Estímulos aversivos conduzem a busca de drogas em um estado de baixo tom de dopamina (2014)

Biol Psychiatry. 2014 Sep 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, Wheeler DS2, Ebben AL2, Jacobsen AJ2, Robble MA2, Mantsch JR2, Wheeler RA2.

Sumário

Contexto

Os estressores afetam negativamente o estado emocional e impulsionam a busca de drogas, em parte, modulando a atividade do sistema dopaminérgico mesolímbico. Infelizmente, a rápida regulação da sinalização da dopamina pelos estímulos aversivos que causam a procura de drogas não está bem caracterizada. Em uma série de experimentos, examinamos a regulação de subsegundos da sinalização da dopamina pelo estímulo aversivo, quinino, e testamos sua capacidade de causar procura de cocaína. Além disso, examinamos a regulação do cérebro médio da sinalização da dopamina e da busca de cocaína pelo peptídeo sensível ao estresse, fator de liberação da corticotropina (CRF).

O Propósito

Combinando voltametria cíclica de varredura rápida com farmacologia comportamental, examinamos o efeito da administração de quinina intraoral sobre a sinalização de dopamina do nucleus accumbens e a expressão hedônica em ratos machos 21 Sprague-Dawley. Testamos o papel do CRF na modulação das alterações induzidas pela aversão na concentração de dopamina e na busca de cocaína pela infusão bilateral do antagonista do CRF, CP-376395, na área tegmentar ventral (VTA).

Consistentes

Descobrimos que a quinina reduziu rapidamente a sinalização da dopamina em duas escalas de tempo distintas. Determinamos que o CRF atuou no VTA para mediar essa redução em apenas uma dessas escalas de tempo. Além disso, descobrimos que a redução do tom de dopamina e da busca de cocaína induzida por quinina foi eliminada pelo bloqueio das ações do CRF na VTA durante a experiência do estímulo aversivo.

Conclusões

Estes dados demonstram que a procura de drogas induzida por stress pode ocorrer num ambiente terminal de baixo teor de dopamina que é dependente de uma diminuição induzida pelo CRF na actividade da dopamina do mesencéfalo.

Palavras-chave:

Eventos de vida estressantes são moduladores potentes do humor e podem desencadear uma variedade de comportamentos destrutivos, incluindo abuso de drogas (1). Embora o vício seja um distúrbio multifacetado, tem sido sugerido que os eventos aversivos da vida podem promover a recaída em dependentes, induzindo afeto e desejo negativos (2, 3, 4, 5). Da mesma forma, estímulos associados a drogas evocam um estado afetivo negativo em usuários abstinentes de cocaína que é preditivo de recaída (2, 4, 6). Em última análise, acredita-se que esses estímulos promovem uma espiral de comportamentos desadaptativos nos quais os abusadores de substâncias, tentando permanecer abstinentes, são solicitados a corrigir um estado afetivo negativo ambientalmente induzido através da retomada do uso de drogas (7, 8, 9, 10, 11).

Os eventos aversivos e seus estados emocionais associados provavelmente impulsionam a busca de drogas por impingir ao sistema dopaminérgico mesolímbico, mas a maneira pela qual eles fazem isso é mal compreendida. De fato, enquanto as evidências estão aumentando, o efeito negativo é um determinante crítico da retomada do consumo de drogas após os períodos de abstinência. a literatura está em conflito sobre a questão básica da direcionalidade da resposta da dopamina aos estímulos aversivos (12, 13). Estudos eletrofisiológicos e eletroquímicos que medem a atividade do neurônio dopaminérgico e a liberação terminal de dopamina, respectivamente, proporcionais à sensação imediata e à percepção de estímulos aversivos caracterizam rotineiramente reduções rápidas na sinalização da dopamina em resposta a estímulos aversivos e seus preditores (14, 15, 16, 17, 18, 19). Tsua redução na atividade dopaminérgica é supostamente induzida, em parte, por neuromoduladores sensíveis ao estresse, como o fator liberador de corticotropina (CRF) (20, 21). Infelizmente, registros eletrofisiológicos de neurônios dopaminérgicos indicam que nem a diminuição induzida por aversão na atividade do neurônio dopaminérgico nem a regulação do CRF dessa resposta são uniformes. (22, 23, 24, 25), necessitando de uma abordagem que examine a sinalização terminal rápida em alvos de projeção neuronal de dopamina.

Pouco se sabe sobre a natureza dos padrões rápidos de liberação de dopamina induzida por aversão nas regiões terminais relevantes. Não está claro como esses estímulos podem causar reduções na sinalização da dopamina e como a diminuição da dopamina pode promover comportamentos não adaptativos mediados pelo estresse, como a busca de drogas. No nucleus accumbens (NAc), um locus crítico do circuito de recompensa, os aumentos e diminuições na concentração de dopamina ativam seletivamente os neurônios espinhosos médios (MSNs) que expressam os receptores D1 e D2, respectivamente, que têm efeitos opostos sobre o comportamento motivado. (26, 27). A ativação desses circuitos distintos há muito tempo é conhecida por regular diferencialmente uma gama diversificada de comportamentos motivados, incluindo respostas a drogas de abuso. (28, 29, 30, 31, 32, 33). Portanto, caracterizar se os estímulos aversivos aumentam ou diminuem a concentração de dopamina NAc é provavelmente essencial para determinar como eventos de vida estressantes ativam circuitos estriados específicos para causar recaída ao uso de drogas. Anteriormente, observamos que estímulos preditivos de cocaína podem induzir um estado afetivo negativo, ao mesmo tempo em que reduzem a sinalização de dopamina no NAc (19). No entanto, o impacto comportamental de qualquer uma dessas observações ainda precisa ser testado. Questões críticas sobre como os estímulos aversivos regulam negativamente a sinalização da dopamina e se esse mecanismo é capaz de levar a comportamentos semelhantes aos da droga em roedores devem ser abordados. Nestes estudos, examinamos a dinâmica temporal precisa de reduções induzidas por aversão na sinalização de dopamina, a regulação pela liberação de CRF induzida por estresse na área tegmentar ventral (VTA) e o impacto comportamental no processamento hedônico e na busca de drogas. Em geral, nossos achados revelam a complexidade temporal na sinalização da dopamina e a habilidade da ACR em regular o tônus ​​da dopamina e promover a busca por drogas.

Métodos e Materiais

Assuntos

Vinte e um ratos machos Sprague-Dawley (275-300; Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri) foram alojados individualmente num biotério acreditado pela Associação de Avaliação e Acreditação de Cuidados Laboratoriais de Animais com controlo de temperatura e humidade. Os ratos foram mantidos num ciclo reverso de 12 / 12-hora (luzes apagadas a 7 am) e tiveram acesso ad libitum (salvo indicação em contrário) a água e comida (Teklad; Harlan Laboratories). Todos os protocolos experimentais foram aprovados pelo Institutional Animal Care e Use Committee da Marquette University, de acordo com o National Institutes of Health Guide para o cuidado e uso de animais de laboratório.

