Mudanças dissociadas da matéria cinzenta com vício prolongado e prolongada abstinência em usuários de cocaína (2013)

Comentários; Não apenas a massa cinzenta no córtex frontal voltou ao normal em viciados em cocaína em abstinência - ela acabou ultrapassando os níveis daqueles que nunca foram viciados. Surpreendente.

Colm G. ConnollyRyan P. Bell,John J. Foxe, Hugh Garavan

Sumário

Evidências extensas indicam que usuários de cocaína atuais e recentemente abstinentes, em comparação com controles ingênuos de drogas, diminuíram a massa cinzenta em regiões como o cingulado anterior, o córtex pré-frontal lateral e o córtex insular. Pouco se sabe, no entanto, sobre a persistência desses déficits na abstinência a longo prazo, apesar das implicações que isso tem para recuperação e recaída. A morfometria otimizada baseada em voxel foi usada para avaliar como o volume local de substância cinzenta varia com os anos de uso de drogas e o tempo de abstinência em um estudo transversal de usuários de cocaína com várias durações de abstinência (semanas 1 – 102) e anos de uso (0.3– 24 anos).

Observou-se menor volume de substância cinzenta associado a anos de uso em várias regiões, incluindo o cingulado anterior, o giro frontal inferior e o córtex insular. Por outro lado, volumes maiores de substância cinzenta associados à duração da abstinência foram observados em regiões não sobrepostas que incluíam o córtex pré-frontal cingulado anterior e posterior, insular, ventral direito e dorsal esquerdo. Os volumes de substância cinzenta em indivíduos dependentes de cocaína cruzaram os de controles sem uso de drogas após as semanas de abstinência 35, com volumes acima do normal em usuários com abstinência mais longa.

Os cérebros dos usuários abstinentes são caracterizados por volumes regionais de substância cinzenta, que em média excedem os volumes ingênuos de drogas naqueles usuários que mantiveram a abstinência por mais de uma semana do 35.

A assimetria entre as regiões, mostrando alterações com longos anos de uso e abstinência prolongada, sugere que a recuperação envolve processos neurobiológicos distintos, em vez de ser uma reversão das alterações relacionadas à doença. Especificamente, os resultados sugerem que regiões críticas para o controle comportamental podem ser importantes para a abstinência prolongada e bem-sucedida.

figuras

Citação: Connolly CG, Bell RP, Foxe JJ, Garavan H (2013) dissociaram alterações da matéria cinzenta com dependência prolongada e abstinência prolongada em usuários de cocaína. PLoS ONE 8 (3): e59645. doi: 10.1371 / journal.pone.0059645

Editor: Fei Wang, Faculdade de Medicina da Universidade de Yale, Estados Unidos da América

Recebido: Outubro 28, 2012; Aceitaram: Fevereiro 16, 2013; Publicado em: 18 de março de 2013

Direitos de autor: © 2013 Connolly et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Creative Commons Attribution License, que permite uso, distribuição e reprodução irrestritos em qualquer meio, desde que o autor e a fonte originais sejam creditados.

Financiamento: Este trabalho foi apoiado pelo número de concessão NIMH R01-DA014100 concedido à HG. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicação ou preparação do manuscrito.

Interesses competitivos: Os autores declararam que não existem interesses concorrentes.

Introdução

A cocaína é um importante problema de saúde pública em todo o mundo, para o qual os tratamentos atuais são insatisfatórios , . Compreender as diferenças entre os cérebros de usuários e não usuários de cocaína é uma etapa crítica na identificação de características neurobiológicas do vício que podem orientar o desenvolvimento de intervenções terapêuticas. Também de considerável importância, mas muito menos pesquisado, é entender o que diferencia os usuários que se abstêm e evitam com sucesso a recaída daqueles que não conseguem manter a abstinência e recaem repetidamente. Como os programas de tratamento geralmente têm taxas de abandono muito altas , refletindo a natureza recidivante da doença, a compreensão da neurobiologia da abstinência bem-sucedida pode identificar alvos-chave para intervenções terapêuticas. No entanto, uma conseqüência das altas taxas de abandono é que pouco se sabe sobre a neurobiologia da abstinência bem-sucedida a longo prazo, pois altos níveis de recaída e atrito do tratamento dificultam estudos prospectivos sobre os efeitos da abstinência a longo prazo.

