Neurocircuitos da Dependência (2010)

Fontes de Reforço: Motivação, Processo Adversário, Saliência Incentiva

Mudanças na motivação para drogas e recompensas naturais são um componente chave do vício (tabela 1). Trabalho adiantado por Wikler (1952) enfatizou a função das mudanças nos estados de impulso associados à dependência (aqui referidos como vício. Os sujeitos descreveram as mudanças de abstinência como uma 'fome' ou necessidade primária e os efeitos da morfina em tal estado como 'saciedade' ou gratificação da necessidade primária (Wikler, 1952). Embora Wikler tenha argumentado que o reforço positivo era mantido mesmo em indivíduos altamente dependentes (por exemplo, a emoção da injeção intravenosa de opiáceos), o vício produzia uma nova fonte de gratificação, a de reforço negativo (tabela 1).

O conceito de motivação estava intimamente ligado aos estados hedônicos, afetivos ou emocionais na transição para o vício pela teoria da motivação do processo adversário de Salomão. Salomão e Corbit (1974) postulou que os estados hedônicos, afetivos ou emocionais, uma vez iniciados, são automaticamente modulados pelo sistema nervoso central com mecanismos que reduzem a intensidade das sensações hedônicas. Respostas hedônicas positivas no uso de drogas ocorrem logo após a apresentação de um estímulo, se correlacionam intimamente com a intensidade, qualidade e duração do reforçador, e mostram tolerância e abstinência afetiva ou hedônica (abstinência). Em contraste, respostas hedônicas negativas seguem as respostas hedônicas positivas, são lentas no início, demoram a se acumular em uma assíntota, demoram a decair e aumentam com a exposição repetida. O papel dos processos adversários começa cedo na tomada de drogas, reflete mudanças nos sistemas de recompensa e estresse do cérebro e, posteriormente, constitui uma das principais motivações para a compulsividade na tomada de drogas na forma de uma síndrome motivacional de abstinência.

Nessa formulação, a manifestação de uma síndrome de abstinência após a remoção da administração crônica de medicamentos, seja aguda ou prolongada, é definida em termos de aspectos motivacionais da dependência, como o surgimento de um estado emocional negativo (por exemplo, disforia, ansiedade, irritabilidade) quando o acesso a droga é impedida (Koob e Le Moal, 2001), e não nos sinais físicos de dependência, que tendem a ser de curta duração. De fato, alguns argumentaram que o desenvolvimento de tal estado afetivo negativo pode definir dependência em relação ao vício (Russell, 1976; Padeiro et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) e que tal estado afetivo negativo contribui para a compulsividade por meio de mecanismos de reforçamento negativo (Koob e Le Moal, 2005).

Outra conceituação das mudanças motivacionais associadas à dependência é derivada de trabalhos iniciais sobre reforço condicionado, motivação de incentivo, sensibilização comportamental e aprendizagem de estímulo-resposta mal-adaptativa, os quais são incluídos sob a conceituação motivacional da saliência de incentivo. Acredita-se que as drogas usurpam sistemas no cérebro que são postos em prática para direcionar os animais a estímulos com saliência para a preservação da espécie. A hipótese de saliência de incentivo tem um valor heurístico significativo como um elemento comum da dependência de drogas porque restringe o foco à busca de drogas em detrimento das recompensas naturais. A observação clínica de que indivíduos com transtornos por uso de substâncias têm um foco incomum na busca de drogas, excluindo as recompensas naturais, se encaixa na visão de saliência de incentivo.

O aumento da saliência de incentivo produzido por drogas psicoestimulantes tem raízes precoces na facilitação do reforço condicionado e da busca de drogas (Robbins, 1976; Hill, 1970). Aqui, a busca de drogas é controlada por uma sucessão de estímulos discriminativos associados a drogas que também podem funcionar como reforçadores condicionados quando apresentados como consequência de respostas instrumentais (Everitt et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Muitos argumentaram que, por meio da aprendizagem associativa, o estado de saliência de incentivo reforçado torna-se orientado especificamente para os estímulos relacionados às drogas, levando à crescente compulsão por buscar e consumir drogas (Hyman et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Kalivas e Volkow, 2005). A ativação subjacente de estruturas neurais envolvidas na manutenção do estado de saliência de incentivo persiste, tornando os dependentes vulneráveis ​​a recaídas de longo prazo.

Outra visão da saliência do incentivo envolveu a sensibilização comportamental, geralmente medida como aumento das respostas locomotoras à administração repetida de um medicamento. O paradigma da sensibilização comportamental forneceu um grande impulso para explorar não apenas o neurocircuito da dependência, mas também um modelo da neuroplasticidade que pode ocorrer durante a transição do uso de drogas para a dependência. Aqui, uma mudança em um estado de destaque de incentivo, descrito como 'querer' ligado ao uso compulsivo, em oposição a 'gostar' ligado a respostas hedônicas, foi hipotetizado como sendo progressivamente aumentado pela exposição repetida a drogas de abuso (Robinson e Berridge, 1993).

