AIMS Neurociência, 2017, 4 (1): 52-70. doi: 10.3934 / Neurociência.2017.1.52
Revisão
Mani Pavuluri
, 
, Kelley Volpe, Alexander Yuen
Departamento de Psiquiatria da Universidade de Illinois em Chicago, EUA
Recebido: 02 Janeiro 2017, Aceito: 10 April 2017, Publicado: 18 April 2017
1. Introdução
As regiões cerebrais envolvidas em recompensas e circuitos emocionais se sobrepõem e estão interconectadas nas operações diárias [1]. Portanto, é natural supor que qualquer mau funcionamento nas regiões de qualquer dos circuitos possa impactar ambos os circuitos e fundamentar a comorbidade dos transtornos emocionais e da dependência de drogas. [2]. O Nucleus accumbens (NAc) é uma dessas regiões-chave do cérebro, integrante tanto da recompensa quanto dos sistemas emocionais que envolvem funções como motivação, aprendizado por reforço, busca de prazer, processamento do medo ou estímulos aversivos e início da atividade motora. O objetivo do presente artigo é fornecer uma descrição profunda e fundamental da estrutura, conexões e papel funcional do NAc nos transtornos emocionais e de abuso de substâncias. Esta descrição fornece explicações potenciais para questões clínicas comuns que surgem em relação à busca de recompensa, regulação da emoção e o desenvolvimento infantil e o impacto dos estímulos associados. Nesse sentido, é importante entender a estrutura do NAc, no contexto do circuito neural emocional e de recompensa. Isso inclui os produtos neuroquímicos relevantes que são dopamina (DA), ácido gama-aminobutírico (GABA), glutamato (Glu), serotonina e noradrenalina, bem como a atividade neural relacionada para explicar a ligação crucial entre os transtornos emocionais e de abuso de substâncias [3].
2. Neurociência Básica do NAc
2.1. Conectividade do NAc
A conectividade entre várias partes do córtex pré-frontal, estriado dorsal, estriado ventral, pálidum, amígdala, ínsula, hipocampo e hipotálamo é descrita Figura 1. Como visto, o NAc é mostrado em forma de desenho animado para representar o hotspot hedônico (laranja) na região rostral que é responsável por “gostar” de recompensas com base em estudos em animais. A concha NAc também contém um ponto frio hedônico caudal (azul) responsável por “não gostar”. Da mesma forma, a região laranja representada no pálido na região caudal é responsável pelo ponto quente hedônico com atividade opióide, e supressão na mancha azul rostral. A amígdala é responsável pelo “querer”, e a estimulação hipotalâmica leva a um aumento tanto do “gostar” quanto do “querer”. A dopamina (DA) e o glutamato (Glu) são neurotransmissores motivadores, enquanto o ácido gama-amino-butírico (GABA) tem o efeito de diminuir a atividade. DA é transmitido da área tegmental ventral (VTA) para o NAc e para o pálido ventral (Ⅴ). DA também é transmitido diretamente para o estriado dorsal do VTA. O GABA é transmitido do NAc para o Ⅴ. pallidum, VTA e hipotálamo lateral. Orexin é transmitido do hipotálamo lateral para o Ⅴ. pallidum. Glu é transmitido para o NAc do núcleo basolateral da amígdala, córtex orbitofrontal e hipocampo em sincronia com “querer”, valorizar e memórias, respectivamente. A forte conectividade do NAc com a ínsula fundamenta a sensação visceral de excitação e excitabilidade correspondente ao aumento da DA e diminuição do GABAA.
Figura 1. Neurociência Básica: Conectividade Núcleo Accumbens.
