Neuroimagem para dependência de drogas e comportamentos relacionados (2012)

Ressonância magnética funcional (fMRI)

A criação de uma imagem de RM exige que o objeto seja colocado dentro de um campo magnético forte. A força magnética para scanners de ressonância magnética humana varia de 0.5 a 9.4 T; no entanto, a força da maioria dos scanners de ressonância magnética clínica é 1.5-3 T. Dentro de um campo magnético, os spins nucleares de certos átomos dentro do objeto são orientados paralelamente ou anti-paralelamente ao campo magnético principal e precessão (spin) sobre o principal campo magnético com uma certa freqüência chamada de freqüência de Larmor. A ressonância magnética ocorre quando um pulso de radiofreqüência (RF), aplicado na freqüência de Larmor (específica do tecido), excita os spins nucleares, elevando-os de estados de energia mais baixos para níveis mais altos. Isto é representado por uma rotação da magnetização líquida longe do seu equilíbrio. Uma vez que a magnetização é girada, o campo de RF é desligado e a magnetização mais uma vez precessa livremente sobre a direção da magnetização principal original. Essa precessão dependente do tempo induz uma corrente em uma bobina de RF do receptor. A corrente de decaimento exponencial resultante, referida como decaimento de indução livre, constitui o sinal de MR. Durante este período, a magnetização retorna ao seu estado de equilíbrio original (também conhecido como relaxamento), caracterizado por duas constantes de tempo T₁ e T₂ (Lauterbur, 1973). Essas constantes de tempo dependem de características físicas e químicas exclusivas do tipo de tecido e, portanto, são a principal fonte de contraste tecidual nas imagens anatômicas (Mansfield e Maudsley, 1977). O conjunto₁ e T₂ diferenças entre os diferentes tipos de tecido (por exemplo, substância cinzenta, substância branca e líquido cefalorraquidiano) produzem uma imagem de RM de alto contraste.

Não foi até os 1990s que a ressonância magnética foi usada para mapear a função do cérebro humano de forma não invasiva, rapidamente, com cobertura total do cérebro e com resolução espacial e temporal relativamente alta. Belliveau et al. (1990)Utilizando gadolínio como agente de contraste, foi o primeiro a introduzir a ressonância magnética funcional (fMRI). Isto foi imediatamente seguido por uma série de estudos de fMRI usando o sinal 'Blood Oxygen Level Dependent' (BOLD)Ogawa et al., 1990a,b) como agente de contraste endógeno para medida indireta da atividade cerebral (Bandettini e outros, 1992; Kwong et al., 1992; Ogawa et al., 1992). Recentemente, trabalho por Logothetis et al. (2001) explorou uma relação causal entre o sinal BOLD e os potenciais de campo local neuronal Logothetis, 2003; Logothetis e Wandell, 2004 para comentários).

A ressonância magnética funcional tornou-se talvez a técnica de neuroimagem funcional mais utilizada devido à sua natureza não invasiva (ao contrário do PET e SPECT, não expõe os participantes à radioatividade) e resolução espacial muito alta (~ 1 mm). As limitações desta técnica incluem alta suscetibilidade da resposta BOLD a vários artefatos não-neurais e de imagem, especialmente devido à sua baixa relação sinal-ruído e baixa resolução temporal (~ 1-2 s) em comparação com outras técnicas, como EEG (embora muito superior ao do PET). Mais recentemente, o uso de fMRI em repouso permitiu que os pesquisadores investigassem a conectividade funcional em repouso do cérebro humano (Rosazza e Minati, 2011). As medidas de conectividade funcional em repouso demonstraram ser reproduzíveis e consistentes entre os laboratórios (Tomasi e Volkow, 2010) e ser sensível às doenças do cérebro, incluindo a toxicodependência (Gu et al., 2010).