Morfometria baseada em Voxel é uma técnica que pode examinar as diferenças locais de volume de tecido. Usando esse método, em relação a controles saudáveis ​​e ingênuos a drogas, foram observadas alterações na substância cinzenta em várias regiões do cérebro de viciados em cocaína. Foi relatada uma diminuição generalizada da concentração GM em aspectos laterais e mediais do córtex orbitofrontal (OFC), cingulado anterior (ACC), córtices insulares anteroventrais, córtex pré-frontal lateral (LPFC), córtices temporais - cerebelo regiões subcorticais - . O uso de cocaína tem sido associado a diminuições aceleradas relacionadas à idade na substância cinzenta nos lobos temporais . Fein et al. o uso de um método relacionado observou uma redução significativa no volume de substância cinzenta pré-frontal de indivíduos dependentes de cocaína (CD) e dependentes de cocaína e álcool. Foi sugerido que essas reduções focais no GM podem estar subjacentes à hipoatividade funcional e aos déficits cognitivos observados em usuários de cocaína . Essas regiões foram implicadas de várias formas nas funções executivas de monitoramento de conflitos monitoramento de desempenho interocepção , tomando uma decisão e processamento de recompensa , todos os quais foram demonstrados comprometidos em viciados em cocaína. No entanto, a literatura não é consistente, pois outros não observaram diferenças no GM entre CD e controle. .

Nosso relatório anterior, caracterizando a abstinência a longo prazo, investigou a neuroanatomia funcional do controle cognitivo usando uma tarefa GO / NOGO . Os grupos de CD abstinentes de curto e longo prazo neste estudo apresentaram maiores níveis de ativação para inibições corretas e erros em relação aos controles ingênuos a drogas. Mais especificamente, os resultados sugeriram que a abstinência precoce (semanas 1-5) pode ser caracterizada por atividade intensificada em regiões que sustentam o controle inibitório, com atividade aumentada subjacente aos processos de monitoramento comportamental, desempenhando um papel mais proeminente posteriormente na abstinência (semanas 40-102). Nossa investigação anterior sobre substância branca usando imagem de tensor de difusão revelou um conjunto de alterações estruturais que diferenciavam os abstinentes a longo prazo (semanas 44-102) dos usuários abstinentes mais recentes (semanas 1-5) e outro conjunto que diferenciava todos os indivíduos abstinentes de controles saudáveis . Uma interpretação é que o primeiro conjunto de alterações na substância branca pode surgir durante a abstinência ou pode ter precedido e facilitado a abstinência, enquanto o segundo conjunto pode refletir alterações que surgiram ou precederam o uso de cocaína. Uma implicação decorrente dessa interpretação é que a abstinência e a recuperação podem ter bases neurobiológicas distintas daquelas associadas à doença.

Um estudo recente comparou densidades de substância cinzenta e branca em indivíduos abstinentes (semanas 1-16) e atuais e participantes saudáveis ​​de controle, observando que os usuários atuais, comparados aos controles e abstêmios, apresentavam menor densidade tecidual nas frontais, temporal, cerebelar e subcortical regiões. O grupo abstinente apresentou déficits muito menos pronunciados, com menor densidade de massa cinzenta em caudado / putame e cerebelo bilateral em comparação aos controles . Parece que os déficits GM são reduzidos em usuários abstinentes, mas ainda não está claro se essas diferenças persistirão com abstinência prolongada, devido em parte às altas taxas de recaída que dificultam esses estudos prospectivos.