A conectividade entre várias partes do córtex pré-frontal, estriado dorsal, estriado ventral, pálido, amígdala, ínsula, hipocampo e hipotálamo é representada na vista sagital. O NAc é mostrado em forma de cartoon para representar o hotspot hedônico (laranja) na região rostral que é responsável por “gostar” de recompensas com base em estudos em animais. A concha NAc também contém um ponto frio hedônico caudal (azul) responsável por “não gostar”. Da mesma forma, a região laranja representada no pallidum na região caudal é responsável pelo hot spot hedônico com atividade opioide, e supressão na mancha azul rostral. A amígdala é responsável pelo “querer”, e a estimulação hipotalâmica leva a um aumento tanto do “gostar” quanto do “querer”. A dopamina (DA) e o glutamato (Glu) são neurotransmissores motivadores, enquanto o ácido gama-amino-butírico (GABA) tem o efeito de diminuir a atividade. DA é transmitido da área tegmental ventral (VTA) para o NAc e para o pálido ventral (Ⅴ). DA também é transmitido diretamente para o estriado dorsal do VTA. O GABA é transmitido do NAc para o Ⅴ. pallidum, VTA e hipotálamo lateral. Orexin é transmitido do hipotálamo lateral para o Ⅴ. pallidum. Glu é transmitido para o NAc do núcleo basolateral da amígdala, córtex orbitofrontal e hipocampo em sincronia com “querer”, valorizar e memórias, respectivamente. A forte conectividade do NAc com a ínsula fundamenta a sensação visceral de excitação e excitabilidade correspondente ao aumento da DA e diminuição do GABAA. Esta figura é adaptada em parte de Castro et al., 2015, Fronteiras em Neurociência de Sistemas. [63]
2.2. A estrutura dentro do NAc do striatum ventral
O núcleo accumbens ou o núcleo accumbens septi (Latina para núcleo adjacente ao septo) faz parte dos gânglios da base, e está localizado entre o núcleo caudado e putâmen sem demarcação específico a partir de qualquer caudado ou putâmen [4]. O NAc e o tubérculo olfativo juntos compreendem o estriado ventral. É redondo, com a parte superior sendo plana. O NAc é mais longo em seu comprimento rostro-caudal em relação ao seu comprimento dorso-ventral. Tem dois componentes - shell e o núcleo [5,6]. As duas partes do NAc compartilham conexões e servem funções distintas e complementares.
2.3. Operações celulares complementares e diferenciação neuroquímica entre a casca e o núcleo
2.3.1. Shell do NAc
A parte externa (isto é, a casca) do NAc é como uma rede nos lados ventral, lateral e medial do núcleo [7,8]. Faz parte da amígdala estendida, com a amígdala sendo localizada rostralmente à concha e envia aferentes para a amígdala basolateral. É uma zona de transição entre a amígdala e o estriado dorsal. A concha também envia aferentes para o hipotálamo lateral [8].
Neurônios no shell incluem neurônios espinhosos médios (MSNs). Eles contêm os receptores de dopamina do tipo D1 ou D2 (DA) [9,10]. No shell, cerca de 40% dos MSNs expressam os dois tipos de neurônios. Além disso, esses neurônios têm menor densidade de espinhos dendríticos e menos ramificações e segmentos terminais em comparação com os principais núcleos de MSN. Além disso, os receptores de serotonina estão predominantemente localizados na concha [11,12].
2.3.2. Núcleo do NAc
Os neurônios no núcleo (ou seja, parte interna do NAc) consistem em células externas altamente ramificadas e densamente colocadas, que são do tipo D1 ou receptores de dopamina do tipo D2. [10]. Essas células projetam-se para o globus pallidus e a substantia nigra.
receptores de encefalina, que são receptores de opióides com encefalinas como ligando responsáveis pela nocicepção, e receptores GABAA, que se ligam às moléculas de GABA para abrir canais de cloreto e aumentar cloreto de condutância para inibir novas potenciais de acção, são predominantemente presente no núcleo [13,14].