 Cirurgia

Todos os procedimentos cirúrgicos foram realizados sob anestesia com cetamina / xilazina (100 mg / kg / 20 mg / kg, intraperitoneal). Os implantes de cateter intra e intra-jugular foram conduzidos como descrito anteriormente (11). Cânulas-guia para microinjeções (26-gauge; Plastics One, Roanoke, Virgínia) foram implantadas bilateralmente imediatamente acima da VTA (ântero-posterior: −5.6; medial-lateral: ± 2.2 no ângulo 11º; dorsal-ventral: −7.0). Para preparar os registros voltamétricos, foram implantadas cânulas-guia de eletrodos acima do invólucro NAc unilateralmente (ântero-posterior: + 1.3; medial-lateral: ± 1.3), e um eletrodo de referência prata / cloreto de prata foi colocado contralateralmente à cânula guia. Além disso, uma cânula-guia de micro-injeção / eletrodo bipolar estimulante combinada (Plastics One) foi colocada imediatamente acima da ATV ipsilateral, e uma cânula guia foi colocada acima da ATA contralateral. Para todos os procedimentos cirúrgicos, os ratos foram tratados com o anti-inflamatório med-cam (1% suspensão oral) no dia e para 2 dias após a cirurgia para reduzir a inflamação e dor pós-operatória. Para manter a perviedade, os cateteres intra e interjugular foram irrigados diariamente com água destilada (intraoral) ou salina heparinizada e o antibiótico cefazolina (intravenoso [IV]), respectivamente.

Microinjeções

Os microinjectores estenderam .5 mm do final da cânula guia. Fluido cefalorraquidiano artificial (aCSF) (.3 µl / min) ou o antagonista seletivo do receptor de CRF CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min) foi injetado bilateralmente na VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 é um antagonista seletivo de CRF-R1, mas as interações com R2 são provavelmente nesta dose. Microinjectores foram deixados no local por 2 minutos após a injeção para permitir a difusão. Em ambos os procedimentos, o fornecimento de quinina foi (re) iniciado imediatamente após a injeção.

Gravações Voltamétricas

Após a recuperação da cirurgia, os ratos foram habituados por 2 horas no ambiente de gravação voltamétrica, consistindo de uma câmara de Plexiglas transparente (Med Associates, St. Albans, Vermont) alojada em uma gaiola de Faraday projetada. O eletrodo estimulador VTA foi aproveitado para um comutador rotativo (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland), e uma cânula intraoral foi aproveitada para um giro fluido (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pensilvânia) que poderia receber fluido de uma bomba de seringa (Razel , St. Albans, Vermont). No dia seguinte, os registros voltamétricos foram realizados conforme descrito anteriormente (16). Detalhes do procedimento de gravação e análise são descritos em Suplemento 1. Resumidamente, um eletrodo de fibra de carbono foi baixado na concha NAc, uma linha de fluido foi conectada à cânula intra-oral e a sessão comportamental foi iniciada. O experimento consistiu de uma fase de monitoramento da dopamina na linha de base de 30 minutos (fase 1); um período de entrega de quinina de 30 minutos (fase 2); microinjeções bilaterais de VTA; e um período de entrega de quinina pós-injecção de minutos 50 (fase 3). Ao longo das fases de entrega da quinina, uma infusão de 6-segundo de .2 mL de quinina (.001 mmol / L) foi administrada aproximadamente a cada minuto.

Análise de dados voltamétricos

Os detalhes de identificação do analito são descritos em Suplemento 1. Os dados de cada tentativa (−20 sec antes e 30 segundo início de infusão) foram subtraídos em segundo plano usando um bloco 1-segundo nos mínimos locais nos segundos 20 antes do início da infusão. Para cada rato, os dados foram calculados em média nos ensaios de infusão de quinina nos segundos 10 após o início do período de infusão de quinina (quinina) em comparação com o período 10-segundo anterior (pré-quinina) e o próximo período 10-segundo (pósquinina). As mudanças de corrente resultantes ao longo do tempo foram analisadas para alterações de dopamina usando a regressão de componentes principais. Para todos os ratos (n = 12), as reduções no tom de dopamina que ocorre naturalmente (sem tempo bloqueado) foram quantificadas e analisadas comparando os primeiros ensaios 5 (precoce) com os ensaios 11 a 15 (meio) e os últimos ensaios 5 (tardia) no período pré-quinino , 10 segundos antes da infusão de quinina, usando uma análise de variância de medidas repetidas (ANOVA). Mudanças significativas na concentração de dopamina ao longo do tempo, com o tempo bloqueado para a infusão de quinina, foram avaliadas utilizando duas medidas ANOVAs repetidas, variando a fase (baseline, quinino, e quinina + droga [aCSF ou CP-376395]) período (prequinina, quinina, pósquinina). Quando efeitos principais ou interativos significativos foram detectados, todas as comparações entre pares foram feitas com os testes post hoc de Tukey para comparações múltiplas com o conjunto alfa em .05.

Eventos de liberação de dopamina ocorreram independentemente de qualquer estímulo aplicado ou ação comportamental experimentada controlada no período de referência. Para determinar como os estímulos aversivos afetavam a probabilidade de eventos de liberação de dopamina de alta concentração, cada amostra de 100-mseg em cada ensaio para cada rato era marcada com o tempo se sua concentração fosse 40 nmol / L ou superior. Este limite está dentro da faixa de afinidades para os receptores D1 de alta afinidade e é o valor médio aproximado dos eventos espontâneos de liberação de dopamina (34, 35). A partir dessa caracterização, a frequência e a amplitude transitória foram quantificadas e analisadas. Uma ANOVA de dois fatores foi usada para identificar os principais efeitos do período (quinina versus pósquinina) e da droga (aCSF vs. CP-376395). Os testes post hoc de Tukey para comparações múltiplas foram usados ​​para identificar diferenças significativas dentro do período e da droga. Em todos os casos, o nível alfa para significância foi .05. As comparações estatísticas foram feitas usando software comercialmente disponível (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

Análise de dados de reatividade do paladar

A reatividade do paladar foi analisada em uma análise quadro a quadro usando vídeo digital gravado no dia do teste em ratos injetados com aCSF e CP-376395 (n = 5 em cada grupo). A reatividade do sabor apetitivo e aversivo foi contada nos períodos pré-quinina e quinina, utilizando a técnica de Grill e Norgren (36). Os movimentos da boca que combinavam com a forma do triângulo por uma duração superior a 90 ms foram contados como aversivos. Esses critérios excluíram todos os movimentos bucais neutros e ingestivos, que foram contados separadamente. Instâncias em que a língua se projetou e cruzou a linha média foram contadas como apetitosas. O comportamento de lamber restante foi contado como lambida neutra. Análises estatísticas de todos os dados comportamentais foram realizadas utilizando software comercialmente disponível (Statistica).