O objetivo do presente estudo, utilizando um desenho transversal, foi examinar as diferenças de volume na substância cinzenta cortical em uma amostra de ex-viciados em cocaína que variaram no tempo de abstinência e duração do uso. Nossa hipótese foi de que a duração da abstinência estaria associada a um conjunto de alterações no volume GM em regiões críticas para a função executiva, especificamente cingulado anterior e córtex pré-frontal lateral. Também levantamos a hipótese de que quaisquer alterações no volume GM que possam ser atribuíveis ao tempo de uso seriam distintas daquelas relacionadas à duração da abstinência. A comparação com um grupo controle sem uso de drogas nos permitiu avaliar como as alterações do GM com a duração da abstinência se relacionam com os volumes típicos dos controles ingênuos a medicamentos. O desenho transversal empregado aqui é incapaz de resolver se os efeitos relacionados à duração da abstinência surgiram da abstinência ou da abstinência precedida. No entanto, é valioso, pois pode caracterizar indivíduos com capacidade demonstrada de permanecer abstinentes por várias durações. Essa caracterização pode ter importância terapêutica, pois as diferenças neurobiológicas observadas podem servir como alvos para a terapia. Além disso, eles podem ser biomarcadores úteis para possíveis investigações em futuros estudos longitudinais de abstinência.

Materiais e Métodos

Declaração de ética

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Nathan S. Klein de Pesquisa Psiquiátrica (NKI).

Participantes

Oitenta e seis voluntários (sexo feminino 9; idade média 38.1, faixa 20 – 55) (consulte tabela 1) participaram deste estudo. O consentimento informado por escrito foi obtido de acordo com a Declaração de Helsinque e os participantes foram compensados ​​pelo seu tempo. Os participantes foram divididos em dois grupos: um grupo de usuários abstinentes de cocaína 43 (mulher 2) e um segundo de controles pareados por idade 43 (mulher 7). Os participantes do controle foram recrutados no grupo de recrutamento de voluntários da NKI. Os participantes do CD foram recrutados em centros de tratamento ambulatorial e ambulatorial no estado de Nova York. Todos os participantes do CD receberam um diagnóstico inicial de dependência de cocaína, avaliado pela Structural Clinical Interview para o DSM-IV (SCID) . Os participantes no início do tratamento estavam em uma unidade de internação que era monitorada em uma hora 24. Eles foram submetidos a testes periódicos de bafômetro para testes de alcoolemia e toxicologia aleatória na urina para várias substâncias. Além disso, os indivíduos não tinham permissão para deixar a instalação sem uma escolta. Os pacientes em tratamento foram autorizados a deixar a instalação por seu próprio reconhecimento, mas foram avaliados pela equipe clínica (incluindo testes de toxicologia na urina e bafômetro) ao retornar. A inscrição continuada nos programas de tratamento hospitalar e ambulatorial foi atribuída a exames toxicológicos negativos. Os participantes do CD se reuniam pelo menos semanalmente com um conselheiro pessoal certificado pelo estado de Nova York no tratamento do alcoolismo e abuso de drogas. O tempo de abstinência foi verificado com o conselheiro nos centros de tratamento de dependência. Os critérios de exclusão para os participantes da DC e do controle foram: (1) Qualquer diagnóstico do DSM IV, Axis 1, excluindo dependência ou um diagnóstico passado de depressão causada por DC com base no SCID; (2) Trauma na cabeça que resulta em perda de consciência por mais de um minuto; (30) Presença de qualquer patologia cerebral passada ou atual; (3) Um diagnóstico de HIV; (4) Contra-indicações para RM; (5) Abaixo de 6 ou mais de 19 ano de idade; (55) A presença de hiperintensidade da substância branca (MM) (apenas um paciente foi excluído devido à hiperintensidade clinicamente significativa da MM). Dadas as altas taxas de abuso co-mórbido de álcool e drogas na população-alvo , os participantes não foram excluídos por abuso de outras drogas ou álcool antes do início da DC (os participantes 3 tinham dependência co-mórbida em álcool e 7 tinham dependência co-mórbida em heroína.) Assim, o grupo CD pode ser visto como abusador de drogas múltiplas com uma dependência primária da cocaína. Atualmente, nenhum estava usando qualquer quantidade de álcool ou drogas. Anos de uso de drogas antes da abstinência foram obtidos durante a entrevista inicial do SCID.

