álcool e Alcoolismo não concedem. AA1570.

Referências

1. Rinaldi RC, Steindler, Wilford BB, Goodwin D. Esclarecimento e padronização da terminologia de abuso de substâncias. JAMA. 1988;259: 555 – 7. [PubMed]

2. Associação Americana de Psiquiatria. Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais. 4. Washington, DC: APA; 1994.

3. Koob GF, Moal M. Toxicodependência, desregulação da recompensa e alostase. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97 – 129. [PubMed]

4. Adinoff B, O'Neil HK, Ballenger JC. Retirada de álcool e kindling límbico. Sou J Addict. 1995;4: 5 – 17.

5. Baker TB, Morse E e Sherman JE. A motivação para usar drogas: uma análise psicobiológica dos impulsos. Em: Dienstbier RA, Rivers PC, Lincoln NE, editores. Simpósio de Nebraska sobre motivação, 1986: álcool e comportamento viciante. Lincoln: University of Nebraska Press; 1986.

6. Olds J, Milner P. Reforço positivo produzido por estimulação elétrica da área septal e outras regiões do cérebro de ratos. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419 – 27. [PubMed]

7. Heath RG. Auto-estimulação elétrica do cérebro no homem. Am J Psychiatry. 1963;120: 571 – 7. [PubMed]

8. Heath RG. Prazer e atividade cerebral no homem. Eletroencefalogramas profundos e superficiais durante o orgasmo. J Nerv Ment Dis. 1972;154: 3 – 18. [PubMed]

9. Baumeister AA. O Programa de Estimulação Elétrica Cerebral da Tulane é um estudo de caso histórico em ética médica. J Hist Neurosci. 2000;9: 262 – 78. [PubMed]

10. Gardner EL. Mecanismos de recompensa cerebral. Em: Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, Langrod JG, editores. Abuso de substâncias: um livro abrangente. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1997.

11. Gardner EL, Ashby CR., Jr. Heterogeneidade das fibras de dopamina mesotelencefálicas: fisiologia e farmacologia. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 115 – 8. [PubMed]

12. Carlezon WA, Jr, Wise RA. Ações de recompensa de fenciclidina e drogas relacionadas no núcleo accumbens shell e córtex frontal. J Neurosci. 1996;16: 3112 – 22. [PubMed]

13. Fredholm BB, Svenningsson P. Interações adenosina-dopamina: desenvolvimento de um conceito e alguns comentários sobre possibilidades terapêuticas. Neurologia. 2003;61: S5 – 9. [PubMed]

14. RA sábio. Neurobiologia da dependência. Curr Opin Neurobiol. 1996;6: 243 – 51. [PubMed]

15. Di Chiara G. Uma hipótese de aprendizagem motivacional do papel da dopamina mesolímbica no uso compulsivo de drogas. J Psychopharmacol. 1998;12: 54 – 67. [PubMed]

16. Di Chiara G. Álcool e dopamina. Álcool Saúde Res World. 1997;21: 108 – 14. [PubMed]

17. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsividade resultante da disfunção frontostriatal no abuso de drogas: implicações para o controle do comportamento por estímulos relacionados à recompensa. Psicofarmacologia (Berl) 1999;146: 373 – 90. [PubMed]

18. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Receptores de cocaína em transportadores de dopamina estão relacionados à autoadministração de cocaína. Ciência. 1987;237: 1219 – 23. [PubMed]

19. Bunney BS, Aghajanian GK. Depressão induzida por d-Anfetamina de neurônios dopaminérgicos centrais: evidência de mediação por ambos os autoreceptores e uma via de retorno estrato-nigral. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1978;304: 255 – 61. [PubMed]

20. Johnson SW, North RA. Opioides excitam neurônios dopaminérgicos por hiperpolarização de interneurônios locais. J Neurosci. 1992;12: 483 – 8. [PubMed]

21. Bozarth MA, sábio RA. Os campos de receptores de opiáceos anatomicamente distintos mediam a recompensa e a dependência física. Ciência. 1984;224: 516 – 7. [PubMed]

22. Gardner EL. O que aprendemos sobre o vício de modelos animais de autoadministração de drogas. Sou J Addict. 2000;9: 285 – 313. [PubMed]

23. Berridge KC, Robinson TE. Qual é o papel da dopamina na recompensa: impacto hedônico, aprendizagem de recompensa ou saliência de incentivo? Cérebro Res Res do cérebro Rev. 1998;28: 309 – 69. [PubMed]

24. Kelley AE, Berridge KC. A neurociência das recompensas naturais: relevância para drogas que causam dependência. J Neurosci. 2002;22: 3306 – 11. [PubMed]

25. Pettit HO, Justice JB., Jr Efeito da dose no comportamento de autoadministração de cocaína e nos níveis de dopamina no nucleus accumbens. Cérebro Res. 1991;539: 94 – 102. [PubMed]

26. Bergman J, Kamien JB e Spealman RD. Antagonismo da autoadministração de cocaína por antagonistas seletivos da dopamina D (l) e D (2). Behav Pharmacol. 1990;1: 355 – 60. [PubMed]