Autoadministração e Reintegração

Ratos com restrição alimentar moderada (15-18 g / dia) foram treinados para pressionar uma alavanca para obter pellets de sacarose. Após a aquisição da pressão de alavanca (~ 3–5 dias), cateteres intraorais e intravenosos foram implantados conforme descrito acima. Após a recuperação, os ratos foram submetidos a restrição alimentar novamente e treinados para autoadministrar cocaína (3 mg / 2 mL / infusão, IV) em um esquema de proporção fixa 1 em câmaras de condicionamento operante com interface de computador fechadas em cubículos de atenuação de som (Med Associados). Quando a sessão de cocaína começou, uma luz da casa iluminou a câmara e uma luz indicadora localizada acima da alavanca ativa sinalizou a disponibilidade de cocaína. Cada infusão de cocaína foi acompanhada pelo desligamento da luz da casa e da luz indicadora, e um período de interrupção com duração de 20 segundos, durante o qual a alavanca permaneceu estendida e as respostas foram registradas, mas não rendeu reforço. A resposta em uma segunda alavanca inativa também foi registrada. Após o período de tempo limite, a luz da casa e a luz indicadora foram acesas e sinalizaram a disponibilidade de cocaína. As sessões de autoadministração ocorreram em uma série de quatro ciclos de 6 dias controlados pelo experimentador, consistindo em 3 dias de autoadministração de cocaína e 3 dias sem cocaína na gaiola doméstica. Após o terceiro ciclo, todos os ratos receberam cirurgia de canulação VTA e iniciaram o quarto ciclo após 2 semanas de recuperação. Cada sessão diária de cocaína terminou quando os ratos alcançaram um número máximo fixo de infusões de cocaína (25 infusões para os primeiros 9 dias de acesso antes da canulação de VTA e 30 infusões para as últimas três sessões de cocaína após a canulação de VTA). A extinção consistiu em sessões diárias de 2 horas durante as quais cada pressão na alavanca resultou em uma infusão de solução salina, mas sem sinalização luminosa ou liberação de cocaína. Uma vez que o critério de extinção foi atendido (<15 respostas da alavanca ativa para a média final de 2 dias; Tabela S1 in Suplemento 1), cada rato foi testado para reincorporação induzida por quinina. Para evitar o potencial confundimento de recuperação espontânea, testes de reintegração foram conduzidos para cada animal no dia após os critérios de extinção terem sido atendidos. Antes de cada sessão de reintegração, os ratos receberam microinjeções intra-VTA de aCSF (n = 4) ou CP-376395 (n = 5). As sessões de restabelecimento começaram com infusões intraorais de 15 de quinina distribuídas na câmara de autoadministração de cocaína da mesma maneira que na experiência anterior para minutos 15. Cinco minutos após o parto com quinina, as alavancas foram estendidas e as respostas foram registradas para 1 hora.

Análise de dados de reintegração

Mudanças no comportamento de pressionar a alavanca na primeira hora de cada sessão foram analisadas usando uma ANOVA two-way variando o fator entre-sujeitos da droga (aCSF, CP-376395) × o fator intra-sujeitos do dia (extinção, reintegração, pós-teste) . A resposta à extinção foi definida como o último dia de treinamento de extinção, e a resposta pós-teste foi uma sessão final testada em condições de extinção sem a administração de quinina. Diferenças significativas no comportamento de procura de drogas foram identificadas quando apropriado pelos testes post hoc de Tukey para comparações múltiplas com o conjunto alfa em .05.

Histologia

Após a conclusão dos procedimentos experimentais, todos os indivíduos foram eutanasiados com dióxido de carbono. Para verificar a colocação dos eletrodos de registro, pequenas lesões eletrolíticas foram criadas por uma corrente (250 µA) através de um eletrodo de aço inoxidável colocado na profundidade em que a gravação ocorreu. Cérebros foram então removidos e submersos em 10% formaldeído por 14 dias. Eles foram então cortados em seções de 40-µm, montados, corados com .25% tionina e recobertos por lamínulas. Representações da cânula e dos eletrodos dos experimentos de voltametria e reintegração são apresentadas Figuras S1 e S2 in Suplemento 1, respectivamente (37).

Consistentes

Para sondar a dinâmica temporal das reduções de dopamina desencadeadas por eventos aversivos, empregamos voltametria cíclica de varredura rápida em ratos que se movimentam livremente, expostos a breves infusões intrabucais do sabor desagradável e amargo da quinina. Este projeto permite o monitoramento simultâneo da resposta afetiva de um animal coincidente com a avaliação da liberação terminal de dopamina no NAc em um período de tempo de subsegundo (16, 19). Como esperado, através da sessão de teste de minutos 30 (infusão de 1 / min), a exposição ao quinino evocou a expressão da reatividade do sabor aversivo com o tempo bloqueado para reduções nos eventos de liberação de dopamina terminais (Figura 1B; fase 2, pré-quinase comparada com os períodos quinino / pósquinina, esquerda e direita; Figura S3 in Suplemento 1). Curiosamente, as reduções de dopamina exibiram duas assinaturas temporais discretas: uma queda transitória imediatamente aparente durante cada exposição ao quinino, bem como uma redução mais duradoura no tom de dopamina natural que emergiu apenas após exposição repetida ao quinino. Este último efeito foi quantificado como uma redução significativa nos ensaios médios (ensaios 11-15) e tardios (ensaios 26-30), em comparação com os primeiros (5) no período pré-quinina 10 segundos antes da infusão de quinina (Figura 1B, certo). Estes dados confirmam a capacidade de estímulos aversivos para diminuir a concentração terminal de dopamina e revelam uma complexidade temporal para esta resposta.

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Figura 1

Regulação do fator liberador de corticotropina da sinalização da dopamina durante a experiência de um estímulo aversivo inevitável. (UMA) Flutuações representativas na concentração de dopamina natural na casca do núcleo accumbens em um comportamento comportando-se (esquerda) e experimental (direita) na fase de linha de base (fase 1). (B) Sinalização de dopamina alterada em resposta à administração intraoral de quinina (fase 2). As reduções podem ser observadas tanto em resposta ao quinino (eixo x) como também amplamente nos ensaios (eixo y, período pré-quinino [Pre Q]). (B) (à direita) A administração intra-oral de quinina reduziu a concentração de dopamina tónica medida nos ensaios no período pré-quinino da fase 2 (análise do efeito principal da variância: ensaios F2,22 = 11.73, p <.01; Post hoc de Tukey, *p <05, redução significativa nos ensaios intermediários e finais em comparação com os primeiros). (C) As reduções induzidas pela quinina na sinalização da dopamina foram atenuadas por injeções intraventrais de área tegmentar do antagonista do fator liberador de corticotropina, CP-376395 (fase 3). aCSF, líquido cefalorraquidiano artificial; DA, dopamina; Post Q, postquinine.