Estágio de Retirada / Afeta Negativo

A entidade neuroanatômica denominada amígdala estendida (Heimer e Alheid, 1991) pode representar um substrato anatômico comum que integra sistemas de estresse de excitação cerebral com sistemas de processamento hedônicos para produzir estados emocionais negativos que promovem mecanismos de reforçamento negativos associados ao desenvolvimento de dependência. A amígdala estendida é composta pelo CeA, núcleo do leito da estria terminal (BNST) e uma zona de transição na sub-região medial (concha) do nucleus accumbens (Figura 2b). Cada uma dessas regiões tem semelhanças citoarquitetônicas e de circuitos (Heimer e Alheid, 1991). A amígdala estendida recebe numerosos aferentes de estruturas límbicas como a amígdala basolateral e o hipocampo e envia eferentes para a parte medial do ventre ventral e uma grande projeção para o hipotálamo lateral, definindo ainda mais as áreas específicas do cérebro que interagem com o sistema límbico (emocional). estruturas com a saída do sistema motor extrapiramidal (Alheid et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). A amígdala extensa há muito tempo tem a hipótese de ter um papel fundamental não apenas no condicionamento do medo (Le Doux, 2000), mas também no componente emocional do processamento da dor (Neugebauer et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

As neuroadaptacoes intra-sistema a exposicao cronica a drogas incluem reducoes em funcao dos sistemas neurotransmissores nos neurocircuitos implicados nos efeitos de reforcos agudos da droga de abuso. Uma hipótese proeminente é que os sistemas de dopamina são comprometidos em fases cruciais do ciclo de dependência, como a abstinência, e levam à diminuição da motivação para estímulos não relacionados a medicamentos e ao aumento da sensibilidade ao medicamento abusado (Melis et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; veja estudos de imagem cerebral abaixo). A abstinência de psicoestimulantes em humanos está associada à fadiga, diminuição do humor e retardo psicomotor, e em animais está associada à diminuição da motivação para trabalhar por recompensas naturais (Barr e Phillips, 1999) e diminuição da atividade locomotora (Pulvirenti e Koob, 1993), efeitos comportamentais que podem envolver diminuição da função dopaminérgica. Os animais durante a retirada da anfetamina mostram uma diminuição da resposta num programa de proporção progressiva para uma solução doce, e esta resposta diminuída foi revertida pelo tergurido agonista parcial da dopamina (Orsini et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), sugerindo que o baixo teor de dopamina contribui para os déficits motivacionais associados à retirada do psicoestimulante. Diminuições na atividade do sistema dopaminérgico mesolímbico e reduções na neurotransmissão serotoninérgica no nucleus accumbens ocorrem durante a retirada aguda da droga de todas as principais drogas de abuso em estudos animais (Rossetti et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Weiss et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works., 1996).

Um segundo componente do estágio de retirada / afeto negativo é uma neuroadaptação entre sistemas na qual diferentes sistemas neuroquímicos envolvidos na modulação do estresse também podem estar envolvidos no circuito neurocircuito do estresse cerebral e sistemas aversivos na tentativa de superar a presença crônica do perturbador. droga para restaurar a função normal, apesar da presença de drogas. Tanto o eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal como o sistema aversivo / estresse cerebral mediado pelo fator liberador de corticotrofina (CRF) são ativados durante a retirada da administração crônica de todas as principais drogas com potencial de abuso, com uma resposta comum de hormônio adrenocorticotrófico elevado, corticosterona, e amídala CRF durante a retirada aguda (Koob, 2008; Koob e Kreek, 2007). A abstinência aguda de todas as drogas de abuso também produz um estado aversivo ou semelhante à ansiedade, no qual o CRF e outros sistemas relacionados ao estresse (incluindo vias noradrenérgicas) têm papéis fundamentais.

Os efeitos aversivos do estímulo da retirada da droga podem ser medidos usando a aversão ao lugar (Mão et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), e a dose de buprenorfina do agonista parcial opioide diminuiu de forma dependente a aversão ao lugar produzida pela retirada do opióide precipitado. Administração Sistêmica de um CRF₁ antagonista do receptor e administração intracerebral direta de um peptídeo CRF₁/ CRF₂ o antagonista também diminuiu as aversões ao lugar induzidas pela abstinência de opiáceos (Stinus et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Henry et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Antagonistas noradrenérgicos funcionais, administrados diretamente no NLET, bloquearam a aversão ao lugar induzido pela abstinência de opióides, implicando a importância da estimulação noradrenérgica nas respostas ao estresse que se seguem à retirada aguda de drogas (Delfs et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). De fato, medicamentos clássicos usados ​​para tratar a abstinência física em usuários de drogas e alcoólatras incluem αmedicamentos adrenérgicos (por exemplo, clonidina) que inibem a liberação noradrenérgica e diminuem alguns sintomas de abstinência de álcool e heroína.