Desejo

Os efeitos farmacológicos de um medicamento são modulados por fatores contextuais não farmacológicos (por exemplo, locais, pessoas ou apetrechos associados à ingestão de drogas). Como esses fatores são consistentemente combinados com os efeitos farmacológicos da droga, eles são integrados à intensa experiência associada ao uso de drogas, tornando-se "ímãs motivacionais" ou "sinais de drogas" através do condicionamento pavloviano (Berridge, 2007; Berridge et al., 2008). Esse condicionamento molda as expectativas de um indivíduo em relação aos efeitos de uma droga e, por sua vez, modifica as respostas neurais e comportamentais à droga. Por exemplo, em indivíduos dependentes de drogas, a atenção e outros processos cognitivos e motivacionais são tendenciosos em relação ao medicamento e longe de estímulos não medicamentosos, culminando em um desejo urgente de consumir o medicamento em indivíduos suscetíveis (por exemplo, Johanson et al., 2006).

Em ambientes laboratoriais, um estado de desejo geralmente é alcançado expondo os participantes a imagens que descrevem estímulos relacionados a drogas. Usando esta técnica com usuários de cocaína, PET [¹¹C] estudos de racloprida revelaram que os vídeos cocaína coca podem provocar uma liberação significativa de DA no estriado dorsal e este aumento está positivamente associado com o desejo de drogas autorreferidas, especialmente em indivíduos gravemente dependentes (Volkow et al., 2006, 2008). Outro estudo PET mostrou que usuários abusivos de cocaína retêm algum nível de controle cognitivo quando instruídos a inibir o desejo induzido pela sugestão, quantificado pelo menor metabolismo com inibição cognitiva na OFC direita e NAcc (Volkow et al., 2010). Estes resultados são consequentes, uma vez que existe uma associação significativa entre DA D₂ ligação do receptor no estriado ventral e a motivação para a auto-administração do fármaco, medida por [¹¹C] racloprida (Martinez e outros, 2005) e [¹⁸F] desmetoxifalopirida (Heinz et al., 2004).

Estudos que mediram o FSC, o metabolismo da glicose ou o BOLD também mostraram que o desejo induzido por drogas em indivíduos dependentes de drogas está associado a ativações no ACC perigenual e ventral (Maas et al., 1998; Childress e outros, 1999; Kilts et al., 2001; Wexler et al., 2001; Brody e outros, 2002, 2004; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2003, 2004; Grusser e outros, 2004; Myrick et al., 2004; McClernon et al., 2005; Wilson et al., 2005; Goldstein et al., 2007b), PFC medial (Grusser e outros, 2004; Heinz et al., 2004; Tapert et al., 2004; Wilson et al., 2005; Goldstein et al., 2007b), OFC (Grant et al., 1996; Maas et al., 1998; Vender e outros, 2000; Bonson e outros, 2002; Brody e outros, 2002; Wrase et al., 2002; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2003, 2004; Myrick et al., 2004) insula (Wang et al., 1999; Vender e outros, 2000; Kilts et al., 2001; Brody e outros, 2002; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2004), área tegmentar ventral e outros núcleos mesencefálicos (Vender e outros, 1999; Due et al., 2002; Smolka et al., 2006; Goldstein et al., 2009c). As regiões cerebrais envolvidas no processamento e recuperação da memória também são ativadas durante o desejo, incluindo a amígdala (Grant et al., 1996; Childress e outros, 1999; Kilts et al., 2001; Schneider et al., 2001; Bonson e outros, 2002; Due et al., 2002), hipocampo e tronco cerebral (Daglish et al., 2003). É digna de nota a evidência de que esses efeitos são observados mesmo quando se controla os efeitos da abstinência farmacológica (Franklin et al., 2007).

Em geral, os achados de estudos sobre craving em usuários de drogas sugerem aumento da ativação mesocortical (incluindo o OFC e ACC) ao processar sinais de drogas e que a expectativa de drogas desempenha um papel significativo nesse processo. Tais evidências, em parte, explicam a dificuldade para os usuários de drogas se concentrarem em outras dicas não relacionadas a drogas. Curiosamente, em fêmeas, mas não em usuários de cocaína, um estudo PET mostrou diminuição no metabolismo em regiões pré-frontais envolvidas com autocontrole após a exposição a cocaína, o que poderia torná-las mais vulneráveis ​​(do que os homens) à recaída se expostas à droga (Volkow et al., 2011). Esse achado é consistente com estudos pré-clínicos sugerindo que o estrogênio pode aumentar o risco de abuso de drogas em mulheres (Anker e Carroll, 2011).