Em seguida, perguntamos se essa queda induzida por aversão na dopamina terminal é influenciada pela sinalização de CRF na VTA (21). Na fase 3, os animais receberam microinjeções intra-VTA do antagonista de CRF CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min) ou aCSF (.3 µL / min), enquanto os registros de voltametria cíclica intraoral de entrega e rápida varredura continuaram. (Figura 1C, certo; Figura S1 in Suplemento 1). O antagonismo do CRF na VTA não teve efeito sobre a capacidade da quinina em causar uma diminuição rápida e transitória da concentração de dopamina durante o período de infusão intraoral da quinina (Figura 1C). Em contraste, o antagonismo do CRF na VTA aboliu o efeito inibitório da quinina sobre o tom de dopamina não bloqueado no tempo durante os períodos pré-quinina e pós-quinina (Figura 1C). Ao calcular a média dos ensaios, pode-se visualizar uma concentração média de dopamina no tempo (Figura 2A, B), juntamente com a redução aguda que resulta da infusão de quinina. Uma atenuação desta resposta pode ser visualizada após o antagonismo do CRF (Figura 2D) e quantificado após análise quimiométrica (Figura 3A, B).

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Figura 2

Mudança da concentração média de dopamina no tempo durante a infusão de quinina e após o bloqueio do receptor do fator liberador de corticotropina. Representações em cores bidimensionais de dados de voltametria cíclica coletadas por segundos 50 em torno de infusões de quinino, em média em ensaios para cada fase do experimento. A ordenada é a tensão aplicada (Eapp) e a abscissa é o tempo (segundos [s]). Alterações na corrente no eletrodo de fibra de carbono são indicadas em cores. Na fase 2, a infusão de quinina reduziu a concentração média de dopamina no controle (UMA) e experimental (B) animais. (C) Esta redução persistiu em ratos que receberam infusões de líquido cefalorraquidiano artificial (aCSF) bilateralmente na área tegmentar ventral. (D) Infusões bilaterais do antagonista do fator liberador de corticotropina CP-376395 atenuaram essa redução. Linhas tracejadas verticais indicam pontos temporais nos quais os voltamogramas cíclicos são traçados para ilustrar a presença de dopamina (esquerda), sua redução por quinina (centro) e a mudança de pH após infusão intraoral (direita).

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Figura 3

Entrega intra-oral do sabor aversivo, quinino, reduziu a concentração de dopamina de um modo dependente do fator liberador de corticotropina. As alterações na concentração de dopamina (DA), determinadas através da análise de componentes principais, são (UMA) e (B) (UMA) A quinina reduziu significativamente a concentração de dopamina a partir da linha de base (fase 1) em ratos injetados com líquido cefalorraquidiano artificial (aCSF) (análise do período de variação × interação medicamentosa; F4,20 = 10.683, p <.001; Post hoc de Tukey, *p <05). (B) A redução da dopamina induzida por quinina foi atenuada em ratos injetados com CP-376395 (análise do período de variação × interação medicamentosa; F4,20 = 6.77, p <.01; Post hoc de Tukey, *p <05, redução significativa em animais tratados com CP-376395 apenas no período de quinina). A redução da dopamina foi revertida por injeções na área tegmental intraventral de CP-376395, mas apenas nos períodos de pré-quinina (Pré-Q) e pós-quinina (Pós-Q) nos quais a quinina não estava presente. Os dados são apresentados como média + SEM.

Alterações na concentração terminal de dopamina em animais que se comportam podem ser causadas por alterações na frequência ou amplitude dos eventos de liberação de dopamina (38). Aqui, observamos que a quinina reduziu o tônus ​​de dopamina ao reduzir seletivamente a frequência de liberação, e esse efeito foi revertido pelo bloqueio dos receptores de CRF na VTA (Figura 4A). Combinados, estes dados indicam que, após estimulação aversiva, a sinalização de CRF no VTA suprime o tom de dopamina no NAc modulando a frequência de eventos de libertação de dopamina.

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Figura 4

A quinina reduziu a frequência de eventos de liberação de dopamina. (UMA) O estímulo aversivo da quinina reduziu a frequência transitória da dopamina no período após a infusão intraoral, e este efeito foi revertido pelo antagonista do fator liberador de corticotropina [linha de base do líquido cefalorraquidiano artificial (aCSF) em comparação com a pós-quinase aCSF (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <05]. (B) A infusão de quinina não teve efeito na amplitude de liberação durante esse mesmo período (F1,10 =. 75, p > 05). Os dados são apresentados como média + SEM.

Os estímulos aversivos regulam de maneira não só o estado afetivo, mas também o comportamento motivador mal-adaptativo da busca de drogas (3, 9, 39, 40), que está intimamente ligada à sinalização dopamínica do mesencéfalo (41, 42) e regulamentado pelo CRF (43, 44, 45, 46). Nós, portanto, testamos se a exposição ao quinino e sua consequente queda na dopamina NAc são suficientes para conduzir a busca de drogas em um paradigma de reintegração. Os ratos foram treinados para pressionar uma alavanca para uma infusão intravenosa de cocaína. Após um período de auto-administração estável, o comportamento de pressionar a alavanca foi extinto pela interrupção da disponibilidade de cocaína. Após a extinção, os ratos receberam infusões de quinina intraorais inescapáveis ​​(1 infusão / min por 15 minutos), seguido da oportunidade de pressionar a alavanca que anteriormente fornecia cocaína. A administração de quinina aumentou a alavanca pressionando apenas a alavanca ativa (Figura 5A; Figura S4 in Suplemento 1), demonstrando que um estímulo aversivo que suprime o tônus ​​da dopamina também pode restabelecer o comportamento de procura de drogas. Além disso, o comportamento de reintegração foi totalmente prevenido, bloqueando os receptores de CRF na VTA (Figura 5A; Figura S2 in Suplemento 1). Curiosamente, embora o antagonismo do CRF tenha bloqueado o comportamento de reintegração, ele poupou as propriedades aversivas percebidas da quinina, como indicado pela expressão persistente da reatividade aversiva do paladar (Figura 5B). Tomados em conjunto, estes dados demonstram que um estímulo aversivo que suprime o tom da dopamina também pode restabelecer o comportamento de procura de drogas e ambas as respostas são evitáveis ​​pelo bloqueio dos receptores de CRF na VTA.