Outro candidato para os efeitos aversivos da abstinência de drogas é a dinorfina. Muitas evidências mostram que a dinorfina é aumentada no nucleus accumbens em resposta à ativação dopaminérgica e, por sua vez, que a superatividade dos sistemas de dinorfina pode diminuir a função dopaminérgica. κ-Os agonistas opióides são aversivos e a abstinência de cocaína, opióides e etanol está associada ao aumento da dinorfina no núcleo accumbens e / ou na amígdala (Koob, 2008). Uma exceção é a salvidorina A, que é um κ-agonista abusado por seres humanos, mas isso pode refletir seus efeitos alucinógenos, em vez de quaisquer propriedades agradáveis ​​(Gonzalez et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Outra resposta comum entre sistemas para a abstinência aguda e abstinência prolongada de todas as principais drogas de abuso é a manifestação de respostas semelhantes à ansiedade. Por exemplo, a retirada da administra�o repetida de coca�a produz uma resposta do tipo ansiog�ico no teste do labirinto em cruz elevado e de enterramento defensivo, sendo ambos revertidos por antagonistas do CRF. Da mesma forma, a abstinência de etanol produz um comportamento semelhante à ansiedade que é revertido pela administração intracerebroventricular de CRF₁/ CRF₂ antagonistas peptidérgicos, administração sistêmica de uma molécula pequena CRF₁ antagonista e microinjeção de um CRF peptidérgico₁/ CRF₂ antagonista na amígdala (Medo et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Koob, 2008). Os antagonistas do CRF injetados intracerebroventricularmente ou sistemicamente também bloqueiam as respostas potenciadas semelhantes à ansiedade aos estressores observados durante a abstinência prolongada do etanol crônico, e os efeitos dos antagonistas do CRF foram localizados no CeA (Koob, 2008). Retirada precipitada da nicotina produz respostas semelhantes à ansiedade que também são revertidas por antagonistas do CRF (Tucci et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; George et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Assim, a abstinência aguda está associada a alterações dentro do sistema refletidas na diminuição da atividade dopaminérgica no sistema dopaminérgico mesolímbico e no recrutamento entre sistemas de sistemas neurotransmissores que transmitem estresse e efeitos semelhantes à ansiedade, como CRF e dinorfina. Outros sistemas neurotransmissores conhecidos por estarem envolvidos na desregulação emocional dos efeitos motivacionais da abstinência de drogas incluem norepinefrina, substância P, vasopressina, neuropeptídeo Y (NPY), endocanabinoides e nociceptina (Koob, 2008).

Estágio de compulsão / intoxicação

A maioria dos casos de dependência é iniciada pelo abuso de substâncias que são procuradas por causa de suas propriedades hedônicas. No entanto, a experimentação de drogas também resulta dos efeitos reforçadores de conformar-se a grupos sociais (pressão de pares) com a eventual transferência subsequente de motivação para tomar a droga para seus efeitos reforçadores. Não raro, o primeiro uso de um medicamento pode estar relacionado às suas propriedades terapêuticas (como analgésicos opiáceos para dor ou estimulantes para o transtorno do déficit de atenção e hiperatividade). Como mostrado por estudos pré-clínicos, um elemento-chave dos efeitos de reforço das drogas é amplamente aceito para envolver sua capacidade de desencadear grandes aumentos na dopamina extracelular nas regiões límbicas (incluindo o nucleus accumbens). Embora a auto-administração aguda de fármacos seja um bom modelo animal para a intoxicação por drogas, é difícil usar modelos animais para avaliar os correlatos subjetivos dos aumentos de dopamina induzidos por drogas. Estudos de imagem do cérebro em humanos têm sido fundamentais para mostrar que aumentos induzidos por drogas na dopamina no corpo estriado (incluindo o estriado ventral onde o núcleo accumbens está localizado) estão associados a descritores subjetivos de recompensa (por exemplo, prazer, alta, euforia; Volkow et al1996b). Além disso, esses estudos mostraram que mudanças rápidas de dopamina estão associadas à percepção subjetiva de recompensa, enquanto aumentos de dopamina lentos e estáveis ​​não induzem essas respostas subjetivas (Grace, 2000; Volkow e Swanson, 2003).

As propriedades farmacocinéticas das drogas, que influenciam a velocidade de entrega no cérebro, bem como a duração de suas ações, são elementos-chave de seu potencial de dependência. As propriedades farmacocinéticas determinam as doses, vias de administração e frequência do uso de drogas dentro de um determinado episódio de compulsão alimentar. Por exemplo, a comparação da farmacocinética cerebral da cocaína e da metanfetamina revela que ambas atingem o cérebro muito rapidamente (embora a cocaína seja um pouco mais rápida que a metanfetamina), mas a cocaína desaparece do cérebro muito mais rapidamente do que a metanfetamina (Figura 3). Essa diferença ajuda a explicar por que a cocaína é tomada a cada 30 – 60min durante uma compulsão, enquanto a metanfetamina é tomada a cada duas horas (Passarinheiro et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). A importância da farmacocinética também ajuda a explicar por que a maioria das drogas usadas (com exceção do álcool) é injetada, fumada ou aspirada. Essas rotas permitem uma entrega muito mais rápida do medicamento ao cérebro do que quando administradas por via oral (Volkow et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). A farmacocinética também ajuda a explicar por que os medicamentos estimulantes, como o metilfenidato ou a anfetamina, que também aumentam a dopamina, não são tipicamente percebidos como reforçadores quando tomados por via oral, conforme prescrito terapeuticamente (Chait, 1994; Volkow et al2001b).

