Neuroimagem e uso de drogas em primatas. (2011)

ESTUDO COMPLETO

Psicofarmacologia (Berl). 2011 Jul; 216 (2): 153-71. Epub 2011 Mar 1.

Murnane KS, Howell LL.

Sumário

análise racional

Técnicas de neuroimagem levaram a avanços significativos na nossa compreensão da neurobiologia da tomada de drogas e do tratamento da dependência de drogas em seres humanos. As abordagens de neuroimagem fornecem uma poderosa abordagem translacional que pode vincular descobertas de seres humanos e animais de laboratório.

Objetivo

Esta revisão descreve a utilidade da neuroimagem para a compreensão da base neurobiológica do consumo de drogas e documenta a estreita concordância que pode ser alcançada entre os desfechos de neuroimagem, neuroquímica e comportamental.

Consistentes

O estudo das interações medicamentosas com transportadores de dopamina e serotonina in vivo identificou mecanismos farmacológicos de ação associados à responsabilidade de abuso de estimulantes. A neuroimagem identificou o sistema límbico estendido, incluindo o córtex pré-frontal e o cingulado anterior, como importante circuito neuronal subjacente ao uso de drogas. A capacidade de conduzir avaliações longitudinais dentro do paciente da química cerebral e da função neuronal aumentou nossos esforços para documentar mudanças de longo prazo nos receptores dopaminérgicos D2, transportadores de monoamina e metabolismo pré-frontal devido à exposição crônica a medicamentos. A desregulação da função da dopamina e as alterações metabólicas cerebrais em áreas envolvidas em circuitos de recompensa têm sido associadas ao comportamento de consumo de drogas, comprometimento cognitivo e resposta ao tratamento.

Conclusões

Desenhos experimentais que empregam neuroimagens devem considerar os determinantes bem documentados do uso de drogas, incluindo considerações farmacocinéticas, história do paciente e variáveis ambientais. Questões metodológicas a considerar incluem sondas moleculares limitadas, falta de especificidade neuroquímica em estudos de ativação cerebral e a influência potencial dos anestésicos em estudos com animais. No entanto, essas abordagens integrativas devem ter implicações importantes para entender o comportamento de consumo de drogas e o tratamento da dependência de drogas.

Palavras-chave: PET imaging, fMRI, auto-administração, fluxo sanguíneo cerebral, metabolismo cerebral, dopamina, serotonina, estimulantes, cocaína, primatas não humanos

Introdução

Sabe-se há mais de 50 anos que o comportamento de tomada de drogas pode ser mantido em animais de laboratório. Estudos iniciais examinaram os efeitos da morfina em primatas dependentes de opiáceos (Laties 1986; Spragg 1940; Thompson e Schuster 1964). Naquela época, supunha-se que a dependência física era necessária para manter o uso de drogas em animais de laboratório, e que o consumo de drogas era mantido pelo alívio dos sintomas de abstinência aversivos. No entanto, em um estudo pioneiro, Deneau, Yanagita e Seevers (1969) documentou que os macacos rhesus dependentes de não fármacos adquiririam auto-administração persistente de uma variedade de compostos, incluindo morfina, cocaína, etanol e codeína. Esta demonstração inicial foi posteriormente confirmada com uma grande variedade de medicamentos em uma ampla gama de condições. Além disso, revolucionou a conceituação do comportamento de consumo de drogas em animais de laboratório, uma vez que demonstrou que a redução ou eliminação de sintomas aversivos de abstinência não era necessária para a manutenção do uso de drogas. Em consonância com os resultados dos estudos que examinam a manutenção do comportamento por entrega de comida ou terminação de estímulos aversivos (Kelleher e Morse 1968), a autoadministração de drogas tornou-se conceituada como decorrente de efeitos reforçadores. Atualmente, é bem reconhecido que o comportamento de consumo de drogas é determinado por uma série de variáveis, incluindo a dose, a farmacocinética e a neuroquímica do fármaco, a história do organismo, as variáveis ambientais e os efeitos subjetivos provocados pelo medicamento.

Em combinação com a farmacologia comportamental, técnicas não invasivas de neuroimagem levaram a avanços significativos em nossa compreensão da neurobiologia do comportamento de consumo de drogas e do tratamento da dependência de drogas em humanos. As abordagens de neuroimagem têm a força distinta e incomum que a mesma técnica pode ser aplicada em animais de laboratório e em seres humanos, permitindo uma poderosa abordagem translacional que pode vincular descobertas de seres humanos e animais de laboratório. Os modelos de animais de laboratório complementam a pesquisa em humanos, permitindo inicialmente sujeitos virgens de fármaco e delineamentos longitudinais, que apoiam a caracterização das alterações neurobiológicas dentro do indivíduo associadas ao uso crônico de drogas. Além disso, o uso de animais de laboratório proporciona altos níveis de controle experimental e histórias bem documentadas de medicamentos, ambos os quais podem não estar tão amplamente disponíveis em estudos com seres humanos.

Evidências consideráveis sugerem que a neuroanatomia não-primata de seres humanos, as respostas às drogas e o comportamento oferecem vantagens distintas para o uso de neuroimagem no estudo da ingestão de drogas, em comparação com outros modelos animais de laboratório. A estrutura organizacional e as conexões dentro das regiões do cérebro com papéis importantes na tomada de drogas, como o estriado e o córtex pré-frontal, podem ter características exclusivas dos primatas (Haber 1986; Haber e Fudge 1997; Haber e Knutson 2010; Haber e McFarland 1999). Como será descrito, a dopamina é um neurotransmissor chave na administração de drogas, e há diferenças pronunciadas nas inervações corticais por projeções de dopamina entre roedores e primatas (Berger et al. 1988; Haber et al. 2006). Em comparação com os roedores, os primatas não humanos são mais semelhantes aos humanos na farmacocinética e no metabolismo de várias classes de fármacos, incluindo 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) (Banks et al. 2007; Weerts et al. 2007). Além disso, a distribuição do cérebro das sondas de imagem exibe alguma heterogeneidade mesmo dentro dos primatas, sugerindo que diferenças maiores podem ser encontradas quando comparações são feitas através de ordens (Yokoyama et al. 2010). Por último, os primatas não humanos exibem comportamentos sociais complexos que fornecem oportunidades únicas para examinar a influência do ambiente sobre os efeitos reforçadores das drogas (Morgan et al. 2002; Nader e Czoty 2005; Nader et al. 2008).

Com poucas exceções, estudos de neuroimagem em primatas não humanos utilizaram a tomografia por emissão de pósitrons (PET), a tomografia por emissão de fóton único (SPECT) ou a ressonância magnética funcional (fMRI). Assim, essas técnicas serão o foco da revisão atual. Pesquisadores usaram imagens nucleares com PET e SPECT para definir a faixa de dose comportamentalmente relevante e a farmacocinética de drogas com alta probabilidade de abuso no cérebro de humanos e primatas não humanos. Com o desenvolvimento de novos radiotracers e resolução aprimorada de sistemas de imagem, técnicas de medicina nuclear também têm sido empregadas para caracterizar in vivo efeitos neuroquímicos de drogas abusadas, incluindo efeitos em receptores de neurotransmissores e transportadores. Além disso, a documentação das consequências neurobiológicas a longo prazo de histórias de drogas bem caracterizadas levou a novos insights a respeito da patologia e tratamento da dependência de drogas. Progresso significativo foi alcançado no estudo dos determinantes ambientais do comportamento de consumo de drogas usando técnicas de medicina nuclear e fMRI. Além disso, essas técnicas informaram nossa compreensão da neurobiologia dos efeitos subjetivos provocados pelas drogas.

Imagiologia Farmacológica

As técnicas de neuroimagem fornecem uma abordagem minimamente invasiva para o entendimento dos efeitos das drogas sobre a função do sistema nervoso central (SNC) e os mecanismos neurais subjacentes ao comportamento de consumo de drogas. Na imagem PET, ligandos de interesse são radiomarcados com isótopos atômicos instáveis Fowler et al. 2007; Phelps e Mazziotta 1985; Senda et al. 2002). Arrays de detectores e algoritmos de computador mapeiam a fonte e a concentração do radiofármaco. Numerosos radiotraçadores foram desenvolvidos para uso em neuroimagiologia PET que in vivo medição de faixas de dose efetivas, farmacocinética cerebral e neuroquímica cerebral. Uma vantagem importante das imagens de PET em relação a outras abordagens é que as propriedades químicas dos radiotraçadores não variam substancialmente do ligante não marcado, permitindo o estudo da função com alterações mínimas nas propriedades farmacológicas. O SPECT é uma abordagem relacionada que usa diferentes radiotransmissores que emitem um único fóton. Devido a diferenças metodológicas, a SPECT apresenta menor sensibilidade e resolução em comparação com a PET, e é usada com menos frequência.