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Figura 5

Os processos motivacionais, mas não a expressão hedônica, foram regulados pelo fator liberador de corticotropina. (UMA) Após a extinção (Ext), infusões intrabucais de quinina causaram a busca de cocaína no teste de reintrodução (Rein) em ratos tratados com líquido cefalorraquidiano (aCSF), um efeito que foi revertido por injeções intraventrais na área tegmentar de CP-376395 (análise de variância de drogas Interação dia x; F2,16 = 5.83, p <.05; Post hoc de Tukey, *p <05). (B) A entrega intraoral do sabor aversivo, quinina, causou a expressão da reatividade aversiva do paladar em ratos tratados com aCSF. Este efeito não foi alterado pelas injeções intraventrais de área tegmentar de CP-376395 (t1,9 =. 98, p > 05). Os dados são apresentados como média + SEM. Post, postquinine.

Discussão

Este relatório destaca um mecanismo pelo qual os estímulos aversivos podem direcionar o circuito motivacional para induzir o comportamento de busca de drogas. Infusões intraorais do saborizante aversivo, quinino, causaram reduções fásicas e tônicas na sinalização de dopamina terminal (isto é, reduções em segundos e em minutos). Relatos anteriores descreveram reduções rápidas, fásicas induzidas pela aversão na liberação de dopamina (16). No entanto, na ausência de estimulação aversiva direta, os eventos de liberação transitória que compreendem um sinal tônico também podem ser calculados ao longo do tempo em minutos (47). Usando essa abordagem, descobrimos que os estímulos preditivos de cocaína podem induzir efeitos negativos ao mesmo tempo em que reduzem simultaneamente a sinalização fásica e tônica de dopamina no NAc. (19). Curiosamente, observamos que a redução tônica, mas não a fásica, foi revertida pelo bloqueio dos receptores de CRF na ATV.. Embora essa manipulação não tenha afetado as propriedades aversivas percebidas da quinina, ela reverteu a busca por cocaína induzida por quinina, demonstrando que estímulos aversivos podem levar à busca de drogas em um estado de baixo tom de dopamina. Estudos adicionais serão necessários para caracterizar tanto o mecanismo quanto o potencial significado comportamental da diminuição fásica da dopamina em resposta a estímulos aversivos.

Esses achados ressaltam a necessidade de se examinar a maneira aparentemente complexa pela qual os estímulos aversivos atuam nos circuitos de recompensa para motivar o comportamento, elevando a sinalização da dopamina em algumas situações e diminuindo a sinalização da dopamina em outras. Por exemplo, foi demonstrado que o choque elétrico nas patas aéreas aversivo aumenta a atividade do CRF no VTA (45, 46), que, por sua vez, pode aumentar a atividade dos neurônios dopaminérgicos (25, 44, 45, 48) parareintegrar a busca de drogas (43, 45, 46). Embora esses achados pareçam estar em desacordo com o relatório atual, eles são consistentes com as medidas terminais de sinalização da dopamina usando microdiálise que tipicamente relatam elevações na concentração de dopamina por vários minutos durante e após a estimulação aversiva que promove a busca por cavidades. (49, 50, 51, 52). TOs dados atuais são provocativos porque demonstram que os estímulos aversivos que diminuem a sinalização da dopamina também podem levar à busca de drogas e que ambos os fenômenos estão sob o controle da ACR.

Uma possível explicação de como os aumentos e diminuições na sinalização da dopamina podem levar à busca de drogas pode ser encontrada na organização celular das regiões alvo da dopamina.

Populações de neurônios estriados fenotipicamente distintos são sintonizadas para serem diferencialmente sensíveis a aumentos ou decréscimos na concentração de dopamina.

  • No estriado dorsal, os MSNs com expressão de receptor de D1 de baixa afinidade que compõem a via de saída motora direta são ativados por elevações de dopamina que promovem o movimento voluntário.
  • Correspondentemente, os MSNs expressando receptores D2 de alta afinidade, compreendendo a via de saída do motor indireto, são inibidos por tons altos de dopamina, mas são sensíveis e ativados por pausas fásicas na dopamina que suprimem o comportamento [para revisão, ver (26)].

Taqui está a evidência crescente de que esta organização está paralelamente a um grau significativo no estriado ventral. No NAc, os aumentos fásicos na sinalização da dopamina ativam os MSNs de expressão de receptores de dopamina de baixa afinidade que promovem o aprendizado da recompensa.

Por outro lado, diminuições na sinalização de dopamina ativam os MSNs expressando receptores de dopamina de alta afinidade e promovem a aversão (27, 30, 53).

Nos estudos atuais, o quinino provavelmente envolveu este último circuito, servindo como um estressor ambiental aversivo que diminuiu a sinalização de dopamina de uma maneira dependente de CRF e promoveu a busca de drogas.. Outros estímulos ambientais etologicamente relevantes podem aumentar a sinalização de dopamina no NAc e podem levar ao mesmo resultado comportamental envolvendo diferentes circuitos.

A sinalização da dopamina NAc tem sido fortemente implicada nos mecanismos que promovem a dependência. A dopamina NAc é essencial para a aprendizagem relacionada à recompensa (54) e as respostas adequadas às sugestões de incentivo (55), apoiando a ideia de que a sinalização da dopamina incentiva ou valoriza o valor motivacional dos estímulos reforçadores (42) e contribui significativamente para a procura compulsiva de medicamentos (41, 56).

Aceitando isso, pode ser intuitivo imaginar estímulos que elevam a dopamina causando a busca de drogas, mas é menos provável imaginar como os estímulos aversivos que diminuem a sinalização da dopamina conseguem isso.

No entanto, algumas das primeiras teorias sobre abuso de substâncias sugeriram que a abstinência de drogas atua através de mecanismos negativos de reforço para promover a recaída em abusadores de substâncias que tentam permanecer abstinentes (57, 58, 59). Embora testes subseqüentes dessas teorias questionassem se a abstinência aguda poderia contribuir para um distúrbio caracterizado por recaída crônica após longos períodos de abstinência de drogas (60, 61, 62, 63), mecanismos de reforço negativo claramente têm um papel.

O hospedeiro de neuroadaptações que acompanham o uso crônico de drogas e promovem insensibilidade e tolerância à recompensa (7, 56, 64, 65, 66) poderia tornar a sensibilidade aos estressores ambientais um fator ainda mais importante na promoção da recaída em populações em abstinência de drogas.

