J Reward Defic Syndr 1 (1): 46-64.

Sumário

Há quem sugira que o alcoolismo e o abuso de drogas não são doenças e que não são conseqüências de um distúrbio cerebral, como defendido recentemente pela American Society of Addiction Medicine (ASAM). Alguns argumentariam que os viciados podem parar por conta própria e moderar o consumo de álcool e drogas. Quando eles se apresentam a um programa de tratamento ou entram no Programa e Companheiro de 12 Passos, muitos adictos finalmente alcançam a abstinência completa. No entanto, quando o consumo controlado falha, pode haver alternativas bem-sucedidas que se adaptam a grupos específicos de indivíduos. Nesta opinião de especialista, tentamos identificar diferenças pessoais na recuperação, esclarecendo a base neurobiológica molecular de cada etapa do Programa de 12 Passos. Exploramos o impacto que a base neurobiológica molecular das 12 etapas pode ter na síndrome da deficiência de recompensa (RDS), apesar dos polimorfismos do gene de risco de dependência. Essa exploração já foi realizada em parte por Blum e outros em um Resumo de Neurociência da Springer 2013. O objetivo desta opinião de especialista é resumir as ligações neurobiológicas e genéticas moleculares, especialmente no que se refere ao papel das mudanças epigenéticas que são possíveis em indivíduos que frequentam regularmente reuniões de AA. É questionável se “programas de 12 etapas e companheirismo” induzem neuroplasticidade e proliferação contínua do receptor D2 da dopamina, apesar de apresentar polimorfismos do tipo hipodopaminérgico, como o alelo DRD2 A1. Os médicos “afins” da ASAM estão cientes de que os pacientes em tratamento sem o “trio psico-social-espiritual” podem não estar obtendo os benefícios importantes proporcionados pela adoção das doutrinas dos 12 passos. Será que estamos melhor com o acoplamento do tratamento médico assistido (MAT) que favorece a combinação de modalidades agonistas da dopamina (DAM) como possíveis ativadores da histona-desacetilase com as 12 etapas seguidas por um programa que abrange um ou outro? Embora haja muitas perguntas sem respostas, pelo menos chegamos a um momento em que “a ciência encontra a recuperação” e, ao fazer isso, podemos redimir ainda mais a alegria na recuperação.

Palavras-chave

12 passos, Comunhão, Espiritualidade, Modalidades agonísticas de dopamina (DAM), Deus, Testes genéticos, Neuroepigenética, Síndrome de deficiência de recompensa (RDS)

Introdução

Os aspectos neurobiológicos moleculares do Programa dos Doze Passos, adotado por grupos de autoajuda, como Alcoólicos Anônimos (AA) e Narcóticos Anônimos (NA), são o foco desta opinião especializada. O objetivo é informar à comunidade de dependência que, com base nas funções recém-descobertas do circuito de recompensa do cérebro, os mecanismos neurobiológicos em ação nas doutrinas da etapa 12 podem ser compreendidos.

Estamos cientes de que os cem alcoólatras que desenvolveram essas etapas do início ao final da década de 1930 o fizeram, empiricamente, sem as ferramentas da ciência que temos hoje. O cérebro era um verdadeiro mistério, muito pouco se sabia sobre seu funcionamento, especialmente o papel dos neurotransmissores e circuitos de recompensa. Com o advento da ciência e da medicina do século 21, especialmente das tecnologias de neuroimagem, a ciência finalmente alcançou o “Programa e bolsa de estudos dos 12 passos”. Os mistérios que ligam o funcionamento do cérebro e a recompensa estão sendo desvendados.

A compreensão das bases biológicas neuro-moleculares dos passos do 12 e o trabalho de vários grupos como o Al-Anon pode de fato ser um novo e importante passo no caminho para se tornar e permanecer limpo e sóbrio. Abraçando princípios de neurobiologia molecular poderia levar a uma melhor qualidade de vida na recuperação.

Há evidências de que, por meio do programa de 12 etapas e do diálogo cruzado da irmandade, é desenvolvido o Córtex-Cingulado Pré-Frontal (local de tomada de decisão) e o Núcleo Accumbens (NAc) [local do comportamento de desejo]. Mais de meio século de pesquisas científicas dedicadas e rigorosas sobre o sistema mesolímbico forneceram informações sobre os mecanismos neurogenéticos envolvidos no cérebro viciante e na busca do homem pela felicidade. Em resumo, o local do cérebro onde se experimenta sensações de bem-estar é chamado de Sistema Mesolímbico e foi denominado centro de recompensa. O centro de recompensa é onde as mensagens químicas, incluindo dopamina (DA), serotonina, encefalinas e ácido γ-aminobutírico (GABA), trabalham juntas, para fornecer uma liberação líquida de DA no NAc. É bem conhecido que os genes controlam a síntese, o armazenamento vesicular, o metabolismo, a formação do receptor e o catabolismo dos neurotransmissores [1-3]. Variações polimórficas nesses genes podem levar a um comprometimento dos eventos neuronais denominados "The Brain Reward Cascade" que provoca a liberação de DA (Figura 1a & 1b, 2, 3). Uma quebra desta cascata levará à desregulação e disfunção da homeostase da DA. A dopamina foi estabelecida como a molécula de prazer e anti-stress. Qualquer redução na função DA pode resultar em uma deficiência na recompensa que leva ao comportamento de procura de substância .

Depois dos anos 30,000, o Homo sapiens ainda está evoluindo. Somos biologicamente predispostos a beber, comer, reproduzir e desejar experiências prazerosas. Os humanos evoluíram rapidamente; Alguns exemplos de características recentes são cabelos lisos e negros, olhos azuis e tolerância à lactose. A mudança para sociedades agrárias a partir de sociedades baseadas na caça e coleta, permitiu novas mutações vantajosas devido à reprodução aprimorada. O genoma humano e as gerações futuras provavelmente serão mosaicos do genoma passado, devido à epigenética. A capacidade de construir arranha-céus e cidades sugere que somos diferentes de nosso homo ergaster parente mais próximo. Enquanto o cérebro de um chimpanzé baseado em testes cognitivos faz tão bem quanto as crianças pequenas, o tamanho do cérebro humano quadruplicou ao longo de 4 milhões de anos, incluindo estruturas em torno do nosso sistema de recompensa. .

O prejuízo dos mecanismos envolvidos na recompensa desses processos naturais leva a múltiplos comportamentos impulsivos, compulsivos e obsessivos governados por antecedentes genético-polimórficos. [7, 8]. Existe uma infinidade de variações genéticas ao nível da atividade mesolímbica. Polimorfismos desses genes são genes candidatos, conhecidos por predispor os indivíduos a desejos excessivos e resultar em comportamentos aberrantes. Eles incluem; receptor 2A serotonérgico (5-HTT2a); transportador serotonérgico (5HTTLPR); Receptor DA D2 (DRD2); Receptor DA D4 (DRD4); Transportador DA (DAT1); os genes catecol-Ometiltransferase (COMT) e monoamina-oxidase (MOA) .

Em 1996, o termo RDS foi criado para definir comportamentos associados a uma variante genética comum envolvendo polimorfismos DRD2 [10, 11] como um preditor putativo de comportamentos impulsivos, compulsivos e aditivos [[12-14] [veja a tabela 1].

Ter polimorfismos genéticos que, por exemplo, resultam na redução das densidades de receptores serotoninérgicos e / ou dopaminérgicos ou uma taxa aumentada de catabolismo sináptico de DA, devido ao alto genótipo catabólico do gene COMT teria reduzida a disponibilidade de DA. Drogas de abuso estão associadas à liberação de DA no sistema mesocorticolímbico ou via de recompensa do cérebro [Figura 2]. Sem a função adequada de DA, um indivíduo estaria predisposto a se automedicar com qualquer substância ou comportamento que ativasse a liberação de DA, incluindo álcool, nicotina, psicoestimulantes, opiáceos, glicose, sexo, jogos de azar e até jogos excessivos na Internet. .

Ativação do sistema dopaminérgico induz sentimentos de recompensa e prazer [17, 18] impactada por fatores epigenéticos. No entanto, o funcionamento hipodopaminérgico pode, por outro lado, desencadear a procura de drogas e outros comportamentos da SDR que parecem se sobrepor [19-21]. Os polimorfismos genéticos podem induzir o funcionamento hipodopaminérgico através, por exemplo, da redução da densidade do receptor DA, da resposta embotada ao DA ou do aumento do catabolismo do DA na via de recompensa. . A cessação do uso crônico de drogas também pode induzir um estado hipodopaminérgico que induz comportamentos de busca de drogas na tentativa de abordar o estado induzido pela abstinência ].

O uso agudo de substâncias psicoativas pode induzir uma sensação de bem-estar, abuso sustentado e prolongado, infelizmente, leva a um “barato” tóxico e resulta em tolerância, doença e desconforto. Assim, os desejos excessivos causados ​​por carregar o genótipo alélico DRD2 A1, que causa receptores de DA baixa, são agravados pelo consequente comportamento de busca por drogas. Por outro lado, as densidades normais do receptor DA não resultam em comportamentos de desejo. O objetivo de prevenir o abuso de substâncias ou desejo excessivo de glicose, então, pode ser realizado em indivíduos geneticamente propensos pela proliferação de receptores DA D2 . In vitro, a estimulação constante do sistema do receptor DA com um conhecido agonista D2 em baixas doses resulta em significativa proliferação do receptor D2 apesar dos antecedentes genéticos . Em essência, no sistema mesolímbico, a estimulação do receptor D2 sinaliza mecanismos de feedback negativo para induzir a expressão de mRNA e causa a proliferação de receptores D2. Em humanos, com base neste achado molecular, a indução natural da liberação de DA pode ser usada para gerar o mesmo mRNA direcionado por D2 para proliferar os receptores D2, a fim de atenuar o craving. De fato, isso funcionou quando uma forma de terapia genética; A superexpressão dirigida pelo DNA dos receptores DRD2 induziu uma redução significativa no comportamento de dependência de álcool e cocaína em animais [26-29].

A hipótese do RDS funcional de uso de drogas e drogas é que, independentemente de sua fonte, a presença de um estado hipodopaminérgico é uma causa primária do comportamento de busca de drogas. Polimorfismos genéticos que induzem o funcionamento hipodopaminérgico são o principal mecanismo causal de predisposição ao uso crônico de drogas e recaída . A utilização a longo prazo de uma abordagem que gentilmente ativa o DA pode se tornar um tratamento eficaz e seguro para os comportamentos de RDS, inclusive; transtornos por uso de substâncias (SUD), transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e obesidade.

Por que ativar a dopamina?

A dopamina, como dito anteriormente, tem sido associada ao prazer e é o principal neurotransmissor que modula a ativação do sistema de recompensa do cérebro. Foi chamada de molécula anti-stress e molécula de prazer. [5, 31- , tem sido amplamente estudado. Agarrar o mecanismo do comportamento motivado e reforçadores positivos requer uma compreensão do circuito neural das recompensas .

Um reforçador positivo é operacionalmente definido como um evento conhecido por aumentar a probabilidade de uma resposta positiva subseqüente envolvendo redes de DA e drogas de abuso são consideradas reforçadores positivos mais fortes do que reforçadores naturais (como alimentação e sexo). [36-38]. Há uma distinção importante entre recompensas naturais e não naturais. As recompensas naturais incluem a satisfação de impulsos fisiológicos (como fome e reprodução e locomoção exploratória), e recompensas não naturais são aprendidas e envolvem a satisfação de impulsos adquiridos. . Os impulsos adquiridos envolvem sensações hedónicas e prazeres derivados do álcool, outras drogas, bem como do jogo e outros comportamentos de risco. [2, 3, 36].

Os efeitos reforçadores das drogas de abuso, como cocaína, álcool, nicotina, comida e música, são mediados no NAc, um local dentro do estriado ventral. De fato, acredita-se que essa estrutura direciona comportamentos motivados, provocados por recompensas naturais ou estímulos de incentivo. Os principais princípios do reforço positivo são que as respostas motoras aumentarão em magnitude e vigor quando seguidas por um evento recompensador. Nossa hipótese é que um mecanismo de ação para os efeitos poderosos que drogas, música, comida e sexo têm sobre a motivação humana pode ser em parte devido à baixa função do DA no estriado ventral. .

O impulso humano para os três comportamentos motivacionais necessários, fome, sede e sexo, podem ter antecedentes genéticos moleculares comuns que, se prejudicados, levam a comportamentos aberrantes. Nossa hipótese é baseada em uma pletora de apoio científico de que a atividade sexual, como drogas, comida e música, ativa o circuito de recompensa mesolímbico cerebral. Além disso, genes dopaminérgicos e possivelmente outros genes relacionados a neurotransmissores candidatos e seus polimorfismos afetam tanto os resultados comportamentais hedônicos quanto os anedônicos. Assim, antecipamos que futuros estudos genéticos da dependência sexual fornecerão evidências de associações polimórficas com agrupamentos específicos de tipologias sexuais baseadas em avaliações usando instrumentos clínicos. Encorajamos cientistas acadêmicos e clínicos a embarcar em estudos de neuroimagem de agentes agonísticos dopaminérgicos naturais (como o KB220Z ™) para direcionar sistematicamente polimorfismos genéticos específicos e normalizar a resposta hiper ou hipossucida. [41-43].

Estudos de microinjeção de drogas mostraram que os opióides nas regiões de recompensa do cérebro, especialmente no Estriado Medial Ventral, ampliam a preferência por recompensas de sabor doce. Pontos quentes hedônicos foram identificados dentro do acumbens e pallidum usando o mapeamento da pluma Fos. Esses hotspots são onde os opióides são especialmente ajustados para aumentar o gosto das recompensas alimentares. Pontos quentes hedônicos em diferentes estruturas cerebrais podem interagir uns com os outros dentro do circuito funcional maior que os conecta . O gosto excessivo por recompensas hedônicas pode contribuir para o consumo excessivo e para distúrbios como o RDS.

Com esta breve introdução aos circuitos de recompensa mesolímbicos ilustrados em Figura 3 Ele fornece uma estrutura para a compreensão do papel potencial da neurogenética e da neurotransmissão, envolvendo DA e o subsequente desenvolvimento do bem-estar. Com isso em mente, exploramos a neurobiologia molecular que pode impactar a doutrina da etapa 12 como um modelo para recuperação em publicações anteriores. .

Alcoólicos Anônimos / Narcóticos Anônimos

Alcoólicos Anônimos (AA), fundado em 1935 por Bill Wilson e Dr. Bob Smith (Bill W. e Dr. Bob) em Akron, Ohio, é um movimento internacional de ajuda mútua. O principal objetivo declarado de AA é encorajar os alcoólatras “a permanecer sóbrios e ajudar outros alcoólatras a alcançar a sobriedade”. Wilson e Smith, com a ajuda de outros membros iniciais, desenvolveram o programa dos Doze Passos de AA para desenvolvimento espiritual e de caráter. Em 1946, as Doze Tradições foram introduzidas para ajudar AA a se fortalecer e crescer. As Tradições recomendam que os grupos e membros da mídia pública permaneçam anônimos, incluindo todos os que desejam parar de beber e ajudar altruisticamente outros alcoólatras. As Tradições também recomendam que os membros de AA, agindo em nome da irmandade, evitem dogmas, envolvimento em questões públicas e hierarquias governamentais. Bolsas subsequentes, como Narcóticos Anônimos, adotaram e adaptaram os Doze Passos e as Doze Tradições para seus respectivos propósitos primários .