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Tabela 1. Características demográficas para os grupos controle e abstinentes de cocaína.

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Aquisição de Dados MR

Toda a digitalização foi realizada em um scanner 1.5T Siemens VISION (Erlangen, Alemanha) na NKI, equipado com uma bobina de gradiente local de três eixos id da 30.5-cm-id e uma bobina de cabeça de rádio-freqüência em gaiola de quadratura com tampa de extremidade quadrada. As imagens anatômicas MPRAGE de alta resolução, ponderadas em T1, foram obtidas com os seguintes parâmetros: TE = 4.9 ms, TR = 11.6 ms, ângulo de giro 8 °, FOV 300 mm, voxels isotrópicos 1.2 mm, voxels isotrópicos 256 mm, matriz sagital 256 × 172 e XNUMX.

MR Data Analysis

As imagens ponderadas em T1 de alta resolução foram submetidas a uma análise de morfometria baseada em voxel (VBM) , realizada com ferramentas FSL . Os dados foram filtrados por mediana (voxels 3 × 3) e extraídos pelo cérebro usando o 3dSkullStrip da AFNI e depois segmentados em substância cinzenta e branca e líquido cefalorraquidiano . As imagens da substância cinzenta foram então alinhadas afinamente ao espaço padrão MNI152 , seguido de registro não linear , para refinar ainda mais o alinhamento. A média dos dados resultantes foi criada para criar um modelo específico para o estudo, no qual as imagens nativas de massa cinzenta foram então registradas de maneira não linear. As imagens de volume parcial registradas foram então moduladas pela multiplicação pelo campo jacobiano do warp . Esta etapa compensa a contração / ampliação devido ao componente não linear da transformação (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/segment​ation/modulation/), tornando desnecessária a correção do volume intracraniano total do indivíduo . A remoção dos efeitos globais do volume cerebral dessa maneira permitiu inferir as diferenças locais de volume GM. As imagens segmentadas moduladas foram então suavizadas com um núcleo gaussiano isotrópico (σ = 2 mm ~ 4.7 mm FWHM).

As imagens resultantes de substância cinzenta do grupo CD abstinente foram então submetidas a regressão robusta voxelwise Huber , no pacote de análise estatística R . As duas variáveis ​​de interesse, semanas de abstinência e anos de uso anteriores à abstinência foram incluídas em um único modelo de regressão do cérebro inteiro voxelwise. Como os anos de uso podem ser um substituto para a idade e dada a relação bem estabelecida entre idade e volume GM , , a idade também foi incluída como covariável incômoda no modelo de regressão. Os coeficientes de regressão voxelwise e as estatísticas T associadas para cada termo de regressão foram então divididos em mapas de coeficientes positivos e negativos. Os voxels significativos ultrapassaram um limite estatístico voxelwise (t (39) = 2.97, p = 0.005, não corrigido) e, para controlar várias comparações, eram obrigados a fazer parte de um cluster de não menos que 360 µl. O limite de volume foi determinado por uma simulação de Monte-Carlo que, juntamente com o limite voxelwise, resultou em uma probabilidade de 5% de um cluster sobreviver devido ao acaso. As regiões de interesse (ROI) foram identificadas dessa maneira e o volume de substância cinzenta de cada região foi extraído para cada CD e, para comparação, os participantes do controle. Para determinar em que ponto o volume GM em cada região de interesse cruza o dos controles, uma linha de regressão robusta contra a duração da abstinência e os anos de uso dos indivíduos com CD foi ajustada a esses valores para cada região de interesse e a interseção deste. de acordo com a média dos controles calculados. No entanto, essa abordagem tende a aumentar os valores de correlação portanto, é necessário cuidado na interpretação dos resultados.

