COMENTÁRIOS: Escolhi este editorial porque é relativamente fácil de entender e bem estruturado. Ele estabelece todas as noções básicas e discute drogas individuais. Tenha em mente que todos os vícios, sejam pornôs, drogas ou jogos de azar, envolvem os mesmos mecanismos subjacentes e caminhos neurais.
ESTUDO COMPLETO: Neurobiologia da Dependência e Implicações para o Tratamento
- ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCPsych e
- DAVID NUTTFRCPsych
+ Afiliações de autor
- Dr. Anne Lingford-Hughes, Unidade de Psicofarmacologia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade de Bristol, Bristol BS8 1TD, Reino Unido. Tel: 0117 925 3066; fax: 0117 927 7057; o email: [email protected]
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AL-H. é membro do UK Alcohol Forum, que recebe uma bolsa de fundação da Merck-Lipha (fabricantes de acamprosato) e recebeu honorários de uma série de empresas farmacêuticas para participar de conferências, palestras e consultoria. DN recebeu honorários da Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha e Reckitt & Coleman por palestras e consultoria.
O uso indevido de drogas e álcool resulta em danos imensos tanto no nível individual quanto no social. Nossa compreensão da neurofarmacologia desses transtornos está aumentando com o uso de abordagens como neuroimagem e direcionamento de genes e a disponibilidade de agonistas e antagonistas de receptores específicos. Nosso objetivo aqui é descrever algumas novas descobertas interessantes que possam informar os avanços no tratamento.
O CAMINHO DOPAMINÉRGICO
Recompensa
Nos últimos anos 20 tem havido imenso interesse no sistema dopaminérgico mesolímbico; a maioria das drogas de uso indevido (exceto as benzodiazepinas) aumenta a dopamina aqui. É amplamente aceito que níveis aumentados de dopamina no nucleus accumbens são fundamentais na mediação dos efeitos recompensadores ou reforço positivo de drogas de uso indevido (Koob & Le Moal, 2001). Ainda há evidências para suportar isso. Por exemplo, álcool e morfina não são mais recompensadores em camundongos sem o D2 receptor (D2 camundongos knockout; Maldonado et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Risinger et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Em humanos, Volkow et al (1999) mostrou em uma série de estudos de neuroimagem usando cocaína ou metilfenidato que aumentaram os níveis de dopamina no cérebro foram associados com euforia e prazer. Curiosamente, baixos níveis de dopamina D2 os receptores estavam associados ao prazer após o metilfenidato em indivíduos sem drogas, enquanto os níveis elevados de receptores estavam associados a sentimentos desagradáveis. Este estudo nos dá uma visão sobre o papel da neurobiologia em explicar por que o uso de drogas para algumas pessoas é prazeroso e provável de ser repetido e para outros é desagradável e não repetido.
Antecipação
O papel da dopamina na dependência é agora reconhecido como crítico na antecipação e na retirada também. Em uma elegante série de experimentos, Schultz (2001) descobriram que, em primatas treinados para associar uma sugestão a uma experiência prazerosa (alimento), foi observada uma atividade dopaminérgica aumentada em resposta à sugestão e não à comida. Se a comida não foi então apresentada, a função dopaminérgica caiu. Acredita-se que a função dopaminérgica reduzida esteja associada a afeto negativo (por exemplo, disforia). Assim, um indivíduo com um vício pode ver uma 'pista' (por exemplo, uma casa pública, espelho ou agulha) e se a droga de sua escolha não estiver disponível, pode parecer disfórico, o que provavelmente aumentará a motivação para obter a droga.
Saque
A diminuição da função dopaminérgica foi observada na abstinência e abstinência precoce de muitas drogas de uso indevido. Estudos de neuroimagem em vícios de cocaína, opiáceos e álcool revelaram níveis reduzidos de dopamina D2 receptores, que podem se recuperar em certa medida durante a abstinência, mas têm persistido por meses (Volkow et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Os primeiros estágios de abstinência estão associados a níveis elevados de fissura, procura de drogas e risco de recaída, e é provável que a função hipodopaminérgica desempenhe um papel mediador. Presumivelmente, a liberação de dopamina produzida pela droga de escolha proporciona alívio da abstinência, embora isso ainda não tenha sido estudado.