Embora AA geralmente evite discutir a natureza médica do alcoolismo, AA é considerado um proponente e divulgador da teoria da doença mais antiga do alcoolismo. . A American Psychiatric Association recomendou o programa de AA ou recursos comunitários semelhantes, em conjunto com o tratamento sustentado para alcoólatras crônicos que não respondem ao tratamento breve. Os dados de AA indicam que 64% desistem de AA no primeiro ano [49, 50].

A filiação a AA desde 1935 se espalhou “por diversas culturas com diferentes crenças e valores”, incluindo áreas geopolíticas resistentes aos movimentos de base. AA reivindica mais de 2 milhões de membros. Embora haja, a diferença entre o programa de 12 passos e a irmandade AA / NA pode desempenhar um papel importante na recuperação bem-sucedida. Neste artigo trocamos as palavras “comunhão” e “programa” porque há aqueles que acreditam que são sinônimos em um sentido real e verdadeiro. O nome de AA deriva de seu primeiro livro, informalmente chamado de “O Grande Livro”, originalmente intitulado “Alcoólicos Anônimos: A história de como mais de cem homens se recuperaram do Alcoolismo”. Embora possa haver uma alergia real ao etanol, potencialmente devido à composição genética de uma pessoa, as pessoas podem não estar condenadas. Agora sabemos a importância do impacto ambiental em nossos genes polimórficos, especialmente aqueles envolvidos no circuito de recompensa do cérebro. Também estamos cientes de que muitas pessoas podem abraçar os programas de 12 passos, mas embora não haja uma solução mágica, estamos chegando perto de “chocar o ovo do vício”? [51, 52].

Epigenética do Vício

Uma compreensão simples anterior de genética e ambiente sustentava que P = G + E onde P = qualquer fenótipo; G = Genes e E = elementos ambientais é a base para entender por que não estamos condenados por causa de nossos polimorfismos de DNA. Embora se acredite que nossos genes contribuam com aproximadamente 50-70% da variância para RDS, o ambiente parece desempenhar um papel significativo em termos de expressão gênica e, como tal, comportamentos “normais” ou aberrantes ”. Por meio de extensa pesquisa durante os últimos dez anos, estamos começando a entender o impacto do meio ambiente em nosso genoma .

É importante ressaltar que as evidências indicam que mecanismos epigenéticos estão envolvidos na dependência de drogas. As enzimas envolvidas na remodelação da cromatina foram recentemente estudadas. Simon-O'Brien et al. descobriram que os inibidores da histona desacetilase (HDAC) (HDACi) tiveram efeitos significativos na ingestão de etanol e recaída. Especificamente, eles descobriram que a ingestão excessiva de álcool de ratos dependentes (mas não não dependentes) no paradigma da auto-administração do etanol operante foi significativamente diminuída pelo Butirato de Sódio (NaB) e pelo MS-275. O NaB reduziu o consumo excessivo de álcool e impediu a escalada da ingestão de etanol no paradigma do acesso intermitente ao 20% etanol e bloqueou completamente o aumento do consumo de etanol induzido por uma privação de álcool. Esses resultados demonstraram um efeito preventivo do NaB na recidiva.

Além disso, Febo et al. descobriram que a exposição aguda à cocaína resultou em ativação BOLD generalizada no mesencéfalo e no mesencéfalo, no entanto, a exposição crônica não o fez. O pré-tratamento com o inibidor da histona desacetilase NaB restaurou os sinais BOLD no prosencéfalo após exposição repetida à cocaína. As áreas de ativação incluíam o hipocampo / amígdala, várias porções do córtex límbico e sensitivo e uma ativação pronunciada no tálamo anterior. Esses achados sugerem que a modulação da HDACi após repetidas exposições a estimulantes envolve circuitos corticolímbicos que regulam emoção, motivação e memória.

Uma vez que é bem conhecido que a memória da experiência com drogas é uma indicação importante para a reintegração da busca por drogas e conseqüências negativas, também são pistas para impedir a reintegração. A este respeito Sen , relataram que a regulação negativa de genes devido a alterações na epigenética leva a deficiências cognitivas que podem desempenhar um papel no processo de dependência. Grupo de Kenny sugerem que há evidências de que a metilação do DNA desempenha um papel central nesses processos, provavelmente influenciando diretamente a expressão dos genes envolvidos na plasticidade sináptica.

Está bem estabelecido que o abuso de opiáceos induz a adaptação sináptica em várias regiões cerebrais, incluindo a área tegmentar ventral (ATV). Estas adaptações podem apoiar a iniciação e manutenção da dependência e dependência de opiáceos em humanos e modelos animais. Wang et al. , mostrou que certos genes envolvidos na função glutaminérgica são alterados pela morfina. Por meio de mecanismos epigenéticos, a morfina altera uma proteína envolvida na densidade pós-sináptica chamada “proteína 95” (PSD-95). Esta proteína está criticamente envolvida na maturação sináptica glutamatérgica e na plasticidade dos neurônios centrais.

Cientistas de todo o mundo concordam que a exposição aguda e crônica ao etanol pode envolver o remodelamento da cromatina resultante de modificações covalentes de histonas e metilação do DNA nos circuitos neuronais envolvendo a região do cérebro da amígdala. . A este respeito, Pandey et al. revelou um novo papel para a remodelação da cromatina amigdaloidal no processo de dependência de álcool. Eles sugerem ainda que os inibidores de HDAC podem ser agentes terapêuticos potenciais no tratamento de sintomas de abstinência de álcool.

É importante ressaltar que microRNAs são pequenas moléculas de RNA não codificantes que regulam a diminuição ou aumento da formação de polipeptídeos como uma função da expressão de mRNAs. Eles exercem esta função por meio do emparelhamento de bases com sequências parcialmente complementares na 3'-UTR dos mRNAs alvo. Desde a primeira descoberta de miR, lin-4 em Caenorhabditis Elegans, centenas de miRs foram identificados em humanos em vírus, que forneceram uma camada penetrante de regulação gênica pós-transcricional. O sistema nervoso humano é uma fonte rica de expressão miR, com uma diversidade de funções miR em processos neurobiológicos fundamentais, incluindo desenvolvimento neuronal, plasticidade, metabolismo e apoptose e vício . Sabe-se também que, por exemplo, a expressão do gene do receptor de NMDA 2B (NR2B) é regulada positivamente após o tratamento com etanol crónico intermitente (CIE) e a retirada. Esta regulação aumenta as alterações comportamentais no vício . Em algumas histonas metiltransferases (HMTs) Qiang et al. encontraram uma regulação negativa significativa tanto no nível global quanto na cromatina local do gene NR2B após o tratamento com CIE. Além disso, verificou-se também que, na cromatina do promotor do gene NR2B, a diminuição de G9a, Suv39 h1 e HDAC1-3 é responsável pelas alterações alteradas de H3K9 causadas pela CIE. Modificações em H3K9 mostram um aumento na metilação com etanol agudo e uma subsequente redução de metilação durante a retirada com um aumento na acetilação de histonas. É importante ressaltar que este é outro exemplo de como as alterações nas modificações de H3K9 na cromatina local do gene NR2B estão por trás da neuroadaptação induzida pelo álcool. Além disso, Taqi et al. revelou que após o alcoolismo no tecido post-mortem houve metilação nos alcoólatras em relação aos controles. No entanto, a metilação foi encontrada no alelo sem risco do gene prodynorphine (PDYN). Assim, o álcool por si só pode afetar a expressão gênica, alterando a ativação da transcrição PDYN e a vulnerabilidade de indivíduos com C, alelo (s) sem risco para desenvolver dependência de álcool.

Tem havido uma série de estudos em animais mostrando que o fumo crônico de cannabis pode resultar em modificações neurobiológicas moleculares nos circuitos de recompensa, levando a problemas comportamentais prolongados. Além disso, isso agora foi confirmado pelo recente trabalho de Szutorisz et al. . Eles descobriram que a exposição dos pais ao principal componente psicoativo da cannabis (não o mesmo que a cannabis cultivada) Δ (9) -tetrahidrocanabinol (THC), leva ao comportamento compulsivo de busca de heroína e modifica a plasticidade sináptica do estriado nas gerações subseqüentes. Descobriu-se que a exposição ao THC da linhagem germinativa diminui o mRNA, com uma redução concomitante na ligação do receptor de NMDA observada no estriado dorsal da prole adulta. Esses resultados sugerem ainda que a exposição ao THC influencia as características moleculares do corpo estriado e pode afetar o fenótipo da prole, levando ao aumento do risco de distúrbios psiquiátricos na geração subsequente através de efeitos neuroepigenéticos.

O efeito de elementos ambientais na transcrição do mRNA é uma importante área de investigação. Especificamente, os microRNAs (miRNAs) são um tipo de RNA de fita simples não codificadora de proteína, tipicamente 20-25 nt de comprimento. Os miRNAs inquestionáveis ​​desempenham papéis significativos em muitos processos biológicos, incluindo desenvolvimento, proliferação celular, diferenciação e apoptose. Xu et al. descobriram que o nível de expressão de miR-212 estava constantemente elevado durante a administração de cocaína. Em linhas semelhantes Bahi & Dreyer mostraram que a sinalização miR124a e BDNF do estriado têm papéis cruciais no consumo de álcool e na recompensa condicionada pelo etanol. Zhang et al. relataram o importante papel do miR-190 na regulação da função da morfina através de seu impacto na expressão de OPRM1.

A mensagem para levar para casa é que a variabilidade genética pode aumentar o risco de comportamentos aditivos em um indivíduo e a exposição a um medicamento resulta em neuroadaptações em circuitos cerebrais interconectados. Em indivíduos geneticamente suscetíveis, essas neuroadaptações fundamentam a transição e a manutenção de um estado viciado. Além disso, essas adaptações ocorrem no nível celular, molecular ou epigenético e estão associadas à plasticidade sináptica e à expressão gênica modificada. Estes efeitos na expressão gênica podem ocorrer por meio de fatores que influenciam a tradução (epigenética) e a transcrição (microRNAs não-codificantes) do DNA ou até mesmo o próprio RNA [68-70].

Existem efeitos epigenéticos nos programas e bolsas de estudo de 12 etapas?

Embora possa ser difícil de provar devido ao fato de que "anônimo" impede a exploração potencial em tempo real, há muitos aspectos desse importante acréscimo ao processo de recuperação que sugerem que a epigenética pode ter profundas influências neurobiológicas no circuito de recompensa. No livro “Neurobiologia Molecular da Recuperação: Programas de 12 Passos e Fellowship” Blum et al. aborda adequadamente esta questão.

Como apontamos, um crescente corpo de evidências apóia a afirmação de que o AA e os programas de 12 passos funcionam para muitos, mas não para todos. Uma notação interessante é que aqueles que participam de reuniões regulares parecem se adaptar à recuperação com “uma nova psique”. Este possível resultado se traduzirá em uma vida nova e melhorada de sobriedade e / ou tempo limpo e aceitação dos outros sem julgamento. Acreditamos que, por meio da comunhão, deve haver efeitos epigenéticos poderosos. O “amor” de outra pessoa, possivelmente, mesmo através da liberação preferencial da oxitocina química de ligação, pode induzir uma “mudança sináptica” levando a um grau de nova felicidade encontrada. Além disso, Michael Meaney e associados da McGill University mostraram que os efeitos do comportamento materno são mediados em algum grau, por meio da epigenética. Especificamente, mães de ratos que exibem altos níveis de comportamento carinhoso, lambendo e cuidando de seus filhotes, resultam em crias que são menos ansiosas e produzem menos hormônio do estresse do que aquelas criadas por mães menos cuidadosas. A razão básica para isso envolve níveis diferenciais de metilação ligados ao receptor de glicocorticóide no hipocampo. Menos cuidado causou mais metilação e redução do número de receptores. Isso resulta em produção aumentada de cortisol, com estresse exacerbado concomitante .

No entanto, devemos fazer as seguintes perguntas não respondidas:

1. Há mudanças cerebrais neuroplásticas e duradouras em frequentadores regulares de reuniões?

2. Há liberação preferencial de DA / ocitocina durante a participação no AA?

3. Há proliferação de receptores DRD2 mesmo em portadores do DRD2 A1 (receptores 30-40% D2 reduzidos) quando esses indivíduos participam regularmente de reuniões do AA;

4. Podemos manipular o nível de estresse de adictos em recuperação com abordagens holísticas como: KB220Z.para diminuir a metilação no receptor de glicocorticorda. [KB220Z é um complexo que ativa a conectividade funcional do cérebro mesmo em repouso, oxigenação hiperbárica, yoga, meditação, dieta, exercício, musicoterapia, terapia de som, terapia de percussão, terapia de alívio de trauma, terapia cognitivo-comportamental entre outras modalidades conhecidas];

5. Através da participação nas reuniões do AA, podemos realmente proliferar os receptores D2?

A proliferação do receptor D2 é um exemplo de indução de uma neuroplasticidade que pode resultar na redução do estresse induzido pela norepinefrina, reduzir os desejos, melhorar a tomada de decisões, melhorar a ligação social, reduzir o estilo de defesa imaturo (mentir e / ou manipular). Também poderia regular o córtex pré-frontal - cingular para prevenir recaídas, aumentar o foco, expandir a memória, aumentar a autoestima e a confiança, reduzir o crime, reduzir o sexo desprotegido, aumentar a recompensa do cérebro, e finalmente induzir a espiritualidade e novos despertares [45, 52].

Então, faz sentido incorporar o Programa e bolsa de estudos de 12 etapas junto com o Tratamento com Assistência Médica (MAT)?

Devemos também fazer a pergunta importante - se os medicamentos atuais aprovados pela FDA favorecem o bloqueio da função DA; Por que desejaríamos bloquear o DA em longo prazo, especialmente enquanto buscamos ajuda ativamente nas 12 etapas? A resposta a este enigma é pelo menos abraçar o conceito de que bloquear a DA não é a melhor abordagem, até que encontremos uma forma apropriada de MAT com prazer aumentado e anti-estresse para ajudar aqueles em recuperação. Uma meta seria reduzir a “sobriedade dos dedos brancos” no adicto em recuperação.