O EEG também tem sido usado para investigar a reatividade a estímulos associados a medicamentos em diferentes drogas de abuso. Por exemplo, o aumento da ativação cortical foi relatado em resposta à exposição à droga em pacientes dependentes de álcool (quantificada pela complexidade dimensional do EEG) (Kim et al., 2003), e em indivíduos dependentes de cocaína (quantificados por beta alto e baixo poder espectral alfa) (Liu et al., 1998). Outro estudo de indivíduos dependentes de cocaína mostrou um aumento no poder espectral beta, juntamente com uma diminuição no poder delta durante o manuseio de apetrechos de cocaína e a visualização de um vídeo de crack (Reid et al., 2003). Esse padrão também foi observado quando comparados esses indivíduos a controles saudáveis ​​durante o repouso (Noldy et al., 1994; Herning et al., 1997) e este aumento em beta foi associado à quantidade de uso prévio de cocaína (Herning et al., 1997). Na dependência da nicotina, um aumento no poder espectral teta e beta foi observado em resposta a estímulos relacionados ao cigarro (Knott et al., 2008). Ativação cortical mais alta em resposta a estímulos de drogas também foi relatada em estudos de ERP. Por exemplo, o aumento da amplitude de P300 e outros potenciais do tipo P300 foram relatados em resposta a estímulos de drogas em álcool- (Herrmann et al., 2000) e nicotina- (Warren e McDonough, 1999) indivíduos dependentes. O aumento das amplitudes de LPP também foi relatado em resposta a quadros relacionados a drogas em comparação com imagens neutras emHerrmann et al., 2001; Namkoong et al., 2004; Heinze et al., 2007), cocaína- (Franken et al., 2004; van de Laar e outros, 2004; Dunning et al., 2011) e heroína- (Franken et al., 2003) indivíduos dependentes.

De modo geral, esses dados sugerem que os estímulos associados a medicamentos estão relacionados a ativações neurais significativamente mais altas, sugerindo um aumento na saliência de incentivo e excitação quando estímulos associados a medicamentos são encontrados ou antecipados por indivíduos dependentes de drogas. Esses resultados corroboram teorias que postulam a dependência como uma alteração nos sistemas de motivação e recompensa do cérebro (Volkow e Fowler, 2000; Robinson e Berridge, 2001; Goldstein e Volkow, 2002), onde o processamento é inclinado para drogas e pistas condicionadas e longe de outros reforçadores como associado com o desejo (Franken, 2003; Mogg et al., 2003; Waters et al., 2003).

Perda de controle inibitório e compulsão alimentar

O controle inibitório é um constructo neuropsicológico que se refere à capacidade de controlar a inibição de emoções, cognições ou comportamentos prejudiciais e / ou inadequados. Criticamente, o rompimento do comportamento autocontrolado provavelmente será exacerbado durante o uso de drogas e intoxicação, conforme modulado por um comprometimento em uma função essencial do CPF: seu efeito inibitório nas regiões do estriado subcortical (incluindo NAcc) (Goldstein e Volkow, 2002). Essa deficiência no controle top-down (uma função central do PFC) liberaria comportamentos que normalmente são mantidos sob monitoramento rigoroso, simulando reações do tipo estresse, nas quais o controle é suspenso e o comportamento impulsionado por estímulo é facilitado. Essa suspensão do controle cognitivo contribui para a compulsão; um período de tempo discreto durante o qual um indivíduo se envolve no consumo repetido e ininterrupto da substância, muitas vezes à custa de comportamentos necessários à sobrevivência, incluindo comer, dormir e manter a segurança física. Esses períodos geralmente cessam quando o indivíduo está severamente exausto e / ou incapaz de obter mais do medicamento.