2.4. Neurotransmissores subjacentes à recompensa, excitação e habituação da função de motivação e recompensa da dopamina
Tanto na casca como no núcleo, a ação DA é maior que a do corpo estriado dorsal [15]. O NAc está especificamente envolvido na aquisição da resposta ao medo através do condicionamento instrumental durante o qual os animais congelam no contexto de estímulos aversivos. [16,17,18]. O núcleo NAc é diferente da casca, pois está envolvido em aprender a identificar as sugestões de estímulos aversivos para evitá-los, generalizando para os estímulos temporais discretos. O shell NAc é conhecido por definir ou sinalizar períodos de segurança entre sinais aversivos [19,20]. Portanto, quando os estímulos externos são ambíguos ou imprevisíveis, o NAg, com sua funcionalidade dissociável, pode ajudar na evitação e na aproximação em direção ao objetivo pretendido. Portanto, lesões, antagonismo do receptor DA no núcleo NAc, ou desconectar as entradas do córtex cingulado anterior para o núcleo, reduzem a abordagem em direção aos estímulos de incentivo [21,22,23]. Essa descoberta apóia o conceito de que o núcleo desempenha um papel fundamental para “obter a recompensa”. Complementarmente a esta descoberta, o shell NAc é a região-chave responsável por suprimir ações irrelevantes, não recompensadoras e menos lucrativas para ajudar a “permanecer na tarefa”. As evidências apontam para o fato de que qualquer lesão na cápsula NAc leva a uma abordagem desinibida da recompensa com menos discrição [24]. Além disso, embora a alta densidade de transportadores torne a maior utilidade de DA no núcleo, a serotonina induzida por drogas e o antagonismo a DA (por exemplo, a clozapina, um tratamento para psicose) leva a uma maior rotatividade de DA na casca. De fato, a casca é a principal região da ação antipsicótica baseada na atividade correspondente do mRNA dentro da concha. [25,26]. Comportamentos apetitivos, viciantes, excitáveis e psicóticos estão associados a altos níveis de DA. Altos níveis de anfetamina aumentam DA para níveis iguais no espaço extracelular da casca e o núcleo [27]. Tal aumento de DA devido à administração de psicoestimulantes para hiperatividade com déficit de atenção (TDAH) pode levar a excitabilidade e mania, psicose ou busca mais intensa de drogas entre indivíduos vulneráveis propensos a essas doenças. [28,29]. Embora entendamos os fenômenos clínicos de tais ocorrências, ainda não está claro o que torna subgrupos de indivíduos propensos a tal instabilidade com a administração de DA. Recompensas não medicamentosas também são conhecidas por aumentar DA, especificamente na camada NAc, levando à habituação [30,31]. Além disso, estímulos repetidos induzidos por drogas e aumento correspondente no DA levam a uma perniciosa habituação naqueles indivíduos em relação a repetidas recompensas não relacionadas a drogas e picos de DA [32]. A possibilidade de que recompensas não relacionadas a drogas possam causar picos e habituação de DA podem explicar o conceito de vício em videogames, estabelecendo os correlatos neurais do vício.
Além disso, o NAc é uma estrutura chave na motivação, regulação emocional e controle de impulsos. Com relação para premiar busca e impulsivas julgamentos, tanto os estudos de lesões do NAc em animais e estudos de imagem funcional em jogos de azar têm implicado anormalidades estriado ventral como levando a escolha prejudicada intertemporal, a assunção de riscos, ou comportamentos impulsivos em tarefas envolvendo opções com diferenças de probabilidade . A impulsividade pode ter muitas causas, mas o NAc é um desses canais implicados na regulação de recompensas e emoções. [33].
2.5. Receptores dopaminérgicos e glicocorticóides - papel na excitabilidade mental e psicose potencial
Os receptores DA e glicocorticoides estão presentes na concha de NAc [34,35]. Esteróides excessivos ou DA no NAc levam à psicose. Receptores de glicocorticóides aumentam a liberação de DA e atividades relacionadas [35,36], potencialmente incitando psicose. Além disso, alterações epigenéticas, como a metilação do DNA do gene do receptor de glicocorticóide (NR3C1) devido a eventos traumáticos, estão particularmente presentes na adolescência [37,38].
Portanto, o estresse, assim como o aumento da dopamina associado a psicoestimulantes ou drogas de abuso, pode precipitar a psicose por meio de mecanismos inter-relacionados no NAc. Além disso, o NAc recebe projeções diretas do hipocampo e da amígdala basolateral. Quando há uma lesão na via NAc e / ou na estria terminal que se conecta à amígdala, os agonistas de glicocorticoides não podem melhorar e modular a consolidação da memória [39]. Portanto, anormalidades da dopamina que levam à psicose ou adversidade precoce podem levar a problemas cognitivos concomitantes, como aqueles relacionados à memória.