Na fMRI, a função é tipicamente estudada usando campos magnéticos estáticos poderosos, gradientes magnéticos fortes e que mudam rapidamente e técnicas de reconstrução de Fourier. Estudos de ressonância magnética usando contraste dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD) são as alterações mais amplamente utilizadas e inferidas na função neuronal por alterações fisiológicas na hemodinâmica e no metabolismo do oxigênio (Fox 1988; Kwong 1992; Ogawa 1992). Em comparação com PET e SPECT, a fMRI fornece uma resolução temporal e espacial mais elevada para mapear a atividade cerebral, permitindo medições mais precisas de certas alterações neurobiológicas que resultam do comportamento de consumo de drogas. A imagiologia farmacológica é simplesmente definida como a utilização de técnicas de imagiologia no contexto da administração de fármacos e, consequentemente, tem sido utilizada para estudar os efeitos agudos de drogas de abuso. A grande maioria das pesquisas sobre abuso de drogas que utilizou a neuroimagem em primatas concentrou-se na cocaína e nos estimulantes relacionados. Por conseguinte, a revisão atual incidirá sobre estimulantes abusados.

farmacocinética

As propriedades farmacocinéticas de um fármaco são um determinante importante do comportamento de tomar drogas. Devido à rápida farmacocinética dessa via de administração, o comportamento de consumo de drogas é tipicamente estudado em animais de laboratório por infusões de drogas intravenosas contingentes ao comportamento do organismo. Uma maneira simples e direta de regular o curso do tempo da droga é alterar a taxa na qual a droga é infundida. Em tais estudos, mudanças na taxa de infusão alteram drasticamente o comportamento de tomada de drogas. Em um exemplo altamente ilustrativo, macacos rhesus tiveram acesso à autoadministração de cocaína em diferentes taxas de infusão em diferentes sessões. O comportamento de consumo de drogas diminuiu monotonicamente à medida que a taxa de infusão diminuiu. Surpreendentemente, na taxa de infusão mais lenta, uma dose de cocaína que manteve o comportamento de tomada de drogas em outras taxas de infusão não o fez mais. Em outras palavras, a essa taxa de infusão, essa dose de cocaína não funcionava mais como reforçador (Panlilio et al. 1998). Achados semelhantes foram relatados em ambos os macacos (Woolverton e Wang 2004) e seres humanos (Abreu et al. 2001; Marsch et al. 2001; Nelson et al. 2006).

Além dos estudos que examinam as alterações na taxa de infusão, a farmacocinética como determinante do comportamento de consumo de drogas também foi estabelecida pela comparação dos efeitos de drogas com cursos de tempo intrinsecamente diferentes. Para este fim, foram desenvolvidos vários análogos de feniltropano da cocaína que variam em termos dos seus efeitos neuroquímicos e farmacocinéticos. Quando os efeitos neuroquímicos foram combinados com a cocaína, mas as variáveis farmacocinéticas variaram, os macacos auto-administraram drogas com vômitos mais lentos e durações mais longas de ação do que a cocaína em taxas mais baixas do que se auto-administraram cocaína (Howell et al. 2007; Howell et al. 2000; Lindsey et al. 2004; Wilcox et al. 2002). A neuroimagiologia em PET da biodistribuição e cinética dos fármacos contribuiu para uma melhor compreensão do mecanismo de ação da cocaína e estimulantes relacionados. Um estudo inicial focou na distribuição da ligação da cocaína no cérebro de babuínos anestesiados usando [¹¹Cocaína marcada com C] (Fowler et al. 1989). A ligação da cocaína foi heterogênea, mas mostrou alguma seletividade para as regiões ricas em estriado do transportador de dopamina (DAT). A ligação da cocaína no estriado foi inibida pelos pré-tratamentos com doses farmacológicas de inibidores de cocaína e DAT, mas não por inibidores do transportador de norepinefrina (NET) ou transportador de serotonina (SERT). Comparações diretas em seres humanos mostraram uma distribuição semelhante de ligação com a maior concentração no estriado. Um estudo subsequente documentou sobreposição significativa nas distribuições de ligação de [¹¹Cocaína e metilfenidato marcados com C] (Volkow et al. 1995). É importante ressaltar que uma relação direta foi estabelecida entre os autorrelatos de “alta” na EAV induzida pela cocaína e o tempo de evolução da captação do estriado (Volkow et al. 1997a). Um estudo subsequente comparou os níveis de ocupação DAT pela cocaína administrada via rotas diferentes (Volkow et al. 2000). Embora níveis semelhantes de ocupação do DAT tenham sido obtidos em todas as rotas de administração, a cocaína fumada com o início de ação mais rápido induziu autorrelatos significativamente maiores de “alta” na EAV do que a cocaína intranasal, novamente destacando a importância dos fatores farmacocinéticos no subjetivo. efeitos da cocaína. Coletivamente, esses estudos demonstram que a distribuição e a cinética cerebral de um fármaco preveem fortemente os principais determinantes do comportamento de tomar drogas, incluindo efeitos neuroquímicos e subjetivos.

Recentemente, a farmacocinética cerebral da metanfetamina foi comparada à cocaína em babuínos anestesiados usando [¹¹D-metanfetamina marcada com C] e (-) cocaína (Fowler et al. 2007). Os resultados indicaram que a depuração mais lenta da metanfetamina em comparação com a cocaína provavelmente contribuiu para seus efeitos estimulantes mais duradouros. Finalmente, os efeitos de reforço de vários análogos de cocaína foram comparados com o tempo de captação dos [¹¹Fármacos marcados com C] no putâmen de macacos rhesus acordados (Kimmel et al. 2008). Os análogos da cocaína foram auto-administrados de forma confiável, mas as taxas de resposta foram menores do que as mantidas pela cocaína. Importante, havia uma clara tendência para uma relação inversa entre o tempo até o pico de captação de [¹¹Os fármacos marcados com C] em putâmen e o número máximo de infusões iv recebidas, de tal modo que os fármacos de início mais rápido produziram níveis mais elevados de resposta em relação aos fármacos de início mais lento. Houve também uma estreita correspondência entre o tempo de duração da absorção do fármaco no cérebro e o aumento induzido pelo fármaco na dopamina extracelular no caudado (Czoty et al. 2002; Ginsburg et al. 2005; Kimmel et al. 2008; Kimmel et al. 2007). Esses estudos mostram claramente que as medidas de biodistribuição e cinética do PET predizem diretamente o consumo de drogas entre os medicamentos e entre os indivíduos. No entanto, como esses estudos examinaram exclusivamente os efeitos dos estimulantes, resta determinar se essas técnicas se mostrarão tão úteis quando aplicadas a outras classes de medicamentos.

Neuroquímica

Outro determinante importante do comportamento de consumo de drogas é a neuroquímica subjacente do medicamento em estudo. Geralmente, o reforço do comportamento por uma variedade de estímulos tem sido associado ao neurotransmissor dopamina. Em um dos estudos mais citados sobre os efeitos dos estimulantes psicomotores, foi demonstrada uma correlação significativa entre a potência de uma série de análogos de cocaína como autoadministráveis e suas afinidades no DAT (Ritz et al. 1989). Este estudo foi apoiado por outras pesquisas mostrando que os inibidores seletivos de DAT funcionam como reforçadores positivos (Wilcox et al. 2002). É importante ressaltar que esses dados estão em total contraste com os efeitos dos inibidores seletivos do SERT ou do NET, já que esses compostos não foram autoadministrados por animais de laboratório, nem apresentam considerável risco de abuso (Howell 2008; Howell e Byrd 1995).