Farmacoterapia (tabela 1)
Alvos moleculares de drogas de uso indevido e abordagens farmacológicas (atuais e teóricas) voltadas para estes
Devido à proeminência do sistema de recompensa dopaminérgico no vício, este tem sido um alvo para a farmacoterapia, mas com resultados mistos. Uma estratégia, por exemplo, tem sido bloquear a ligação da cocaína ao local do transportador de dopamina (Nutt, 1993). Na dependência de cocaína, o desenvolvimento de agonistas parciais dopaminérgicos no D3 receptor, como o BP-897, atualmente tem alguma promessa. Em ratos, o BP-897 inibe o comportamento de procura de cocaína em resposta a estímulos (Pilla et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Como um agonista parcial, esta droga estimula o D3 receptor suficiente para manter a retirada na baía, mas não o suficiente para causar um 'alto' ou ser recompensador. Atualmente está em fase 1.
Uma droga que afeta o sistema dopaminérgico e tem eficácia comprovada no tratamento da dependência da nicotina é a bupropiona (Jorenby et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). O mecanismo exato subjacente a esse efeito ainda precisa ser totalmente caracterizado; no entanto, foi demonstrado que a bupropiona aumenta os níveis de dopamina e noradrenalina, agindo como um inibidor de captação (Ascher et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).
Sistemas relacionados envolvidos na recompensa
Nossa compreensão de outros sistemas neurotransmissores envolvidos na recompensa e que podem modular a atividade dopaminérgica fornece alvos adicionais para a farmacoterapia.
Opióides
O sistema opioide possui três subtipos de receptores: mu, kappa e delta. O subtipo mu parece ser fundamental na dependência de opiáceos: para camundongos sem este receptor, a morfina não é mais recompensadora ou reforçadora (Kieffer, 1999). Além disso, uma síndrome de abstinência de morfina não é observada nesses animais. Estudos de neuroimagem sugerem que alterações nos níveis do receptor opióide podem ser fundamentais para o vício. Usando [11Tomografia por emissão de pósitrons C] -carfentanil (PET) para rotular os receptores opiáceos mu no cérebro, Zubieta et al (2000) encontraram níveis aumentados de receptores no cingulado anterior em humanos recentemente abstinentes, viciados em cocaína ou opiáceos. Isso pode refletir níveis elevados de receptores de opiáceos mu ou níveis diminuídos de opioides endógenos. Em ambos os casos, o desejo pode resultar.
Os papéis dos receptores kappa e delta opiáceos na dependência também são evidentes. Ao contrário dos receptores mu, a estimulação do receptor kappa reduz a função da dopamina no nucleus accumbens. Isso pode resultar em disforia. Em modelos animais, os antagonistas delta podem reduzir a auto-administração de álcool, sugerindo que este receptor também desempenha um papel fundamental no reforço.
A naltrexona é um antagonista de opiáceos de ação prolongada. Seu uso na dependência de opiáceos baseia-se na sua capacidade de antagonizar quaisquer efeitos dos opiáceos. No entanto, no alcoolismo, acredita-se que a eficácia da naltrexona seja conseqüência de sua capacidade de bloquear as ações das endorfinas liberadas pelo álcool e que medeiam o prazer (Herz, 1997).
Glutamato
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do cérebro para o qual existem três receptores - os canais iônicos N-metil-D-aspartato (NMDA), alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol-4-propionato (AMPA) e cainato - e também outra família de receptores que é acoplada às proteínas G e a segunda (metabotrópica ) sistema de mensageiro. Os neurônios glutamatérgicos do córtex pré-frontal e da amígdala se projetam na via de recompensa mesolímbica, da qual surgem as projeções dopaminérgicas recíprocas (Louk et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Há evidências de que a projeção glutamatérgica do córtex pré-frontal ao núcleo accumbens desempenha um papel na reintegração do comportamento de busca por estimulantes.
O receptor NMDA foi implicado na nicotina, etanol, benzodiazepina e dependência canabinóide (Lobo, 1998). Por exemplo, os antagonistas de NMDA inibem a sensibilização (isto é, respostas melhoradas) a estimulantes tais como cocaína e anfetamina e o desenvolvimento de dependência de opióides. Nem todos os antagonistas de NMDA são clinicamente úteis, devido às suas propriedades psicomiméticas (cf. ketamina, fenciclidina). No entanto, a memantina é um antagonista não competitivo do receptor de NMDA, usado para tratar distúrbios neurológicos, que recentemente demonstraram atenuar a abstinência precipitada de naloxona em humanos dependentes de opiáceos (Bisaga et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).