IDe fato, mesmo a auto-administração de cocaína momento a momento parece envolver aprendizado de reforço negativo mediado pela sinalização de dopamina do estriado. À medida que a concentração de dopamina diminui, a autoadministração recomeça de forma confiável e os animais titulam a ingestão de cocaína para manter a concentração desejada de dopamina no cérebro (67, 68). Durante a autoadministração, os animais podem aprender a reagir para evitar um estado de dopamina diminuída, e o produto desse aprendizado de reforço negativo pode ser posteriormente envolvido por estímulos aversivos que reduzem o tônus ​​da dopamina. O presente relatório identifica um potencial mecanismo dopaminérgico desta motivação aversiva que envolve a CRF, um neuromodulador ativado por estresse.

Estímulos aversivos reduzem a sinalização da dopamina, envolvendo este mecanismo e seus estados emocionais (por exemplo, afeto negativo ou desejo) na ausência de disponibilidade de drogas. De fato, as descobertas atuais sugerem que os abusadores de substâncias aprendem a corrigir os decréscimos induzidos pelo estresse na sinalização da dopamina da maneira mais eficiente pela auto-administração de cocaína.

Agradecimentos e Divulgações

Este trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (R01-DA015758, JRM e R00-DA025679, RAW).

Agradecemos a M. Gilmartin, M. Blackmore, P. Gasser, J. Evans e E. Hebron pelas contribuições para o manuscrito.

Os autores declaram não haver interesses financeiros biomédicos ou potenciais conflitos de interesse.