27. Davis WM, Smith SG. Efeito do haloperidol na autoadministração da (+) - anfetamina. J Pharm Pharmacol. 1975;27: 540 – 2. [PubMed]

28. Caine SB, Koob GF. Efeitos da depleção de dopamina mesolímbica na resposta mantida por cocaína e alimentos. J Exp Anal Behav. 1994;61: 213 – 21. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]

29. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, et al. Efeitos agudos da cocaína na atividade e na emoção do cérebro humano. Neurônio. 1997;19: 591 – 611. [PubMed]

30. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Relação entre efeitos subjetivos da ocupação do transportador de cocaína e dopamina. Natureza. 1997;386: 827 – 30. [PubMed]

31. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Concurso de dopamina endógena com [11C] raclopride no cérebro humano. Sinapse. 1994;16: 255 – 62. [PubMed]

32. Dackis CA, Gold MS. Novos conceitos em dependência de cocaína: a hipótese da depleção de dopamina. Neurosci Biobehav Rev. 1985;9: 469 – 77. [PubMed]

33. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ e Goldstein RZ. Papel da dopamina, do córtex frontal e dos circuitos de memória na dependência de drogas: percepção de estudos de imagem. Neurobiol Aprenda Mem. 2002;78: 610 – 24. [PubMed]

34. Salamone J, Cousins M, Snyder B. Funções comportamentais do nucleus accumbens dopamine: Problemas empíricos e conceituais com a hipótese da anedonia. Neurosci Biobehav Rev. 1997;21: 341 – 59. [PubMed]

35. Malison RT, melhor SB, van Dyck CH, et al. Elevados transportadores de dopamina do estriado durante a abstinência aguda de cocaína, conforme medido por [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psychiatry. 1998;155: 832 – 4. [PubMed]

36. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ e outros. A diminuição da disponibilidade de receptores de dopamina D2 está associada à redução do metabolismo frontal em usuários de cocaína. Sinapse. 1993;14: 169 – 77. [PubMed]

37. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Baixo nível de receptores cerebrais de dopamina d (2) em usuários de metanfetaminas: associação com o metabolismo no córtex orbitofrontal. Am J Psychiatry. 2001;158: 2015 – 21. [PubMed]

38. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, e outros. A superexpressão dos receptores dopaminérgicos D2 reduz a auto-administração de álcool. J Neurochem. 2001;78: 1094 – 103. [PubMed]

39. Morgan D, Grant KA, Gage HD et ai. Domínio social em macacos: receptores dopaminérgicos D2 e autoadministração de cocaína. Nat Neurosci. 2002;5: 169 – 74. [PubMed]

40. Glick SD, J Raucci, Wang S, R Keller, Jr, Carlson JN. Predisposição neuroquímica para autoadministração de cocaína em ratos: diferenças individuais na dopamina e seus metabólitos. Cérebro Res. 1994;653: 148 – 54. [PubMed]

41. Malcolm R, Kajdasz DK, Herron J, Anton RF, Brady KT. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, em ambulatório de pergolida para dependência de cocaína. Álcool de Drogas Depende. 2000;60: 161 – 8. [PubMed]

42. Shoptaw S, PC Kintaudi, Charuvastra C, Ling W. Um teste de rastreio de amantadina como um medicamento para dependência de cocaína. Álcool de Drogas Depende. 2002;66: 217 – 24. [PubMed]

43. Soares BG, Lima MS, Reisser AA, Farrell M. Agonistas de dopamina para dependência de cocaína. Base de dados Cochrane Syst Rev. 2001: CD003352. [PubMed]

44. Eiler K, Schaefer MR, Salstrom D, Lowery R. Comparação duplo-cega de bromocriptina e placebo na abstinência de cocaína. Am J Drug Alcohol Abuse. 1995;21: 65 – 79. [PubMed]

45. Handelsman L, Rosenblum A, Palij M, et al. Bromocriptina para dependência de cocaína. Um ensaio clínico controlado. Sou J Addict. 1997;6: 54 – 64. [PubMed]

46. Grabowski J, Roache JD, Schmitz JM, H Rhoades, Creson D, Korszun A. Medicação de substituição para dependência de cocaína: metilfenidato. J Clin Psychopharmacol. 1997;17: 485 – 8. [PubMed]

47. Stine SM, Krystal JH, Kosten TR, Charney DS. Tratamento Mazindol para dependência de cocaína. Álcool de Drogas Depende. 1995;39: 245 – 52. [PubMed]

48. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, et al. Autoadministração de cocaína em camundongos knockout de transportadores de dopamina. Nat Neurosci. 1998;1: 132 – 7. [PubMed]

49. Spanagel R, Weiss F. A hipótese da dopamina de recompensa: status passado e atual. Tendências Neurosci. 1999;22: 521 – 7. [PubMed]