Figura 3

Imagens cerebrais obtidas em diferentes momentos após a administração de [¹¹C] -metanfetamina e para [¹¹C] cocaína (n= 19 para cada droga) mostrando planos axiais em um nível que transecta os gânglios da base. Observe a rápida absorção de ambas as drogas no cérebro e ...

Estudos clínicos também mostraram que a expectativa dos efeitos da droga influencia significativamente as respostas recompensadoras às drogas, de modo que a resposta comportamental e regional de ativação cerebral do cérebro à droga tende a ser mais intensa quando uma droga recompensadora é esperada em comparação com quando o mesmo medicamento é recebido inesperadamente (Volkow et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) A dependência dos efeitos recompensadores da droga no contexto e na expectativa sugere a importância de outros neurotransmissores, como o glutamato, que modula a reatividade das células dopaminérgicas e a liberação de dopamina no núcleo accumbens, nos efeitos recompensadores das drogas de abuso (Kalivas e Volkow, 2005).

Estágio de Retirada / Afeta Negativo

A resposta que segue o estágio da intoxicação medicamentosa difere notavelmente entre as drogas e é influenciada pela cronicidade e frequência de seu abuso. Para algumas drogas, como opiáceos, álcool e hipnóticos sedativos, a interrupção da droga em usuários crônicos de drogas pode desencadear uma síndrome de abstinência física intensa e aguda que, se não for bem administrada e, quando grave, às vezes pode ser fatal. Todas as drogas de abuso estão associadas a uma síndrome de abstinência motivacional caracterizada por disforia, irritabilidade, estresse emocional e distúrbios do sono que persistem mesmo após a abstinência prolongada. A neurobiologia da abstinência aguda é distinta da abstinência demorada ou motivacional, e ambas contribuem para a recaída. Poucos estudos de imagem foram realizados durante a retirada aguda. Um desses estudos que mediu as mudanças na dopamina durante a abstinência de heroína não documentou as diminuições de dopamina no nucleus accumbens que haviam sido relatadas anteriormente com a microdiálise no cérebro de roedores (Wang et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). A partir deste estudo, não está claro se os resultados refletem a falta de envolvimento da dopamina no estriado durante a abstinência aguda em usuários de heroína ou a sensibilidade limitada da tecnologia de tomografia por emissão de pósitrons (PET).

Os mecanismos subjacentes à retirada aguda provavelmente são específicos de drogas e refletem adaptações nos alvos moleculares dessas drogas. Por exemplo, durante os primeiros dias de abstinência de cocaína, ocorre uma maior sensibilidade do cérebro aos efeitos dos medicamentos que aumentam o GABA, o que pode refletir a regulação negativa desse neurotransmissor com o uso crônico de cocaína (Volkow et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Da mesma forma, estudos de imagens cerebrais também revelaram reduções nos opioides endógenos durante a abstinência de cocaína, o que pode contribuir para a irritabilidade, mal estar e disforia que ocorrem durante essa fase de abstinência motivacional (Zubieta et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Durante a abstinência prolongada, uma vez que os sinais e sintomas de abstinência aguda diminuíram, estudos de imagem documentaram a hipofunção nas vias da dopamina, demonstrada por diminuições em D₂ expressão do receptor e diminuição da liberação de dopamina, o que pode contribuir para a anedonia (ou seja, diminuição da sensibilidade aos estímulos de recompensa) e amotivação relatada por indivíduos dependentes de drogas durante a abstinência prolongada (Volkow et al1997b, 2007; Martinez et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works., 2005). A diminuição da reatividade da dopamina aos estímulos de reforço também está presente após a retirada prolongada do álcool quando a abstinência física aguda diminuiu. Em contraste com a diminuição da sensibilidade às recompensas (incluindo recompensas de medicamentos), estudos de imagem relataram que durante a desintoxicação, também ocorre sensibilidade aumentada a estímulos condicionados. A abstinência do tabagismo, por exemplo, pode potencializar dramaticamente as respostas neurais a estímulos relacionados ao tabagismo (McClernon et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Essas respostas condicionadas sustentam o ciclo de abstinência e recaída que caracteriza os transtornos por uso de substâncias (Childress et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Além disso, estudos de imagem avaliando marcadores de função cerebral mostraram que usuários de drogas testados durante a desintoxicação prolongada mostram evidências de atividade interrompida de regiões frontais, incluindo regiões pré-frontais dorsolaterais, giro cingulado e córtex orbitofrontal, que supostamente estão por trás de seu controle inibitório prejudicado e impulsividade e contribuir para a recaída (veja a seção seguinte para discussão).