Estudos de neuroimagem sugerem o envolvimento do circuito tálamo-OFC e do ACC como substratos neurais subjacentes ao comportamento compulsivo. Especificamente, tem sido relatado que indivíduos dependentes têm reduções significativas em D₂ disponibilidade do receptor no corpo estriado Volkow et al., 2009 para uma revisão), que por sua vez está associada à diminuição do metabolismo no PFC (especialmente OFC, ACC e PFC dorsolateral), e que essas deficiências não podem ser totalmente atribuídas a respostas comportamentais prejudicadas e motivação (Goldstein et al., 2009a). Como essas regiões do CPF estão envolvidas na atribuição de saliência, controle inibitório, regulação emocional e tomada de decisão, postula-se que a desregulação da DA nestas regiões pode aumentar o valor motivacional da droga de abuso e pode levar à perda de controle sobre a ingestão de drogas. (Volkow et al., 1996a; Volkow e Fowler, 2000; Goldstein e Volkow, 2002).

De fato, há evidências mostrando que essas regiões, particularmente as OFC, são críticas em outros distúrbios de autocontrole envolvendo comportamentos compulsivos, como transtorno obsessivo-compulsivo (Zald e Kim, 1996; Menzies et al., 2007; Chamberlain et al., 2008; Yoo et al., 2008; Rotge et al., 2009).

Embora seja difícil testar a autoadministração compulsiva de fármacos em seres humanos, projetos inteligentes de laboratório superaram algumas das restrições práticas encontradas quando se estuda o consumo excessivo de álcool em humanos. Por exemplo, em um estudo recente de fMRI, os indivíduos dependentes de cocaína que não procuravam tratamento puderam escolher quando e com que frequência se auto-administrariam cocaína intravenosa dentro de uma sessão 1-h supervisionada. A alta auto-indução repetida correlacionou-se negativamente com a atividade nas regiões límbica, paralímbica e mesocortical, incluindo a OFC e o ACC. O desejo, pelo contrário, correlacionou-se positivamente com a atividade nessas regiões (Risinger e outros, 2005) (Veja também Foltin et al., 2003). A simulação da autoadministração compulsiva de drogas em relação a outros comportamentos compulsivos (como jogos de azar quando claramente não é mais benéfica) pode oferecer informações valiosas sobre os circuitos subjacentes à perda de controle dos transtornos aditivos. Curiosamente, o MPH oral diminuiu significativamente a impulsividade e melhorou as respostas subjacentes do ACC em indivíduos dependentes de cocaína (Goldstein et al., 2010).

Outro construto relacionado é a autoconsciência comprometida em indivíduos dependentes de drogas. A autoconsciência disfuncional e o insight caracterizam vários distúrbios neuropsiquiátricos, abrangendo insultos neurológicos clássicos (por exemplo, causando negligência visual ou anosognosia para hemiplegia) a transtornos psiquiátricos clássicos (por exemplo, esquizofrenia, mania e outros transtornos de humor), conforme recentemente revisado (Orfei et al., 2008). Como um distúrbio cognitivo (Goldstein e Volkow, 2002), o vício em drogas também compartilha anormalidades similares na autoconsciência e no controle comportamental que podem ser atribuídos a uma disfunção neural subjacente. Por exemplo, estudos sobre abuso de álcool relataram que o álcool reduz o nível de autoconsciência do indivíduo ao inibir processos cognitivos de ordem superior relacionados a (atenção, codificação ou sensibilidade a) informação autossuficiente, condição suficiente para induzir e sustentar o consumo de álcool. (Vejo Casco e Jovem, 1983; Hull e outros, 1986 para comentários). Além disso, um estudo recente mostrou que indivíduos dependentes de cocaína manifestam uma desconexão entre respostas comportamentais relacionadas à tarefa (precisão e tempo de reação) e o envolvimento de tarefas autorreferidas, destacando a interrupção em sua capacidade de perceber impulsos motivacionais internos (Goldstein et al., 2007a).