É importante ressaltar que agora existe uma base molecular para a hipótese do gateway, especialmente para a nicotina . Sempre se pensou que os jovens usem drogas de abuso em estágios e que certas drogas, como a maconha e a nicotina, possam ser substâncias que levam a drogas psicoativas mais pesadas, como a heroína e a cocaína. . Agora sabemos que a nicotina induz “hiperacetilação” no cérebro e altera a expressão de FOSB, que é um gatilho para o vício. Também é possível que a ativação da histona desacetilase (HDAC) possa ter algum benefício no tratamento do vício, uma vez que isso pode diminuir a expressão de FOSB em resposta à cocaína. Embora a modificação de ativadores HDAC para atingir especificamente o corpo estriado seja mais desejável, devemos estar cientes de que o tratamento sistêmico com ativadores HDAC ou inibidores de histona acetiltransferase pode ser perigoso, especialmente para a cognição. Além disso, os cigarros eletrônicos podem ser tão prejudiciais quanto fumar, exceto pelo potencial de câncer, porque contém nicotina pura e, como tal, pode funcionar como uma porta de entrada. Esses fatos têm real relevância para a comunidade em recuperação no que se refere ao uso continuado de abstinência devido à configuração do cérebro para restabelecer o álcool ou outras substâncias lícitas ou ilícitas abusivas por meio de um mecanismo neuro epigenético conhecido.

Controvérsia

Para maior clareza, o professor George Vaillant, de Harvard, surpreendentemente não encontrou evidências de eficácia do programa de AA em relação a um controle sem tratamento com AA.

Vaillant concluiu que:

“AA pode ser uma escolha boa e confortável para algumas pessoas que têm problemas com o álcool, a maioria das pessoas com problemas com álcool parece se dar melhor com uma abordagem diferente. Adoraríamos ver um estudo sobre por que tantas pessoas abandonaram AA. Nossa hipótese é que isso pode ser devido ao fato de que as noções teológicas de AA sobre a impotência da humanidade e da necessidade de um Deus resgatador são intragáveis ​​não apenas para muitos ateus e agnósticos, mas para quase todos os teístas que também não são calvinistas ”.

Além disso Vaillant sugere baseado em sua pesquisa que: “Também pode ser o caso que a filosofia de AA de" impotência "em relação ao álcool e slogans como" uma bebida, um bêbado "," um é demais e mil nunca é suficiente "e" o álcool é astuto, desconcertante e poderoso ”, na verdade, leva as pessoas a beberem em excesso, em vez de praticarem o controle de danos quando escorregam e deixam de se abster como pretendido. Mais dados sobre este assunto são definitivamente necessários ”.

Um resumo de Valliant:

• AA é uma boa opção para um pequeno número de pessoas com problemas relacionados ao álcool e as ajuda a se abster.
• AA é um ajuste inadequado para a maioria das pessoas com problemas de álcool e pode piorar algumas pessoas.
• AA é melhor em criar “verdadeiros crentes” do que em eliminar o problema do álcool.
• Se o AA é ou não um bom ajuste para uma pessoa, pouco ou nada tem a ver com o quanto uma pessoa bebe ou o número de problemas relacionados ao álcool que uma pessoa tem - o fator essencial é o tipo de personalidade.
• AA é uma boa opção para pensadores em preto e branco que aceitam prova por autoridade.
• AA é um ajuste inadequado para pessoas que pensam em tons de cinza e exigem provas experimentais e provas científicas.

Afirmamos que pode ser possível no futuro testar genes específicos que combinem melhor os indivíduos com a aceitação das doutrinas de AA. . Existem exemplos de porque o AA não funciona para todos . Curiosamente, uma pesquisa PUBMED (9-5-14) usando a terminologia “por que alcoólatras anônimos NÃO funciona” não recuperou nenhum resultado. No entanto, Kelly salientou que:

“Com relação às subpopulações, a evidência atual sugere que indivíduos não religiosos ou menos religiosos se beneficiam tanto de grupos de autoajuda quanto mais indivíduos religiosos e mulheres se tornam tão envolvidos e se beneficiam tanto quanto os homens. No entanto, a participação e os efeitos dos grupos tradicionais de autoajuda para pacientes com diagnóstico duplo podem ser moderados pelo tipo de comorbidade psiquiátrica. Alguns jovens parecem se beneficiar, mas permanecem em grande parte não estudados. As taxas de abandono e abandono são altas, apesar das recomendações clínicas para participar. ”

Beyound Vaillant

Uma vez que a Valliant analisou o potencial dos passos da 12 na redução da recaída, tem havido muitos relatos em contrário revelando a importância da meditação, personalidade, transcendência, atenção plena e espiritualidade. Na verdade, nosso laboratório relatou recentemente que, como a crença na espiritualidade aumenta em um indivíduo, a remissão também aumenta para o abuso de substâncias. . Existem estudos direcionados para a compreensão de um nível de neurotransmissor com resultados mistos. Por isso, cientistas finlandeses não encontraram associação entre os receptores 5-HT-1A e experiências espirituais em ambos os pacientes com depressão maior e controles saudáveis outros encontraram uma associação. Especificamente, Borg et al. descobriram que a aceitação espiritual se correlacionou significativamente com a disponibilidade de várias vezes da densidade do receptor 5-HT-1A e “pode explicar por que as pessoas variam muito em zelo espiritual”. Seguindo linhas semelhantes, verificou-se que meninos e meninas com a combinação da presença do 5-HTTLPR curto e homozigotia para o genótipo AP-2beta longo pontuaram significativamente mais baixo em Autotranscendência e Aceitação Espiritual .

Outro trabalho do grupo de Davidson sobre atenção plena revela a importância da mediação em termos de ativação do cérebro dos circuitos de recompensa. Eles descobriram que os Meditadores Especialistas ativaram em um grau maior o fMRI adaptado Stroop Word-Color Task (SWCT), que requer atenção e controle de impulso em comparação com os novatos. A compreensão disso pode sugerir que a meditação combinada com o aprimoramento da crença espiritual pode, de fato, induzir a liberação de DA no VTA e giro cingulado que pode se traduzir em melhores resultados clínicos e redução da recaída [80, 81].

Certamente, os genes desempenham um papel no transtorno do uso de substâncias, bem como nos vícios comportamentais, e esses subconjuntos de RDS parecem ser hereditários. No entanto, o RDS não é um distúrbio monogenético com um gene causando essa condição mental complexa. É poligênico com múltiplos efeitos epigenéticos indutíveis na estrutura e função da cromatina do DNA. Belcher et al. identificaram traços de personalidade de três ordens superiores que parecem ligados a regiões cerebrais específicas e polimorfismos genéticos. Obviamente, esses polimorfismos influenciam e afetam o funcionamento dessas regiões do cérebro e, em última análise, refletem a personalidade de um indivíduo e até mesmo sistema de crenças. Isso pode se traduzir em vulnerabilidade ou resiliência ao desenvolvimento do RDS.

Sem dúvida, a maioria das instalações de tratamento adotaria o programa 12-step, incluindo o princípio do ajudante mas seu papel como única opção de tratamento tem sido questionado. Apesar do fato de que o uso de MAT não é geralmente endossado por AA / NA ou organizações similares, Chappel e Dupont não apenas adotou o programa de 12 passos para adictos em recuperação, mas também sugeriu a importância de medicamentos de tratamento prescritos legalmente, especialmente para condições psiquiátricas comórbidas. Eles também apontam a importância do envolvimento de Galanters de familiares e amigos na terapia de rede para prevenir recaídas. Conforme sugerido por Scott A. Teitelbaum em seu livro “Addiction: A family Affair (2011), uma vez que não existe uma“ cura ”conhecida para o vício, é imperativo que a prevenção comece com a família. Finalmente Galanter et al. relataram que os pacientes mais orientados para uma espiritual do que uma filiação anteriormente religiosa em relação a outros membros 12-step (um despertar espiritual) associada a taxas mais baixas de comportamento de busca de substância.

Evidências continuam a surgir em relação à nossa compreensão da função cerebral, especialmente os circuitos de recompensa e todos os comportamentos de dependência e os clínicos são encorajados a revisar algumas das publicações neurogenéticas moleculares selecionadas. [86-105].

Resumo da Neurobiologia Molecular dos Passos 12

O resumo de como a neurobiologia molecular afeta cada etapa foi abordado em detalhes em Blum et al. . Aqui nós fornecemos uma breve sinopse da mensagem principal ligada a cada passo (ver tabela 2 com referências).

Passo 1 - Nós admitimos que estávamos sem poder sobre o álcool - que nossas vidas se tornaram incontroláveis.

Embora o conceito de SEM PODER possa ser controverso na área, o primeiro passo para admitir a impotência pessoal em relação ao vício é apoiado pelos mecanismos reais envolvidos nos circuitos neurobiológicos do nosso cérebro. Vulnerabilidade genética ao vício e comportamentos compulsivos, agravada por elementos ambientais induzidos epigeneticamente. O estresse e os efeitos tóxicos das próprias drogas induzem mudanças na neuroanatomia, neurofisiologia e neuroquímica do cérebro que alteram o tom hedônico, a dependência física, o desejo e a recaída. Em essência, é verdade que de fato uma pessoa é impotente. A pessoa viciada não tem controle sobre a busca de drogas e outros comportamentos prejudiciais, apesar de negar a perda de controle sobre o abuso de drogas e pensamentos errôneos sobre seu “pseudo-poder” sobre seu comportamento indesejado.

Embora os fatores genéticos desempenhem um papel muito significativo no processo de adição e especialmente no risco de desenvolver comportamentos de dependência de recompensa, como podemos ver nos experimentos publicados acima, essas substâncias poderosas têm fortes efeitos epigenéticos de. Esses efeitos perturbam profundamente a homeostase da recompensa cerebral e causam um desejo INGESTÍVEL de autoadministrar drogas de abuso. O desejo incontrolável se manifesta como impotência, uma incapacidade de controlar comportamentos que influenciam todos os aspectos da vida.

Passo 2 - Achamos que um poder maior do que nós poderia nos restaurar à sanidade.

Sanidade (bom senso) ou insanidade (comportamento repetitivo apesar do dano) podem ser prejudicadas mesmo no nascimento e podem ser devido à função deficiente do circuito de recompensa do cérebro, especialmente resultando em um traço hipodopaminérgico. Esse julgamento equivocado pode ser a causa de um comportamento de busca de substância aberrante em face de uma forma perigosa. Más decisões agravadas por fatores ambientais, incluindo disponibilidade de drogas, pais que não cuidam, fardos socioeconômicos e estresse. É importante ressaltar que a capacidade de se comportar de maneira saudável também pode ser afetada pelo relacionamento de um indivíduo com um poder maior do que ele. Em termos de recidiva, é bem conhecido que o córtex pré-frontal e o giro cingulado são áreas críticas do cérebro envolvidas na regulação da recidiva. O mau julgamento causado por deficiências no funcionamento neuroquímico dessas regiões devido a genes e / ou substâncias tóxicas e / ou comportamentos impedem a recuperação e induzem recaídas. Compreender a biologia molecular do sistema de recompensa do cérebro (genes e ambiente) destaca a importância da contribuição positiva dos programas de bolsa (autoajuda) e outras modalidades de tratamento. A contribuição positiva da irmandade pode compensar a expressão de genes indesejados, levantar o ânimo e ajudar a capacitar o indivíduo a atingir um estado de sanidade e fazer as escolhas certas.

Passo 3 - Decidimos transformar nossa vontade e nossas vidas para o cuidado de Deus como o entendíamos.

A força de vontade é difícil de controlar, especialmente em indivíduos nascidos com um sistema de recompensa comprometido e baixos níveis de endorfinas. Indivíduos geneticamente predispostos procuram drogas como álcool, heroína, cocaína, nicotina e até açúcar. Todas essas substâncias ativam os substratos de recompensa (como as vias de serotonina, encefalinas, GABA e DA) e fornecem uma sensação pseudo temporária de bem-estar (chamada de “normalização”). A força de vontade é baseada tanto na interação dos genes quanto nos elementos ambientais da sociedade. O estresse na fase adulta e a surpresa durante a fase pré-natal são elementos ambientais. Esse estresse precoce pode levar a transtornos por uso de substâncias aberrantes na vida adulta, conforme observado com efeitos epigenéticos na expressão do receptor de glicocorticóide. Visto que é difícil lutar contra a fiação dos circuitos de recompensa do nosso cérebro, para o adicto em recuperação parece óbvio procurar recompensa fora do nosso genoma (isto é, álcool, drogas, sexo e comida).

Passo 4 - Fizemos uma busca moral e sem medo de nós mesmos.

O inventário moral destemido deve incluir a droga de escolha e outros comportamentos relacionados a RDS porque o fenótipo não é uma droga ou comportamento específico; na verdade, é RDS. No entanto, o inventário que o indivíduo está completando não pode ser “certo” ou “errado”, porque é sua própria avaliação de si mesmo e lista de ressentimentos. Além disso, o Big Book declara (Como funciona, página 60): “Nenhum de nós foi capaz de manter a adesão perfeita a qualquer um desses princípios. A questão é que estamos dispostos a crescer em linhas espirituais. Os princípios que estabelecemos são guias para o progresso. Reivindicamos progresso espiritual em vez de perfeição espiritual. ” Vários “quartos passos” podem ser dados por um indivíduo ao longo de sua sobriedade. Além disso, é quase impossível para os viciados no início da recuperação abraçarem a Etapa 4. As deficiências dos circuitos de recompensa do cérebro são prolongadas e amplificadas durante a abstinência e a recuperação inicial, por exemplo, em alcoólatras, viciados em heroína e viciados em cocaína. Infelizmente, isso pode ser devido ao abuso crônico dessas substâncias poderosas como fenômenos epigenéticos, bem como, possíveis polimorfismos herdados do gene de recompensa que ocorrem no nascimento. Foi argumentado que um alvo terapêutico envolve a ativação natural contínua de DA D2, conforme refletido na pesquisa preliminar de fMRI conduzida na China usando KB220Z .

Passo 5 - Admitamos a Deus, a nós mesmos e a outro ser humano, a natureza exata de nossos erros.

Esta etapa envolve a consideração de nossos problemas com “ficar doidão”, bem como, os efeitos tóxicos da exposição contínua a essas substâncias poderosas. Seu impacto nas redes de recompensa do cérebro é de fato fisiológico (por exemplo, aumento no DBI do cérebro). Mudanças fisiológicas podem resultar em efeitos psicológicos (ansiedade e agressão) que estão por trás de comportamentos com consequências prejudiciais e às vezes fatais, não apenas para si mesmo, mas para os outros.

Passo 6 - Estavam inteiramente prontos para que Deus removesse todos esses defeitos de caráter.

Embora seja possível definir o caráter em um sentido moralista, é muito difícil atribuir responsabilidade por defeitos de caráter e as decisões erradas e consequências, uma vez que o caráter é moldado por forças genéticas (evolucionárias) muito além do controle de uma pessoa. Com isso, argumenta-se que os elementos ambientais, principalmente na infância, também podem exigir um repensar em termos de culpa e ou mesmo elogio de um ato individual. Essa ideia apóia a ideia da sexta etapa de que a remoção dos defeitos de caráter é competência de um poder superior. Os médicos devem estar cientes de que, para o indivíduo, a realização dessa etapa requer uma análise profunda do caráter, compreensão dolorosa e capacidade de se dissociar (presente) do eu passado. Também deve ser notado que os portadores do polimorfismo do gene DRD2 (risco de dependência) terão grande dificuldade em ser honestos.