Em seres humanos, consistente com os dados derivados de primatas não humanos, a dopamina também tem sido associada ao consumo de drogas. Estes estudos foram conduzidos principalmente usando neuroimagem, e muitos dos resultados estão em estreita concordância com estudos pré-clínicos conduzidos em primatas não humanos. Por exemplo, entre os sujeitos, os efeitos subjetivos da cocaína (Volkow et al. 1997a) ou metilfenidato (Volkow et al. 1999b) correlacionar com a ocupação do DAT. Consequentemente, em primatas não humanos e humanos, o sistema dopaminérgico esteve intimamente ligado ao comportamento de consumo de drogas. No entanto, é importante notar que outros sistemas, particularmente os sistemas serotoninérgico e glutamatérgico, também podem desempenhar papéis-chave no comportamento de consumo de drogas (Bubar e Cunningham 2006; Howell e Murnane 2008; Kalivas e O'Brien 2008; Kalivas e Volkow 2005).

A neuroimagem em PET tem sido usada com mais frequência para caracterizar as interações medicamentosas com alvos protéicos que podem estar relacionados aos seus efeitos comportamentais. Por exemplo, a imagem PET em macacos rhesus usando o [¹⁸F] -FECNT, um radioligando DAT selectivo, mostrou que FECNT marca um sítio de ligação sensível à cocaína. Além disso, de acordo com a importância da dose da droga na tomada de drogas, doses de cocaína que produziam altos níveis de ocupação DAT eram necessárias para que surjam efeitos comportamentais (Votaw et al. 2002). Similarmente, a relação entre doses de anestésicos locais que geram ocupações significativas de DAT e efeitos de reforço foi avaliada em macacos rhesus (Wilcox et al. 2005). Doses de dimetocaína que mantiveram as taxas de resposta máximas sob uma programação de segunda ordem de entrega de medicamentos iv produziram ocupações DAT entre 66-82%. Estes valores são altamente concordantes com os resultados de estudos de imagens PET em seres humanos, que descobriram que as ocupações DAT estavam entre 60-77% para doses de cocaína que os sujeitos relataram como recompensadoras (Volkow et al., 1997). Eles também são concordantes com os dados de imagem PET em macacos rhesus, que revelaram que as ocupações de DAT de cocaína entre 65-76% mantêm as taxas de resposta de pico (Wilcox et al. 2002).

Ao contrário da dimetocaína, e consistente com relatos anteriores de efeitos marginais de reforço (Ford e balaústre 1977; Johanson 1980; Wilcox et al. 1999; Woolverton 1995), procaína foi ineficaz na manutenção da auto-administração e resultou em ocupações DAT entre 10-41% (Wilcox et al. 2005). No entanto, independentemente do medicamento, in vivo a microdiálise mostrou que os efeitos de reforço e a ocupação DAT estavam intimamente relacionados com o aumento induzido por drogas na dopamina extracelular. Estes estudos ilustram o poder da imagem PET para desmascarar os mecanismos subjacentes ao comportamento de consumo de drogas, particularmente no que se refere aos transportadores de monoamina, e destacam a utilidade da natureza translacional da imagem PET em primatas não humanos. Para uma ilustração da relação entre os determinantes conhecidos do consumo de drogas e os resultados dos estudos de neuroimagem, ver tabela 1. Consistente com esses achados, foi demonstrado recentemente que a ocupação DAT pelo metilfenidato é altamente concordante entre macacos rhesus e humanos quando os níveis sangüíneos da droga são pareados (Wilcox et al. 2008).

Relação entre determinantes conhecidos do comportamento farmacológico e os resultados de estudos de neuroimagem em primatas não humanos e humanos

PET neuroimaging também tem sido usado para estudar a ocupação de proteínas por outros estimulantes. Por exemplo, até recentemente, o papel do DAT nos efeitos comportamentais da vigília promovendo o modafinil não estava bem documentado. Consistente com a importância dos efeitos subjetivos na administração de drogas, vários estudos clínicos sugerem que o modafinil pode melhorar os desfechos clínicos para o tratamento da dependência de cocaína, reduzindo as auto relatos de desejo e de euforia induzida pela cocaína (Anderson et al. 2009; Dackis et al. 2005; Dackis et al. 2003; Hart et al. 2008) através de um possível mecanismo mediado pelo DAT (Volkow et al. 2009; Zolkowska et al. 2009). Para este fim, um estudo recente em macacos rhesus demonstrou que o in vivo Os efeitos do modafinil no DAT são semelhantes a outros estimulantes, como a cocaína (Andersen et al. 2010). O modafinil induziu efeitos locomotores-estimulantes noturnos e restabeleceu a resposta extinta mantida anteriormente pela cocaína. Uma dose eficaz de modafinil resultou numa ocupação de aproximadamente 60% DAT no estriado e aumentou significativamente os níveis de dopamina extracelular, comparável aos efeitos observados após doses de cocaína que mantêm de forma fiável a auto-administração (Ito et al. 2002; Votaw et al. 2002; Wilcox et al. 2005; Wilcox et al. 2002). Consistente com essas descobertas, Madras e colegas (2006) constataram que o modafinil (8.0 mg / kg) resultou em uma ocupação de aproximadamente 54% DAT no estriato de babuínos. Similarmente, doses clinicamente relevantes de modafinil aumentaram significativamente os níveis extracelulares de dopamina através do bloqueio de DAT no cérebro humano (Volkow et al. 2009).

Os resultados obtidos com a neuroimagem fornecem informações importantes sobre o mecanismo de ação do modafinil e mostram efeitos relacionados à DAT de baixa potência em primatas não humanos que podem ser relevantes para o abuso em humanos. De facto, doses de modafinil que são consideravelmente superiores ao intervalo de dose clinicamente relevante mantêm a toma de droga em macacos rhesus (Ouro e Balster 1996) e os seres humanos auto-administram modafinil a taxas mais elevadas do que o placebo em certas condições laboratoriais (Stoops et al. 2005). No entanto, a sua baixa potência no DAT parece limitar a auto-administração do modafinil em primatas não humanos (Ouro e Balster 1996) e sua responsabilidade de abuso em seres humanos (Jasinski 2000; Vosburg et al. 2010). Esses estudos demonstram coletivamente o poder da imagem PET para caracterizar os efeitos dos estimulantes relacionados ao transportador e sua relação com o comportamento de consumo de drogas.

Apesar dos extensos esforços direcionados ao desenvolvimento de medicamentos para tratar o abuso de cocaína, nenhuma farmacoterapia eficaz está atualmente em uso clínico. Dado o importante papel do DAT na ingestão de drogas, o desenvolvimento de compostos que têm como alvo o DAT representa uma abordagem razoável para o tratamento farmacológico do abuso de cocaína. Uma série de estudos foi conduzida em primatas não humanos que avaliaram a eficácia dos inibidores DAT na redução da auto-administração de cocaína. A neuroimagem PET quantificou a ocupação de DAT em doses comportamentais relevantes, caracterizou o curso de tempo de captação de drogas no cérebro e documentou mudanças induzidas por drogas no fluxo sanguíneo cerebral como um modelo de ativação cerebral. Os inibidores seletivos de DAT foram eficazes na redução do consumo de cocaína, mas apenas em níveis elevados (> 70%) de ocupação de DAT. Por exemplo, doses eficazes do inibidor seletivo de DAT RTI-113, que reduziu de forma dependente da dose a resposta mantida por cocaína, produziram ocupações de DAT entre 72-84% (Wilcox e outros, 2002). Resultados semelhantes foram observados com outros inibidores selectivos para DAT, incluindo o feniltropano RTI-177 e a fenilpiperazina GBR 12909 (Lindsey et al. 2004).

Os inibidores seletivos do transportador de serotonina (SERT) também foram eficazes na redução da ingestão de cocaína e bloquearam a ativação cerebral induzida pela cocaína e o aumento da dopamina extracelular (Czoty et al. 2002; Howell et al. 2002; Howell e Wilcox 2002). Da mesma forma, um inibidor de ação mista do DAT e do SERT, RTI-112, reduziu significativamente a auto-administração de cocaína por macacos rhesus em doses que produzem níveis de ocupação DAT abaixo do limite de detecção (Lindsey et al., 2004). Além disso, as co-administrações dos inibidores SERT selectivos fluoxetina ou citalopram e do inibidor selectivo DAT RTI-336 produziram reduções mais robustas na auto-administração de cocaína do que RTI-336 sozinho, mesmo em níveis comparáveis de ocupação DAT por RTI-336 (Howell et al. 2007). Semelhante a sua supressão de aumentos induzidos por estimulantes na resposta operante, e consistente com a importância da neuroquímica na determinação do comportamento de tomada de drogas, parece que os efeitos serotoninérgicos aumentam a supressão da auto-administração de cocaína pelos inibidores de DAT.