2.6. GABA e excitabilidade motora moderada ao glutamato
2.6.1. GABA
Se GABAA é baixo no NAc, isso leva a hiperatividade ou excitabilidade, e o inverso é verdadeiro para a hipoatividade [12,40,41]. Isto pode ter valor farmacológico onde a hiperatividade induzida por DA pode ser reduzida por GABAA por meio das conexões NAc para Ⅴ. pallidum (ou seja, segmento externo do globus pallidus dos gânglios da base no subcórtex) que influencia a atividade motora [42]. Com base no papel da ínsula no processamento da sensação visceral de excitação [43,44], a forte conectividade do NAc com a ínsula pode explicar a excitação fisiológica associada ao aumento de DA e diminuição de GABAA ou vice-versa [45,46]. Os receptores GABAB também inibem a locomoção, mas são mediados pela acetilcolina (ACh) [45,47].
2.6.2. Glutamato
Este neurotransmissor tem paralelo, mas o efeito oposto, de GABAA via o NAc [48]. Foi demonstrado que a atividade locomotora ou a excitabilidade motora não são contingentes apenas à atividade DA, mas também é baseada na atividade NAc envolvendo GABA e glutamato. [49,50]. Foi recentemente demonstrado através de estudos com animais que a decisão motora de alcançar a recompensa não é iniciada no NAc, mas é facilitada pela eficiência na seleção da ação motora enquanto se aproxima da recompensa. [51].
2.7. Acetilcolina (ACh) e seu papel no sistema de recompensa
Os interneurônios da ACh muscarínica do estriatal incluem M1, M2 e M4; M1 é pós-sináptico e excitatório, enquanto M2 e M4 são pré-sinápticos e inibitórios. Esses interneurônios fazem sinapse com neurônios de saída espinhosos mediados pelo GABA. O NAc, central para as motivações e comportamentos de recompensa subjacentes à dependência de drogas, projeta neurônios de saída ACh para o Ⅴ. pallidium. Estudos pré-clínicos mostraram que a ACh do NAc media o reforço através do seu efeito na recompensa, saciedade e aversão, e a administração crônica de cocaína mostrou mudanças neuroadaptativas no NAc. A ACh está ainda mais envolvida na aquisição de associações condicionais e comportamento de procura de drogas através dos seus efeitos na excitação e atenção. O uso prolongado de drogas mostrou causar alterações neuronais no cérebro que afetam o sistema de ACh e prejudicam as funções executivas. Como tal, pode contribuir para a tomada de decisão prejudicada que caracteriza esta população e pode exacerbar o risco de recaída durante a recuperação. [52]. Além de sua interface com os receptores GABAB na inibição da locomoção, a ACh também é responsável pela saciedade após a alimentação, e níveis reduzidos estão associados a ciclos de alimentação de purga como a bulimia [53]. Portanto, a ACh tem um papel na moderação indireta do circuito de recompensa.
2.8. Dinâmica conectiva das regiões de recompensa e circuitos emocionais de interface envolvendo o NAc: a base para a regulação emocional e a formação de hábitos
Transtornos envolvendo abuso de humor e substâncias frequentemente coexistem. Os fatores que parecem estar envolvidos incluem aqueles relacionados ao processamento afetivo evidente, motivação e tomada de decisão prejudicada. Para entender a formação do hábito, a primeira etapa começa com o modus operandi do sistema de recompensa. As regiões dorsal e ventral do estriado funcionam de forma complementar. O corpo estriado dorsal é central para aprender as contingências do estímulo de recompensa e incorporar o condicionamento instrumental [54,55]. Em outras palavras, o corpo estriado dorsal otimiza a escolha de ação relacionada à recompensa. Posteriormente, é o NAc no estriado ventral que é responsável pelas previsões subsequentes baseadas em resultados. [56]. O NAc prevê o resultado baseado em erro e atualiza as previsões de recompensa ou punição [57,58]. Os neurônios mesolímbicos da área tegmentar ventral (VTA) sintetizam DA e a substantia nigra envia o DA predominantemente para o invólucro e o núcleo do NAc, para permitir que ele desempenhe suas funções. [59,60]. São os sinais que chegam do lobo frontal e da amígdala, modulados por DA, que distorce o comportamento em direção à recompensa. [61,62]. O comportamento de busca é facilitado pelas conexões entre o hipocampo e a camada NAc, especialmente se houver ambigüidade e falta de direção clara para recompensa. [1].