Consistentes

Demografia

Os participantes CD não diferiram dos controles em idade (Welch t (77.5) = −0.6, p> 0.05, ou gênero (χ2 = 1.98, p = 0.15), mas diferiu nos anos de educação (Welch t (82.6) = −5.1, p <0.001; ver tabela 1 para informações demográficas). Anos de educação correlacionaram-se negativamente com a duração da abstinência (Pearson's ρ = −0.43, t (41) = −3.1, p <0.005), mas não com anos de uso (Pearson's ρ = −0.02, t (41) = −0.12, p> 0.1) para o grupo de CD. Os anos de uso não se correlacionaram com o tempo de abstinência (ρ de Pearson = −0.17, t (41) = −1.2, p> 0.05).

Resultados da regressão VBM

Anos de uso.

Quatro regiões (tabela 2) mostraram correlações positivas com os anos de uso, ou seja, o volume de massa cinzenta aumentou nessas regiões com períodos de uso mais longos. Essas regiões estavam localizadas bilateralmente no giro pré-central e uma região em cada um do giro frontal medial esquerdo e nódulo direito do cerebelo. Várias regiões (tabela 2) apresentaram correlações negativas com os anos de uso. Estes estavam localizados na amígdala cerebelar direita, bilateralmente nos giros frontal temporal e inferior superior, na ínsula anterior direita, e um em cada um dos giros subcollasais direitos e giros cingulados anteriores direitos mostrados em Figura 1 (esquerda).

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Figura 1. Regiões no cingulado anterior esquerdo e direito mostrando, respectivamente, aumentos no GM com semanas de abstinência e diminuições no GM com anos de uso.

A linha sólida é a linha de regressão robusta para indivíduos com CD. A linha tracejada é o GM médio no mesmo ROI para os participantes do controle.

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Tabela 2. Regiões identificadas na análise de regressão.

doi: 10.1371 / journal.pone.0059645.t002

Semanas de abstinência.

Várias regiões (tabela 2) mostraram correlações positivas com semanas de abstinência, ou seja, o volume de massa cinzenta nessas regiões aumentou com a abstinência. Estes incluíam ínsula esquerda, giros cingulados esquerdo e direito, cuneus esquerdo, giros frontal superior esquerdo e direito, culmen esquerdo do cerebelo e giro temporal médio direito. Como pode ser visto em Figuras 1 e 2, em cada uma dessas regiões, os usuários de CD com períodos mais curtos de abstinência mostram menos GM do que os controles. Aqueles que foram abstinentes por mais tempo mostram maiores volumes GM do que os controles. O ponto de transição de volumes relativamente menores para volumes relativamente maiores era bastante consistente em todas as regiões, com média de semanas de abstinência 35.6 (intervalo 26.4 – 44.9, sd 6.2). Três regiões (ver tabela 2) mostraram correlações negativas com o tempo de abstinência. Isso incluiu regiões no cuneus bilateral e uma no precuneus esquerdo. Nessas regiões, em média, as semanas 24.2 de abstinência (intervalo 18.5 – 27.6, sd 5.0) passaram antes que o nível de GM fosse igual ao dos controles e depois declinou ainda mais com períodos de abstinência aumentados.

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Figura 2. Regiões no cíngulo posterior direito, ínsula esquerda e giros frontais superiores esquerdo e direito mostrando GM aumentado com semanas de abstinência.

A linha sólida é a linha de regressão robusta para indivíduos com CD. A linha tracejada é o GM médio no mesmo ROI para os participantes do controle.

doi: 10.1371 / journal.pone.0059645.g002

Como a duração da abstinência se correlacionou com os anos de escolaridade, realizamos correlações no nível de cluster entre os volumes GM e as semanas de abstinência com idade e anos de escolaridade incluídos como regressores incômodos. Os efeitos relatados acima permaneceram significativos para todas as regiões.