50. Halikas JA, Kuhn KL. Uma possível base neurofisiológica do desejo por cocaína. Ann Clin Psyhiatry. 1990;2: 79 – 83.

51. Post RM, Weiss SR. Estimulante psicomotor versus efeitos anestésicos locais da cocaína: papel da sensibilização comportamental e do kindling. NIDA Res Monogr. 1988;88: 217 – 38. [PubMed]

52. Robinson TE, Berridge KC. A base neural do desejo de drogas: uma teoria de incentivo-sensibilização da dependência. Cérebro Res Res do cérebro Rev. 1993;18: 247 – 91. [PubMed]

53. Goddard GV, McIntyre DC, Leech CK. Uma mudança permanente na função cerebral resultante da estimulação elétrica diária. Exp Neurol. 1969;25: 295 – 330. [PubMed]

54. Janowsky JS, Laxer KD, Rushmer DS. Condicionamento clássico de convulsões inflamadas. Epilepsia. 1980;21: 393 – 8. [PubMed]

55. Grode J. Ueber morre wirkung langerer cocainedarrechung bei tieren. Arco F Exp Caminho U Pharmakol. 1912;67: 172 – 9.

56. Zahniser NR, Peris J, Dwoskin LP, et ai. Sensibilização à cocaína no sistema de dopamina nigrostriatal. NIDA Res Monogr. 1988;88: 55 – 77. [PubMed]

57. Kalivas PW, Pierce RC, J Cornish, Sorg BA. Um papel para a sensibilização no desejo e recaída na dependência de cocaína. J Psychopharmacol (Oxf) 1998;12: 49 – 53.

58. Auto DW, Nestler EJ. Recaída à procura de drogas: mecanismos neurais e moleculares. Álcool de Drogas Depende. 1998;51: 49 – 60. [PubMed]

59. Pascual-Leone A, Dhuna A, Anderson DC. Complicações neurológicas de longo prazo do abuso crônico habitual de cocaína. Neurotoxicologia. 1991;12: 393 – 400. [PubMed]

60. Washton AM, Gold MS. Abuso crônico de cocaína: evidências de efeitos adversos na saúde e funcionamento. Psychiatr Ann. 1984;14: 733 – 43.

61. Louie AK, Lannon RA, Ketter TA. Tratamento do transtorno de pânico induzido por cocaína. Am J Psychiatry. 1989;146: 40 – 4. [PubMed]

62. Satel SL, Edell WS. Paranoia induzida pela cocaína e propensão à psicose. Am J Psychiatry. 1991;148: 1708 – 11. [PubMed]

63. Halikas JA, Crosby Rd, Pearson VL, Graves NM. Um estudo duplo-cego randomizado de carbamazepina no tratamento do abuso de cocaína. Clin Pharmacol Ther. 1997;62: 89 – 105. [PubMed]

64. Brady KT, Sonne SC, Malcolm RJ, et al. Carbamazepina no tratamento da dependência de cocaína: subtipagem por transtorno afetivo. Exp Clin Psychopharmacol. 2002;10: 276 – 85. [PubMed]

65. Lima AR, MS Lima, Soares BG, Farrell M. carbamazepina para dependência de cocaína. Base de dados Cochrane Syst Rev. 2002: CD002023. [PubMed]

66. Kleber HD. Tratamentos farmacológicos para dependência de heroína e cocaína. Sou J Addict. 2003;12(suplemento 2): S5 – 18. [PubMed]

67. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Diferenças nas concentrações de dopamina extracelular no nucleus accumbens durante a administração de cocaína dependente de resposta e independente de resposta no rato. Psicofarmacologia (Berl) 1997;133: 7 – 16. [PubMed]

68. Berridge KC. Prazeres do cérebro. Brain Cogn. 2003;52: 106 – 28. [PubMed]

69. Franken IH. Desejo e dependência de drogas: integrando abordagens psicológicas e neuropsicofarmacológicas. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatria. 2003;27: 563 – 79. [PubMed]

70. Berridge KC, Robinson TE. Parsing recompensa. Tendências Neurosci. 2003;26: 507 – 13. [PubMed]

71. Lamb RJ, Preston KL, Schindler CW, et al. Os efeitos reforçadores e subjetivos da morfina em pós-adictos: um estudo dose-resposta. J Pharmacol Ther Exp. 1991;259: 1165 – 73. [PubMed]

72. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Recompensar o processamento no córtex orbitofrontal de primatas e nos gânglios da base. Cereb Cortex. 2000;10: 272 – 83. [PubMed]

73. Horvitz JC. Respostas mesolimbocorticais e nigrostriatais de dopamina a eventos salientes de não recompensa. Neurociência. 2000;96: 651 – 6. [PubMed]

74. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Diminuição da responsividade dopaminérgica do estriado em indivíduos dependentes de cocaína destoxificados. Natureza. 1997;386: 830 – 3. [PubMed]

75. Allman JM, Hakeem A, Erwin JM, Nimchinsky E, Hof P. O córtex cingulado anterior. A evolução de uma interface entre emoção e cognição. Ann NY Acad Sci. 2001;935: 107 – 17. [PubMed]