Passo 7-humildemente pediu-lhe para remover nossas deficiências.

Ser humilde deve ser acompanhado de gratidão e graça. O conceito de 'entregar' e deixar DEUS remover nossas falhas não é facilmente realizado. Ser humilde é o mesmo que ter gratidão pelas coisas que temos a ideia de seguir em frente. Declarações de fé espiritual e humildade desafiam a pessoa em recuperação a enfrentar o fato de que boas intenções e esforço honesto por si só nem sempre conseguirão obter para ela o que realmente deseja da vida. Por sua vez, e apoiado pela predisposição genética, isso pode levar à depressão crônica e recaída. No entanto, o programa de 12 passos e as tradições juntas pedem à pessoa que acredite que o mal e a brutalidade, a injustiça e a crueldade não vencerão necessariamente no final. Sendo humilde e tendo fé, não advoga passividade nem desesperança; pelo contrário, eles expressam a crença de que nossas deficiências podem ser removidas por nossa disposição de acreditar que as coisas podem dar certo a longo prazo. Ter sentimentos positivos sobre DEUS se traduz em epigenética positiva que aumenta as chances de podermos remover nossas deficiências expressando genes “bons” em vez de genes “ruins”.

Passo 8 - Fiz uma lista de todas as pessoas que havíamos prejudicado e nos tornamos dispostas a fazer as pazes com todas elas.

Não é fácil fazer as pazes, especialmente com pessoas que não são apenas nossos amigos, mas também pessoas a quem amamos. O 8º passo não chega no início da sobriedade, mas apenas depois de períodos limpos e sóbrios. No entanto, uma vez que o indivíduo realiza esta árdua tarefa, ele ou ela será capaz de avançar no caminho da recuperação. Em termos de conectar os pontos, é importante que os médicos percebam que o velho ditado de “Os pássaros da mesma pena voam juntos” pode ser um efeito de uma associação genética. Em virtude de amigos em busca de amigos que, não só tenham características semelhantes (talvez até beber, drogar e comer), mas genótipos semelhantes, como o alelo DRD2 A1 De modo que quando o alcoólatra, por exemplo, é solicitado a fazer as pazes e também Para eliminar certos amigos que não seriam propícios à sua recuperação, precisamos estar cientes de que não estamos indo contra a natureza genética. Assim, em um nível neurobiológico molecular, é fácil falar, mas não é fácil. Uma forma de felicidade é que as pessoas vivam em redes sociais que são confortáveis. Reparar a mágoa pode não restabelecer a confiança, mas pode ajudar a amenizar a culpa e a vergonha. Aqui pode ser útil considerar a predisposição genética das famílias a comportamentos RDS.

O Step 9-Made corrige diretamente essas pessoas sempre que possível, exceto quando isso faria mal a elas ou a outras pessoas.

Não é fácil alcançar a felicidade e a paz, especialmente quando o alcoólatra ou viciado se depara com a responsabilidade de magoar outras pessoas com quem se relacionou enquanto bebia e se drogava. Uma fonte óbvia de dano aos relacionamentos causados ​​pelo vício é o “abandono” de um cônjuge ou outro significativo por causa do álcool e / ou drogas. As vítimas de RDS devem assumir a responsabilidade por esse abandono de entes queridos. Além disso, os adictos podem ter sido muito abusivos (tanto física quanto emocionalmente) durante sua adicção ativa. No Passo 8, antes que qualquer reparação possa ser feita, o adicto é solicitado a fazer um inventário de todas as pessoas prejudicadas, o que pode facilmente evocar intensos sentimentos de culpa e vergonha. Também requer superar a negação e estar disposto a fazer as pazes. Na Etapa 9, a obtenção de reparações (exceto quando isso não causaria mais danos) está sujeita a correlações entre genes, amizades e relacionamentos. Conforme observado na pesquisa resumida acima, os relacionamentos e a felicidade são baseados em conexões neuronais, e isso apresenta um desafio formidável e clareza sobre como alcançar a cura durante a recuperação. O grau em que a pessoa pode fazer as pazes com os outros (sem dano ou mágoa) equivale a uma recuperação saudável e, o que é mais importante, à obtenção da felicidade. Fazer as pazes pode ser facilitado pela liberação natural ativa de DA nos centros de recompensa do cérebro.

Passo 10 - Faça um inventário pessoal e admita estar errado

A décima etapa pode ser uma válvula de alívio de pressão. Os viciados realizam essa etapa enquanto os altos e baixos do dia ainda estão frescos em sua mente. Eles listam o que fizeram e tentam não racionalizar suas ações. A primeira coisa que eles devem fazer é parar! Em seguida, eles devem ter tempo para se permitir o privilégio de pensar. Eles trabalham esta etapa continuamente. É uma forma de evitar o luto. O indivíduo monitora sentimentos, emoções, fantasias e ações. Olhando constantemente para essas coisas, eles podem evitar repetir as ações que os fazem se sentir mal (Texto Básico de Narcóticos Anônimos, Capítulo 4 / Etapa 10). A etapa 10 é a manutenção das etapas 4 e 5 e “estimula a realização de um inventário pessoal, que, para a recuperação de pessoas, deve ser um processo diário”. É importante que os viciados percebam que se eles carregam um risco genético, por exemplo, o alelo DRD2 A1 com densidade de receptor D30 40-2% menor, fazer um inventário e se sentir bem com isso é uma “correção de dopamina” temporária. Como tal, os viciados devem continuar a “trabalhar os passos” diariamente para reabastecer DA.

Passo 11 - Procuramos através da oração e da meditação para melhorar o nosso contato consciente com Deus, como o entendemos, rezando apenas pelo conhecimento da Sua vontade para nós e o poder de realizar isso.

Fazer o trabalho exigido na Etapa 11 continuamente por meio do processo de meditação e oração aumenta a liberação de DA no nível sináptico. Além disso, trabalhar a Etapa 11 diariamente irá compensar a “função cerebral hipodopaminérgica” geneticamente induzida pela liberação contínua de DA na sinapse. O aumento da DA resultará em uma proliferação subsequente de receptores DA D2, mesmo em portadores do alelo DRD2 A1 e outros polimorfismos do gene de recompensa. O aumento nos receptores D2 se traduz em função DA aprimorada, o que acabará por promover maior confiança no adicto em recuperação, permitindo uma melhor compreensão da palavra escrita da comunhão de doze passos. Isso levará a um efeito antiestresse e, como tal, reduzirá a chance de recaída, especialmente em famílias disfuncionais e co-dependentes.

Passo 12 - Tendo tido um despertar espiritual como resultado desses passos, tentamos levar esta mensagem aos alcoólatras e praticar esses princípios em todos os nossos assuntos.

A etapa 12 ocorre quando a pessoa em recuperação fez o trabalho e realmente entende todas as etapas anteriores do programa. Já foi dito que trabalhar todos os passos permitirá que o indivíduo tenha um despertar espiritual. Ressaltamos que para as pessoas que têm dependência depende tanto dos genes quanto das condições ambientais, chegar a esse despertar pode ser mais ou menos difícil. Uma das experiências mais gratificantes que alguém pode ter é compartilhar emoções com outras pessoas, especialmente no que se refere a levar a mensagem da irmandade a outros adictos. É importante perceber que essa experiência pode ser afetada pela síntese e liberação da oxitocina química cerebral. Infelizmente, independentemente da composição genética de cada um, o álcool e os opiáceos prejudicam significativamente a síntese e a liberação deste importante neuropeptídeo de ligação humana. Finalmente, os médicos devem estar cientes de que qualquer mudança no estilo de vida é significativamente afetada por genes polimórficos e eventos traumáticos.

Embora ainda seja controversa, uma forma de resumir os benefícios do programa de 12 passos e bolsa está embutida e, portanto, refletida nessas declarações por profissionais da área de adicção (veja a figura 5).

Conclusão

Embora seja fácil dizer que todos os indivíduos viciados se beneficiariam com as doutrinas dos 12 passos, esse pode não ser o caso. Na verdade, quando se trata de espiritualidade, há uma série de genes e polimorfismos associados que carregam em nossas crenças relacionadas a DEUS [46, 74, 79, 137, 287-289]. Um membro declarou que “O programa é perfeito e não falha - as pessoas irão.” (Anônimo). Como afirmamos antes, "Encontrar a felicidade pode não apenas residir em nosso genoma, mas pode, de fato, ser impactado por práticas meditativas positivas, psicologia positiva, aceitação espiritual, amor pelos outros e por si mesmo, e fazer um inventário de nós mesmos - um dia de cada vez" .

Agradecimentos

Os autores agradecem o apoio de Mary Hauser, Lisa Marzili e Chris Campanella, da Dominion Diagnostics, LLC.

Fontes de Financiamento

A redação deste artigo foi financiada em parte pelos fundos dos Institutos Nacionais de Saúde, NIAAA (RO1-AA07112 e K05-AA00219) e do Serviço de Pesquisa Médica do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA (MOB). Os autores apreciam a assistência editorial de Margaret A. Madigan e Paula J. Edge. A University of Florida Foundation apoiou a presente pesquisa. Rajendra D. Badgaiyan é apoiado pelo National Institutes of Health concede 1R01NS073884 e 1R21MH073624; e Prêmios de Revisão de Mérito VA CX000479 e CX000780. Kenneth Blum recebeu uma doação para a PATH FOUNDATION NY, pela Life Extension Foundation, Ft / Lauderdale, Flórida.

Conflito de interesses

Kenneth Blum, PhD, é o detentor de várias patentes nos EUA e no exterior emitidas e pendentes relacionadas a Nutrigenômica e Nutracêuticos. Através da IGENE LLC, Dr. Blum licenciou exclusivamente o GARS (Genetic Addiction Risk Score) para a Dominion Diagnostics, LLC. O Dr. Blum também é oficial e detentor de ações da IGENE, LLC e é consultor remunerado da Dominion Diagnostics, LLC, IGENE, Centro de Recuperação de Malibu. O Dr. Blum é um consultor pago do Malibu Recovery Center. O Dr. Blum é membro do conselho científico da Dominion Diagnostics, LLC e é Assessor Científico Principal da Dominion Diagnostics e Diretor Científico Chefe da RDSolutions e Victory Nutrition International, LLC.

Contribuição dos autores

O manuscrito inicial foi escrito por KB, JG, MSG, ST, MOB, JF. Revisão clínica por DES, AKR, ZD, GA e JF. Todos os autores aprovaram o manuscrito antes da submissão. MAM (Margaret A. Madigan) forneceu a redação final e as edições.

Dedicação

Aos “Docs com ideias semelhantes” da ASAM.

Referências

1. Hodge CW, Chappelle AM, Samson HH.1996. Os receptores de dopamina no córtex pré-frontal medial influenciam o etanol e a resposta reforçada de sacarose. Álcool Clin Exp Res 20 (9): 1631-1638. doi: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01709.x

2. Hodge CW, Slawecki CJ, Aiken AS. 1996. Os receptores de noradrenalina e serotonina no núcleo paraventricular modulam interativamente o consumo de etanol. Álcool Clin Exp Res 20 (9): 1669-1674. doi: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01714.x

3. Hodge CW, Cox AA. 1998. Os efeitos do estímulo discriminativo do etanol são mediados pelos receptores NMDA e GABA (A) em regiões cerebrais límbicas específicas. Psicofarmacologia (Berl) 139(1-2): 95-107. doi: 10.1007 / s002130050694

4. Blum K, GP de Kozlowski. 1990. Interações Etanol e neuromodulador: Um modelo em cascata de recompensa: In: Ollat H, Parvez H (eds) Alchol e Comportamento. Prog Álcool Res VSP, Utrecht e Holanda, pp 131-149.

5. Blum K, Braverman ER, suporte JM, Lubar JF, Monastra VJ, et al. 2000. Síndrome de deficiência de recompensa: um modelo biogenético para o diagnóstico e tratamento de comportamentos impulsivos, viciantes e compulsivos. J Drogas Psicoativas 32 Suppl: i-iv, 1-112. doi: 10.1080 / 02791072.2000.10736099

6. Hawks J. 2014. Ainda em evolução (após todos esses anos). Sci Am 311 (3): 86-91. doi: 10.1038 / scientificamerican0115-6

7. Blum K, Sheridan PJ, Madeira RC, Braverman ER, Chen TJ, et al. 1995. Variantes gênicas do receptor dopaminérgico D2: estudos de associação e ligação no comportamento compulsivo-obsessivo-compulsivo. Farmacogenética 5 (3): 121-141.

8. Blum K, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Sheridan PJ. 1995. O gene do receptor de dopamina D2 como um preditor de doença compulsiva: teorema de Bayes. Funct Neurol 10 (1): 37-44.

9. Blum K, Sheridan PJ, Madeira RC, Braverman ER, Chen TJ, et al. 1996. O gene do receptor de dopamina D2 como um determinante da síndrome de deficiência de recompensa. JR Soc Med 89 (7): 396-400. doi: 10.1177 / 014107689608900711

10. Grandy DK, Litt M, Allen L., Bunzow JR, Marchionni M, et al. 1989. O gene do receptor D2 da dopamina humana está localizado no cromossomo 11 em q22-q23 e identifica um TaqI RFLP. Am J Hum Genet 45 (5): 778-785.

11. Smith GP, Schneider LH. 1988. Relações entre a função da dopamina mesolímbica e o comportamento alimentar. Ann NY Acad Sci 537: 254-261. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb42111.x

12. Blum K, Braverman ER, Madeira RC, Gill J, Li C, et al. 1996. Aumento da prevalência do alelo Taq I A1 do gene do receptor de dopamina (DRD2) na obesidade com transtorno de uso de substâncias comórbidas: um relatório preliminar. Farmacogenética 6 (4): 297-305.

13. Braverman ER, Blum K. 1996. O transtorno do uso de substâncias agrava as anormalidades eletrofisiológicas do cérebro em uma população com doença psiquiátrica. Clin Eletroencefalograma 27 (47): 5-27. doi: 10.1177 / 1550059496027S0402

14. Gyollai A, Griffiths MD, C Barta, Vereczkei A, Urbán R, et al. 2014. A genética do problema e jogo patológico: uma revisão sistemática. Curr Pharm Des 20 (25): 3993-3999. doi: 10.2174 / 13816128113199990626

15. Di Chiara G, Imperato A. 1988. Drogas abusadas por seres humanos aumentam preferencialmente as concentrações sinápticas de dopamina no sistema mesolímbico de ratos em movimento livre. Proc Natl Acad Sci EUA 85 (14): 5274-5278.