Conduzimos uma série de testes T de Welch para determinar se os volumes de GM de usuários que permaneceram abstinentes por mais tempo do que o ponto de cruzamento foram significativamente maiores do que os volumes dos controles. Esses testes foram realizados separadamente para cada ROI com os pontos de cruzamento de cada ROI identificados a partir das regressões lineares. Todos esses testes foram significativamente diferentes (todos p <0.05).

Independência entre efeitos de uso e abstinência.

Testamos se as áreas que apresentaram volumes alterados associados aos anos de uso também foram alteradas com a abstinência. Realizamos correlações para efeitos de abstinência nas áreas que mostraram anos de efeitos de uso (e vice-versa) Para todos os agrupamentos, apenas dois, os agrupamentos precuneus direito e cuneus esquerdo identificados inicialmente como apresentando correlações positivas com abstinência (p <0.05), também apresentaram correlações negativas significativas com anos de uso (p <0.05).

Discussão

Os presentes resultados são alguns dos primeiros a examinar os volumes de substância cinzenta relacionados ao tempo de uso e abstinência de cocaína em uma população de ex-viciados em cocaína. Observamos várias regiões exibindo GM diminuído com o aumento dos anos de uso. Embora esses resultados sejam necessariamente correlacionais, eles sugerem um efeito cumulativo do uso de cocaína, em que quanto maior o período de uso da substância, menor o volume de substância cinzenta . O fato de esses efeitos terem sido observados em usuários abstinentes é consistente com relatos anteriores de déficits GM no alcoolismo que duram de meses 6 a 9 a mais de um ano ou, em alguns relatórios, até pelo menos 6 anos após a abstinência - . Da mesma forma, a diminuição do GM em função dos anos de uso de heroína , , e cocaína foram relatados anteriormente. Por outro lado, o aumento do GM em função dos anos de uso também foi observado no cerebelo, giro pré-central bilateral (ambos os efeitos discutidos abaixo) e também na região perigenual do giro cingulado associada ao processamento afetivo . Isso pode ser uma conseqüência de respostas repetidas ao embotamento do uso de cocaína em regiões importantes para a regulação emocional . Alternativamente, dado que a reatividade emocional tem sido implicada como um fator que modula a vulnerabilidade ao abuso de drogas , esse pode ter sido um fator preexistente que serviu para aumentar a probabilidade de desenvolvimento e prolongamento do abuso de drogas.