76. Braver TS, Barch DM, Gray JR, Molfese DL, Snyder A. Córtex anterior cingulado e conflito de resposta: efeitos de freqüência, inibição e erros. Cereb Cortex. 2001;11: 825 – 36. [PubMed]

77. Erb S, Stewart J. Um papel para o núcleo do leito da estria terminal, mas não para a amígdala, nos efeitos do fator liberador de corticotropina na reinserção induzida pelo estresse da busca por cocaína. J Neurosci. 1999;19: RC35. [PubMed]

78. Elliott R, Dolan RJ, Frith CD. Funções dissociáveis no córtex orbitofrontal medial e lateral: evidências de estudos de neuroimagem humana. Cereb Cortex. 2000;10: 308 – 17. [PubMed]

79. Ludwig AM, Wikler A, Stark LH. A primeira bebida: aspectos psicobiológicos do desejo. Arch Gen Psychiatry. 1974;30: 539 – 47. [PubMed]

80. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. O modelo de reintegração da recaída da droga: história, metodologia e principais resultados. Psicofarmacologia (Berl) 2003;168: 3 – 20. [PubMed]

81. PG estranho. A biologia molecular dos receptores de dopamina. Em: Stone TW, editor. Neurotransmissores e neuromoduladores do SNC: dopamina. Boca Rouge, FL: CRC; 1996. pp. 65 – 87.

82. Xi ZX, Gilbert J, Campos AC, et al. O bloqueio dos receptores dopaminérgicos mesolímbicos D (3) inibe a reinserção induzida pelo estresse da busca por cocaína em ratos. Psicofarmacologia (Berl) 2004;176: 57 – 65. [PubMed]

83. Vorel SR, Ashby CR, Jr., Paul M, et al. O antagonismo do receptor de Dopamina D3 inibe a recompensa cerebral por ratos em busca de cocaína e cocaína. J Neurosci. 2002;22: 9595 – 603. [PubMed]

84. Garcia-Ladona FJ, Cox BF. BP 897, um ligante seletivo do receptor de D3 da dopamina com potencial terapêutico para o tratamento da dependência de cocaína. Droga do SNC Rev. 2003;9: 141 – 58. [PubMed]

85. Hutchison KE, Wooden A, Swift RM, et al. A olanzapina reduz o desejo por álcool: um polimorfismo DRD4 VNTR por interação farmacoterapêutica. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1882 – 8. [PubMed]

86. Boening JA. Neurobiologia de uma memória de dependência. J Neural Transm. 2001;108: 755 – 65. [PubMed]

87. Veja RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Toxicodependência, recaída e amígdala. Ann NY Acad Sci. 2003;985: 294 – 307. [PubMed]

88. O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Fatores condicionantes no abuso de drogas: eles podem explicar a compulsão? J Psychopharmacol. 1998;12: 15 – 22. [PubMed]

89. Breiter HC, Aharon I, D Kahneman, Dale A, Shizgal P. Imagem funcional de respostas neurais à expectativa e experiência de ganhos e perdas monetárias. Neurônio. 2001;30: 619 – 39. [PubMed]

90. AR Childress, PD de Mozley, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Ativação límbica durante craving cocaína induzida por sugestão. Am J Psychiatry. 1999;156: 11 – 8. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]

91. CD de Kilts, Schweitzer JB, Quinn CK, e outros. Atividade neural relacionada ao desejo por drogas na dependência de cocaína. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334 – 41. [PubMed]

92. Grant S, Londres ED, Newlin DB, et al. Ativação de circuitos de memória durante o desejo de cocaína. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1996;93: 12040 – 5.

93. Due DL, Huettel SA, WG Hall, Rubin DC. Ativação em circuitos neurais mesolímbicos e visuoespaciais provocados por sinais de fumo: evidências de ressonância magnética funcional. Am J Psychiatry. 2002;159: 954 – 60. [PubMed]

94. Hiroi N, White NM. O núcleo lateral da amígdala medeia a expressão da preferência de lugar condicionado produzido por anfetamina. J Neurosci. 1991;11: 2107 – 16. [PubMed]

95. Meil WM, veja RE. As lesões da amígdala basolateral abolem a capacidade de estímulos associados à droga para restabelecer a resposta durante a abstinência de cocaína autoadministrada. Behav Brain Res. 1997;87: 139 – 48. [PubMed]

96. Kalivas PW. Sistemas de glutamato na dependência de cocaína. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23 – 9. [PubMed]

97. Kalivas PW, Duffy P. A administração repetida de cocaína altera o glutamato extracelular na área tegmentar ventral. J Neurochem. 1998;70: 1497 – 502. [PubMed]

98. Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Níveis elevados de GluR1 no mesencéfalo: um gatilho para a sensibilização a drogas de abuso? Tendências Neurosci. 2002;25: 610 – 5. [PubMed]

99. Nestler EJ. Substratos moleculares e celulares comuns de dependência e memória. Neurobiol Aprenda Mem. 2002;78: 637 – 7. [PubMed]