A competição entre ligandos radiomarcados e neurotransmissores endógenos fornece um meio alternativo de avaliar os determinantes neuroquímicos do consumo de drogas. Especificamente, esta técnica fornece um meio eficaz de avaliar as alterações induzidas por drogas nas concentrações de neurotransmissores extracelulares in vivo (Vejo Laruelle 2000). Por exemplo, imagens SPECT com o ligante do receptor dopamínico D2 [¹²³Iodobenzamida marcada com I] (IBZM) em babuinos e macacos rhesus documentou deslocamento de ligação induzido por anfetamina, ostensivamente devido a elevações induzidas por fármaco em dopamina extracelular (Innis et al. 1992). Após a administração de metanfetaminas, houve correlações positivas entre as reduções na ligação do receptor D2 em babuínos e o pico de libertação de dopamina medido com microdiálise em macacos vervet (Laruelle et al. 1997). Além disso, o pré-tratamento com o inibidor da síntese de dopamina, alfa-metil-paratirosina, atenuou os aumentos induzidos por anfetaminas na dopamina extracelular e o deslocamento da ligação ao receptor D2, confirmando que o último efeito foi mediado pela liberação de dopamina.

PET neuroimagem com [¹⁸Fluorocleboprida marcada com F] (FCP) como um ligando do receptor D2 reversível caracterizou libertação de dopamina induzida por estimulantes em macacos rhesus (Mach et al. 1997). A administração intravenosa de cocaína, anfetamina, metilfenidato e metanfetamina aumentou as taxas de eliminação de FCP dos gânglios da base, consistente com a capacidade de cada droga em elevar a dopamina extracelular. [¹¹Estudos de racloprida marcados com C] em babuínos (Dewey et al. 1992; Villemagne et al. 1998; Volkow et al. 1999a) e [¹⁸Estudos de fallypride marcados com F] em macacos rhesus (Mukherjee et al. 1997) documentou que estes efeitos podem ser demonstrados com vários radioligandos e em várias espécies de primatas. Como tal, o deslocamento induzido por drogas da ligação de radioligantes é uma ferramenta importante para estudar o papel de in vivo neuroquímica no comportamento de consumo de drogas. No entanto, é importante notar que o mecanismo de ação da droga, a afinidade relativa do radioligante e do neurotransmissor endógeno, densidade de proteínas em regiões cerebrais específicas e interações diretas entre a droga e seus metabólitos com o alvo da proteína são considerações importantes que podem influenciar o resultado ea interpretação de in vivo estudos de deslocamento.

A imagem PET também tem sido usada em primatas não humanos para examinar a farmacologia do receptor influenciando a liberação de dopamina. Em um estudo, o pré-tratamento com o antagonista do receptor mGluR1 2-metil-6- (feniletinil) piridina (MPEP) atenuou a liberação de dopamina pela metanfetamina, medida por [¹¹MNPA marcado com C] (Tokunaga et al. 2009). Similarmente, o agonista mGluR2 LY354740 potencializou a liberação de dopamina induzida por anfetaminas, medida por [¹¹Raclopride marcado com C] (van Berckel et al. 2006). Semelhante aos estudos de biodistribuição, o deslocamento de radiotraçadores pelo aumento dos níveis de neurotransmissores induzido por drogas pode ser usado para estudar o tempo de ação da droga (Narendran et al. 2007). Além disso, a importância da eficácia intrínseca dos radioligandos de PET foi recentemente reconhecida. Por exemplo, o radioligante agonista do receptor D2, MNPA, é mais sensível que o radioligante racloprida antagonista de D2 a aumentos de níveis de dopamina induzidos por anfetaminas (Seneca et al. 2006). Isso é consistente com in vitro trabalho de ligao competitiva mostrando que os agonistas t uma maior afinidade aparente para os receptores marcados com radioligandos agonistas do que os radioligandos antagonistas (Sleight et al. 1996). Mais adiante, um entendimento melhorado desses fatores farmacodinâmicos e farmacocinéticos provavelmente produzirá novos insights sobre os mecanismos neurais que medeiam o comportamento de tomada de drogas.

Neurocircuitos

A medida não invasiva do fluxo sangüíneo cerebral com PET neuroimagem e [¹⁵O] água fornece um meio útil para caracterizar mudanças agudas induzidas por drogas na atividade cerebral. Por exemplo, alterações funcionais no fluxo sangüíneo cerebral usando imagens PET foram determinadas em macacos Rhesus virgens de tratamento após a administração aguda de cocaína IV (Howell et al. 2001; Howell et al. 2002). Nesses estudos, mapas de ativação cerebral normalizados para o fluxo global mostraram proeminente ativação induzida por cocaína do córtex pré-frontal, especialmente dorsolateralmente. É importante ressaltar que a mesma dose do inibidor seletivo de SERT, alaproclate, atenuou os efeitos ativadores cerebrais, os aumentos induzidos por drogas na dopamina estriatal e a autoadministração de cocaína (Czoty et al. 2002; Howell et al. 2002). Portanto, houve estreita concordância entre in vivo medidas de consumo de drogas, neuroquímica e imagem funcional.

Um estudo mais recente foi o primeiro a usar a PET com [¹⁵O] água para documentar alterações agudas induzidas pela cocaína na atividade cerebral durante a autoadministração de cocaína em primatas não humanos (Howell et al. 2010). A área de maior ativação incluía o córtex cingulado anterior, uma região associada ao sistema límbico estendido. Além disso, semelhante aos estudos que relataram respostas condicionadas a estímulos ambientais associados a medicamentos em humanos, os estímulos associados a medicamentos aumentaram o fluxo sanguíneo cerebral regional no córtex pré-frontal dorsomedial, indicando ativação cortical robusta. Consistente com uma literatura bem estabelecida que relata diferenças quantitativas e qualitativas na resposta à cocaína, dependendo se a droga é administrada passivamente ou auto-administrada (Dworkin et al. 1995; Hemby et al. 1997), estes resultados documentam diferenças qualitativas no padrão de ativação cerebral induzida pela cocaína durante a administração de medicamentos contingentes versus não contingentes. Também consistente com esta literatura, os efeitos metabólicos cerebrais da cocaína auto-administrada em macacos rhesus determinados com a autoradiografia 2DG (Porrino et al. 2002) diferiram qualitativamente dos resultados obtidos em experiências anteriores, utilizando a administração de medicamentos não contingentes em macacos virgens de fármacos (Lyons et al. 1996). Esses estudos destacam a importância de modelos pré-clínicos que incorporam o consumo voluntário de drogas e fornecem informações importantes sobre os neurocircuitos do comportamento de consumo de drogas.

Recentemente, tem havido algum sucesso na implementação de fMRI farmacológica para estudar o neurocircuito da administração de drogas em primatas não humanos (Brevard et al. 2006; Jenkins et al. 2004; Murnane e Howell 2010). Experiências em macacos cynomolgus anestesiados usaram uma técnica de nanopartículas de óxido de ferro (IRON) para medir mudanças no volume sangüíneo cerebral relativo (rCBV) após administração intravenosa aguda de anfetamina (Jenkins et al. 2004). Anfetaminas causaram mudanças marcantes no rCBV em áreas com alta densidade de receptores de dopamina, bem como circuitos associados. Os maiores aumentos na rCBV foram observados no tálamo parafascicular, no núcleo acumbente, no putâmen, no caudado, na substância negra e na área tegmentar ventral.

Para eliminar os efeitos confusos dos anestésicos, outro trabalho ambicioso tentou estender esses achados, determinando a neurocirculose do uso de drogas em primatas não humanos acordados. No entanto, existem desafios significativos associados à realização de ressonância magnética funcional em animais acordados, uma vez que é inerentemente mais sensível ao movimento do sujeito do que a imagem PET e requer equipamento de contenção totalmente construído a partir de materiais não ferrosos. Apesar desses desafios, a fMRI deve ser altamente eficaz na caracterização de alterações induzidas por drogas na atividade cerebral em nível de sistemas. De fato, semelhante aos seus efeitos neuroquímicos (Baumann et al. 2008; Murnane et al. 2010), um estudo recente descobriu que as regiões cerebrais ativadas pelo MDMA condiziam com os padrões de inervação das vias mesolímbica e mesocortical da dopamina e as vias serotoninérgicas originadas da rafe (Brevard et al. 2006). Em apoio adicional a essas descobertas, dados preliminares de nosso laboratório usando ressonância magnética funcional em macacos rhesus mostraram um padrão complexo comparável de efeitos ativadores cerebrais engendrados pelo MDMA, com elementos de ativação dopaminérgica e serotoninérgica (Figura 1). Coletivamente, os resultados indicam que estimulantes com mecanismos variados de ação podem induzir um perfil único de efeitos sobre a atividade cerebral. A comparação desses perfis únicos com diferenças na autoadministração de medicamentos forneceria uma melhor conceituação do neurocircuito do comportamento de consumo de drogas.