Há evidências recentes que sugerem um papel importante para outros receptores de glutamato, como o receptor metabotrópico, que pode ser independente do sistema dopaminérgico. Em camundongos sem o subtipo mGlu5 do receptor glutamatérgico metabotrópico, a cocaína ainda aumenta a dopamina no nucleus accumbens; mas os camundongos não auto-administram cocaína ou apresentam aumento da atividade locomotora (Chiamulera et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).
canabinóides
Opioides e canabinoides compartilham algumas propriedades farmacológicas, produzindo efeitos como sedação, hipotermia e antinocicepção. Além disso, há um crescente reconhecimento de que as interações de opiáceos e canabinóides são importantes na dependência de drogas, embora sua natureza precisa continuar a ser caracterizada. O canabinóide mais potente na cannabis é Δ 9-tetra-hidrocanabinol (Δ9-THC) (Ashton, 2001). Demonstrou-se que os canabinoides aumentam a síntese e / ou liberação de opióides (Manzanares et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Isto pode explicar porque os antagonistas de opiáceos bloqueiam alguns efeitos da cannabis e induzem a abstinência em Δ9-Congelados ou, inversamente, por que a maconha pode reduzir a abstinência de opiáceos.
Existem dois receptores canabinóides: CB1 no cérebro, para o qual o composto endógeno é anandamida, e CB2 em células imunes. CB1 Os receptores são amplamente distribuídos em todo o cérebro, mas particularmente no córtex cerebral, hipocampo, cerebelo, tálamo e gânglios basais (Ameri, 1999). Nos ratos sem o CB1 receptor, as respostas de recompensa e abstinência à morfina e aos canabinóides, mas não à cocaína, são reduzidas (Ledent et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Martin et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Isso sugere que o OC1 O receptor está envolvido na dependência não só dos canabinóides mas também dos opiáceos. Como resultado, CB1 Os agonistas podem ter utilidade clínica no tratamento da dependência de opiáceos.
O desenvolvimento de um CB1 antagonista do receptor, SR141716A (Rinaldi-Carmona et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), não só acelerou a pesquisa sobre os canabinóides, como também proporcionou um possível tratamento. Esse antagonista bloqueia os efeitos fisiológicos e psicológicos da maconha defumada e, portanto, poderia ser para a cannabis o que a naltrexona é para a heroína.
DENÚNCIA DE ÁLCOOL: O PAPEL DO GLUTAMATO
A neurobiologia do alcoolismo envolve muitos neurotransmissores diferentes, mas os principais são o sistema gérgico gama-aminobutírico (GABA) e o sistema glutamatérgico (Nutt, 1999). Na abstinência de álcool, a função NMDA glutamatérgica aumentada está presente e acredita-se que esteja envolvida em convulsões e morte celular, por meio do aumento de2+ influxo através de seu canal e baixo Mg2+. O hipocampo parece ser um local crítico para essa hiperatividade glutamatérgica. O acamprosato, um derivado taurino, é cada vez mais usado para manter a abstinência do álcool, já que se demonstrou que ele duplica as taxas de abstinência. Como o acamprosato alcança seu efeito terapêutico ainda não foi totalmente caracterizado; antagoniza o receptor NMDA (possivelmente através do sítio de poliamina). O acamprosato também reduz os níveis de glutamato e pode ser neuroprotetor (Dahchour & De Witte, 2000). Se tal neuroproteção ocorre em humanos, isso teria implicações importantes para o tratamento do alcoolismo; Atualmente, alguns trabalhadores defendem o início do acamprosato com a desintoxicação.
DEPENDÊNCIA ÓPICA: QUE OUTROS SISTEMAS DE NEUROTRANSMISSOR ESTÃO ENVOLVIDOS?
Como descrito acima, o receptor de opiáceos mu desempenha um papel fundamental na recompensa de opiáceos, mas muitos dos mecanismos subjacentes à tolerância, dependência e abstinência de opiáceos permanecem elusivos. Como o receptor de opiáceos não pode mudar com exposição crônica a opiáceos, as alterações "a jusante" do receptor podem ser mais críticas. Por exemplo, a hiperatividade noradrenérgica é observada na abstinência de opiáceos e pode ser tratada com2 agonistas tais como lofexidina ou clonidina (Estranhe et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).