Sistema Mesolímbico de Dopamina: Caminhos de Saliência de Incentivo, Atribuição de Saliência

Uma das principais hipóteses que orientam a neuroplasticidade associada à dependência está focada no sistema dopaminérgico mesolímbico. A hipótese é que as drogas de abuso, particularmente cocaína e anfetamina, aumentam a liberação de dopamina de maneira mais prolongada e desregulada do que os estímulos naturais, resultando em mudanças na plasticidade sináptica tanto no sistema dopaminérgico quanto nos neurônios receptivos à dopamina (Lobo, 2002). Essas mudanças acabam usurpando mecanismos normais de aprendizado para mudar o neurocircuito para associações ou uma forma de aprendizado de hábitos que persiste diante de consequências adversas significativas (um componente da compulsividade; Everitt e Wolf, 2002; Hyman et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Modelos animais de sensibilização comportamental têm se concentrado em grande parte no aumento dos efeitos de ativação locomotora de drogas estimulantes psicomotoras em animais com uma história de exposição a estimulantes. Tais estudos revelaram uma rica neuroplasticidade associada aos sistemas dopaminérgicos mesolímbicos e sua projeção terminal ao estriado ventral (onde está localizado o nucleus accumbens). Drogas de abuso induzem modificações de curto e longo prazo no disparo de neurônios dopaminérgicos na VTA (Bonci et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Estudos mostraram que o disparo contínuo de neurônios dopaminérgicos na ATV parece estar correlacionado com uma resposta orientadora a um estímulo sensorial (Homem livre et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Um único in vivo exposição à cocaína ou à anfetamina induz a potenciação a longo prazo (LTP) da neurotransmissão excitatória mediada por AMPA em neurônios dopaminérgicos (Inaudível et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Acredita-se que a potencialização das respostas do AMPA sináptico aumenta a incidência de queima de rajada (Jones e Bonci, 2005). LTP persistente com duração de 3 meses de abstinência foi induzida na VTA em ratos que ativamente auto-administraram cocaína, mas não em ratos injetados passivamente (Chen et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Efeitos semelhantes de indução de LTP da transmissão de glutamato em neurônios de dopamina foram observados com morfina e nicotina (Saal et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

No entanto, a administração repetida mais crônica de psicoestimulantes não produziu sensibilização da atividade de dopamina mesolímbica, medida por in vivo microdiálise (Maisonneuve et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Além disso, o acesso prolongado à cocaína não produz sensibilização locomotora (Ben-Shahar et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) mas produz uma resposta comportamental estereotipada e sensibilizada (Ferrario et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Além disso, os usuários humanos de cocaína apresentaram respostas atenuadas de dopamina quando desafiados com uma droga estimulante, o que é oposto ao previsto pela sensibilização aumentada da atividade de dopamina mesolímbica (Volkow et al1997b; Martinez et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Striatum ventral: caminhos de saliência de incentivo, atribuição de saliência

Outra plasticidade associada à sensibilização comportamental é uma potenciação persistente das sinapses excitatórias do núcleo accumbens que é observada após exposição repetida ao fármaco, seguida por um período prolongado sem drogas (Kourrich et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). A administração repetida de cocaína aumenta a neurotransmissão do glutamato apenas em ratos que mostraram sensibilização comportamental (perfurar et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Além disso, camundongos sensibilizados com cocaína mostraram um aumento da LTP nas fatias do núcleo accumbens durante a retirada, presumivelmente refletindo o aumento da atividade da atividade glutamatérgica (Yao et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Uma maior razão superfície-para-intracelular dos receptores 1 glutamato (GluR1) foi observada 21 dias após a última injeção de cocaína, sugerindo uma redistribuição lentamente desenvolvida dos receptores AMPA para a superfície dos neurônios nucleus accumbens, particularmente naqueles sem GluR2 (Boudreau e lobo, 2005; Conrad et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Os aumentos dos receptores AMPA da superfície celular dependem da ativação da dopamina D₁ receptores e subsequente sinalização da proteína quinase A (Chao et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Funcionalmente, a superexpressão de GluR1 no nucleus accumbens facilitou a extinção de respostas à procura de cocaína (Sutton et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) e aumento dos limiares de recompensa da estimulação cerebral, refletindo diminuição da recompensa e, possivelmente, diminuição do comportamento motivado (Todtenkopf et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). No entanto, uma única reexposição à cocaína durante a retirada prolongada produziu depressão sináptica, que pode refletir a liberação aumentada de glutamato durante a reexposição de cocaína (Kourrich et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Curiosamente, o aumento na expressão do receptor AMPA observado com a cocaína não ocorre em ratos sensibilizados por anfetaminas, levando à hipótese de diferentes efeitos funcionais das projeções do glutamato no núcleo accumbens durante a cocaína. vs retirada da anfetamina (Nelson et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Consistente com os resultados da alteração da neurotransmissão do glutamato em ratos sensibilizados com cocaína, estudos de microdiálise e microinjeção mostraram que após a cocaína crônica, diminuição da liberação basal de glutamato ocorre, mas sensibilizou a liberação de glutamato sináptica durante a reintegração da busca de drogas extinta em ratos (Kalivas e O'Brien, 2008; McFarland et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Acredita-se que esta desregulação do glutamato seja causada pela diminuição da função do trocador cistina-glutamato (Padeiro et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) e dessensibilização do receptor glutamato metabotrópico mGlu2 / 3. Níveis basais mais baixos de glutamato, combinados com o aumento da liberação de glutamato sináptica da ativação de aferentes do córtex pré-frontal para o núcleo accumbens, são propensos a resultar em um esforço para se engajar na busca de drogas (Kalivas, 2004).