Apêndice A. Materiais Suplementares

Referências

  1. Associação Americana de Psiquiatria. Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais. 5ª ed. American Psychiatric Association, Arlington, VA; 2013
  2. Paliwal, P., Hyman, SM e Sinha, R. O desejo prediz o tempo para a recaída da cocaína: Mais uma validação das versões Agora e Breves do questionário de cocaína da cocaína. Dependência de álcool de drogas. 2008; 93: 252 – 259
  3. Ver no artigo
  4. | Sumário
  5. | Texto completo
  6. | Texto Completo PDF
  7. | PubMed
  8. | Scopus (56)
  9. Ver no artigo
  10. | CrossRef
  11. | PubMed
  12. | Scopus (240)
  13. Ver no artigo
  14. | CrossRef
  15. | PubMed
  16. | Scopus (247)
  17. Ver no artigo
  18. | CrossRef
  19. | PubMed
  20. | Scopus (176)
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  32. | CrossRef
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  56. | Scopus (28)
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  58. | CrossRef
  59. | PubMed
  60. | Scopus (452)
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  62. | CrossRef
  63. | PubMed
  64. | Scopus (344)
  65. Ver no artigo
  66. | CrossRef
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  69. Ver no artigo
  70. | CrossRef
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  72. | Scopus (28)
  73. Ver no artigo
  74. | CrossRef
  75. | PubMed
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  81. | PubMed
  82. | Scopus (35)
  83. Ver no artigo
  84. | CrossRef
  85. | PubMed
  86. | Scopus (23)
  87. Ver no artigo
  88. | CrossRef
  89. | PubMed
  90. | Scopus (9)
  91. Ver no artigo
  92. | CrossRef
  93. | PubMed
  94. | Scopus (215)
  95. Ver no artigo
  96. | CrossRef
  97. | PubMed
  98. | Scopus (331)
  99. Ver no artigo
  100. | CrossRef
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  111. | PubMed
  112. | Scopus (341)
  113. Ver no artigo
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (3)
  117. Ver no artigo
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. | Scopus (146)
  121. Ver no artigo
  122. | CrossRef
  123. | PubMed
  124. | Scopus (99)
  125. Ver no artigo
  126. | CrossRef
  127. | PubMed
  128. | Scopus (188)
  129. Ver no artigo
  130. | CrossRef
  131. | PubMed
  132. | Scopus (41)
  133. Ver no artigo
  134. | CrossRef
  135. | PubMed
  136. Ver no artigo
  137. | CrossRef
  138. | PubMed
  139. | Scopus (3)
  140. Ver no artigo
  141. | CrossRef
  142. | PubMed
  143. | Scopus (187)
  144. Ver no artigo
  145. | Sumário
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  148. | PubMed
  149. | Scopus (80)
  150. Ver no artigo
  151. | CrossRef
  152. | PubMed
  153. | Scopus (522)
  154. Ver no artigo
  155. Ver no artigo
  156. | CrossRef
  157. | PubMed
  158. | Scopus (80)
  159. Ver no artigo
  160. | CrossRef
  161. | PubMed
  162. | Scopus (1293)
  163. Ver no artigo
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (777)
  167. Ver no artigo
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. | Scopus (497)
  171. Ver no artigo
  172. | CrossRef
  173. | PubMed
  174. Ver no artigo
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (25)
  178. Ver no artigo
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (32)
  182. Ver no artigo
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. | Scopus (172)
  186. Ver no artigo
  187. | CrossRef
  188. | PubMed
  189. | Scopus (93)
  190. Ver no artigo
  191. | CrossRef
  192. | PubMed
  193. | Scopus (42)
  194. Ver no artigo
  195. | Sumário
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  197. | Texto Completo PDF
  198. | PubMed
  199. | Scopus (150)
  200. Ver no artigo
  201. | PubMed
  202. Ver no artigo
  203. | CrossRef
  204. | PubMed
  205. Ver no artigo
  206. | CrossRef
  207. | PubMed
  208. Ver no artigo
  209. | CrossRef
  210. | PubMed
  211. | Scopus (280)
  212. Ver no artigo
  213. | CrossRef
  214. | PubMed
  215. | Scopus (12)
  216. Ver no artigo
  217. | PubMed
  218. Ver no artigo
  219. | CrossRef
  220. | PubMed
  221. | Scopus (1727)
  222. Ver no artigo
  223. | CrossRef
  224. | PubMed
  225. | Scopus (5)
  226. Ver no artigo
  227. | CrossRef
  228. | PubMed
  229. Ver no artigo
  230. | CrossRef
  231. | PubMed
  232. | Scopus (605)
  233. Ver no artigo
  234. | PubMed
  235. Ver no artigo
  236. | CrossRef
  237. | PubMed
  238. | Scopus (3491)
  239. Ver no artigo
  240. | CrossRef
  241. | PubMed
  242. | Scopus (78)
  243. Ver no artigo
  244. | CrossRef
  245. | PubMed
  246. | Scopus (665)
  247. Ver no artigo
  248. | CrossRef
  249. | PubMed
  250. | Scopus (90)
  251. Ver no artigo
  252. | CrossRef
  253. | PubMed
  254. | Scopus (120)
  255. Ver no artigo
  256. | CrossRef
  257. | PubMed
  258. | Scopus (7)
  259. Ver no artigo
  260. | CrossRef
  261. | PubMed
  262. | Scopus (10)
  263. Ver no artigo
  264. | CrossRef
  265. | PubMed
  266. | Scopus (77)
  267. Ver no artigo
  268. | CrossRef
  269. | PubMed
  270. | Scopus (262)
  271. Sinha, R., Catapano, D. e O'Malley, S. Cessação induzida pelo estresse e resposta ao estresse em indivíduos dependentes de cocaína. Psicofarmacologia (Berl). 1999; 142: 343 – 351
  272. Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR e O'Malley, SS Estresse psicológico, sinais relacionados a drogas e desejo de cocaína. Psicofarmacologia (Berl). 2000; 152: 140 – 148
  273. Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM e Kreek, MJ Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e respostas simpato-adreno-medulares durante estados de cocaína induzidos por estresse e induzidos por cocaína. Psicofarmacologia (Berl). 2003; 170: 62 – 72
  274. Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW e O'Brien, CP Estado de humor e uso recente de cocaína não estão associados a níveis de reatividade à cocaína. Dependência de álcool de drogas. 2000; 59: 33 – 42
  275. Koob, GF e Le Moal, M. Vício e o sistema antirretroviral do cérebro. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53
  276. Mantsch, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR e Blacktop, JM Mecanismos neurobiológicos que contribuem para o uso de cocaína relacionada ao estresse. Neurofarmacologia. 2014; 76: 383 – 394
  277. Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR e Fiore, MC Motivação de vício reformulada: Um modelo de processamento afetivo de reforço negativo. Psychol Rev. 2004; 111: 33 – 51
  278. Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K. e Sinha, R. Sensibilidade aprimorada ao estresse e desejo por drogas / álcool em indivíduos dependentes de cocaína em abstinência, em comparação aos bebedores sociais. Neuropsicofarmacologia. 2008; 33: 796 – 805
  279. Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS e Carelli, RM Índices comportamentais e eletrofisiológicos de afeto negativo predizem a autoadministração de cocaína. Neurônio 2008; 57: 774 – 785
  280. Cabib, S. e Puglisi-Allegra, S. A dopamina mesoacumba no enfrentamento do estresse. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 79 – 89
  281. McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL e Roitman, MF Codificação da aversão pela dopamina e pelo nucleus accumbens. Neurosci Frente. 2012; 6: 137
  282. Mirenowicz, J. e Schultz, W. Ativação preferencial dos neurônios dopaminérgicos mesencefálicos por estímulos apetitivos e não aversivos. Natureza. 1996; 379: 449 – 451
  283. Ungless, MA, Magill, PJ e Bolam, JP Inibição uniforme de neurônios dopaminérgicos na área tegmentar ventral por estímulos aversivos. Ciência. 2004; 303: 2040 – 2042
  284. Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM e Carelli, RM Respostas químicas em tempo real no núcleo accumbens diferenciam estímulos recompensadores e aversivos. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376 – 1377
  285. Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC e Cheer, JF A liberação de dopamina de subsegundos no nucleus accumbens prediz a punição condicionada e sua evitação bem-sucedida. J Neurosci. 2012; 32: 14804 – 14808
  286. Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, costureiro, BE, Maren, S. e Aragona, BJ Os estímulos aversivos modulam diferencialmente a dinâmica de transmissão da dopamina em tempo real dentro do núcleo e da casca do núcleo accumbens. J Neurosci. 2012; 32: 15779 – 15790
  287. Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Dia, JJ, Cacciapaglia, F. et al. As sugestões de cocaína conduzem a mudanças dependentes do contexto, opostas, no processamento de recompensas e no estado emocional. Psiquiatria Biol. 2011; 69: 1067 – 1074
  288. Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, MP, Phillips, PE, Mark, GP e Williams, JT Realce do CRF da transmissão mediada pelo canal GIRK em neurônios dopaminérgicos. Neuropsicofarmacologia. 2009; 34: 1926 – 1935
  289. Wanat, MJ, Bonci, A. e Phillips, PE CRF atua no mesencéfalo para atenuar a liberação de accumbens dopamina para recompensas, mas não seus preditores. Nat Neurosci. 2013; 16: 383 – 385
  290. Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI e Ungless, MA Excitação fásica de neurônios dopaminérgicos em ATVs ventral por estímulos nocivos. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2009; 106: 4894 – 4899
  291. Matsumoto, M. e Hikosaka, O. Dois tipos de neurônios dopaminérgicos transmitem distintamente sinais motivacionais positivos e negativos. Natureza. 2009; 459: 837 – 841