No tratamento da dependência de opiáceos, a metadona é a droga mais comumente prescrita, embora o uso de buprenorfina esteja aumentando. A metadona (como a heroína) é um agonista completo do receptor mu, enquanto a buprenorfina é um agonista parcial do mi. Agonistas parciais fornecem níveis mais baixos de resposta na ocupação máxima dos receptores. Além disso, quando um agonista parcial ocupa receptores, menos estão disponíveis para um agonista completo (por exemplo, heroína). O agonista parcial está, portanto, agindo como um antagonista. Consequentemente, a buprenorfina estimulará o receptor opióide mu, mas não o máximo (portanto, há menos risco de depressão respiratória em superdosagem) e também evitará os efeitos da heroína ingerida. Além disso, sua meia-vida mais longa permite uma dosagem menor que a diária, uma vantagem no consumo supervisionado.
ECSTASY: O SISTEMA 5-HT E NEUROTOXICIDADE
Ecstasy (3,4-methylenedioxymethamphetamine ou MDMA) e seus derivados MDA (Adam) e MDEA (Eve) têm propriedades estimulantes e alucinógenas. Agudamente, o MDMA aumenta os níveis de 5-hidroxitriptamina (5-HT ou serotonina) e, em menor escala, os níveis de dopamina, estimulando a liberação e inibindo a captação.
Estudos em animais revelaram que o ecstasy e seus derivados são neurotóxicos para os neurônios serotonérgicos (MDA> MDMA> MDEA), mas é controverso se e em que medida o mesmo ocorre no homem (bota et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Estudos de neuroimagem utilizando PET e tomografia por emissão de fóton único (SPET) para medir os níveis de transportadores 5-HT em pessoas que são usuárias regulares de ecstasy relatam níveis reduzidos. Entretanto, questões metodológicas sobre o traçador, contribuição do fluxo sanguíneo e escolha dos sujeitos necessariamente limitam essas conclusões (Semple et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Reneman et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Existem algumas evidências de prejuízos cognitivos em indivíduos que usam ecstasy, que podem persistir após um período de uso crônico, e não está claro o quão reversíveis são com o tempo. Em modelos animais, a fluoxetina demonstrou ser neuroprotetora, aparentemente bloqueando a captação de ecstasy em neurônios 5-HT, mas não se sabe se esse efeito protetor ocorre em humanos.
O SISTEMA GABAÉRGICO: OBJETIVO PARA OS SEDATIVOS
O grupo mais amplamente usado de drogas que atuam nesse sistema são os benzodiazepínicos. Estes modulam o receptor GABA - benzodiazepínico, aumentando a ação do GABA, e assim resultam em maior atividade inibitória no cérebro (Nutt & Malizia, 2001). Em contraste com outras drogas de uso indevido, os benzodiazepínicos não aumentam a liberação de dopamina no sistema mesolímbico. O uso indevido dessas drogas é provavelmente impulsionado pelo desenvolvimento de tolerância que leva à abstinência se essas drogas não forem tomadas. Dependência de benzodiazepínicos no contexto da dependência de drogas, onde são tomadas grandes doses de benzodiazepínicos, é distinta da dependência no contexto do uso a longo prazo de uma benzodiazepina prescrita para a ansiedade.
O gama-hidroxibutirato (GHB) é um ácido graxo de cadeia curta que, entre outros efeitos, aumenta a função GABAérgica. O GHB inibe a atividade do sistema nervoso central e é um sedativo, mas também é euforico, presumivelmente ligado a um aumento da dopamina (Nicholson & Balster, 2001). É cada vez mais usado como uma 'droga de clube de recreação' e há uma crescente preocupação com a sua segurança, particularmente quando combinada com álcool para tornar as mulheres vulneráveis à agressão sexual.
CONCLUSÃO
Este é um momento empolgante no vício, à medida que a neurobiologia dos distúrbios do vício se torna mais clara. Tal caracterização não só fornece uma maior compreensão de por que as pessoas se tornam dependentes e o que acontece com o cérebro após um período de abuso de substâncias, mas também permite uma melhor compreensão das farmacoterapias atuais e, esperamos, o desenvolvimento de novos tratamentos.
- Receberam Janeiro 22, 2002.
- Revisão recebida Maio 22, 2002.
- Aceito Maio 29, 2002.
Referências
Artigos citando este artigo