16. Comings DE, Gonzales N, Saucier G, JP Johnson, MacMurray JP. 2000. O gene DRD4 e a escala de transcendência espiritual do índice de temperamento dos caracteres. Psychiatr Genet 10 (4): 185-189. doi: 10.1097 / 00041444-200010040-00006

17. Rutter JL, Volkow ND. 2014. Re-defininG AddiC (CH3): genômica e epigenômica em transtornos por uso de substâncias. Mol Genet Genomic Med 2 (4): 273-279. doi: 10.1002 / mgg3.93

18. Eisenberg DT, Campbell B, J. Mackillop, Lum JK, Wilson DS. 2007. Temporada de nascimento e associações de genes do receptor de dopamina com impulsividade, busca de sensações e comportamentos reprodutivos. PLoS One 2 (11): e1216. doi: 10.1371 / journal.pone.0001216

19. Tomasi D, Wang GJ, Wang R, CE Caparelli, Logan J, et al. 2015. Padrões sobrepostos de ativação cerebral a estímulos alimentares e cocaína em usuários de cocaína: associação com receptores do tipo D2 / D3 do estriado. Hum Brain Mapp 36 (1): 120-136. doi: 10.1002 / hbm.22617

20. Dackis CA, Gold MS. 1985. Novos conceitos em dependência de cocaína: a hipótese da depleção de dopamina. Neurosci Biobehav Rev 9 (3): 469-477. doi: 10.1016/0149-7634(85)90022-3

21. Blum K, Eubanks JD, Jace Wallace, Schwertner HA. 1976. Supressão da retirada do etanol por dopamina. Experientia 32 (4): 493-495. doi: 10.1007 / BF01920816

22. Hietala J, C Oeste, Syvälahti E, Någren K, Lehikoinen P, et al. 1994. Características da ligação do receptor de dopamina D2 do estriado in vivo em pacientes com dependência de álcool. Psicofarmacologia (Berl) 116 (3): 285-290. doi: 10.1007 / BF02245330

23. Melis M, Spiga S e Diana M. 2005. A hipótese da dependência da dopamina: estado hipodopaminérgico. Int Rev Neurobiol 63: 101-154. doi: 10.1016/S0074-7742(05)63005-X

24. Rothman RB, Blough BE, Baumann MH. 2007. Dual liberadores de dopamina / serotonina como medicamentos potenciais para vícios de álcool e estimulantes. AAPS J 9 (1): E1-10. doi: 10.1208 / aapsj0901001

25. Limite VA, Pacheco MA, Guan W, Molinoff PB. 1995. Agonistas e antagonistas regulam diferencialmente o estado de alta afinidade do receptor D2L em células 293 renais embrionárias humanas. Mol Pharmacol 48 (5): 956-964.

26. Thanos PK, ND Volkow, Freimuth P, H Umegaki, Ikari H, et al. 2001. A superexpressão dos receptores dopaminérgicos D2 reduz a auto-administração de álcool. J Neurochem 78 (5): 1094-1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00609.x

27. Thanos PK, Taintor NB, Rivera SN, H Umegaki, Ikari H, et al. 2004. A transferência do gene DRD2 para o núcleo nucleus accumbens dos ratos preferenciais e não-preferentes do álcool atenua o consumo de álcool. Álcool Clin Exp Res 28 (5): 720-728. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000125270.30501.08

28. Thanos PK, Rivera SN, Weaver K., Grandy DK, Rubinstein M, et al. 2005. Transferência de DNA de dopamina D2R em camundongos deficientes em receptores de dopamina D2: efeitos sobre o consumo de etanol. Vida Sci 77 (2): 130-139. doi: 10.1016 / j. lfs.2004.10.061

29. Thanos PK, Michaelides M., Umegaki H, Volkow ND. 2008. D2R A transferência de DNA para o nucleus accumbens atenua a autoadministração de cocaína em ratos. Sinapse 62 (7): 481-486. doi: 10.1002 / syn.20523

30. Merlo LJ, Gold MS. 2008. Abuso de opióides prescritos e dependência entre médicos: hipóteses e tratamento. Harv Rev Psychiatry 16 (3): 181-194. doi: 10.1080 / 10673220802160316

31. Blum K, nobre EP, Sheridan PJ, Montgomery A, T Ritchie, et al. 1990. Associação alélica do gene do receptor D2 da dopamina humana no alcoolismo. JAMA 263 (15): 2055-2060. doi: 10.1001 / jama.1990.03440150063027

32. Madri GA, MacMurray J, Lee JW, BA Anderson, Comings DE. 2001. Estresse como fator mediador na associação entre o polimorfismo DRD2 TaqI e o alcoolismo. Álcool 23 (2): 117-122. doi: 10.1016/ S0741-8329(00)00138-5

33. Bau CH, Almeida S, Hutz MH. 2000. O alelo TaqI A1 do gene do receptor dopaminérgico D2 e o alcoolismo no Brasil: associação e interação com o estresse e prevenção de danos na predição de severidade. Am J Med Genet 96 (3): 302-306. doi: 10.1002/1096-8628(20000612)96:3<302::AIDAJMG13> 3.0.CO;2-I

34. Blum K, Braverman ER, Wu S, Cull JG, Chen TJ, e outros. 1997. Associação de polimorfismos do receptor de dopamina D2 (DRD2) e do transportador de dopamina (DAT1) com comportamento esquizóide / esquivo (SAB). Psiquiatria Mol 2 (3): 239-246. doi: 10.1038 / sj.mp.4000261

35.Robbins TW, Everitt BJ. 1996. Mecanismos neurocomportamentais de recompensa e motivação. Curr Opin Neurobiol 6 (2): 228-236. doi: 10.1016/S0959- 4388(96)80077-8

36. Wightman RM, Robinson DL. 2002. Mudanças transitórias na dopamina mesolímbica e sua associação com 'recompensa'. J Neurochem 82 (4): 721-735. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2002.01005.x

37. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF e Markou A. 1998. Reduções drásticas na função de recompensa do cérebro durante a retirada da nicotina. Natureza 393 (6680): 76-79.

38. Cooper ML, Frone MR, Russell M., Mudar P. 1995. Beber para regular emoções positivas e negativas: um modelo motivacional de uso de álcool. J Pers Psychol 69 (5): 990-1005. doi: 10.1038 / 30001

39. Yamada M, Uddin LQ, Takahashi H, Kimura Y, Takahata K, et al. 2013. Ilusão de superioridade surge a partir de redes cerebrais em estado de repouso moduladas pela dopamina. Proc Natl Acad Sci EUA 110 (11): 4363-4367. doi: 10.1073 / pnas.1221681110

40. Heinz A, Schäfer M, JD Higley, Krystal JH, Goldman D. 2003. Correlatos neurobiológicos da disposição e manutenção do alcoolismo. Pharmacopsychiatry 36 Suppl 3: S255-258. doi: 10.1055 / s-2003-45139

41. Blum K, Chen TJ, Morse S, Giordano J, Chen AL, et al. 2010. Superando as anomalias do qEEG e recompensando os déficits gênicos durante a abstinência prolongada em psicoestimulantes e viciados em drogas, utilizando a suposta terapia com agonistas dopamínicos D2: Parte 2. Postgrad Med 122 (6): 214-226. doi: 10.3810 / pgm.2010.11.2237

42. Blum K, Chen ALC, TJH Chen, ER Braverman, Reinking J, et al. 2008. A ativação em vez de bloquear circuitos de recompensa dopaminérgicos mesolímbicos é uma modalidade preferida no tratamento a longo prazo da síndrome de deficiência de recompensa (SDR): um comentário. Modelo de Theor Biol Med 5: 24. doi: 10.1186/1742-4682-5-24.

43. Koob GF. 2009. Substratos neurobiológicos para o lado negro da compulsividade no vício. Neurofarmacologia 56 Suppl 1: 18-31. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.043

44. Peciña S, Smith KS e Berridge KC. 2006. Pontos quentes hedônicos no cérebro. Neurocientista 12 (6): 500-511.

45. Blum, K, Oscar-Berman, M, Jacobs W, McLaughlin T, Gold M. 2014. Resposta da buprenorfina como uma função dos antecedentes polimórficos neurogênicos: os genes dopaminérgicos podem afetar os resultados clínicos na síndrome de deficiência de recompensa (SDR)? J Addict Res Ther 5: 185. doi: 10.4172 / 2155- 6105.1000185

46. Blum K., Femino J., Teitlebaum S., Giordano J., Oscar-Berman M., et al. 2013. Molecular Neurobiology of Addiction Recovery: The 12 Steps Program & Fellowship. Springer, Nova York, EUA.

47. Chappel JN, DuPont RL. 1999. Programas de doze passos e ajuda mútua para transtornos aditivos. Psychiatr Clin North Am 22 (2): 425-446. doi: 10.1016/S0193-953X(05)70085-X

48. Blum K. 1991. Álcool e o Cérebro Viciante. The Free Press, Nova York, EUA.

49. Timko C, Laudet A, Moos RH. 2014. Os recém-chegados aos grupos da família Al-Anon: quem fica e quem sai? Behavior Behavior 39 (6): 1042-1049. doi: 10.1016 / j.addbeh.2014.02.019

50. Timko C, DeBenedetti A. 2007. Um estudo controlado randomizado de encaminhamento intensivo para grupos de autoajuda 12-step: resultados de um ano. Álcool de drogas depende 90(2-3): 270-279. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2007.04.007

51. Kalivas PW, Brady K. 2012. Chegar ao cerne do vício: incubar o ovo da dependência.Nat Med 18 (4): 502-503. doi: 10.1038 / nm.2726.

52. Blum K, B Thompson, Oscar Berman M, Giordano J, Braverman E, et al. 2013. Genospiritualidade: nossas crenças, nossos genomas e vícios. J Addict Res Ther 5 (4). doi: 10.4172 / 2155-6105.1000162

53. Demers CH, Bogdan R, Agrawal A. 2014. A Genética, Neurogenética e Farmacogenética da Dependência. Curr Behav Neurosci Rep 1 (1): 33-44. doi: 10.1007/s40473-013-0004-8

54. Simon-O'Brien E, Alaux-Cantin S, Warnault V, Buttolo R, Naassila M, et al. 2014. O inibidor da histona desacetilase butirato de sódio diminui a ingestão excessiva de etanol em animais dependentes. Viciado em Biol. doi: 10.1111 / adb.12161.

55. Febo M, Akbarian S, Schroeder FA, Ferris CF. 2009. A ativação metabólica induzida pela cocaína nos circuitos cortico-límbicos é aumentada após exposição ao inibidor da histona desacetilase, o butirato de sódio. Neurosci Lett 465 (3): 267-271. doi: 10.1016 / j.neulet.2009.07.065

56. Sen N. 2014. Regulação Epigenética da Memória por Acetilação e Metilação da Cromatina: Implicações em Distúrbios Neurológicos, Envelhecimento e Dependência. Neuromolecular Med. doi: 10.1007 / s12017-014-8306-x

57. Bali P, Im HI, Kenny PJ. 2011. Metilação, memória e vício. Epigenética 6 (6): 671-674. doi: 10.4161 / epi.6.6.15905

58. Wang Z, P Yan, T Hui, Zhang J. 2014. A regulação positiva epigenética do PSD-95 contribui para o comportamento de recompensa pelo condicionamento da morfina. Eur J Pharmacol 732: 123-129. doi: 10.1016 / j.ejphar.2014.03.040

59. Starkman BG, Sakharkar AJ, Pandey SC. 2012. Epigenética - além do genoma no alcoolismo. Álcool Res 34 (3): 293-305.

60. Pandey SC, Ugale R, Zhang H, Tang L, Prakash A. 2008. Remodelação da cromatina cerebral: um novo mecanismo de alcoolismo. J Neurosci 28 (14): 3729-3737. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5731-07.2008

61. Ele Y, Wang ZJ. 2012. Os microRNAs Let-7 e a tolerância aos opiáceos. Frente Genet 3: 110. doi: 10.3389 / fgene.2012.00110

62. Qiang M, Denny A, Lieu M, Carreon S. Li J. 2011. As modificações histonas H3K9 são um evento de cromatina local envolvido na neuroadaptação induzida pelo etanol do gene NR2B. Epigenética 6 (9): 1095-1104. doi: 10.4161 / epi.6.9.16924

63. Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Sheedy D, Harper C, e outros. 2011. SNPs CpG de prodinorfina associados à dependência de álcool: metilação elevada no cérebro de alcoólatras humanos. Viciado em Biol 16 (3): 499-509. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00323.x

64. Szutorisz H. DiNieri JA, Sweet E, Egervari G. Michaelides M. et al. 2014. A exposição parental do THC leva à busca compulsiva de heroína e alteração da plasticidade sináptica do estriado na geração subsequente. Neuropsychopharmacology 39 (6): 1315-13123. doi: 10.1038 / npp.2013.352

65. Xu LF, Wang J, Lv FB, Canção Q. 2013. Funções do microRNA em resposta à estimulação por cocaína. Genet Mol Res 12 (4): 6160-6167. doi: 10.4238 / 2013.December.4.2

66. Bahi A, Dreyer JL. 2013. A modulação do estriado da expressão de BDNF usando vetores lentivirais que expressam microRNA124a prejudica a preferência pelo lugar condicionado induzido por etanol e o consumo de álcool voluntário. Eur J Neurosci 38 (2): 2328-2337. doi: 10.1111 / ejn.12228

67. Zhang Y, Tian J, K Yuan, Liu P, Zhuo L, et al. 2011. Distintas atividades cerebrais em estado de repouso em indivíduos dependentes de heroína. Brain Res. 1402: 46-53. doi: 10.1016 / j.brainres.2011.05.054

68. Arqueiro T, Oscar Berman M, Blum K. 2011. Epigenética no Transtorno do Desenvolvimento: TDAH e Endofenótipos. J Genet Syndr Gene Ther 2 (1): 1000104. doi: 10.4172 / 2157-7412.1000104

69. Arqueiro T, Oscar-Berman M, Blum K, Ouro M. 2012. Neurogenética e Epigenética no Comportamento Impulsivo: Impacto nos Circuitos de Recompensa. J Genet Syndr Gene Ther 3 (3): 1000115. doi: 10.4172 / 2157-7412.1000115

70. Arqueiro T, Oscar-Berman M, Blum K, Ouro M. 2013. Modulação Epigenética de Transtornos do Humor. J Genet Syndr Gene Ther 4 (1): 1000120. doi: 10.4172 / 2157-7412.1000120

71. Zhang TY, Labonté B, Wen XL, Turecki G, Meaney MJ. 2013. Mecanismos epigenéticos para a regulação ambiental precoce da expressão gênica do receptor de glicocorticóides hipocampais em roedores e humanos. Neuropsychopharmacology 38 (1): 111-123. doi: 10.1038 / npp.2012.149.