Esses efeitos sinápticos de longa duração produzem tanto uma diminuição na neurotransmissão de glutamato durante a administração crônica da droga quanto um aumento persistente na eficácia da neurotransmissão sináptica glutamatérgica durante a reintegração após a retirada. Estas mudanças dinâmicas podem promover a excitação celular, que tem sido a hipótese de ser um importante substrato para a sensibilização e aprendizagem relacionada com a droga no estado de dependência (Kauer e Malenka, 2007; lobo et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Como previamente sugerido por modelos animais, a magnitude da liberação de dopamina no estriado (particularmente em seu aspecto ventral) em humanos correlaciona-se positivamente com a resposta hedônica à maioria das drogas de abuso, incluindo anfetamina (Drevets et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), cocaína (Volkow et al1997a), metilfenidato (Volkow et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) e nicotina (Sharma e Brody, 2009). É provável que os aumentos dopaminérgicos dependentes de drogas, rápidos e suprafisiológicos imitem as alterações dopaminérgicas induzidas pela ativação das células dopaminares fásicas que ocorrem em resposta a estímulos salientes, categorizando assim a experiência da droga como uma que é altamente saliente, um resultado experimental comanda a atenção e promove excitação, aprendizagem condicionada e motivação (Volkow et al2004b). Com base nos achados em animais de laboratório, postula-se que a exposição freqüente a essas respostas de drogas em usuários de drogas resulta na recalibração de limiares de ativação de dopamina (recompensa) para reforçadores naturais.

Assim, pode-se vislumbrar o desenvolvimento de uma mudança no disparo em neurônios dopaminérgicos mesolímbicos que começa com uma administração do fármaco, desenvolve-se em LTP primeiro no VTA e depois no nucleus accumbens, e por meio de laços de realimentação envolve o estriado dorsal. Além disso, mudanças a longo prazo no CeA e no córtex pré-frontal medial podem seguir e combinadas com a desregulação dos sistemas de estresse cerebral (veja abaixo) podem fornecer um impulso poderoso para o comportamento de busca de drogas mesmo meses após a retirada da droga (Figura 4 e and55).

Estarte Ventral / Estriado Dorsal / Thalamus: Voluntário à Procura de Drogas Habitual

A hipótese de que o circuito dorsal do estriado tem um papel fundamental no desenvolvimento do uso habitual de cocaína compulsiva é apoiada por dados que mostram a importância do estriado dorsal na aprendizagem de hábitos estímulo-resposta (Yin et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) e estudos de microdiálise mostrando que a busca prolongada de cocaína aumentou a liberação de dopamina no estriado dorsal, mas não no estriado ventral (Ito et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) A desconexão do estriado ventral do estriado dorsal em ratos que se auto-administraram cocaína em um esquema de segunda ordem mostrou apenas um déficit em animais com ingestão "compulsiva" bem estabelecida, mas não em animais que adquiriram recentemente o esquema de segunda ordem (Belin e Everitt, 2008). Assim, a hipótese é que a dependência de drogas representa mudanças nas estruturas associativas para se tornarem automáticas ou habituais e envolve um envolvimento gradual dos mecanismos dorsais do estriado.

Estudos em animais têm sugerido fortemente que, com a exposição repetida a drogas, os estímulos neutros associados à droga podem eventualmente adquirir a capacidade de aumentar a dopamina sozinhos. Estudos de imagem cerebral confirmaram isso em humanos dependentes (Volkow et al2008a; Heinz et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Esses estudos mostraram que os estímulos associados à droga induziram aumentos de dopamina no estriado dorsal (caudado e putâmen), um efeito que se correlacionou com os autorrelatos de fissura. O fato de a magnitude dos aumentos de dopamina desencadeada pelas pistas estarem associados ao grau de dependência do cigarro destaca a importância dessas respostas condicionadas de dopamina no processo de dependência de drogas em humanos.

Estudos clínicos mostraram também que os aumentos de dopamina lenta do estriado induzidos pela administração aguda de metilfenidato oral não provocam fissura em usuários de cocaína, a menos que sejam acoplados a estímulos associados a drogas (Volkow et al2008a). Isso provavelmente reflete o fato de que o desejo resulta de aumentos rápidos de dopamina alcançados com a queima de dopamina fásica, em oposição aos aumentos lentos de dopamina alcançados com a queima tônica de dopamina e no experimento com o metilfenidato oral. De fato, a administração intravenosa de metilfenidato, que resulta em aumentos rápidos de dopamina, induz a um desejo intenso.