100. Chao J, Nestler EJ. Neurobiologia Molecular da Toxicodependência. Annu Rev Med. 2004;55: 113 – 32. [PubMed]

101. Chen J, Kelz MB, esperança BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antígenos crônicos relacionados a Fos: variantes estáveis de deltaFosB induzidas no cérebro por tratamentos crônicos. J Neurosci. 1997;17: 4933 – 41. [PubMed]

102. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Mudanças em nível de rede na expressão de proteínas Fos-Jun indutíveis no corpo estriado durante o tratamento e a retirada crônica de cocaína. Neurônio. 1996;17: 147 – 56. [PubMed]

103. Kelz MB, Nestler EJ. deltaFosB: um interruptor molecular subjacente à plasticidade neural a longo prazo. Curr Opin Neurol. 2000;13: 715 – 20. [PubMed]

104. Kelz MB, J Chen, Carlezon WA, Jr, et al. Expressão do fator de transcrição deltaFosB no cérebro controla a sensibilidade à cocaína. Natureza. 1999;401: 272 – 6. [PubMed]

105. Nestler EJ. Bases moleculares da plasticidade a longo prazo subjacente à dependência. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119 – 28. [PubMed]

106. Anton RF, Moak DH, Latham P. A Obsessive Compulsive Drinking Scale: um instrumento de auto-avaliação para a quantificação de pensamentos sobre o álcool e o comportamento de beber. Alcohol Clin Exp Res. 1995;19: 92 – 9. [PubMed]

107. Verheul R, van den Brink W, Geerlings P. Um modelo psicobiológico de três vias de desejo por álcool. Álcool Álcool. 1999;34: 197 – 222. [PubMed]

108. Roberts JS, Anton RF, Latham PK, Moak DH. Estrutura fatorial e validade preditiva da Obsessive Compulsive Drinking Scale. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23: 1484 – 91. [PubMed]

109. Schwartz JM. Aspectos neuroanatômicos da resposta da terapia cognitivo-comportamental no transtorno obsessivo-compulsivo. Uma perspectiva em evolução no cérebro e comportamento. Br J Psychiatry Suppl. 1998: 38-44. [PubMed]

110. Perani D, Colombo C, Bressi S e outros. [18F] FDG PET estudo em transtorno obsessivo-compulsivo. Um estudo de correlação clínica / metabólica após o tratamento. Br J Psiquiatria. 1995;166: 244 – 50. [PubMed]

111. Rubin RT, Ananth J, M Villanueva-Meyer, Trajmar PG, Mena I. fluxo sanguíneo regional 133xenon cerebral e captação cerebral 99mTc-HMPAO em pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo antes e durante o tratamento. Biol Psychiatry. 1995;38: 429 – 37. [PubMed]

112. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. Ativação metabólica cerebral regional durante o desejo provocada pela recordação de experiências anteriores com drogas. Life Sci. 1999;64: 775 – 84. [PubMed]

113. Adinoff B, MDS Devous, Melhor SM, George MS, Alexander D, Payne K. Resposta limbica à procaína em indivíduos dependentes de cocaína. Am J Psychiatry. 2001;158: 390 – 8. [PubMed]

114. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Associação do craving induzido por metilfenidato com alterações no metabolismo estriato-orbitofrontal direito em usuários de cocaína: implicações no vício. Am J Psychiatry. 1999;156: 19 – 26. [PubMed]

115. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, et al. Ressonância magnética funcional da ativação cerebral humana durante o desejo por cocaína induzido por cue. Am J Psychiatry. 1998;155: 124 – 6. [PubMed]

116. Schneider F, Habel U, Wagner M, et ai. Correlatos subcorticais de fissura em pacientes alcoolistas recentemente abstinentes Am J Psychiatry. 2001;158: 1075 – 83. [PubMed]

117. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, et al. Sugestão de cocaína induzida por estímulo: especificidade neuroanatômica para usuários de drogas e estímulos a drogas. Am J Psychiatry. 2000;157: 1789 – 98. [PubMed]

118. Sinha R. Como o estresse aumenta o risco de abuso de drogas e recaída? Psicofarmacologia (Berl) 2001;158: 343 – 59. [PubMed]

119. Lu L, Shepard JD, Scott Salão F, Shaham Y. Efeito de estressores ambientais no reforço de opiáceos e psicoestimulantes, reintegração e discriminação em ratos: uma revisão. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 457 – 91. [PubMed]

120. Shaham Y, Erb S, Y Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, um antagonista seletivo não-peptídico do receptor 1 do fator de liberação de corticotropina atenua a recaída induzida pelo estresse para a busca de drogas em ratos treinados com cocaína e heroína. Psicofarmacologia (Berl) 1998;137: 184 – 90. [PubMed]

121. Os agonistas dos receptores adrenérgicos de Stewart J. Alpha-2, Erb S, Hitchcott PK, Mueller D, Shaham Y, bloqueiam a reinserção induzida pelo estresse da procura de cocaína. Neuropsychopharmacology. 2000;23: 138 – 50. [PubMed]