Além disso, o hipotálamo lateral, que está envolvido em atividades regulatórias (por exemplo, o “centro de alimentação”) envia sinais por meio de projeções mesocorticolímbicas para o NAc e o Ⅴ. pallidum [63]. Parece que o NAc e o Ⅴ. pallidum servem como hotspots hedônicos para "gostar" e função motivacional de "querer" recompensas [64,65]. Os opióides mu e os receptores DA na casca do NAc e do Ⅴ. pallidum serve especificamente nas funções de "gostar" e "querer" [66,67]. Os níveis de DA no NAc e a norepinefrina liberada no locus coeruleus no tronco cerebral desempenham um papel crítico no vício, especificamente na busca de drogas quando privados do medicamento habituado. [68,69].
Além disso, os neurônios dopaminérgicos da ATV que inervam o tubérculo olfatório, parte do estriado ao lado do NAc [69]e estão envolvidos na mediação dos efeitos recompensadores de drogas, como a anfetamina, gerando excitação. Portanto, enquanto a aprendizagem inicial do prazer e as contingências associadas ocorrem através de circuitos fronto-estriados dorsais, é o sistema de recompensa ventral do córtex orbitofrontal (OFC), estriado e pálidio que mantém o ciclo de habituação. [70].
Além disso, a entrada dos neurônios glutamatérgicos da amígdala, hipocampo, tálamo e córtex pré-frontal (PFC) para o NAc facilita a sincronia entre o "gostar" e o "querer" [71]. Mais especificamente, projeções glutametérgicas do OFC e do PFC ventromedial para a concha de NAc são conhecidas por fortalecer a busca de recompensa. [72,73]. Portanto, a amígdala e a OFC podem ser vistas como um sinal de “querer e precisar” ou o estado oposto de “não querer ou aversão”. É o NAc que dá o tom para o significado motivacional ou apreciação no caso de alimentação ou qualquer outra atividade prazerosa (ou seja, “gostar” ou “não gostar”).
A amígdala envia os sinais afetivos que conduzem ao desejo pela droga [74,75]. O hipocampo é responsável por armazenar memórias associadas ao uso de drogas no passado e prazer associado [75,76]. A ínsula fornece o aspecto das experiências corporais de prazer e estado de excitação relacionadas ao consumo de drogas [77]. O valor relativo da recompensa e do comportamento associado ao resultado associado é determinado pelo OFC, tanto em relação ao estímulo recompensador quanto, no caso de desvalorização do estímulo, cessação dos comportamentos de busca [61].
No geral, a produção do NAc se estende às regiões dos gânglios da base, amígdala, hipotálamo e regiões do CPF. Com base em estudos de neuroimagem envolvendo controles saudáveis (HC), sujeitos com transtornos de humor e substâncias que abusam de substâncias, córtex pré-frontal medial (MPFC), córtex cingulado anterior (ACC), córtex pré-frontal ventrolateral (VLPFC) e precuneus surgiram como pontos centrais na recompensa interligada e circuitos de emoção. Comportamentos compulsivos e compulsivos de busca de drogas são moderados tanto pela natureza quanto pela nutrição. A genética por trás dos transtornos do controle de impulsos e da dependência serve para explicar a predisposição fisiológica, enquanto os fatores que influenciam o ambiente (por exemplo, restrições parentais ou pressão dos pares no uso de drogas) podem limitar ou expandir a exposição e contribuir ativamente para a incorporação do circuito de hábitos.