O painel esquerdo mostra regiões que recebem inervações tanto pela dopamina quanto pela serotonina (azul), regiões que recebem inervação pela serotonina, mas pouca inervação da dopamina (verde) e regiões que contêm os corpos celulares da dopamina e da serotonina. ...

Os efeitos agudos dos estimulantes sobre o fluxo sanguíneo cerebral e metabolismo foram examinados em seres humanos, muitas vezes por aqueles que procuram definir bases neuronais para a euforia induzida pelo fármaco como um determinante do consumo de drogas. A ativação do cingulado anterior foi observada em resposta à administração aguda de cocaína e estimulantes relacionados (Breiter et al. 1997; Volkow et al. 1999c) e dicas ambientais relacionadas à cocaína (Childress et al. 1999; Kilts et al. 2001; Maas et al. 1998; Wexler et al. 2001). Além disso, a ativação do córtex pré-frontal dorsolateral também foi observada em resposta à cocaína (Kufahl et al. 2005) e sugestões de cocaína (Grant et al. 1996; Maas et al. 1998). A administração intravenosa de metilfenidato em indivíduos normais causou alterações variáveis no metabolismo cerebral (Volkow et al. 1997b). Indivíduos com maior disponibilidade do receptor de D2 da dopamina tenderam a mostrar aumento do metabolismo, enquanto aqueles com menor disponibilidade do D2 tenderam a mostrar metabolismo reduzido. Resultados semelhantes foram observados em usuários de cocaína, nos quais o aumento do metabolismo induzido por metilfenidato no córtex orbitofrontal direito e estriado direito estava associado à fissura por drogas (Volkow et al. 1999c). Outros pesquisadores relataram que a administração aguda de cocaína aumenta o fluxo sanguíneo cerebral principalmente nas regiões frontal e parietal (Mathew et al. 1996).

Esses efeitos regionais destacam o importante papel de um circuito integrado no contexto da dependência de cocaína. O cingulado anterior, parte do sistema límbico estendido, está anatomicamente ligado ao córtex pré-frontal e ao núcleo accumbens e desempenha diversas funções, incluindo a integração do humor e da cognição (Devinsky et al. 1995; Vogt et al. 1992). Os córtices dorsomediais e dorsomediais pré-frontais são ativados durante o desempenho de uma variedade de tarefas cognitivas que requerem memória de trabalho ou comportamento direcionado por objetivos (Fuster 1997). Portanto, é evidente que os efeitos da cocaína se estendem para além do sistema límbico para envolver as áreas do cérebro subjacentes a processos cognitivos complexos.

Está bem documentado que variáveis ambientais, tais como dicas associadas à cocaína, podem efetivamente eliciar respostas fisiológicas e auto-relatos de cravação e abstinência de cocaína (Ehrman et al. 1992). Um mecanismo potencial para este achado é a liberação de dopamina induzida por estímulo no estriado dorsal (Volkow et al. 2006). Em apoio a esta alegação, outros relataram liberação condicionada de dopamina no estriado ventral em resposta a estímulos de anfetamina (Boileau et al. 2007). Curiosamente, a administração oral de metilfenidato em usuários de cocaína aumentou significativamente a dopamina no corpo estriado, medida pelo deslocamento da racloprida C11, mas não induziu o desejo, a menos que os participantes estivessem expostos concomitantemente a sinais de cocaína (Volkow et al. 2008). Da mesma forma, sinais associados a drogas têm demonstrado modular os efeitos metabólicos do cérebro de estimulantes em usuários de cocaína. Em um estudo, os efeitos metabólicos do metilfenidato no cérebro aumentaram em usuários de cocaína quando o metilfenidato foi administrado na presença de sinais associados ao metilfenidato (Volkow et al. 2003). Aumentos induzidos por drogas em autorrelatos de drogas “altos” também foram maiores quando os indivíduos receberam metilfenidato na presença de sinais associados a metilfenidato, e as medidas de autorrelato foram significativamente correlacionadas com os efeitos metabólicos cerebrais. Resultados semelhantes foram relatados para indivíduos que tinham experiência mínima com drogas estimulantes (Volkow et al. 2006). Assim, a neuroimagem fornece um importante meio de avaliar os mecanismos que medeiam a modulação do consumo de drogas por estímulos ambientais.

Em outro trabalho avaliando o papel das variáveis ambientais na tomada de drogas, os pesquisadores usaram ressonância magnética funcional para comparar o circuito neural ativado pela apresentação de estímulos associados a cocaína versus estímulos neutros em humanos com histórico de abuso de crack. Estímulos associados à cocaína ativaram o córtex cingulado anterior e pré-frontal, e os níveis de atividade nessas regiões previram auto-relatos de fissura (Maas et al. 1998). Um estudo mais rigorosamente controlado comparou os efeitos da visualização de estímulos associados à cocaína, cenas da natureza ao ar livre e conteúdo sexualmente explícito em usuários de cocaína e controles normais (Garavan et al. 2000). As regiões cerebrais especificamente relevantes para mediação do processamento de estímulos e cue elenco foram operacionalmente definidas como aquelas que mostram uma ativação significativamente maior quando os usuários de cocaína viram estímulos associados à cocaína do que quando viram cenas da natureza ou cenas sexualmente explícitas e ativação significativamente maior quando usuários abusivos de cocaína estímulos associados à cocaína do que quando os indivíduos normais controles observaram estímulos associados à cocaína. Em todo o cérebro, o cingulado anterior, o lobo parietal e o caudado foram as únicas regiões identificadas usando esses critérios como especificamente envolvidas no processamento de pistas associadas à cocaína e, possivelmente, na ânsia induzida por estímulo mediada. É importante ressaltar que o cingulado anterior tem sido implicado na cognição, incluindo a tomada de decisão (Walton et al. 2007). Trabalhos posteriores examinaram a relação entre ativação cerebral induzida por estímulo em dependentes dependentes de cocaína, e subseqüente recaída ao abuso de cocaína (Kosten et al. 2006). Neste estudo, a ativação cerebral em áreas de processamento sensorial, motor e cognitivo-emocional foi altamente preditiva de recaída subsequente e foi significativamente mais preditiva de recaída do que relatos subjetivos de desejo, apoiando o uso de neuroimagem funcional como uma ferramenta para o desenvolvimento de medicações.

Consequências a Longo Prazo do Uso de Drogas

Neuroquímica

Uma grande vantagem da neuroimagem funcional é a capacidade de empregar desenhos longitudinais que envolvem medidas repetidas por longos períodos de tempo. Esta abordagem tem sido usada com eficácia em primatas não humanos para caracterizar mudanças transitórias e duradouras na química do cérebro associadas à administração de drogas. Por exemplo, estudos de imagem PET foram conduzidos em macacos cynomolgus socialmente alojados para caracterizar os efeitos da exposição crônica à cocaína em indivíduos dominantes e subordinados. Embora macacos dominantes inicialmente apresentem maior disponibilidade de receptores D2 (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002), a exposição crônica à cocaína auto-administrada resultou em níveis D2 que não diferiram significativamente daqueles encontrados em macacos subordinados (Czoty et al. 2004). Os autores concluíram que a exposição crônica à cocaína reduziu a disponibilidade de receptores de dopamina. Um estudo subsequente examinou a disponibilidade do receptor D2 durante a abstinência prolongada da cocaína (Nader et al. 2006). Em três indivíduos expostos à cocaína por apenas uma semana, a disponibilidade do receptor D2 retornou ao nível basal, níveis pré-droga dentro de três semanas. Cinco sujeitos que auto-administraram cocaína por doze meses foram estudados durante a abstinência de cocaína. Três dos cinco sujeitos apresentaram recuperação completa da disponibilidade do receptor D2 dentro de três meses de abstinência, enquanto os outros dois indivíduos não recuperaram após um ano de abstinência. A taxa de recuperação não foi relacionada com a ingestão total de drogas ao longo dos doze meses de auto-administração de cocaína. É interessante notar que as diferenças individuais na taxa de recuperação da disponibilidade do receptor D2 também foram observadas após aumentos induzidos pelo fármaco pela racloprida antagonista do receptor D2 (Czoty et al. 2005). Apesar de quaisquer discrepâncias, estes estudos demonstram que os macacos com histórias a longo prazo de uso de cocaína exibem, de forma fiável, densidades de receptores D2 mais baixas, de forma a correlacionar com a dose de cocaína e a duração da exposição (Moore et al. 1998; Nader et al. 2002).