  292. Anstrom, KK, Miczek, KA e Budygin, EA Aumento da sinalização fásica de dopamina na via mesolímbica durante a derrota social em ratos. Neurociência. 2009; 161: 3 – 12
  293. Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE e Bonci, A. O fator liberador de corticotrofina aumenta o disparo do neurônio dopaminérgico da área tegmentar ventral do camundongo através de um realce dependente de proteína cinase C de Ih. J Physiol. 2008; 586: 2157 – 2170
  294. Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M. e Hikosaka, O. Dopamina no controle motivacional: gratificante, aversivo e alerta. Neurônio 2010; 68: 815 – 834
  295. Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S. e Nakanishi, S. O comportamento aversivo induzido pela inativação optogenética dos neurônios dopaminérgicos da área tegmentar ventral é mediado pelos receptores dopaminérgicos D2 no nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2014; 111: 6455 – 6460
  296. Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Dwiler, JM, Insel, TR e Wang, Z. Nucleus accumbens dopamine medeia diferencialmente a formação e manutenção de ligações de pares monogâmicos. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139
  297. Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. et al. A inibição neuronal transitória revela papéis opostos de vias indiretas e diretas na sensibilização. Nat Neurosci. 2011; 14: 22 – 24
  298. Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D. et ai. A perda de sinalização de BDNF específica do tipo de célula imita o controle optogenético da recompensa de cocaína. Ciência. 2010; 330: 385 – 390
  299. Lobo, MK e Nestler, EJ O equilíbrio do estriado na dependência de drogas: papéis distintos dos neurônios espinhosos médios da via direta e indireta. Neuroanat Frente. 2011; 5: 41
  300. Self, DW e Stein, L. Subtipos de receptores em opióides e recompensa estimulante. Pharmacol Toxicol. 1992; 70: 87 – 94
  301. Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Dia, JJ e Aragona, BJ O desenvolvimento de preferências comportamentais para a escolha ótima após a omissão inesperada da recompensa é mediado por uma redução do tom do receptor tipo D2 no núcleo accumbens. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2572 – 2588
  302. Richfield, EK, Penney, JB e Young, AB Comparações anatômicas e de afinidade entre os receptores dopaminérgicos D1 e D2 no sistema nervoso central de ratos. Neurociência. 1989; 30: 767 – 777
  303. Stuber, GD, Wightman, RM e Carelli, RM A extinção da autoadministração de cocaína revela sinais dopaminérgicos funcionalmente e temporalmente distintos no núcleo accumbens. Neurônio 2005; 46: 661 – 669
  304. Grill, HJ e Norgren, R. O teste de reatividade do sabor. I. Respostas miméticas a estímulos gustativos em ratos neurologicamente normais. Cérebro Res. 1978; 143: 263 – 279
  305. Swanson, LW Mapas cerebrais. 3ª ed. Elsevier Academic Press, Oxford, Reino Unido; 2004
  306. Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, Dia, JJ, Carelli, RM e Wightman, RM O aumento preferencial da transmissão de dopamina no interior da casca do núcleo accumbens pela cocaína é atribuível a um aumento direto nos eventos de liberação de dopamina fásica. J Neurosci. 2008; 28: 8821 – 8831
  307. Koob, GF e Le Moal, M. Abuso de drogas: desregulação homeostática hedônica. Ciência. 1997; 278: 52 – 58
  308. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H. e Stewart, J. O modelo de reintegração da recaída de drogas: História, metodologia e principais descobertas. Psicofarmacologia (Berl). 2003; 168: 3 – 20
  309. Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM e Carelli, RM A liberação de dopamina de subsegundo promove a busca de cocaína. Natureza. 2003; 422: 614 – 618
  310. Sábio, RA Dopamina, aprendizagem e motivação. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483 – 494
  311. Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN, e Mantsch, JR A busca aumentada de cocaína em resposta ao estresse ou a CRF administrada na área tegmentar ventral após autoadministração por acesso longo é mediada pelo receptor de CRF tipo 1, mas não pelo receptor de CRF tipo 2. J Neurosci. 2011; 31: 11396 – 11403
  312. Hahn, J., Hopf, FW e Bonci, A. A cocaína crônica aumenta a potenciação dependente de fator liberador de corticotropina da transmissão excitatória em neurônios dopaminérgicos da área tegmentar ventral. J Neurosci. 2009; 29: 6535 – 6544
  313. Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Sábio, RA e Você, ZB A experiência da cocaína estabelece o controle do glutamato do mesencéfalo e da dopamina pelo fator liberador de corticotropina: um papel na recaída induzida pelo estresse para a busca de drogas. J Neurosci. 2005; 25: 5389 – 5396
  314. Wang, B., Você, ZB, Rice, KC e Wise, RA Recaída induzida por estresse para busca de cocaína: Funções para o receptor de CRF (2) e proteína de ligação a CRF na área tegmentar ventral do rato. Psicofarmacologia (Berl). 2007; 193: 283 – 294
  315. Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL et ai. Fontes que contribuem para a concentração extracelular média de dopamina no nucleus accumbens. J Neurochem. 2012; 121: 252 – 262
  316. Ungless, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D. e Bonci, A. O fator liberador de corticotropina requer a proteína de ligação ao CRF para potencializar os receptores NMDA através do receptor de CRF 2 em neurônios dopaminérgicos. Neurônio 2003; 39: 401 – 407
  317. Kalivas, PW e Duffy, P. Evolução temporal da dopamina extracelular e sensibilização comportamental à cocaína. I. Terminais axônicos de dopamina. J Neurosci. 1993; 13: 266 – 275
  318. Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G. e Glowinski, J. Ativação seletiva do sistema DA mesocortical por estresse. Natureza. 1976; 263: 242 – 244
  319. Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS e Zigmond, MJ Efeito diferencial do estresse na liberação in vivo de dopamina no estriado, no núcleo acumbente e no córtex frontal medial. J Neurochem. 1989; 52: 1655 – 1658
  320. McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC e Kalivas, PW Circuitos límbico e motor subjacentes à reintegração induzida por patocinio do comportamento de procura de cocaína. J Neurosci. 2004; 24: 1551 – 1560
  321. Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y. e Nakanishi, S. Modulação específica da via do núcleo accumbens em recompensa e comportamento aversivo via receptores transmissores seletivos. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2013; 110: 342 – 347
  322. Smith-Roe, SL e Kelley, AE A ativação coincidente dos receptores NMDA e dopaminérgicos D1 no núcleo nucleus accumbens é necessária para a aprendizagem instrumental apetitiva. J Neurosci. 2000; 20: 7737 – 7742
  323. Berridge, KC e Robinson, TE Qual é o papel da dopamina na recompensa: impacto hedônico, aprendizagem de recompensa ou saliência de incentivo ?. Cérebro Res Res do cérebro Rev. 1998; 28: 309 – 369
  324. Sábio, RA e Koob, GF O desenvolvimento e manutenção da dependência de drogas. Neuropsicofarmacologia. 2014; 39: 254 – 262
  325. Salomão, RL e Corbit, JD Uma teoria do processo do oponente da motivação. II. Vício de cigarro. J Abnorm Psychol. 1973; 81: 158 – 171
  326. Salomão, RL e Corbit, JD Uma teoria do processo do oponente da motivação. I. Dinâmica temporal do afeto. Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145
  327. Wikler, A. Progresso recente na pesquisa sobre a base neurofisiológica da dependência da morfina. Sou J Psiquiatria. 1948; 105: 329 – 338
  328. Robinson, TE e Berridge, KC A base neural do desejo por drogas: uma teoria de incentivo-sensibilização da dependência. Cérebro Res Res do cérebro Rev. 1993; 18: 247 – 291
  329. Stewart, J. Efeitos de drogas condicionadas e incondicionadas na recaída para auto-administração de drogas opiáceas e estimulantes. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatria. 1983; 7: 591 – 597
  330. Stewart, J., de Wit, H. e Eikelboom, R. Papel dos efeitos incondicionados e condicionados dos medicamentos na autoadministração de opiáceos e estimulantes. Psychol Rev. 1984; 91: 251 – 268
  331. Stewart, J. e Wise, RA Restabelecimento dos hábitos de auto-administração de heroína: a morfina estimula e a naltrexona desencoraja a renovação da resposta após a extinção. Psicofarmacologia (Berl). 1992; 108: 79 – 84
  332. Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A. e Koob, GF Retirada condicionada leva ao consumo de heroína e diminui a sensibilidade à recompensa. J Neurosci. 2006; 26: 5894 – 5900
  333. Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA e Phillips, PE O uso excessivo de cocaína resulta da diminuição da sinalização fásica de dopamina no estriado. Nat Neurosci. 2014; 17: 704 – 709
  334. Koob, GF Reforço negativo na dependência de drogas: a escuridão dentro. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 559 – 563
  335. Tsibulsky, VL e Norman, AB Limiar de saciedade: Um modelo quantitativo de manutenção da auto-administração de cocaína. Cérebro Res. 1999; 839: 85 – 93
  336. Wise, RA, Newton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D. e Justice, JB Jr. Flutuações na concentração de dopamina do nucleus accumbens durante a autoadministração intravenosa de cocaína em ratos. Psicofarmacologia (Berl). 1995; 120: 10 – 20