3. Neurociência Clínica do NAc
3.1. O papel do Nucleus Accumbens na confusão da desregulação emocional e do vício
O padrão de ativação predominante é descrito Figura 2. Isso mostra os grupos de pacientes em cada um dos distúrbios em comparação com controles saudáveis com tarefas sondando recompensas ou circuitos neurais emocionais. As setas representam um aumento ou uma diminuição na ativação nas regiões-chave da recompensa e nos circuitos emocionais que estão intrinsecamente conectados. No caso do transtorno bipolar (THB), o NAc apresenta ativação aumentada em resposta a estímulos emocionais e ativação diminuída em resposta a recompensas, sendo o último padrão semelhante ao observado no transtorno depressivo maior (TDM). No MDD, o NAc mostra ativação diminuída para ambos os estímulos emocionais e recompensa, ao contrário do observado no transtorno de abuso de substâncias.
Figura 2. Neurociência clínica: o papel do Nucleus Accumbens na confusão quente da desregulação emocional e do vício.
O padrão de ativação predominante é representado nesta figura em que os grupos de pacientes em cada um dos distúrbios foram diretamente comparados a controles saudáveis com tarefas de sondagem de recompensa ou circuitos neurais de emoção. As setas representam um aumento ou uma diminuição na ativação nas regiões-chave da recompensa e nos circuitos emocionais que estão intrinsecamente conectados. No caso do transtorno bipolar, o Nucleus Accumbens (NAc) mostra ativação aumentada em resposta a estímulos emocionais e ativação diminuída em resposta a recompensas, sendo o último padrão semelhante ao observado no transtorno depressivo maior (MDD). No MDD, o NAc mostra ativação diminuída para ambos os estímulos emocionais e recompensa, ao contrário do observado no transtorno de abuso de substâncias. VLPFC: córtex pré-frontal ventrolateral; MPFC: córtex pré-frontal medial; AMG: amígdala; OFC: córtex orbitofrontal.
3.2. Padrão neural de ativação no NAc em abuso de substâncias e transtornos de humor: estudos de imagem em humanos de estímulos emocionais e de recompensa
A maioria dos estudos humanos que ampliaram o conhecimento sobre o papel do NAc são baseados em estudos de fMRI sondando a recompensa e / ou circuitos emocionais. Em relação ao NAc, a visão mais precisa é obtida como imagens T2 e na seção coronal, onde é a mais longa e mostra o maior detalhe [3]. Um padrão consistente de ativação cerebral surgiu na identificação da disfunção dos circuitos de interface entre os distúrbios. Na interpretação desses experimentos, tanto o aumento da atividade quanto a ausência de atividade devem ser considerados. Quando há estímulo de intensidade moderada, a região do cérebro que está parcialmente operando mesmo se prejudicada, mostra ativação aumentada. Se a mesma região do cérebro for sondada com estímulo de intensidade severa (também mediada pelo tipo de distúrbio em que as percepções variam, como pacientes com transtorno bipolar reagem mais a rostos zangados do que a rostos medrosos), ela não mostraria ativação ou ativação reduzida para a população saudável. Este fenómeno foi notado no exame cuidadoso dos padrões ao longo de vários estudos para dar sentido à variabilidade na activação do cérebro em resposta a sondas variáveis.
3.2.1. Transtorno depressivo maior (MDD)
Em relação ao HC, os indivíduos com MDD mostraram ativação diminuída no NAc em resposta a qualquer estímulo recompensador, mas ativação aumentada para estímulos emocionais implícitos (por exemplo, processamento de rosto encoberto ou geração cognitiva de afeto positivo) [78]. Em outras palavras, no TDM, o NAc é subativo com recompensa e isso pode explicar por que essa população parece precisar de recompensa maior para atingir o mesmo nível de ativação que o HC (ou seja, "não se satisfaz facilmente"). Uma explicação fisiológica alternativa é que o estímulos de recompensa podem servir como gatilhos emocionais explícitos na depressão, com menor impacto na ativação do NAc. Portanto, pode ser que estímulos emocionais incidentais ou implícitos desencadeiem a reatividade excessiva no NAc. Correspondendo à atividade NAc, a amígdala também mostra aumento da ativação nos pacientes com TDM, em relação ao HC, em resposta a estímulos emocionais negativos ou implícitos [79]. As várias regiões pré-frontais mostram padrões variáveis de ativação aumentada ou diminuída, ao contrário do padrão consistente observado nas áreas subcorticais. [80,81]. Dentro de nossa experiência clínica, o uso excessivo de substâncias parece ter o objetivo de se automedicar para subjugar estados emocionais negativos associados a um limiar mais baixo de reatividade a estímulos negativos. Isso corresponde aos experimentos fisiológicos que resumimos.