Estudos de imagem do cérebro também mostraram que, em indivíduos dependentes de drogas, esses processos envolvem o córtex orbitofrontal, uma região do cérebro implicada na atribuição e motivação da saliência, cuja ruptura resulta em compulsividade, e é uma região do cérebro com projeções pesadas no estriado dorsal. . O giro cingulado também está envolvido e é uma região do cérebro implicada no controle inibitório e na resolução de conflitos, cuja desordem resulta em impulsividade (Volkow et al2004b). Além disso, em indivíduos dependentes de cocaína, mas não não viciados, a administração intravenosa de metilfenidato, que os usuários abusivos de cocaína relatam ter efeitos similares aos da cocaína, ativou os córtices pré-frontal orbital e medial, e essa ativação foi associada ao desejo por cocaína (Volkow et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Da mesma forma, em indivíduos dependentes de maconha, mas não em indivíduos não adictos, a administração aguda de Δ⁹-THC ativou o córtex obitofrontal (Volkow et al1996a). A ativação do córtex obitofrontal e do giro do cíngulo também é desencadeada por estímulos condicionados que predizem a recompensa e desencadeiam o desejo (McClernon et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Curiosamente, estas são regiões que regulam o disparo e a liberação de células dopaminérgicas, postuladas como necessárias para o aumento dos valores motivacionais de incentivo de drogas em indivíduos dependentes (espelhamento de uma hipótese baseada em estudos com animais; Volkow et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Quando combinadas, essas observações sugerem fortemente que os aumentos de dopamina associados a estímulos condicionados não são respostas primárias, mas sim o resultado da estimulação por retroalimentação de células de dopamina, provavelmente aferentes glutamatérgicos do córtex pré-frontal e / ou da amígdala. Com base nesses achados, a ativação do córtex obitofrontal, com o aumento concomitante da dopamina produzida pela droga, tem sido hipotetizada como contribuindo para o consumo compulsivo de drogas que caracteriza o abuso de drogas em indivíduos dependentes (Volkow et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

De fato, estudos de neuroimagem em humanos mostram que o córtex pré-frontal (orbitofrontal, pré-frontal medial, pré-límbico / cingulado) e a amígdala basolateral são críticos na fissura induzida por drogas e pistas em humanos (Franklin et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Em regiões pré-frontais (por exemplo, giro do cíngulo e córtex obitofrontal), essas alterações foram associadas a uma redução na dopamina do estriado D₂ disponibilidade de receptores observada em indivíduos dependentes (Heinz et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Volkow et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works., 2001a, 2007). Essas associações podem refletir uma ruptura das regiões cerebrais frontais secundárias a mudanças na atividade da dopamina do estriado ou, alternativamente, elas poderiam refletir uma ruptura primária das regiões frontais que regulam a atividade das células dopaminérgicas. De fato, um estudo PET recente forneceu evidências de que as regiões cerebrais pré-frontais regulam o valor das recompensas modulando os aumentos de dopamina no estriado ventral, um mecanismo regulador que se torna disfuncional em indivíduos dependentes (Volkow et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Assim, a neurotransmissão concomitante de dopamina e glutamato no estriado dorsal, uma região implicada na aprendizagem do hábito e na iniciação da ação, está envolvida no desejo cue / contexto-dependente. Como tal, o estriado dorsal pode ser um componente fundamental do vício (Volkow et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). A pesquisa de novas estratégias para inibir as respostas de dopamina e glutamato condicionadas por estímulos é um dos principais focos dos esforços atuais de desenvolvimento de medicamentos.

O tálamo não foi estudado extensivamente no contexto da dependência. No entanto, devido à sua função integradora na regulação da excitação e modulação atencional, esta região tem sido cada vez mais implicada no processo de dependência. Por exemplo, a administração intravenosa de uma droga estimulante em dependentes de cocaína, mas não em controles, aumentou a neurotransmissão da dopamina no tálamo, um efeito associado ao craving (Volkow et al1997a). Em contraste, em comparação com os controles, os usuários de cocaína apresentam hipoativação do tálamo, possivelmente refletindo déficits noradrenérgicos e / ou dopaminérgicos, quando realizam uma tarefa cognitiva (Tomasi et al2007b). Da mesma forma, o tálamo foi relatado para mostrar ativação atenuada durante a realização de uma tarefa cognitiva visual em fumantes expostos à nicotina (Sharma e Brody, 2009). Estes resultados sugerem que anormalidades talâmicas em usuários de cocaína podem contribuir não apenas para prejuízos no processamento e atenção sensorial, mas também para o desejo. Curiosamente, mudanças na transmissão de dopamina no tálamo e estriado parecem estar envolvidas na deterioração do desempenho cognitivo (por exemplo, atenção visual e memória de trabalho) que inexoravelmente segue um período de privação de sono (Volkow et al2008b). Assim, mais pesquisas que se baseiam nos dados preliminares disponíveis são garantidas.