Se o vício pode ser caracterizado como uma perda do controle volitivo auto-dirigido , a abstinência e sua manutenção podem ser caracterizadas por uma reafirmação desses aspectos da função executiva . Os usuários atuais de cocaína demonstram redução da GM em regiões cerebrais críticas para a função executiva, como os córtices anterior, lateral pré-frontal, orbitofrontal e insular - . Por outro lado, o grupo de usuários abstinentes de CD relatados aqui mostra elevações no GM em função da duração da abstinência que excede os níveis de controle após as semanas 36, em média, de abstinência. Uma explicação possível para isso é que a abstinência pode exigir reafirmação do controle cognitivo e monitoramento do comportamento que é diminuído durante a atual dependência de cocaína , , . Nós e outros já levantamos a hipótese de que os usuários de drogas podem desenvolver atividade cerebelar aumentada para compensar a atividade pré-frontal reduzida em tarefas que exigem níveis elevados de controle cognitivo , e que isso possa desempenhar um papel na manutenção da abstinência . A reafirmação do controle comportamental pode produzir uma expansão relacionada à prática em regiões GM, como ínsula anterior, cingulado anterior, cerebelo e córtex pré-frontal dorsolateral e é consistente com nossos relatórios anteriores de níveis elevados de atividade, em comparação com controles, em usuários de substâncias abstinentes a longo prazo , . Uma alternativa viável, dada a natureza transversal dos dados, é que as diferenças nos volumes GM precederam a abstinência e a relação com a duração da abstinência indica que aqueles com maiores volumes nessas regiões têm maior probabilidade de manter a abstinência por mais tempo. Um pequeno, mas crescente, corpo de literatura começou a examinar essa possibilidade em usuários de várias substâncias, pois avaliar preditores da linha de base, como o volume de substância cinzenta, pode fornecer uma indicação do que pode ser diferente do início da abstinência naqueles que mantêm a abstinência . No caso do álcool, volume de massa cinzenta no sulco parietal-occipital, córtex pré-frontal medial e lateral direito e regiões cerebrais críticas para o controle comportamental e processamento de recompensas , demonstrou prever a probabilidade de recaída e abstinência bem-sucedida. Da mesma forma, o volume de substância cinzenta nas regiões corticais e subcorticais medidas antes da cessação demonstrou ser preditivo do resultado do tratamento em fumantes . Até onde sabemos, não foram realizadas análises morfométricas semelhantes da substância cinzenta em usuários de estimulantes, como a cocaína. No entanto, uma variedade de estudos de ativação funcional demonstrou que os níveis de ativação nas regiões cerebrais associadas ao controle comportamental, interocepção e valorização da recompensa são promissores como preditores do resultado do tratamento com metanfetamina e usuários de cocaína - . Anteriormente, investigamos a integridade da substância branca na mesma coorte de usuários de CD relatada aqui . Esse estudo identificou uma dissociação dos efeitos da doença e da abstinência que são consistentes com os resultados aqui relatados. Por exemplo, as alterações pré-frontais relatadas aqui podem complementar as alterações da substância branca que observamos anteriormente no fascículo longitudinal . Deve-se notar, no entanto, que nosso estudo anterior de DTI não incluiu análises tractográficas, portanto, não podemos ter certeza de que as alterações na substância cinzenta aqui relatadas estão ligadas às alterações na substância branca que relatamos anteriormente. Estudos futuros que investigam a substância cinzenta e as diferenças tractográficas que podem estar relacionadas à duração da abstinência e ao tempo de uso são necessários para resolver essa ambiguidade. Por fim, a adjudicação entre essas alternativas, a saber, que as diferenças de volume aqui relatadas surgiram como conseqüência da abstinência ou da abstinência predada e facilitada, requerem estudos longitudinais em larga escala. No entanto, ambas as interpretações dos dados atuais identificam níveis elevados de volume em regiões subjacentes ao controle cognitivo como característica da abstinência bem-sucedida.

A impulsividade foi identificada como um fator de risco para o desenvolvimento de transtornos por uso de substâncias, em que indivíduos que apresentam níveis mais altos de impulsividade são propensos à experimentação e ao uso indevido de drogas ilícitas , . Além disso, o uso de substâncias pode influenciar comportamentos desadaptativos por efeitos agudos (como ação no sistema de dopamina no mesencéfalo) , ) ou como consequência do uso prolongado de drogas. Por exemplo, agudamente, os medicamentos podem levar à inibição prejudicada e comportamento de escolha de risco alterado , - . O uso continuado pode resultar em escalada de uso e dependência subseqüente, possivelmente alterando o substrato neural do monitoramento de desempenho e sistemas cerebrais de processamento de recompensa por estímulo , entre outros. Uma observação comum na impulsividade das características é a atividade motora elevada . A observação de GM elevado relatado no giro pré-central bilateral com anos de uso pode ser significativo na medida em que pode refletir uma exploração ambiental elevada por parte do viciado em adquirir a substância abusada . De fato, tal hipótese é consistente com relatos de aumento do GM no córtex motor com a aquisição de habilidades motoras complexas .