Tornou-se bem aceito que o comportamento de tomar drogas pode ser prontamente influenciado pelas condições ambientais, bem como pelo histórico de drogas. Abordagens de neuroimagem têm sido usadas para identificar mecanismos neurobiológicos subjacentes à influência de determinantes ambientais do comportamento de consumo de drogas. Como descrito anteriormente, a cocaína pode funcionar com segurança como reforço em macacos subordinados, mas não consegue manter a autoadministração em macacos dominantes. Similarmente, os animais subordinados foram mais sensíveis aos efeitos reforçadores da cocaína avaliados com um procedimento de escolha, de tal forma que eles escolheriam uma dose mais baixa de cocaína em comparação com os animais dominantes (Czoty et al. 2005). Estas diferenças na classificação de dominância entre primatas não-humanos alojados socialmente foram associadas a níveis diferenciais de receptores D2 dopaminérgicos, medidos com [¹⁸FCP marcado com F] Nader e Czoty 2005). O alojamento social de macacos cynomolgus aumentou a disponibilidade de receptores D2 em animais dominantes sem produzir quaisquer alterações em membros do grupo subordinado, e estas alterações pareceram exercer efeitos significativos na auto-administração de cocaína (Morgan et al., 2002).

É importante ressaltar que os efeitos protetores associados à alta densidade de receptores D2 em animais dominantes podem ser atenuados com a exposição prolongada à cocaína (Czoty et al. 2004), sugerindo que há uma interação pronunciada entre o histórico ambiental e do medicamento na tomada de drogas. Além disso, a observação de que fêmeas de macacos cynomolgus mostram alterações significativas no potencial de ligação a D2 associado à fase do ciclo menstrual indica que as diferenças entre os sexos justificam o estudo como um determinante adicional do comportamento de consumo de drogas (Czoty et al. 2009). Para uma visão geral da localização anatômica das mudanças que foram medidas em primatas como consequência da história de drogas, ver Figura 2. Coletivamente, esses estudos demonstram que a história de drogas como um determinante do comportamento de tomada de drogas pode, em alguns casos, ser mediada pela plasticidade dos sistemas de monoamina.

Localização anatômica de mudanças de longo prazo que foram medidas em primatas não humanos como consequência da exposição a drogas de abuso. A imagem no topo é uma seção sagital de um cérebro de macaco rhesus representativo com seções transversais sobrepostas ...

Estudos clínicos que usaram imagens funcionais para caracterizar os efeitos da história de drogas têm se concentrado principalmente em mudanças de longo prazo em indivíduos com história complexa de uso de múltiplas drogas. Similarmente aos primatas não humanos, a exposição crônica a drogas estimulantes em humanos também pode levar a reduções significativas nos marcadores neuronais da função dopaminérgica. Estudos PET que caracterizam os receptores dopaminérgicos D2 documentaram de forma fiável diminuições de longa duração na densidade de receptores D2 em abusadores de estimulantes (Volkow e Fowler 2000). A redução na função do receptor D2 pode diminuir ainda mais a sensibilidade dos circuitos de recompensa à estimulação por recompensas naturais e aumentar o risco de tomar drogas (Volkow et al. 2004). Curiosamente, nenhuma diferença na densidade do receptor D1 foi observada entre indivíduos dependentes de cocaína e controles pareados como determinado com [¹¹NNC 112 etiquetado com C] (Martinez et al. 2009).

A densidade do DAT também foi avaliada com estudos de imagem PET. Em usuários de cocaína, a densidade de transportadores de dopamina parece estar elevada logo após a abstinência de cocaína, mas depois se normalizar com a desintoxicação a longo prazo (Malison et al. 1998). Da mesma forma, as reduções induzidas pela metanfetamina na densidade dos marcadores dopaminérgicos cerebrais foram observadas em usuários humanos (McCann et al., 1998; Sekine et al., 2001; Volkow et al., 2001b; Volkow et al., 2001d; Johanson et al., 2006). A disponibilidade reduzida de DAT correlacionou-se com a duração do uso de drogas e a gravidade dos sintomas psiquiátricos persistentes. O funcionamento deficiente da memória psicomotora e episódica foi associado à redução da disponibilidade de DAT no córtex pré-frontal e no estriado de usuários de metanfetamina (Volkow et al., 2001d). Imagiologia PET usando [¹¹D-treo-metilfenidato marcado com C] para quantificar a disponibilidade de DAT identificou recuperação parcial da ligação de DAT em abusadores de metanfetamina durante a abstinência prolongada (Volkow et al. 2001). A correlação persistiu na abstinência, como evidenciado em um estudo recente, que descobriu que os déficits de memória em usuários abstinentes de metanfetaminas estavam associados à diminuição dos potenciais de ligação do DAT do estriado (McCann et al., 2008).

Consistente com a ativação aguda do cingulado anterior pela cocaína (Henry et al. 2010; Howell et al. 2010; Murnane e Howell 2010), o consumo a longo prazo de cocaína perturba a integridade da substância branca nessa região do cérebro (Lane et al. 2010). Além disso, os déficits na integridade da substância branca têm uma relação inversa com o tempo de abstinência do abuso de cocaína em pacientes dependentes de cocaína (Xu et al. 2010). Coletivamente, esses estudos mostram que uma história de uso de drogas pode influenciar os sistemas dopaminérgicos em humanos e, possivelmente, as conexões de substância branca associadas. Para uma comparação das consequências a longo prazo da exposição a drogas de abuso em primatas não humanos e seres humanos, ver tabela 2.

Consequências a longo prazo da exposição a drogas de abuso em primatas não humanos e humanos, conforme medido por microdiálise, autoradiografia ou neuroimagem

A história de medicamentos também foi proposta para comprometer a função do SNC de uma maneira consistente com os efeitos “neurotóxicos”. Nesse contexto, os efeitos do histórico de medicamentos têm sido associados principalmente a derivados da anfetamina, como a metanfetamina e o MDMA. Sob uma variedade de condições, o MDMA tem efeitos seletivos e duradouros sobre os marcadores dos sistemas cerebrais de serotonina. De fato, um dos estudos mais citados sobre esses efeitos neurotóxicos mostrou que o tecido de depleção de MDMA continha serotonina no macaco-esquilo (Ricaurte et al. 1988). No entanto, os primeiros estudos foram limitados por análises bioquímicas e histológicas que exigiam comparações entre indivíduos. Um estudo precoce de imagem PET em um babuíno caracterizou os efeitos da MDMA em in vivo Disponibilidade SERT usando [¹¹McN5652 etiquetado com C] (Scheffel et al. 1998). Após o tratamento com MDMA duas vezes ao dia durante quatro dias consecutivos, os exames PET mostraram reduções na disponibilidade de SERT em todas as regiões do cérebro analisadas em dias 13 40 dias após o tratamento medicamentoso, mas diferenças regionais na sua aparente recuperação nos meses 9 e 13. Da mesma forma, a metanfetamina mostrou reduzir a disponibilidade de DAT em babuínos (Villemagne et al. 1998) e macacos rhesus (Hashimoto et al. 2007). No entanto, outros estudos forneceram resultados mais ambíguos (Melega et al. 2008), incluindo mudanças pequenas e transitórias na disponibilidade do receptor D1 usando [¹¹SCH23390 marcado com C] (Hashimoto et al. 2007). Além disso, os decréscimos comportamentais resultantes de alterações neuroquímicas induzidas pela exposição a derivados da anfetamina têm sido muito mais difíceis de estabelecer (Saadat et al. 2006; Winsauer et al. 2002).