Córtex Frontal Dorsolateral, Córtex Frontal Inferior, Hipocampo: Controle Cognitivo, Gratificação Atrasada e Memória

O vício também envolve perturbações nos processos cognitivos e emocionais regulados corticalmente, que causam a supervalorização dos reforçadores de drogas às custas da desvalorização dos reforçadores naturais e déficits no controle inibitório das respostas às drogas (Goldstein e Volkow, 2002). Como resultado, acredita-se que um sistema pré-frontal de baixo desempenho é crucial para o processo de dependência.

Um dos componentes de tal sistema é o controle de impulsos, que está entre os fatores de risco cognitivos mais robustos para transtornos por uso de substâncias. A cocaína parece ter um efeito direto sobre a neurobiologia subjacente ao controle de impulsos. Após uma injeção intravenosa de cocaína, os usuários de cocaína realmente mostraram uma melhora na tarefa de inibição da resposta motora e concomitante aumento da ativação em seus córtices frontais dorsolaterais e inferiores direitos (Garavan et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Como essas áreas são consideradas importantes no controle dos impulsos, esta observação sugere que alguns dos efeitos agudos da cocaína podem de fato mediar uma reversão transitória da hipofunção crônica nos circuitos de controle de impulsos.

Outra função importante que reside nas áreas frontocorticais é a capacidade de escolher entre recompensas pequenas e imediatas em comparação com recompensas grandes, mas diferidas, que podem ser medidas usando uma tarefa de desconto com atraso. Um estudo recente descobriu que os volumes de massa cinzenta dorsolateral e inferolateral do córtex frontal se correlacionavam inversamente com a preferência por gratificação imediata durante a tomada de decisão (Bjork et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Esse achado sugere que anormalidades nas regiões frontocorticais podem estar por trás da incapacidade de retardar a gratificação, uma característica que é característica do vício e de outros transtornos psiquiátricos.

Os substratos neurais da memória e da aprendizagem condicionada estão entre os principais circuitos submetidos a neuroadaptações aberrantes em resposta à exposição crônica a drogas (Volkow et al2004a). Diferentes sistemas de memória têm sido propostos para serem envolvidos na dependência de drogas, incluindo aprendizagem de incentivo condicionado (via nucleus accumbens e amígdala), aprendizado de hábito (via caudado e putâmen) e memória declarativa (via hipocampo; Branco, 1996), que é o foco desta seção.

Durante a última década, muitos estudos provocativos em animais sugeriram que drogas aditivas podem perturbar a neurogênese no hipocampo adulto (Canales, 2007). Foi demonstrado que o dano ao subículo do hipocampo ventral afeta a autoadministração de cocaína em ratos (Caine et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Tais observações forneceram insights sobre o possível envolvimento de um hipocampo desregulado na dependência humana. Essa hipótese é uma extensão do conhecimento atual porque o hipocampo é amplamente visto como importante no condicionamento contextual, ou seja, no processamento de pistas contextuais pelas quais as memórias podem ser acessadas e recuperadas. De fato, a memória declarativa tem sido reconhecida por muito tempo como envolvida no aprendizado e na vinculação de condições ou circunstâncias afetivas com experiências de consumo de drogas. Estudos com PET e ressonância magnética funcional demonstraram que o desejo citado, assim como a intoxicação aguda, ativa o hipocampo e a amígdala (Volkow et al2004a). Por exemplo, o desejo que os usuários de cocaína experimentam quando expostos a estímulos relacionados a drogas é acompanhado por aumentos do fluxo sangüíneo em uma região distribuída implicada em várias formas de memória, incluindo a amígdala (Childress et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Conceda et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Kilts et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) e hipocampo (Kilts et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Portanto, novas abordagens para interromper a reconsolidação de memória podem ajudar a corroer as fortes associações entre contexto e droga (Lee, 2008; Lee et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Curiosamente, β-bloqueadores já mostraram uma capacidade promissora de inibir respostas condicionadas tanto a reforçadores naturais quanto a estímulos aversivos (Miranda et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Além disso, os resultados de um estudo mais recente sugerem que as respostas condicionadas induzidas por drogas também podem ser βtratamento com bloqueioMilton et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Da mesma forma, pesquisas adicionais sobre drogas que melhoram o GABA também parecem justificadas. A estimulação gabaérgica, que pode atenuar o condicionamento pavloviano, parece perturbar a resposta às drogas de abuso em animais (Volkow et al2004a) e pode ser uma estratégia útil para tratar a dependência em humanos (Dewey et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Este é o número de publicação 20084 do The Scripps Research Institute. A preparação deste trabalho foi apoiada pelo Centro Pearson para Alcoolismo e Dependência de Pesquisa e pelos Institutos Nacionais de Saúde AA12602, AA08459 e AA06420 do Instituto Nacional sobre Abuso de Álcool e Alcoolismo; DA04043, DA04398 e DA10072 do National Institute on Drug Abuse; DK26741 do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais; e 17RT-0095 do Programa de Pesquisa de Doenças Relacionadas ao Tabagismo do Estado da Califórnia. Agradecemos a Michael Arends e Ruben Baler por sua ajuda na preparação do papel.