O giro frontal inferior esquerdo e direito e o cingulado anterior direito foram identificados como locais-chave subjacentes à inibição da resposta - e estão associados ao controle cognitivo prejudicado em viciados atuais e abuso de substâncias prolongado e mais pesado . Como observado acima, a inibição comportamental prejudicada é uma das características definidoras da dependência de drogas. A observação de GM reduzido com anos de uso nessas regiões pode refletir o efeito cumulativo dos danos causados ​​pelo uso prolongado. Estudos prévios da VBM de viciados em cocaína observaram GM reduzido no cerebelo e sugeriram que isso pode refletir o efeito cumulativo do estresse oxidativo e vasoconstrição induzidos pela cocaína . Além disso, a região de GM reduzida está localizada em um lóbulo do cerebelo com muitas conexões recíprocas ao córtex pré-frontal , . Isso pode contribuir para a incapacidade de moderar o comportamento, apesar de qualquer possível consequência negativa que possa ter , , e, assim, contribuindo para o abuso contínuo de drogas. Alternativamente, esses efeitos podem ter sido preexistentes e constituem um endofenótipo para controle comportamental prejudicado que pode ter contribuído para o desenvolvimento do abuso de drogas. . Deve-se notar que também observamos regiões exibindo GM aumentado com abstinência nos giros cingulados bilaterais que não se sobrepuseram àquelas que apresentaram GM diminuído com anos de uso. Isso sugere que o cérebro é capaz de compensar em resposta a mudanças nas demandas, como a manutenção da abstinência , .

Os resultados presentes são moderados por algumas limitações. Uma caracterização mais completa dos sujeitos seria valiosa para avaliar as consequências psicológicas das mudanças estruturais observadas. Além disso, o grupo CD relatado aqui incluiu indivíduos que eram dependentes de álcool e heroína. Embora o uso de polidrogas desse tipo seja representativo da população de DC, aumenta a possibilidade de que os efeitos relatados aqui possam ser influenciados por essas outras dependências de drogas. Estudos futuros podem ter como objetivo resolver essa ambiguidade, recrutando uma coorte puramente dependente de cocaína ou uma amostra maior de abusadores de drogas, o que facilitaria análises para explorar efeitos independentes e interativos do uso de drogas. Além disso, estudos futuros devem ter como objetivo determinar se o número de tentativas de abstinência tem alguma influência na alteração GM. Finalmente, consistente com a maioria dos estudos clínicos em humanos, não é possível abordar a etiologia das alterações relatadas aqui. Ou seja, não podemos dizer com certeza que eles surgiram como consequência do consumo de cocaína ou o antecederam. Apesar dessa ambiguidade, os presentes resultados demonstram uma dissociação entre os efeitos do vício prolongado e a abstinência prolongada. A dissociação entre regiões mostrando alterações na substância cinzenta com o aumento dos anos de uso e aquelas com aumento da abstinência sugere que a recuperação não é simplesmente uma reversão do processo da doença. Em vez disso, sugere uma assimetria entre os dois, em que regiões corticais críticas ao controle comportamental podem servir como um biomarcador de abstinência bem-sucedida. Além disso, esses sistemas podem ser direcionados durante o tratamento, como em abordagens baseadas na atenção plena demonstrou modular a função e a estrutura de algumas das regiões relatadas aqui - . Isso pode levar à diminuição da recaída e aumentar a probabilidade de abstinência prolongada e bem-sucedida.

Agradecimentos

A análise dos dados foi apoiada pelo acesso ao cluster de computação de alto desempenho IITAC, financiado pela Autoridade de Ensino Superior, pelo Plano Nacional de Desenvolvimento e pelo Trinity Center for High Performance Computing.

Contribuições do autor

Concebeu e projetou os experimentos: HG JJF. Realizou os experimentos: RPB. Analisou os dados: CGC. Reagentes / materiais / ferramentas de análise contribuídos: CGC RPB. Escreveu o artigo: CGC RPB JJF HG.

Referências

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