122. Shaham Y, Highfield D, J Delfs, Leung S, Stewart J. Clonidine bloqueia o restabelecimento da busca de heroína induzida pelo estresse em ratos: um efeito independente dos neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus. Eur J Neurosci. 2000;12: 292 – 302. [PubMed]

123. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Circuitos límbicos e motores subjacentes à reintegração induzida por patocinio do comportamento de procura de cocaína. J Neurosci. 2004;24: 1551 – 60. [PubMed]

124. Harfstrand A, Fuxe K, Agnati LF, Benfenati F, Goldstein M. Evidência autoradiográfica do receptor para densidades elevadas de locais de ligação do neuropéptido 125I Y no núcleo do trato solitário do rato macho normal. Acta Physiol Scand. 1986;128: 195 – 200. [PubMed]

125. Deutch AY, Bean AJ. Colocalização em neurônios dopaminérgicos. Em: Bloom FE, Kupfer DJ, editores. Psicofarmacologia: a quarta geração de progresso. Nova Iorque: Raven; 1995.

126. Barrot M, Marinelli M., Abrous DN, et al. A hiper-responsividade dopaminérgica da concha do nucleus accumbens é dependente do hormônio. Eur J Neurosci. 2000;12: 973 – 9. [PubMed]

127. Marinelli M, Aouizerate B, M Barrot, Le Moal M, Piazza PV. As respostas dependentes de dopamina à morfina dependem dos receptores glico-corticóides. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1998;95: 7742 – 7. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]

128. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Drogas de abuso e estresse desencadeiam uma adaptação sináptica comum em neurônios dopaminérgicos. Neurônio. 2003;37: 577 – 82. [PubMed]

129. Adinoff B, Iranmanesh A, Veldhuis JD, Fisher L. Distúrbios da resposta ao estresse: o papel do eixo HPA durante a abstinência de álcool e abstinência. Álcool Saúde Res World. 1998;22: 67 – 72. [PubMed]

130. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers DA, Thomas TL, Nixon SJ. Resposta do cortisol ao estresse embotado em homens abstinentes alcoólatras e com abuso de polissubstância. Alcohol Clin Exp Res. 2000;24: 651 – 8. [PubMed]

131. Coiro V, Vescovi PP. Efeito do tabagismo na secreção de ACTH / cortisol em alcoolista após abstinência a curto e médio prazo. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23: 1515 – 8. [PubMed]

132. Sapolsky RM. Modulação induzida por McEwen da história endócrina: uma revisão parcial. Estresse. 1997;2: 1 – 12. [PubMed]

133. Kiefer F, Jahn H, Schick M. Wiedemann K. Auto-administração de álcool, desejo e atividade do eixo HPA: uma relação intrigante. Psicofarmacologia (Berl) 2002;164: 239 – 40. [PubMed]

134. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, et al. A resposta ao estresse do cortisol sérico prejudicada é um preditor de recaída precoce. Álcool Álcool. 2003;38: 189 – 93. [PubMed]

135. O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek J. A naltrexona diminui o desejo e a autoadministração de álcool em indivíduos dependentes de álcool e ativa o eixo hipotálamo-hipófise-adrenocortical. Psicofarmacologia (Berl) 2002;160: 19 – 29. [PubMed]

136. Schluger JH, Ho A, Borg L., Porter M, et al. O nalmefeno causa maior ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal do que a naloxona em voluntários normais: implicações para o tratamento do alcoolismo. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22: 1430 – 6. [PubMed]

137. Fillmore MT, Rush CR. Controle inibitório prejudicado do comportamento em usuários crônicos de cocaína. Álcool de Drogas Depende. 2002;66: 265 – 73. [PubMed]

138. Petry NM, Bickel WK e Arnett M. Abreviam horizontes de tempo e insensibilidade a futuras consequências em dependentes de heroína. Vício. 1998;93: 729 – 38. [PubMed]

139. Heyman GM, Dunn B. Vieses de decisão e uso persistente de drogas ilícitas: um estudo experimental de escolha distribuída e dependência. Álcool de Drogas Depende. 2002;67: 193 – 203. [PubMed]

140. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, et al. Aumento da impulsividade em indivíduos dependentes de cocaína, independente de transtorno de personalidade anti-social e agressão. Álcool de Drogas Depende. 2002;68: 105 – 11. [PubMed]

141. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, et ai. Déficits dissociáveis na cognição de tomada de decisão de usuários crônicos de anfetamina, usuários de opiáceos, pacientes com dano focal ao córtex pré-frontal e voluntários normais com depleção de triptofano: evidências de mecanismos monoaminérgicos. Neuropsy-chopharmacology. 1999;20: 322 – 39.