3.2.2. Transtorno Bipolar (TB)
Em resposta à tarefa de recompensa e independentemente do abuso de substâncias comórbidas, em relação aos pacientes com HC com BD mostram menor ativação do VLPFC e aumento da ativação da amígdala para emoções negativas implícitas ou explícitas, além de ativação excessiva compensatória do ACC [82]. Uma observação fascinante é que o NAc se comporta da maneira exata como o VLPFC; o processamento afetivo negativo implícito leva a ativação reduzida, enquanto rostos felizes ou com medo implícitos e explícitos levam a ativação aumentada [83]. Um ponto notável é que, no TB, as emoções de tristeza ou raiva tendem a ser mais diretamente relevantes do que o medo como estímulos emocionais negativos, o que pode explicar o aumento da ativação associada ao medo. Portanto, quando as tarefas emocionais são usadas para ativar o circuito emocional, a intensidade das tarefas parece desencadear proporcionalmente uma subativação disfuncional no VLPFC de indivíduos TB em relação ao HC. Isso dá a impressão de que o VLPFC “desiste” em resposta a emoções negativas graves ou intensas.
Em resposta à antecipação das recompensas, o NAc mostrou ativação diminuída em resposta à recompensa monetária em indivíduos com TB relativa ao HC [84]. Esse é um padrão semelhante ao observado no TDM, sugerindo a necessidade de maior recompensa para obter o mesmo impacto emocional que no HC. Assim, o padrão no TB difere do TDM em resposta a estímulos emocionais com base em diferenças fisiopatológicas, embora levando a uma resposta comportamental similar aos estímulos de recompensa.
Na explicação sobre o que poderia fundamentar os cenários clínicos no TB, os achados fisiológicos dos experimentos de neuroimagem complementam o conhecimento derivado de estudos em animais. A este respeito, é possível que o aumento da atividade da amígdala na BD projeta um certo grau de intensidade correspondente à excitabilidade. A diminuição da atividade nas regiões VLPFC e OFC pode levar à desinibição e ao controle inadequado dos impulsos e resultar em busca excessiva de prazer relacionada ao comprometimento na tomada de decisão mediada pelo PFC. Baseado em estudos com animais [85] e estudos de neuroimagem humana BD [86], a conectividade entre a amígdala e o NAc pode ser relevante para acentuar o “querer” e o “gostar” na busca de recompensas. Portanto, os intensos comportamentos de busca de recompensa (por exemplo, compras excessivas, uso de drogas, consumo de alimentos ou sexo) podem ser devidos à disfunção interligada nos sistemas emocional e de recompensa.
3.2.3. Transtornos do Abuso de Substâncias
Nos vícios ou distúrbios do abuso de substâncias, em relação ao HC, a percepção passiva ou implícita de estímulos relacionados ao desejo leva a uma ativação aumentada no NAc. [87]. Isto subjaz ao viés de motivação associado à ativação aumentada na OFC, ACC e amígdala, as regiões que estão ligadas tanto à recompensa quanto aos circuitos emocionais. [87]. Essas regiões parecem comuns a toda busca de recompensa, independentemente de os estímulos serem ou não drogas. [88,89]. Enquanto a motivação para a busca de objetivos depende do NAc no estriado ventral, a mudança progressiva para a formação de hábito parece dependente do estriado dorsal. [90]. Isso corresponde à hipótese de “gostar”, em que a observação inicial da recompensa está associada à ativação do NAc. Em transtornos por uso de substâncias, em relação ao HC, a diminuição da ativação do NAc ocorre nesta fase de observação antecipada, independentemente de qualquer perda ou ganho subsequente de uma recompensa [91]. O aumento da liberação de DA no estriado ventral anterior, mas não no caudado dorsal, mostrou estar positivamente correlacionado com a resposta hedônica, ou "gosto", à dextroanfetamina [92]. Na realidade, a experiência afetiva positiva de "gostar" hedônico não é facilmente desvinculada de "querer" a droga [93]. Relacionado à depressão, buscar uma resposta hedônica é uma possível explicação da automedicação por meio do abuso de drogas. Da mesma forma, o uso de estimulantes em uma subpopulação de usuários pode ser estimulado devido à busca de recompensas excessivas que são desencadeadas pelo excesso de dopamina.