72. Kandel ER, Kandel DB. 2014. Palestra Shattuck. Uma base molecular para a nicotina como droga de passagem. N Engl J Med 371: 932-943. doi: 10.1056 / NEJMsa1405092

73. Kandel D. 1975. Estágios no envolvimento de adolescentes no uso de drogas. Ciência 190: 912-914. doi: 10.1126 / science.1188374

74. DEINGS, Gade-AndavoluR, Gonzalez N, WuS, Muhleman D, et al. 2000. Uma análise multivariada de genes candidatos 59 em traços de personalidade: o inventário de temperamento e caracteres. Clin Genet 58 (5): 375-385. doi: 10.1034 / j.1399-0004.2000.580508.x

75. Kelly JF. 2003. Auto-ajuda para transtornos por uso de substâncias: histórico, eficácia, lacunas de conhecimento e oportunidades de pesquisa. Clin Psychol Rev 23 (5): 639-663. doi: 10.1016/S0272-7358(03)00053-9

76. Schoenthaler SJ, Blum K, Braverman ER, Giordano J, Thompson B, e outros. 2015. NIDA-Drug Relay Outcome Study Outcome Study (DATOS) Recaída como uma função da espiritualidade. J Reward Defic Syndr 1 (1): 36-45. doi: 10.17756 / jrds.2015-007

77. Karlsson H, Hirvonen J, Salminen JK, Hietala J. 2011. Não há associação entre os receptores de serotonina 5-HT 1A e a espiritualidade entre os pacientes com transtornos depressivos maiores ou voluntários saudáveis. Psiquiatria Mol 16 (3): 282-285. doi: 10.1038 / mp.2009.126

78. Borg J, Andrée B, Soderstrom H, Farde L. 2003. O sistema de serotonina e experiências espirituais. Am J Psychiatry 160 (11): 1965-1969. doi: 10.1176 / appi.ajp.160.11.1965

79. Nilsson KW, Damberg M, Ohrvik J, Leppert J. Lindstrom L, et al. 2007. Os genes que codificam AP-2beta e o transportador de serotonina estão associados à aceitação espiritual do caráter de personalidade. Neurosci Lett 411 (3): 233-237. doi: 10.1016 / j.neulet.2006.10.051

80. Brefczynski-Lewis JA, Lutz A, Schaefer HS, DB Levinson, Davidson RJ. 2007. Correlatos neurais da perícia atencional em praticantes de meditação de longo prazo. Proc Natl Acad Sci EUA 104 (27): 11483-11488. doi: 10.1073 / pnas.0606552104

81. Kozasa EH, Sato Jr., Lacerda SS, Barreiros MA, Radvany J, et al. 2012. O treinamento de meditação aumenta a eficiência do cérebro em uma tarefa de atenção. Neuroimage 59 (1): 745-749. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2011.06.088

82. Belcher AM, ND Volkow, Moeller FG, Ferré S. 2014. Traços de personalidade e vulnerabilidade ou resiliência aos transtornos por uso de substâncias. Tendências Cogn Sci 18 (4): 211-217. doi: 10.1016 / j.tics.2014.01.010

83. Oculta L, Lubman DI, Dawe S. 2004. Modelos de uso indevido de substâncias concomitantes e psicose: os traços de personalidade são o elo perdido? Rev de álcool de droga 23 (4): 425-432. doi: 10.1080 / 09595230412331324545

84. Zemore SE, Kaskutas LA, Ammon LN. 2004. Nos grupos de etapas 12, ajudar ajuda o ajudante. Vício 99 (8): 1015-1023. doi: 10.1111 / j.1360- 0443.2004.00782.x

85. Galanter M, Dermatis H, pós S, Sampson C. 2013. Recuperação baseada na espiritualidade da dependência de drogas na comunidade de doze passos de narcóticos anônimos. J Addict Med 7 (3): 189-195. doi: 10.1097/ADM.0b013e31828a0265

86. Barr CL, Kidd KK. 1993. Freqüências populacionais do alelo A1 no locus do receptor dopaminérgico D2. Biol Psychiatry 34 (4): 204-209. doi: 10.1016/0006-3223(93)90073-M

87. Blum K, Gold MS. 2011. A ativação neuroquímica do circuito meso-límbico de recompensa cerebral está associada à prevenção de recaídas e à fome de drogas: uma hipótese. Hipóteses Med 76 (4): 576-584. doi: 10.1016 / j.mehy.2011.01.005

88. Blum K, Chen TJ, Downs BW, Bowirrat A, Waite RL, et al. 2009. Neurogenética da supersensibilidade do receptor dopaminérgico na ativação dos circuitos de recompensa do cérebro e recidiva: propondo “terapia de recaída de amplificação de privação” (DART). Postgrad Med 121 (6): 176-196. doi: 10.3810 / pgm.2009.11.2087

89. Bossert JM, cinza SM, Lu L, Shaham Y. 2006. A ativação dos receptores de glutamato metabotrópico do grupo II no núcleo acumbens atenua a recaída induzida pelo contexto à procura de heroína. Neuropsychopharmacology 31 (10): 2197-2209. doi: 10.1038 / sj.npp.1300977

90. Budygin EA, Parque J, Bass CE, Grinevich VP, Bonin KD, et al. 2012. O estímulo aversivo diferencia diferencialmente a liberação de dopamina em subsegundos em regiões de recompensa. Neuroscience 201: 331-337. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2011.10.056

91. David V, Matifas A, Gavello-Baudy S, Decorte L, Kieffer BL, et al. 2008. Expressão do FOS regional cerebral desencadeada pela ativação de receptores mu-mas não delta-opióides da área tegmentar ventral: evidência de uma implicação do tálamo ventral na recompensa de opiáceos. Neuropsychopharmacology 33 (7): 1746-1759. doi: 10.1038 / sj.npp.1301529

92. Filip M, M Zaniewska, Frankowska M, K Wydra, Fuxe K. 2012. A importância da interação do receptor de adenosina A (2A) -dopamina D (2) na dependência de drogas. Curr Med Chem 19 (3): 317-355. doi: 10.2174 / 092986712803414231

93. Ikemoto S. 2010. Circuito de recompensa cerebral além do sistema de dopamina mesolímbica: uma teoria neurobiológica. Neurosci Biobehav Rev 35 (2): 129-150. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.02.001

94. LaForge KS, Shick V, R, Spangler Proudnikov D, Yuferov V, et al. 2000. Detecção de polimorfismos de nucleotídeo único do gene do receptor de opióide mu humana por hibridização ou extensão de um único nucleotídeo em microchips personalizados de gel de oligonucleotídeo: potencial em estudos de dependência. Am J Med Genet 96 (5): 604-615. doi: 10.1002/1096-8628(20001009)96:5<604::AID-AJMG5>3.0.CO;2-F

95. Lobo MK, Covington HE 3rd, Chaudhury D, Friedman AK, Sun H, et al. 2010. A perda de sinalização de BDNF específica do tipo de célula imita o controle optogenético da recompensa de cocaína. Ciência 330 (6002): 385-390. doi: 10.1126 / science.1188472

96. Myers RD, Robinson DE. 1999. Os oligonucleótidos anti-sentido do receptor Mμ e D2 injectados no núcleo accumbens suprimem a elevada ingestão de álcool em ratos HEP com ingestão genética. Álcool 18(2-3): 225-233. doi: 10.1016/S0741-8329(99)00015-4

97. Johnson PM, Kenny PJ. 2010. Receptores dopaminérgicos D2 em disfunção de recompensa semelhante ao vício e compulsão alimentar em ratos obesos. Nat Neurosci 13 (5): 635-641. doi: 10.1038 / nn.2519

98. Nestler EJ. 2001. Neurobiologia Molecular da Adicção. Sou J Addict 10 (3): 201-217. doi: 10.1080 / 105504901750532094

99. EP nobre, Blum K, Ritchie T, Montgomery A, Sheridan PJ. 1991. Associação alélica do gene do receptor de dopamina D2 com características de ligação ao receptor no alcoolismo. Arch Gen Psychiatry 48 (7): 648-654. doi: 10.1001 / archpsyc.1991.01810310066012

100. Palomo T, Arqueiro T, Kostrzewa RM, Beninger RJ. 2007. Comorbidade do abuso de substâncias com outros transtornos psiquiátricos. Neurotox Res 12 (1): 17-27. doi: 10.1007 / BF03033898

101. Pierce RC, Kumaresan V. 2006. O sistema dopaminérgico mesolímbico: a via final comum para o efeito de reforço das drogas de abuso? Neurosci Biobehav Rev 30 (2): 215-238. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2005.04.016

102. Wang GJ, Smith L, ND Volkow, Telang F, Logan J, et al. 2012. Diminuição da atividade da dopamina prediz recaída em usuários de metanfetamina. Psiquiatria Mol 17 (9): 918-925. doi: 10.1038 / mp.2011.86

103. Wahlstrom D, T Branco, Luciana M. 2010. Evidência neurocomportamental para mudanças na atividade do sistema de dopamina durante a adolescência. Neurosci Biobehav Rev 34 (5): 631-648. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.12.007

104. Blum K, Chen AL, Oscar Berman M, Chen TJ, Lubar J, et al. 2011. Estudos de associação geracional de genes dopaminérgicos em indivíduos com síndrome de deficiência de recompensa (RDS): seleção de fenótipos apropriados para comportamentos de dependência de recompensa. Int J Environ Res Saúde Pública 8 (12): 4425-4459. doi: 10.3390 / ijerph8124425

105. Yacubian J, Sommer T, Schroeder K, Glascher J, Kalisch R, et al. 2007. Interação gene-gene associada à sensibilidade à recompensa neural. Proc Natl Acad Sci EUA 104 (19): 8125-8130. doi: 10.1073 / pnas.0702029104

106. Blum K, Y Liu, W Wang, Y Wang, Zhang Y, et al. 2015. Efeitos da rsfMRI de KB220Z ™ sobre as vias neurais nos circuitos de recompensa de viciados em heroína genotipados em abstinência. Postgrad Med 127 (2): 232-241.

107. Gowan T, Whetstone S, Andic T. 2012. Vício, agência e a política de autocontrole: fazendo redução de danos em um grupo de usuários de heroína. Soc Sci Med 74 (8): 1251-1260. doi: 10.1016 / j.socscimed.2011.11.045

108. Ford GG. 1996. Um modelo existencial para promover a mudança de vida. Confrontando o conceito de doença. J Subst Abuse Treat 13 (2): 151-158. doi: 10.1016/0740-5472(96)00041-4

109. Greene W, Gold MS. 2012. Abuso de drogas. Em Bope ET, Kellerman RD (eds.) Conn's Current Therapy. Saunders, Inc, Philadelphia, PA, USA, pp 946-951.

110. Koob GF, Volkow ND. 2010. Neurocircuito da dependência. Neuropsychopharmacology 35 (1): 217-238. doi: 10.1038 / npp.2009.110

111. Goldstein RZ, Volkow ND. 2011. Disfunção do córtex pré-frontal na dependência: achados de neuroimagem e implicações clínicas. Nat Rev Neurosci 12: 652-669. doi: 10.1038 / nrn3119

112. Herkov MJ, Nias MF, Gold MS. 2013. Dependência e Dependência. Em Bruce Jennings (eds) Encyclopedia of Bioethics-4th edition. Macmillan Referência: Farmington Hills, MI, EUA.

113. Mandyam CD, Koob GF. 2012. O cérebro viciado anseia por novos neurônios: papel putativo para os progenitores adultos na promoção da recuperação. Tendências Neurosci 35 (4): 250-260. doi: 10.1016 / j.tins.2011.12.005

114. Hyman SE. 2007. A neurobiologia do vício: implicações para o controle voluntário do comportamento. Sou J Bioeth 7 (1): 8-11. doi: 10.1080 / 15265160601063969

115. Harris GJ, Jaffin SK, Hodge SM, Kennedy D, Caviness VS, et al. 2008. Déficits frontais da substância branca e da difusão do tensor de cingulo no alcoolismo. Álcool Clin Exp Res 32 (6): 1001-1013. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00661.x

116. Makris N, Oscar Berman M, Jaffin SK, Hodge SM, Kennedy DN, et al. 2008. Diminuição do volume do sistema de recompensa cerebral no alcoolismo. Biol Psychiatry 64 (3): 192-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.01.018

117. Kienast T, Wrase J, Heinz A. 2008. Neurobiologia do vício relacionado à substância: achados da neuroimagem. Fortschr Neurol Psychiatr 76 Suppl 1: S68-76. doi: 10.1055 / s-2008-1038141

118. Yaryura-Tobias JA, Neziroglu FA, Kaplan S. 1995. Auto-mutilação, anorexia e dismenorréia no transtorno obsessivo-compulsivo. Int J Eat Disord 17: 33-38. doi: 10.1002/1098-108X(199501)17:1<33::AIDEAT2260170104>3.0.CO;2-2

119. Koob GF, Le Moal M. 2008. Reveja. Mecanismos neurobiológicos para processos motivacionais adversários na dependência. Philos Trans Soc Soc Biol Sci 363 (1507): 3113-3123. doi: 10.1098 / rstb.2008.0094

120. Broderick PA, Barr GA, Sharpless NS, Bridger WH. 1985. Alterações da amina biogênica em regiões cerebrais límbicas de ratos muricídeos. Res comunica Chem Pathol Pharmacol 48 (1): 3-15.

121. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. 2011. A ativação dopaminérgica dos circuitos de recompensa regula o comportamento de desejo por comida e drogas. Curr Pharm Des 17 (12): 1158-1167. doi: 10.2174 / 138161211795656819

122. Gardner EL. 2011. Vício e recompensa cerebral e caminhos antirrevas. Adv Psychosom Med 30: 22-60.

123. Brickman P, Campbell DT. 1971. Relativismo hedônico e planejamento da boa sociedade. Apley Teoria do Nível de Adaptação MH: Um Simpósio. Nova Iorque: Academic Press, pp 287-302.

124. Miller NS, Gold MS. 1994. Dissociação do “desejo consciente” (fissura) e recaída na dependência de álcool e cocaína. Ann Clin Psychiatry 6 (2): 99-106.

125. Diana M. 2011. A hipótese da dependência da dopamina e seu potencial valor terapêutico. Psiquiatria frente 2: 64. doi: 10.3389 / fpsyt.2011.00064.

126. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. 2002. O papel dos sistemas emocionais do cérebro nos vícios: uma perspectiva neuro-evolutiva e novo modelo animal de 'auto-relato'. Vício 97 (4): 459-469. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00025.x

127. Smith DE. 2012. Os vícios do processo e a nova definição de dependência do ASAM. J Drogas Psicoativas 44 (1): 1-4. doi: 10.1080 / 02791072.2012.662105

128. Vetulani J. 2001. Dependência de drogas. Parte II. Neurobiologia da dependência. Pol J Pharmacol 53 (4): 303-317.

129. Blum K, Briggs AH, DeLallo L., Elston SF, Ochoa R. 1982. Metionina-encefalina cerebral completa de camundongos c57BL que evitam etanol e que preferem etanol. Experientia 38 (12): 1469-1470. doi: 10.1007 / BF01955775

130. Blum K, DeLallo L., Briggs AH, Hamilton MG. 1982. Respostas opióides dos alcalóides isoquinolínicos (TIQs). Prog Clin Biol Res 90: 387-398.