142. Grant S, Contoreggi C, London ED. Os usuários de drogas apresentam desempenho prejudicado em um teste laboratorial de tomada de decisão. Neuropsychologia. 2000;38: 1180 – 7. [PubMed]

143. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Efeitos de lesões orbitais frontais e cingulares anteriores na memória espacial e objetal em macacos rhesus. Neuropsychologia. 1997;35: 999 – 1015. [PubMed]

144. Bechara A, Damasio H, Tranel D. Anderson SW. Dissociação da memória de trabalho da tomada de decisão no córtex pré-frontal humano. J neurociência. 1998;18: 428 – 37.

145. Bechara A, Dolan S, N Denburg, Hindes A, SW Anderson, Nathan PE. Déficits de decisão, ligados a um córtex pré-frontal ventromedial disfuncional, revelados em abusadores de álcool e estimulantes. Neuropsychologia. 2001;39: 376 – 89. [PubMed]

146. Ernst M, Grant SJ, ED Londres, Contoreggi CS, Kimes AS, Spurgeon L. Tomada de decisão em adolescentes com distúrbios de comportamento e adultos com abuso de substâncias. Am J Psychiatry. 2003;160: 33 – 40. [PubMed]

147. Adinoff B, Devous MD, Sr, Cooper DB, et al. Descansando o fluxo sanguíneo cerebral regional e o desempenho de tarefas de jogo em sujeitos dependentes de cocaína e sujeitos de comparação saudáveis. Am J Psychiatry. 2003;160: 1892 – 4. [PubMed]

148. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Efeitos do metilfenidato no metabolismo regional da glicose cerebral em humanos: relação com os receptores D2 da dopamina. Am J Psychiatry. 1997;154: 50 – 5. [PubMed]

149. Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ e outros. Diminuição do metabolismo cerebral em alcoólatras saudáveis neurologicamente intactos. Am J Psychiatry. 1992;149: 1016 – 22. [PubMed]

150. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Efeitos do metilfenidato no metabolismo regional da glicose cerebral em humanos: Relação com os receptores D2 da dopamina. Am J Psychiatry. 1997;154: 50 – 5. [PubMed]

151. Goldstein RZ, ND Volkow, Wang GJ, JS Fowler, Rajaram S. Dependência muda a função do giro orbitofrontal: envolvimento na inibição da resposta. Neuroreport. 2001;12: 2595 – 9. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]

152. Paulus MP, Hozack NE, Zauscher BE, et al. Evidência de neuroimagem comportamental e funcional para disfunção pré-frontal em indivíduos dependentes de metanfetaminas. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 53 – 63. [PubMed]

153. Kaufman JN, Ross T. TJ, Stein EA, Caravan H. Cingular hipoatividade em usuários de cocaína durante uma tarefa GO-NOGO como revelado por ressonância magnética funcional relacionada a eventos. J Neurosci. 2003;23: 7839 – 43. [PubMed]

154. Adinoff B, Devous MD, Best SE, et al. Fluxo sanguíneo cerebral regional em mulheres dependentes de cocaína após ativação límbica. Álcool de Drogas Depende. 2003;71: 255 – 68. [PubMed]

155. Sinha R. Sondando circuitos de recompensa e estresse para entender o desejo de cocaína e a recaída. Trabalho apresentado na reunião anual 2003 do American College of Neuropsychopharmacology; San Juan, Porto Rico. Dezembro 2003; [Resumo no. THAM13]

156. Londres ED, Ernst M. Grant S, Bonson K, Weinstein A. Córtex orbitofrontal e abuso de drogas em humanos: imagem funcional. Cereb Cortex. 2000;10: 334 – 42. [PubMed]

157. Volkow ND, Fowler JS. Addiction, uma doença de compulsão e drive: envolvimento do córtex orbitofrontal. Cereb Cortex. 2001;10: 318 – 25. [PubMed]

158. Krebaum SR, Jackley PK, Adinoff B. O Questionário de Recaída Impulsiva: desenvolvimento e validação. Álcool de Drogas Depende. 2002;66(suppl): S96.

159. Robinson TE, Gorny G. Mitton E, Kolb B. A auto-administração da cocaína altera a morfologia dos dendritos e das espinhas dendríticas no núcleo accumbens e no neocórtex. Sinapse. 2001;39: 257 – 66. [PubMed]

160. Rothman RB, Glowa JR. Uma revisão dos efeitos de agentes dopaminérgicos em humanos, animais e comportamento de busca de drogas e suas implicações para o desenvolvimento de medicação. Concentre-se no GBR 12909. Mol Neurobiol. 1995;11: 1 – 19. [PubMed]

161. Instituto Nacional Preti A. Vanoxerine sobre Abuso de Drogas. Curr Opin Investig Drugs. 2000;1: 241 – 51.

162. Carroll KM, Fenton LR, Ball SA, et al. Eficácia do disulfiram e terapia cognitivo-comportamental em pacientes ambulatoriais dependentes de cocaína: um estudo randomizado controlado por placebo. Arch Gen Psychiatry. 2004;61: 264 – 72. [PubMed]

163. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP. Naltrexona no tratamento da dependência de álcool. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 876 – 80. [PubMed]

164. O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, RS Schottenfeld, RE Meyer, Rounsaville B. Naltrexona e terapia de habilidades de enfrentamento para dependência de álcool. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 881 – 7. [PubMed]