3.2.4. Implicações do tratamento através da estimulação cerebral profunda (DBS)
O DBS do NAc foi tentado para o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo refratário, onde a compulsão foi considerada semelhante à compulsividade por busca de drogas, atividade motora involuntária como síndrome de Tourette, depressão e abuso de drogas e álcool [94]. Todas essas tentativas não produziram conclusões conclusivas sobre o resultado. Os sintomas de depressão foram reduzidos em aproximadamente 40% nesta coorte [94,95].
3.2.5. Efeito placebo em indivíduos saudáveis
Quando adultos saudáveis receberam um desafio de dor, DA e atividade opióide no NAc foram associados à eficácia subjetivamente percebida do placebo com base nas reduções nas classificações de dor [96]. Semelhante à expectativa de recompensa, isso apóia o envolvimento do NAc com a expectativa de uma resposta positiva.
4. Sumário e conclusões
A discussão anterior teve o objetivo de fornecer uma análise aprofundada do NAc para permitir que cientistas e educadores estivessem cientes de vários aspectos de sua funcionalidade. Em relação à imagem funcional, a identificação do NAc requer uma análise cuidadosa devido às múltiplas e pequenas regiões adjacentes, como partes do caudado e putâmen, que podem ser confundidas com o NAc ou vice-versa. Com isso em mente, a forma do NAc significa que a melhor visualização é obtida na seção coronal na interpretação dos achados de neuroimagem. Além disso, uma compreensão do papel do NAc em uma perspectiva sistêmica de circuitos emocionais e de recompensa oferece uma perspectiva mais ampla de seu papel nas operações cerebrais. O documento atual apresentou descobertas sobre o NAc de estudos em animais humanos e não humanos, com um exame dessas descobertas relacionadas a um entendimento clínico. A literatura científica existente, tanto da neurociência básica quanto da clínica, emparelhada com a perspicácia dos insights clínicos, alinha uma poderosa tríade em direção à tradução para avançar nossa compreensão do papel funcional do NAc, como esperamos ter sido ilustrado neste manuscrito. Em resumo, os derivados da neurociência clinicamente aplicáveis, onde o NAc desempenha um papel fundamental, são os seguintes:
1. O NAc desempenha um papel significativo na canalização de DA, GABA e glutamato na modulação dos sistemas de recompensa e emocional.
2. Papéis dissociáveis do núcleo NAc e do shell envolvem a seleção da distração de recompensa e evasão, respectivamente.
3. O NAc mostra ativação diminuída para recompensar indivíduos com MDD e TB, em relação a essa CH, e isso pode potencialmente explicar a falta de prazer com recompensa (semelhante à anedonia) em MDD e a necessidade de intensa busca de recompensa no TB.
4. Embora o NAc mostre atividade aumentada em todos os transtornos por uso de substâncias, em relação ao HC, estudos em animais indicam aumento conjunto na atividade na amígdala altamente conectada e Ⅴ. pallidum. Antecipar e selecionar recompensa com o envolvimento de NAc em estudos humanos e a excitabilidade da amígdala para acentuar a busca por recompensa em estudos com animais podem, juntos, informar a sobreposição emocional no comportamento viciante.
5. Também é possível que a desatenção e o controle de impulsos associados a baixos níveis de DA ou noradrenalina possam levar a uma tolerância à frustração e, potencialmente, buscar uma recompensa como alternativa gratificante. Nesse cenário, o tratamento ideal com psicoestimulantes poderia evitar o habituar-se a drogas ilícitas. Parece que a adolescência é um momento particularmente vulnerável para a precipitação de qualquer doença com sensibilidade acentuada aos receptores de glicocorticóides no NAc. Embora não haja respostas definitivas, essas perguntas não respondidas colocam desafios de pesquisa para o futuro.
Conflito de interesses
Todos os autores declaram não haver conflitos de interesse relativos a este artigo.
Referências
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