Especificamente, anormalidades nas regiões ínsula e medial do CPF (incluindo ACC e OFC medial) e nas regiões subcorticais (incluindo o corpo estriado) têm sido associadas com percepção e controle comportamental e com funções inter-relacionadas (formação e avaliação do hábito) (Bechara, 2005). Essas considerações expandem a conceitualização da dependência além de sua associação com o circuito de recompensa, os comprometimentos neurocognitivos na inibição da resposta e a atribuição de saliência (Goldstein e Volkow, 2002; Bechara, 2005) e neuroadaptações em circuitos de memória (Volkow et al., 2003), para incluir autoconsciência comprometida e percepção da doença (ver Goldstein et al., 2009b para uma revisão).

Estudos que empregam EEG relataram com confiabilidade as frequências beta de baixa voltagem (Kiloh e outros, 1981; Niedermeyer e Lopes da Silva, 1982) em alcoólatras. Esta atividade beta, que pode refletir hiperarousal (Saletu-Zyhlarz et al., 2004), demonstrou corresponder à quantidade e frequência de consumo de álcool, diferenciando de forma confiável os bebedores de álcool 'baixo' e 'moderado' (determinado pelo padrão de consumo de álcool), bem como a história familiar de alcoolismo (Ehlers et al., 1989; Ehlers e Schuckit, 1990). Aumentos simultâneos no delta foram relatados em bebedores de alto consumo de álcool em comparação com bebedores de álcool adultos jovens sem e com baixo índice dePolich e Courtney, 2010) e com o aumento concomitante das frequências teta e alfa 25 min de dosagem de cocaína pós-compulsão (Reid et al., 2006).

O controle inibitório tem sido amplamente estudado quantificando-se os componentes N200 e P300 ERP em tarefas de go / no-go; estes componentes, pensados ​​para medir a supressão comportamental bem sucedida e controle cognitivo (Dong et al., 2009) e gerar a partir de ACC e regiões associadas, são aumentadas quando uma resposta é retida (teste não-go) dentro de uma série de respostas positivas (go trials) (Falkenstein e outros, 1999; Bokura et al., 2001; Van Veen e Carter, 2002; Bekker et al., 2005). As amplitudes de N200 embotadas foram relatadas em indivíduos com álcool (Easdon et al., 2005), cocaína (Sokhadze et al., 2008), heroína (Yang et al., 2009), nicotina (Luijten et al., 2011), e até internet (Cheng et al., 2010; Dong et al., 2010) vício. No entanto, bebedores compulsivos mostraram N200 maior e P300 menor em comparação aos controles, em uma tarefa de correspondência de padrão de atenção sustentada (Crego e outros, 2009) e tarefa de reconhecimento facial (Ehlers et al., 2007), que pode na verdade ser consistente com o comprometimento do processamento emocional (motivação, saliência) mais do que com a perda de controle.

Modelos animais de dependência forneceram pistas importantes sobre a neurobiologia subjacente ao comportamento compulsivo (Deroche-Gamonet e outros, 2004; Vanderschuren e Everitt, 2004) mostrando que esses comportamentos envolvem circuitos DA, serotoninérgicos e glutamatérgicos (Loh e Roberts, 1990; Cornish et al., 1999). No entanto, a utilidade dos estudos em animais repousa sobre o grau em que esses comportamentos se sobrepõem ao autocontrole inibitório em humanos. Em particular, é difícil determinar o grau em que tais comportamentos podem ser relevantes para os supostos déficits cognitivos que podem estar por trás do controle inibitório prejudicado em humanos. Estudos de neuroimagem contornam essa limitação, investigando os substratos neurais subjacentes a esses déficits cognitivos e fornecendo um link para as manifestações comportamentais correspondentes.

Este trabalho foi financiado por doações do Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas [1R01DA023579 to RZG] e do Centro de Pesquisa Clínica Geral [5-MO1-RR-10710].