É fundamental notar que os estudos que relatam efeitos neurotóxicos dos derivados de anfetamina em animais de laboratório dependem da administração de medicamentos não contingentes, em vez de modelos que incorporam o comportamento de consumo de drogas e geralmente administram doses grandes e repetidas. Em um dos primeiros estudos a caracterizar os efeitos neuroquímicos do MDMA auto-administrado em primatas não humanos, os macacos rhesus auto-administraram o MDMA por aproximadamente 18 meses. PET neuroimagem com [¹¹DTBZ marcado com C] foi usado para quantificar a disponibilidade do transportador de monoamina vesicular (VMAT) após pelo menos dois meses de abstinência do fármaco (Fantegrossi et al. 2004). Os efeitos reforçadores do MDMA foram seletivamente atenuados pela autoadministração crônica do MDMA, talvez através dos efeitos neurotóxicos do MDMA. No entanto, não houve mudança significativa no potencial de ligação VMAT e nenhuma mudança significativa nos níveis de serotonina ou dopamina em cérebros post-mortem.

Um estudo mais recente encontrou uma falta similar de mudanças significativas na disponibilidade de SERT após a auto-administração de MDMA em macacos rhesus usando [¹¹DEB marcado com C] (Banks et al. 2008). Portanto, a administração não contingente de medicamentos produziu alterações neuroquímicas na ausência de correlatos comportamentais, ao passo que a autoadministração de drogas produziu alterações comportamentais na ausência de quaisquer correlatos neuroquímicos significativos. Como tal, dadas as importantes implicações para a saúde pública da neurotoxicidade induzida por drogas, mais estudos são claramente necessários. A este respeito, a imagem PET em macacos rhesus demonstrou que o tratamento pré ou pós-exposição com o antibiótico minociclina previne reduções induzidas pela metanfetamina na disponibilidade de DAT (Hashimoto et al. 2007). Abordagens como estas são provavelmente altamente benéficas na prevenção ou tratamento de quaisquer efeitos neurotóxicos dos derivados da anfetamina.

Estudos em usuários humanos de MDMA relataram decréscimos duradouros na ligação global de SERT no cérebro que foram correlacionados com a extensão do uso prévio de MDMA (Ricaurte et al. 2000). Esses estudos em humanos são consistentes com os achados em primatas não humanos relatados pelo mesmo grupo de pesquisa. Da mesma forma, os humanos com histórias de uso de metanfetaminas que foram fotografados após aproximadamente três anos de abstinência mostraram uma disponibilidade reduzida de DAT no caudado e no putâmen, com base nos estudos C-11 WIN-35,428 PET (McCann et al. 1998). Um estudo preliminar do uso de anfetaminas por usuários recreativos de MDMA também relatou redução da ligação do DAT do estriado, conforme determinado por SPECT usando [¹²³I] B-CIT marcado (Reneman et al. 2002). No entanto, semelhante aos estudos em animais de laboratório, estudos humanos, por vezes, produziram resultados equivocados. Por exemplo, estudos recentes usando delineamentos longitudinais não encontraram uma correlação significativa entre reduções na disponibilidade de SERT e extensão do abuso de MDMA. Além disso, não houve melhorias nos marcadores para SERT durante os períodos de abstinência do medicamento (Buchert et al. 2006; Thomasius et al. 2006).

Além da neuroimagem com PET e SPECT, a espectroscopia de ressonância magnética (MRS) tem sido aplicada com eficácia ao estudo de indivíduos com histórico de exposição a derivados de anfetamina. Esta técnica permite quantificar os compostos neuroquímicos e seus metabólitos e os marcadores bioquímicos putativos para a gliose e a morte celular em regiões distintas do cérebro. in vivo (Vejo Minati et al. 2007 para uma descrição básica). Semelhante à imagem PET, esta abordagem forneceu resultados mistos em usuários de MDMA humanos. Em um estudo, as razões diminuídas de N-acetil-aspartato para creatina foram associadas com déficits de memória em usuários de MDMA (Reneman et al. 2001). Outros estudos, no entanto, não relataram diferenças nos marcadores bioquímicos entre usuários de MDMA e controles (Cowan et al. 2007; Daumann et al. 2004). Deve-se reconhecer que a baixa intensidade do campo magnético ou um número limitado de regiões neuroanatômicas de interesse podem levar à redução da sensibilidade e potenciais resultados falso-negativos. Pesquisas com primatas não humanos, usando populações de sujeitos mais rigidamente controlados, imãs de alta intensidade de campo e acesso suficiente a indivíduos para fornecer replicação em muitas regiões do cérebro, devem nos permitir abordar esses problemas.

Neurocircuitos

A influência do histórico de drogas em mudanças na ligação de proteína in vivo é complementada por um estudo recente que documentou alterações induzidas pela cocaína na atividade metabólica do cérebro em função da história de autoadministração de cocaína (Henry et al. 2010). Macacos rhesus experimentalmente ingênuos receberam acesso crescente à autoadministração de cocaína. PET neuroimagem com [¹⁸O FDG marcado com F] foi usado para medir as alterações induzidas por cocaína no metabolismo cerebral no estado de ingênua na cocaína, e seguindo condições de acesso limitado e estendido. No estado de inativação de cocaína, os aumentos no metabolismo cerebral induzidos pela cocaína foram restritos ao córtex pré-frontal cingulado e medial anterior. O aumento da exposição à cocaína de acesso limitado a longo prazo recrutou efeitos metabólicos induzidos pela cocaína em áreas corticais frontais adicionais e dentro do corpo estriado. Em contraste aparente, a tolerância às elevações da dopamina induzidas pela cocaína no estriado foi observada nesses mesmos animais sob ambas as condições de acesso (Kirkland Henry et al. 2009).

O envolvimento progressivo dos domínios corticais e estriatais em função da exposição à cocaína também foi demonstrado em macacos-macacos utilizando o 2- [¹⁴C] desoxiglicose (2-DG) (Lyons et al. 1996; Porrino et al. 2004; Porrino et al. 2002). Numa série de estudos, diferentes grupos de indivíduos foram avaliados quanto a alterações nas respostas neurobiológicas à cocaína, avaliadas por autoradiografia após diferentes durações da auto-administração de cocaína (Porrino et al. 2002; Porrino et al. 2004). Exposições iniciais à cocaína resultaram em efeitos metabólicos da cocaína contida principalmente nas regiões mediais ventrais do córtex pré-frontal em comparação com indivíduos tratados com solução salina. Mudanças na atividade também foram observadas no estriado ventral e em pequenas áreas do estriado dorsal. Após a exposição crônica à auto-administração de cocaína, a atividade expandiu-se dentro do estriado para abranger as regiões dorsal e ventral.

A expansão gradual dos efeitos metabólicos da cocaína é semelhante aos achados relatados por Henry e colegas (2010), que também mostrou recrutamento de atividade metabólica no córtex e estriado em resposta à cocaína, seguindo uma história de consumo de cocaína. A principal diferença entre esses estudos é que uma história de consumo de cocaína expandiu um padrão de diminuição induzida pela droga na utilização de glicose medida pelo método 2-DG, enquanto uma história de consumo de cocaína expandiu um padrão de aumento de glicose na utilização de glicose. o método FDG. Essa discrepância poderia ser atribuída a várias diferenças de procedimento, incluindo administração autônoma versus administração não contingente de medicamentos, doses múltiplas dentro da sessão versus dose única, dose total administrada e diferenças entre a autorradiografia e a neuroimagem FDG PET. Além disso, é importante notar que a condição de comparação no estudo 2-DG foi a utilização de glicose quando indivíduos separados estavam respondendo sob um cronograma operante que resultou na entrega de alimentos, enquanto no estudo FDG a condição de comparação foi a utilização de glicose quando o mesmo os sujeitos foram administrados com solução salina. É possível que uma história de resposta reforçada por alimentos possa produzir efeitos distintos e independentes ou que haja diferenças na ativação cerebral quando os efeitos da cocaína são comparados com a administração de alimentos reforçados ou solução salina. No entanto, apesar das diferenças na direção dos efeitos induzidos pela cocaína na atividade cerebral, há um padrão óbvio no recrutamento de regiões corticais e subcorticais como conseqüência de uma história de drogas. Para um resumo desse padrão expandido de ativação cerebral, induzido por bolus agudo de cocaína, ver Figura 3. Esse achado pode explicar por que uma história de uso de drogas geralmente aumenta a sensibilidade dos indivíduos aos efeitos reforçadores das drogas de abuso.