131. Schulz R, Wüster M, Duka T., Herz A. 1980. O tratamento agudo e crônico com etanol altera os níveis de endorfina no cérebro e na hipófise. Psicofarmacologia (Berl) 68 (3): 221-227. doi: 10.1007 / BF00428107

132. Turchan J, LasoÅW, Budziszewska B, Przewłoła B. 1997. Efeitos da administração única e repetida de morfina na expressão gênica do receptor DXINUM da prodinorfina, proenkephalin e dopamina no cérebro do camundongo. Neuropeptídeos 31 (1): 24-28. doi: 10.1016/S0143-4179(97)90015-9

133. Duka T, Wüster M, Herz A. 1979. Mudanças rápidas nos níveis de encefalina no estriato e no hipotálamo de ratos induzidos pelo diazepam. Naunyn Schmiedebergs Arch Farmacol 309 (1): 1-5. doi: 10.1007 / BF00498749

134. Wüster M, Schulz R, Herz A. 1980. Inquérito sobre os mecanismos de feedback endorfinérgico durante o desenvolvimento da tolerância / dependência de opiáceos. Brain Res. 189 (2): 403-411. doi: 10.1016/0006-8993(80)90100-6

135. Sharpe LG, Pilotte NS, TS Shippenberg, Goodman CB, Londres ED. 2000. Evidência autorradiográfica de que a retirada prolongada de cocaína intermitente reduz a expressão do receptor mu-opióide nas regiões límbicas do encéfalo de rato. Sinapse 37 (4): 292-297. doi: 10.1002/1098-2396(20000915)37:4<292::AID-SYN6>3.0.CO;2-V

136. Kurtz E. 2008. Pesquisa sobre alcoólicos anônimos: o contexto histórico. O coletado Ernie Kurtz. Série Fundação Hindsfoot em Tratamento e Recuperação, Authors Choice, Nova York, pp 1-22.

137. Charlton BG. 2008. Genospiriritualidade: engenharia genética para o aprimoramento espiritual e religioso. Hipóteses Med 71 (6): 825-828. doi: 10.1016 / j.mehy.2008.06.006

138. McNamara P. 2009. A neurociência da experiência religiosa. Cambridge University Press, Cambridge, Reino Unido.

139. Wildman WJ. 2011. Experiências religiosas e espirituais. Cambridge University Press, Cambridge, Reino Unido.

140. Braverman ER. 1987. O modelo médico religioso: medicina sagrada e o Inventário de Comportamento Espiritual. Sul Med J 80(4): 415-420, 425.

141. Sulmasy DP. 2006. Questões espirituais no cuidado de pacientes terminais: “. . . está tudo bem entre mim e Deus ”. JAMA 296 (11): 1385-1392. doi: 10.1001 / jama.296.11.1385

142. Kirk KM, Eaves LJ, Martin NG. 1999. Autotranscendência como medida de espiritualidade em uma amostra de gêmeos australianos mais velhos. Gêmeo Res 2 (2): 81-87. doi: 10.1375 / 136905299320565942

143. Comings DE. 2008. O homem criou Deus? Seu cérebro espiritual está em paz com seu cérebro pensante? Hope Press, Durate, Califórnia, EUA.

144. Newberg A. 2009. O cérebro e a biologia da crença: uma entrevista com Andrew Newberg, MD. Entrevista por Nancy Nachman-Hunt. Adv Mind Body Med 24 (1): 32-36.

145. Comings DE, Blum K. 2000. Síndrome de deficiência de recompensa: aspectos genéticos de distúrbios comportamentais. Prog Brain Res 126: 325-341. doi: 10.1016/S0079-6123(00)26022-6

146. Chopra D. 2006. Vida após a morte. Three Rivers Press, Nova Iorque, EUA.

147. Cloninger CR, Svrakic DM, Przybeck TR. 1993. Um modelo psicobiológico de temperamento e caráter. Arch Gen Psychiatry 50 (12): 975-990. doi: 10.1001 / archpsyc.1993.01820240059008

148. Asghari V, Sanyal S, Buchwald S, Paterson A, Jovanovic V, et al. 1995. Modulação dos níveis de AMP cíclico intracelular por diferentes variantes do receptor D4 da dopamina humana. J Neurochem 65 (3): 1157-1165. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1995.65031157.x

149. Gelernter J, Kranzler H, Coccaro E, Siever L., New A, et al. 1997. Alertas de receptores de dopamina D4 (DRD4) e busca de novidades em dependentes de substâncias, transtornos de personalidade e controles. Am J Hum Genet 61 (5): 1144-1152. doi: 10.1086 / 301595

150. MS ouro, Dackis CA. 1984. Novos insights e tratamentos: abstinência de opiáceos e vício em cocaína. Clin Ther 7 (1): 6-21.

151. Shultes RE, Hoffman A, Ratsch C. 1998. Plantas dos Deuses. Sua Sagrada Cura e Poderes Alucinógenos. Imprensa de Artes Curativas, Rochester, NY, EUA.

152. Fromm E. 1955. A Sociedade Sane Rinehart, Nova Iorque, EUA.

153. Bowirrat A, Chen TJ, Oscar Berman M, M Madigan, Chen AL, et al. 2012. Neuropsicofarmacologia e aspectos neurogenéticos do funcionamento executivo: recompensar polimorfismos genéticos constituem uma ferramenta diagnóstica para identificar indivíduos com risco de julgamento prejudicado? Mol Neurobiol 45 (2): 298-313. doi: 10.1007 / s12035-012-8247-z

154. Bertolino A, Taurisano P, Pisciotta NM, Blasi G, Fazio L. et al. 2010. Medidas geneticamente determinadas da sinalização D2 do estriado preveem a atividade pré-frontal durante o desempenho da memória de trabalho. PLoS One 5 (2): e9348. doi: 10.1371 / journal.pone.0009348

155. Markett SA, Montag C, Reuter M. 2010. A associação entre os polimorfismos da dopamina DRD2 e a capacidade de memória de trabalho é modulada por um polimorfismo funcional no gene do receptor nicotínico CHRNA4. J Cogn Neurosci 22 (9): 1944-1954. doi: 10.1162 / jocn.2009.21354

156. Frank MJ, Hutchison K. 2009. Contribuições genéticas para decisões baseadas em evitação: polimorfismos do receptor D2 do estriado. Neuroscience 164 (1): 131-140. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.04.048

157. Drew MR, Epson Simpson, Kellendonk C, WG Herzberg, Lipatova O, et al. 2007. A superexpressão transitória de receptores D2 do estriado prejudica a motivação operante e o tempo de intervalo. J Neurosci 27 (29): 7731-7739. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1736-07.2007

158. Xu TX, Sotnikova TD, Liang C, ZhangJ, Jun JU, et al. 2009. O tom hiperdopaminérgico corrói o potencial pré-frontal a longo prazo por meio de uma porta da proteína fosfatase operada pelo receptor D2. J Neurosci 29 (45): 14086-14099. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0974-09.2009

159. Stelzel C, Basten U, C Montag, Reuter M, Fiebach CJ. 2009. Efeitos de interações gene-gene relacionadas à dopamina em processos de componentes de memória de trabalho. Eur J Neurosci 29 (5): 1056-1063. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06647.x

160. Blanchard MM, Chamberlain SR, Roiser J., Robbins TW, Müller U. 2011. Efeitos de dois genes moduladores da dopamina (DAT1 9 / 10 e COMT Val / Met) no desempenho da memória de trabalho n-back em voluntários sadios. Psychol Med 41 (3): 611-618. doi: 10.1017 / S003329171000098X

161. Stroth S, Reinhardt RK, Thne J, Hille K, Schneider M, et ai. 2010. Impacto do treinamento físico aeróbio nas funções cognitivas e afeto associado ao polimorfismo da COMT em adultos jovens. Neurobiol Aprenda Mem 94 (3): 364-372. doi: 10.1016 / j.nlm.2010.08.003

162. Bousman CA, Cherner M, Atkinson JH, Heaton RK, Grant I, et al. 2010. Polimorfismo COMX Val158Met, Disfunção Executiva e Comportamento Sexual de Risco no Contexto da Infecção pelo HIV e Dependência de Metanfetamina. Interdiscip Perspect Infect Dis. doi: 10.1155 / 2010 / 678648

163. Blum K, Briggs AH, Jace Wallace, Hall CW, Trachtenberg MA. 1987. Encefalite cerebral [Met] -encefalina em cepas endogâmicas de preferência de álcool e não alcoólicas. Experientia 43 (4): 408-410. doi: 10.1007 / BF01940430

164. Bowirrat A, Oscar-Berman M. 2005. Relação entre neurotransmissão dopaminérgica, alcoolismo e síndrome de deficiência de recompensa. Am J Med Genet B Neuropsiquiagem Genet 132B (1): 29-37. doi: 10.1002 / ajmg.b.30080

165. Blum K, Chen ALC, Chen TJH e outros. 2009. Genes e Felicidade. Gen Ther Mol Biol 13: 91-129.

166. Oscar Berman M, Marinkovic K. 2007. Álcool: efeitos nas funções neurocomportamentais e no cérebro. Rev Neuropsychol 17 (3): 239-257. doi: 10.1007/s11065-007-9038-6

167. Lyvers M, Tobias-Webb J. 2010. Efeitos do consumo agudo de álcool no funcionamento cognitivo executivo em contextos naturalistas. Behavior Behavior 35 (11): 1021-1028. doi: 10.1016 / j.addbeh.2010.06.022

168. Barnes JJ, Dean AJ, Nandam LS, O'Connell RG, Bellgrove MA. 2011. A genética molecular da função executiva: papel dos genes do sistema monoamina. Biol Psychiatry 69 (12): e127-143. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.12.040

169. Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, Blasi G., Rampino A, et al. 2007. Polimorfismos no gene do receptor de dopamina humano d2 afetam a expressão gênica, splicing e atividade neuronal durante a memória de trabalho. Proc Natl Acad Sci EUA 104 (51): 20552-20557. doi: 10.1073 / pnas.0707106104

170. Arnsten AF. 2009. Rumo a uma nova compreensão da fisiopatologia do transtorno do déficit de atenção e hiperatividade: um papel importante na disfunção do córtex pré-frontal. Drogas do SNC 23 Suppl 1: 33-41. doi: 10.2165 / 00023210-200923000-00005.

171. Dickinson D, Elvevåg B. 2009. Genes, cognição e cérebro através de uma lente COMT. Neuroscience 164 (1): 72-87. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.05.014

172. Haluk DM, Floresco SB. 2009. Modulação da dopamina ventral do estriado de diferentes formas de flexibilidade comportamental. Neuropsychopharmacology 34 (8): 2041-2052. doi: 10.1038 / npp.2009.21

173. MacDonald SW, Li SC e Bäckman L. 2009. Fundamentos neurais da variabilidade dentro da pessoa no funcionamento cognitivo. Envelhecimento do Psicol 24 (4): 792-808. doi: 10.1037 / a0017798

174. Pinto E, Ansseau M. 2009. Fatores genéticos da dependência do álcool. Encephale 35 (5): 461-469. doi: 10.1016 / j.encep.2008.03.008

175. Pinto E, Reggers J, Gorwood P, C Boni, Scantamburlo G, et al. 2009. O polimorfismo TaqI A DRD2 na dependência de álcool do tipo II: um marcador da idade de início ou de uma doença familiar? Álcool 43 (4): 271-275. doi: 10.1016 / j.alcohol.2009.02.006

176. Heck A, Pfister H, Czamara D, Müller-Myhsok B, Pütz B, et al. 2011. Evidência de associações entre os polimorfismos MDGA2 e a prevenção de replicação de danos e a extensão de uma associação genômica ampla. Genética Psiquiátrica 21 (5): 257-260. doi: 10.1097 / YPG.0b013e3283457bfb

177. Dreyer JK, Herrik KF, Berg RW, Hounsgaard JD. 2010. Influência da liberação de dopamina fásica e tônica na ativação do receptor. J Neurosci 30 (42): 14273-14283. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1894-10.2010

178. Lawson-Yuen A, JS Saldivar, Sommer S, J. Picker 2008. Deleção familiar dentro de NLGN4 associada ao autismo e síndrome de Tourette. Eur J Hum Genet 16 (5): 614-618. doi: 10.1038 / sj.ejhg.5202006

179. Sundaram SK, Huq AM, Wilson BJ, Chugani HT. 2010. A síndrome de Tourette está associada a variantes recorrentes do número de cópias exônicas. Neurologia 74 (20): 1583-1590. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181e0f147

180. McClearn GE. 1972. Genética como ferramenta na pesquisa do álcool. Ann NY Acad Sci 197: 26-31. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1972.tb28114.x

181. McBride WJ, Li TK. 1998. Modelos animais de alcoolismo: neurobiologia do alto consumo de álcool em roedores. Crit Rev Neurobiol 12 (4): 339-369. doi: 10.1615 / CritRevNeurobiol.v12.i4.40

182. Blum K, Topel H. 1986. Peptídeos opióides e alcoolismo: deficiência genética e manejo químico. Funct Neurol 1 (1): 71-83.

183. Blum K, Wallace JE, Briggs AH, Trachtenberg MC. 1985. Evidências para a importância da teoria do “genótipo” no comportamento de busca de álcool: um comentário. Droga Álcool Res 6 (6): 455-461.

184. Blum K, Elston SF, DeLallo L., Briggs AH, Wallace JE. 1983. Aceitação de etanol como uma função das quantidades genotípicas de encefalina encefálica [Met]. Proc Natl Acad Sci EUA 80 (21): 6510-6512.