165. Benjamin D, Grant ER, Pohorecky LA. A naltrexona reverte a liberação de dopamina induzida pelo etanol no núcleo accumbens em ratos que se movimentam livremente. Cérebro Res. 1993;621: 137 – 40. [PubMed]

166. Brebner K, Childress AR, Roberts DC. Um papel potencial para os agonistas do GABA (B) no tratamento da dependência psicoestimulante. Álcool Álcool. 2002;37: 478 – 84. [PubMed]

167. Shoptaw S, Yang X, Rotheram-Fuller EJ, et al. Estudo randomizado controlado por placebo sobre baclofeno para dependência de cocaína: efeitos preliminares para indivíduos com padrões crônicos de uso de cocaína. J Clin Psychiatry. 2003;64: 1440 – 8. [PubMed]

168. Brodie JD, Figueroa E, Dewey SL. Tratamento da dependência de cocaína: da experiência pré-clínica à experiência clínica com GABA gama-vinil. Sinapse. 2003;50: 261 – 5. [PubMed]

169. Walsh SL, Geter-Douglas B, Tensão CE, Bigelow GE. Enado-line e butorfanol: avaliação dos kappa-agonistas na farmacodinâmica da cocaína e na auto-administração de cocaína em humanos. J Pharmacol Ther Exp. 2001;299: 147 – 58. [PubMed]

170. Johnson BA, Ait-Daoud N., Bowden CL, et al. Topiramato bucal para tratamento da dependência de álcool: um estudo controlado randomizado. Lancet. 2003;361: 1677 – 85. [PubMed]

171. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, et al. Um ensaio piloto de topiramato para o tratamento da dependência de cocaína. Álcool de Drogas Depende. 2004;75: 233 – 40. [PubMed]

172. Kosten TR, Oliveto A, Sevarino KA, Gonsai K, Feingold A. O cetoconazol aumenta a cocaína e o uso de opióides em pacientes mantidos com metadona. Álcool de Drogas Depende. 2002;66: 173 – 80. [PubMed]

173. Montgomery AM, Rose IC, Herberg LJ. O efeito de um antagonista do receptor 5-HT3, ondansetron, na recompensa da estimulação cerebral e sua interação com estimulantes diretos e indiretos da transmissão dopaminérgica central. J Neural Transm Gen Sect. 2001;91: 1 – 11. [PubMed]

174. Rei GR, Xiong Z, Douglass S, Ellinwood EH. Bloqueio a longo prazo da expressão da sensibilização da cocaína pelo ondansetron, um antagonista do receptor 5-HT (3). Farmacologia Eur J. 2000;394: 97 – 101.

175. Johnson BA, Roache JD, Javors MA, et al. Ondansetron para redução de consumo entre pacientes alcoólatras com predisposição biológica. JAMA. 2000;284: 963 – 71. [PubMed]

176. Gorelick DA, Gardner EL, Xi ZX. Agentes em desenvolvimento para a gestão do abuso de cocaína. Drogas. 2004;64: 1547 – 73. [PubMed]

177. De Vries TJ, Y Shaham, Homberg JR, et al. Um mecanismo canabinóide em recaída à procura de cocaína. Nat Med. 2001;7: 1151 – 4. [PubMed]

178. Rada PV, Hoebel BG. A estimulação hipotalâmica aversiva libera acetilcolina no nucleus accumbens e a estimulação-escape a diminui. Cérebro Res. 2001;888: 60 – 5. [PubMed]

179. Hajnal A, Mark GP, PV Rada, L Lenard, Hoebel BG. Microinjeções de norepinefrina no núcleo paraventricular hipotalâmico aumentam a dopamina extracelular e diminuem a acetilcolina no nucleus accumbens: relevância para o reforço alimentar. J Neurochem. 1997;68: 667 – 74. [PubMed]

180. Smith JE, Co C, Yin X, et al. Envolvimento de sistemas neuronais colinérgicos na autoadministração intravenosa de cocaína. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 841 – 50. [PubMed]

181. Rasmussen T, Sauerberg P, Nielsen EB, et al. Os agonistas do receptor muscarínico diminuem as taxas de autoadministração de cocaína em camundongos sem drogas. Eur J Pharmacol. 2000;402: 241 – 6. [PubMed]

182. Szumlinski KK, Maisonneuve IM, Glick SD. Interações Iboga com estimulantes psicomotores: panacéia no paradoxo? Toxicon. 2001;39: 75 – 86. [PubMed]

183. Glick SD, Maisonneuve IS. Mecanismos de ações antiadictivas de ibogaína. Ann N YAcad Sci. 1998;844: 214 – 26.

184. Mash DC, Kovera CA, Buck BE, Norenberg MD, Shapshak P, Hearn WL, Sanchez-Ramos J. Medicação desenvolvimento da ibogaína como uma farmacoterapia para dependência de drogas. Ann NY Acad Sci. 1998;844: 274 – 92. [PubMed]