Aumento da distribuição da ativação metabólica por bolus agudo de cocaína em consequência da história de autoadministração de cocaína. As imagens coronais no topo indicam as regiões do cérebro no nível do córtex pré-frontal (esquerda) e do estriado (direita). ...

A imagem de PET documentou diminuição do fluxo sanguíneo nos córtices pré-frontais de usuários crônicos de cocaína (Volkow et al. 1988). Estudos adicionais com imagens PET e SPECT confirmaram esses resultados, demonstrando que os déficits de perfusão cerebral ocorrem com alta freqüência (Holman et al. 1991; Holman et al. 1993; Levin et al. 1994; Strickland et al. 1993; Volkow et al. 1991). Déficits locais de perfusão têm sido ligados de perto a mudanças no metabolismo cerebral. Medidas do metabolismo da glicose cerebral com FDG em usuários crônicos documentaram aumentos transitórios na atividade metabólica em regiões do cérebro associadas à dopamina durante a abstinência de cocaína (Volkow et al. 1991). Diminuições no metabolismo frontal do cérebro persistiram após meses de desintoxicação. O mesmo padrão de diminuição do metabolismo da glicose (Reivich et al. 1985) e défices de perfusão (Volkow et al. 1988) foi observado nos córtices pré-frontais de um subgrupo de usuários de cocaína que foram fotografados em várias ocasiões. Mais recentemente, distúrbios do humor têm sido associados a anormalidades metabólicas cerebrais regionais em usuários de metanfetamina. Além disso, os usuários de cocaína desintoxicados tiveram uma diminuição acentuada na liberação de dopamina, conforme medido pelas diminuições induzidas pelo metilfenidato no estriado [¹¹C] ligação de racloprida (Volkow et al., 1997). Autorrelatos de "alta" na EVA induzida pelo metilfenidato também foram menos intensos em usuários de cocaína. Consistente com a função da dopamina prejudicada, a liberação de ditamina estriada induzida por anfetaminas é diminuída em indivíduos dependentes de cocaína e esse efeito embotado é preditivo de escolha para auto-administração de cocaína (Martinez et al. 2007). Um estudo recente usando fMRI durante uma tarefa de memória de trabalho em indivíduos dependentes de cocaína mostrou ativação deficiente em regiões cerebrais frontal, estriatal e talâmica (Moeller et al. 2010). É importante ressaltar que a ativação talâmica se correlacionou significativamente com a resposta ao tratamento. Por fim, o metabolismo regional da glicose cerebral medido pela captação de FDG foi caracterizado em conjunto com os receptores D2 da dopamina (Volkow et al., 1993, 2001a). Reduções nos receptores D2 do estriado foram associadas à diminuição da atividade metabólica no córtex frontal orbital e no córtex cingulado anterior em indivíduos desintoxicados. Em contraste, o córtex frontal orbital era hipermetabólico em usuários ativos de cocaína (Volkow et al. 1991). Além disso, usuários crônicos de metanfetaminas mostraram redução dos receptores D2 do estriado, cuja perda estava relacionada à função do córtex orbitofrontal (Volkow et al., 2001a), uma região importante para as funções executivas. Os usuários de metanfetamina também exibiram atividade cerebral anormal, conforme determinado por estudos PET para medir o metabolismo da glicose cerebral, com maior atividade no córtex parietal e menor atividade no tálamo e estriado (Volkow et al., 2001c). Coletivamente, esses achados observados em abusadores de estimulantes documentam uma desregulação significativa dos sistemas de dopamina que se refletem nas alterações metabólicas cerebrais em áreas envolvidas em circuitos de recompensa.

Conclusões

Técnicas de neuroimagem não invasivas levaram a avanços significativos em nossa compreensão atual da neurobiologia do comportamento de consumo de drogas e do tratamento da dependência de drogas em humanos. A capacidade de estudar interações medicamentosas com alvos proteicos específicos in vivo identificou mecanismos farmacológicos de ação associados à responsabilidade de abuso de drogas e apoiou os esforços de desenvolvimento de medicamentos que se concentraram principalmente em modelos comportamentais de abuso de drogas. Os efeitos de reforço de estimulantes abusados estão intimamente ligados à ocupação DAT, e o DAT foi identificado como um alvo potencial para o desenvolvimento de medicamentos. A neuroimagem das alterações do fluxo sanguíneo cerebral, associadas ao metabolismo cerebral medido com PET e fMRI, é particularmente adequada para definir os circuitos neuronais subjacentes aos efeitos das drogas no comportamento. É aparente que os efeitos de reforço de estimulantes abusados se estendem além do sistema límbico e incluem o córtex pré-frontal e os circuitos integrados. A capacidade de conduzir avaliações longitudinais dentro do indivíduo da química cerebral e da função neuronal deve aumentar nossos esforços para documentar mudanças a longo prazo devido à exposição crônica a medicamentos e para elucidar a recuperação durante a abstinência prolongada ou durante intervenções de tratamento. Especificamente, a desregulação da função da dopamina e as alterações metabólicas cerebrais em áreas envolvidas em circuitos de recompensa têm sido associadas ao comportamento de consumo de drogas, comprometimento cognitivo e resposta ao tratamento. Esta revisão documenta a estreita concordância que pode ser alcançada entre as medidas funcionais de neuroimagem, neuroquímica e comportamento. É importante ressaltar que a relevância clínica da informação derivada de primatas não humanos foi estabelecida em vários casos, quando comparada com o resultado de estudos de imagem funcional em humanos.

Existe uma clara necessidade de aplicar técnicas de neuroimagem para avaliar classes de drogas abusadas que não sejam psicoestimulantes. Embora a importância da dopamina na dependência de drogas seja bem reconhecida, outros sistemas de neurotransmissores conhecidos por desempenharem um papel crítico nos efeitos farmacológicos de drogas abusadas foram amplamente ignorados na neuroimagem de primatas. A tecnologia atual com a radioquímica PET e SPECT deve incorporar a quantificação de alvos protéicos adicionais que não sejam os receptores e transportadores de dopamina. Estes incluem serotonina, GABA, glutamato e outros neurotransmissores que desempenham papéis importantes na dependência de drogas. Houve algum progresso no desenvolvimento de técnicas para estudar sistemas serotoninérgicos e glutamatérgicos, e uma compreensão abrangente da neurobiologia subjacente ao vício em drogas provavelmente dependerá do desenvolvimento contínuo de tais novas abordagens. Na Vivo As medidas PET de liberação de neurotransmissores em primatas não humanos foram limitadas ao deslocamento de dopamina da ligação do receptor D2 no estriado. No entanto, resta determinar se os neurotransmissores, além da dopamina, deslocam de forma confiável a ligação do ligante PET a alvos alternativos em primatas não humanos, e será importante validar esses estudos de deslocamento com medidas diretas dos níveis de neurotransmissores derivados de in vivo microdiálise.

O estudo da ativação cerebral por imagem PET com [¹⁵O] water e FDG foram substituídos em grande parte em humanos por fMRI devido à maior resolução temporal e espacial e à falta de exposição à radiação com esta modalidade de imagem. Recentemente, tem havido algum sucesso na implementação de fMRI farmacológica em primatas não humanos acordados (Brevard et al. 2006; Jenkins et al. 2004; Murnane e Howell 2010). No entanto, há desafios significativos associados à realização de ressonância magnética funcional em primatas não humanos acordados, pois é inerentemente mais sensível ao movimento do sujeito do que a imagem PET e requer equipamento de restrição construído inteiramente de materiais não ferrosos. Apesar desses desafios, a fMRI deve ser altamente eficaz na caracterização de alterações induzidas por drogas na atividade cerebral em nível de sistemas, mas os agentes de contraste apropriados precisam ser desenvolvidos para quantificar adequadamente os alvos proteicos específicos no cérebro. Finalmente, delineamentos experimentais que empregam neuroimagens devem considerar determinantes bem documentados do uso de drogas, incluindo considerações farmacocinéticas, história do paciente e variáveis ambientais. Coletivamente, essas abordagens complementares e integrativas devem promover o entendimento do comportamento de consumo de drogas e o tratamento do abuso e dependência de drogas.

Agradecimentos

A pesquisa do laboratório dos autores e a preparação do manuscrito foram apoiadas em parte pelos Subsídios de Serviço de Saúde Pública dos EUA DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 e RR00165 (Divisão de Recursos de Pesquisa, National Institutes of Health).

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