185. Blum K, Briggs AH, MC Trachtenberg, Delallo L, Wallace JE. 1987. Inibição da encefalinase: regulação da ingestão de etanol em camundongos geneticamente predispostos. Álcool 4 (6): 449-456. doi: 10.1016/0741-8329(87)90084-X

186. Campbell JC, Szumlinski KK, Kippin TE. 2009. Contribuição do estresse ambiental precoce para a vulnerabilidade ao alcoolismo. Álcool 43 (7): 547-554. doi: 10.1016 / j.alcohol.2009.09.029

187. Blum K, EP nobre, Sheridan PJ, Finley O, Montgomery A, e outros. 1991. Associação do alelo A1 do gene do receptor de dopamina D2 com alcoolismo grave. Álcool 8 (5): 409-416. doi: 10.1016/0741-8329(91)90693-Q

188. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, Porjesz B, Fowler JS, et al. 2006. Altos níveis de receptores dopaminérgicos D2 em membros não afetados de famílias alcoólicas: possíveis fatores de proteção. Arch Gen Psychiatry 63: 999-1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999

189. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. 2003. O cérebro humano viciado: insights de estudos de imagem. J Clin Invest 111: 1444-1451. doi: 10.1172 / JCI18533

190. Yuan Y, Zhu Z, J Shi, Zou Z, Yuan F, et al. 2009. A densidade de matéria cinzenta correlaciona-se negativamente com a duração do uso de heroína em indivíduos jovens dependentes de heroína ao longo da vida. Cérebro Cogn 71 (3): 223-228. doi: 10.1016 / j.bandc.2009.08.014

191. Bell RP, Foxe JJ, J Nierenberg, Hoptman MJ, Garavan H. 2011. Avaliar a integridade da substância branca em função da duração da abstinência em indivíduos dependentes de cocaína. Álcool de drogas depende 114(2-3): 159-168. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.001

192. Wang GJ, Geliebter A, ND Volkow, Telang FW, Logan J, et al. 2011. Liberação aprimorada de dopamina no estriado durante a estimulação alimentar no transtorno da compulsão alimentar periódica. Obesidade (Silver Spring) 19 (8): 1601-1608. doi: 10.1038 / oby.2011.27

193. Goldstein RZ, Leskovjan AC, Hoff AL, Hitzemann R, Bashan F, e outros. 2004. Gravidade do comprometimento neuropsicológico na dependência de álcool e cocaína: associação com o metabolismo no córtex pré-frontal. Neuropsychologia 42 (11): 1447-1458. doi: 10.1016 / j.neuropsychologia.2004.04.002

194. Zijlstra F, Booij J, van den Brink, Franken IH. 2008. Ligação do receptor de dopamina D2 do estriado e liberação de dopamina durante o desejo induzido por sugestão em machos dependentes de opiáceos recentemente abstinentes. Eur Neuropsychopharmacol 18 (4): 262-270. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2007.11.002

195. Ruiz SM, Oscar Berman M, K Sawyer, Valmas MM, Urban T, et al. 2013. Beber associações de história com volumes regionais de substância branca em homens e mulheres alcoolistas. Álcool Clin Exp Res 37 (1): 110-122. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2012.01862.x

196. Pritchard JK, Di Rienzo A. 2010. Adaptação - não apenas por varredura. Nat Rev Genet 11 (10): 665-667. doi: 10.1038 / nrg2880

197. Moore LG, Zamudio S, J Zhuang, Droma T, Shohet RV. 2002. Análise do gene da mioglobina em tibetanos que vivem em alta altitude. Alt Alt Med Biol 3 (1): 39-47. doi: 10.1089 / 152702902753639531

198. Chen TJ, Blum K, Mathews D, Fisher L., Schnautz N, et al. 2005. Os genes dopaminérgicos estão envolvidos em uma predisposição à agressão patológica? Hipotetizando a importância de “controles supernormais” na pesquisa psiquiátrica e genética de transtornos comportamentais complexos. Hipóteses Med 65: 703-707. doi: 10.1016 / j.mehy.2005.04.037

199. Costa E, Guidotti A. 1979. Mecanismos moleculares na ação do receptor de benzodiazepínicos. Annu Rev Pharmacol Toxicol 19: 531-545. doi: 10.1146 / annurev.pa.19.040179.002531

200. Costa E, Corda MG, Guidotti A. 1983. Em um polipeptídeo cerebral funcionando como um efetor putativo para os sítios de reconhecimento de benzodiazepínicos e derivados de beta-carbolina. Neurofarmacologia 22 (12B): 1481-1492. doi: 10.1016/0028-3908(83)90116-8

201. Guidotti A, Forchetti CM, Corda MG, Konkel D, CD Bennett, et al. 1983. Isolamento, caracterização e purificação para homogeneidade de um polipeptídeo endógeno com ação agonística em receptores de benzodiazepínicos. Proc Natl Acad Sci EUA 80 (11): 3531-3535.

202. van Kammen DP, Guidotti A, Kelley ME, Gurklis J, Guarneri P, e outros. 1993. Inibidor da ligação ao diazepam no LCR e esquizofrenia: relações clínicas e bioquímicas. Biol Psychiatry 34 (8): 515-522. doi: 10.1016/0006-3223(93)90193-H

203. Ferrero P, Costa E, B Conti-Tronconi, Guidotti A. 1986. Um neuropéptido semelhante ao inibidor da ligação ao diazepam (DBI) é detectado no cérebro humano. Brain Res. 399 (1): 136-142. doi: 10.1016/0006-8993(86)90607-4

204. Alho H, Miyata M, E Korpi, Kiianmaa K, Guidotti. 1987. Estudos de um poliptido cerebral funcionando como um putativo ligando endeno a locais de reconhecimento de benzodiazepinas em ratos criados selectivamente para comportamento relacionado com o cool. Álcool Álcool Suppl 1: 637-641.

205. Blum K, TJ Chen, Meshkin B, Waite RL, Downs BW, et al. 2007. A manipulação da atividade da catecol-O-metil-transferase (COMT) para influenciar a atenuação do comportamento de busca de substâncias, um subtipo da Síndrome de Deficiência de Recompensa (SDR), depende de polimorfismos genéticos: uma hipótese. Hipóteses Med 69 (5): 1054-1060. doi: 10.1016 / j.mehy.2006.12.062

206. Linnoila M, Virkkunen M, Scheinin M, Nuutila A, Rimon R, et al. 1983. A concentração de ácido 5-hidroxiindolacético no líquido cefalorraquidiano baixo diferencia o comportamento violento impulsivo do não violento. Vida Sci 33 (26): 2609-2614. doi: 10.1016/0024-3205(83)90344-2

207. Muehlenkamp F, Lucion A, Vogel WH. 1995. Efeitos de agonistas serotoninérgicos seletivos no comportamento agressivo em ratos. Pharmacol Biochem Behav 50: 671-674. doi: 10.1016/0091-3057(95)00351-7

208. Barbaccia ML, Costa E, Ferrero P, Guidotti A, Roy A, et al. 1986. Diazepam-binding inhibitor. Neuropeptídeo cerebral presente no fluido espinhal humano: estudos na depressão, esquizofrenia e doença de Alzheimer. Arch Gen Psychiatry 43 (12): 1143-1147. doi: 10.1001 / archpsyc.1986.01800120029007

209. Campbell V, Bond R. 1982. Avaliação de um currículo de formação de caráter. In: McClelland D (ed.) Educação para Valores. Irvington Publishers, Nova Iorque, EUA.

210. Anscombe GEM. 1958. Filosofia moral moderna 1. Filosofia 33 (124): 1-19.

211. Perry JC, Körner AC. 2011. Fenômenos impulsivos, o caráter impulsivo (der Triebhafte Charakter) e transtornos de personalidade do DSM. J Pers Disordem 25 (5): 586-606. doi: 10.1521 / pedi.2011.25.5.586

212. Doris JM. 2000. Falta de Personagem: Personalidade e Comportamento Moral, Cambridge University Press, pp 284.

213. Homiak M. 2008. Caráter moral. In: Zalta EN (eds) A Enciclopédia Stanford de Filosofia (Edição de Outono).

214. Huitt W. 2004. Desenvolvimento moral e de caráter. Psicologia Educacional Interativa. (Valdosta, GA: Universidade Estadual de Valdosta).

215. Lawrence LE. 1994. Realidade é realidade. J Natl Med Assoc 86 (6): 417-419.

216. Comings DE, MacMurray J, Johnson P, D Dietz, Muhleman D. 1995. Haplótipos do gene do receptor Dopamine D2 (DRD2) e o questionário de estilo de defesa em abuso de substâncias, síndrome de Tourette e controles. Biol Psychiatry 37 (11): 798-805. doi: 10.1016/0006-3223(94)00222-O

217. Bond M, Gardner ST, Christian J, Sigal JJ. 1983. Estudo empírico de estilos de defesa selados. Arch Gen Psychiatry 40 (3): 333-338. doi: 10.1001 / archpsyc.1983.01790030103013

218. Andrews G, Pollock C, Stewart G. 1989. A determinação do estilo de defesa por questionário. Arch Gen Psychiatry 46 (5): 455-460. doi: 10.1001 / archpsyc.1989.01810050069011

219. Frank E, Salchner P, J Aldag, Salomé N, Singewald N, et al. 2006. A predisposição genética para o comportamento relacionado à ansiedade determina o estilo de enfrentamento, as respostas neuroendócrinas e a ativação neuronal durante a derrota social. Neurociência comportamental 120 (1), 60-71. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.1.60

220. Bond MP, Vaillant JS. 1986. Um estudo empírico da relação entre diagnóstico e estilo de defesa. Arch Gen Psychiatry 43 (3): 285-288. doi: 10.1001 / archpsyc.1986.01800030103012

221. Vaillant GE, Bond M, Vaillant Co. 1986. Uma hierarquia empiricamente validada de mecanismos de defesa. Arch Gen Psychiatry 43 (8): 786-794. doi: 10.1001 / archpsyc.1986.01800080072010

222. Pollock C, Andrews G. 1989. Estilos de defesa associados a transtornos de ansiedade específicos. Am J Psychiatry 146 (11): 1500-1502. doi: 10.1176 / ajp.146.11.1500

223. Brennan J, Andrews G., Morris-Yates A, Pollock C. 1990. Um exame do estilo de defesa em pais que abusam de crianças. J Nerv Ment Dis 178 (9): 592-595.

224. Kesby G, Parker G, Barrett E. 1991. Personalidade e estilo de enfrentamento como influências na ingestão de álcool e tabagismo durante a gravidez. Med J Aust 155 (4): 229-233.

225. Andrews G. 1991. A natureza mutável da psiquiatria. Aust NZJ Psiquiatria 25 (4): 453-459. doi: 10.3109 / 00048679109064438

226. Dean JC, Poremba GA. 1983. O estigma alcoólico e o conceito da doença. Int J Addict 18 (5): 739-751.

227. Iversen SD, Alpert JE. 1982. Organização funcional do sistema dopaminérgico no comportamento normal e anormal. Adv Neurología 35: 69-76.

228. Louilot A, Le Moal M. Simon H. 1989. Influências opostas das vias dopaminérgicas ao córtex pré-frontal ou ao septo na transmissão dopaminérgica no nucleus accumbens. Um estudo voltamétrico in vivo. Neuroscience 29 (1): 45-56. doi: 10.1016/0306-4522(89)90331-X

229. Blackburn JR, Pfaus JG, Phillips AG. 1992. A dopamina funciona em comportamentos apetitivos e defensivos. Prog Neurobiol 39 (3): 247-279. doi: 10.1016/0301-0082(92)90018-A

230. Lorenzi M, Jaram Karam, McIlroy MB, Forsham PH. 1980. Aumento da resposta do hormônio de crescimento à infusão de dopamina em indivíduos diabéticos dependentes de insulina: indicação de possível anormalidade da barreira hematoencefálica. J Clin Invest 65 (1): 146-153. doi: 10.1172 / JCI109644

231. Routtenberg A. 1978. O sistema de recompensa do cérebro. Sci Am 239 (5): 154-164. doi: 10.1038 / scientificamerican1178-154

232. Wise RA, Rompre PP. 1989. Dopamina cerebral e recompensa. Annu Rev Psychol 40: 191-225. doi: 10.1146 / annurev.ps.40.020189.001203

233. Bunzow Jr., Van Tol HH, Grandy DK, Albert P, Salão J, e outros. 1988. Clonagem e expressão de um ADNc de receptor de dopamina D2 de rato. Natureza 336 (6201): 783-787. doi: 10.1038 / 336783a0

234. Calibre XY, Grandy DK, Eubanks JH, Evans GA, Civelli O, e outros. 1991. Detecção e caracterização de polimorfismos adicionais de DNA no gene do receptor D2 da dopamina. Genômica 10 (3): 527-530. doi: 10.1016/0888-7543(91)90431-D

235. Uhl G, Blum K, nobre E, Smith S. 1993. Vulnerabilidade ao abuso de substâncias e genes do receptor D2. Tendências Neurosci 16 (3): 83-88. doi: 10.1016/0166-2236(93)90128-9

236. EP nobre. 1993. O gene do receptor de dopamina D2: uma revisão dos estudos de associação no alcoolismo. Behav Genet 23 (2): 119-129. doi: 10.1007 / BF01067416

237. Smith SS, O'Hara BF, Persico AM, Gorelick DA, Newlin DB, et al. 1992. Vulnerabilidade genética ao abuso de drogas. O polimorfismo do comprimento do fragmento de restrição Taq I B2 do receptor de dopamina D1 aparece com mais frequência em usuários de polissubstâncias. Arch Gen Psychiatry 49 (9): 723-727. doi: 10.1001 / archpsyc.1992.01820090051009

238. DEings, Flanagan SD, Dietz G. Muhleman D, Knell E, et al. 1993. O receptor de dopamina D2 (DRD2) como um dos principais genes na obesidade e altura. Biochem Med Metab Biol 50 (2): 176-185. doi: 10.1006 / bmmb.1993.1059

239. O'Hara BF, Smith SS, Bird G, Persico AM, Suarez BK, et al. 1993. RFLPs de receptor de dopamina D2, haplótipos e sua associação com o uso de substâncias em voluntários de pesquisa negros e caucasianos. Hum Hered 43 (4): 209-218. doi: 10.1159 / 000154133

240. Nyman ES, Loukola A, T Varilo, Taanila A, Hurtig T, et al. 2012. Influência específica do sexo de DRD2 no temperamento do tipo TDAH em uma grande coorte de nascimentos de base populacional. Psychiatr Genet 22 (4): 197-201. doi: 10.1097/YPG.0b013e32834c0cc8

241. Comings DE, Rosenthal RJ, RH Lesieur, Rugle LJ, Muhleman D, et al. 1996. Um estudo do gene do receptor dopaminérgico D2 no jogo patológico. Farmacogenética 6 (3): 223-234.

242. Myung W, Lim SW, Kim J, Lee Y, Canção J, et al. 2010. Polimorfismos do gene transportador da serotonina e doença crônica da depressão. J Korean Med Sci 25 (12): 1824-1827. doi: 10.3346 / jkms.2010.25.12.1824

243. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD. 2000. Dependência de drogas, uma doença médica crônica: implicações para tratamento, seguro e avaliação de resultados. JAMA 284 (13): 1689-1695. doi: 10.1001 / jama.284.13.1689

244. Wojnar M, Brower KJ, Strobbe S, Ilgen M, Matsumoto H, et ai. 2009. Associação entre o polimorfismo do gene do fator neurotrófico derivado do cérebro Val66Met (BDNF) e recidiva pós-tratamento na dependência de álcool. Álcool Clin Exp Res 33 (4): 693-702. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00886.x

245. Fowler JH, Dawes CT, Christakis NA. 2009. Modelo de variação genética em redes sociais humanas. Proc Natl Acad Sci EUA 106 (6): 1720-1724. doi: 10.1073 / pnas.0806746106

246. Jackson KJ, McIntosh JM, Brunzell DH, Sanjakdar SS, Damaj MI. 2009. O papel dos receptores nicotínicos de acetilcolina contendo alfa6 na recompensa e retirada da nicotina. J Pharmacol Exp Ther 331 (2): 547-554. doi: 10.1124 / jpet.109.155457

247. Kendler KS, Baker JH. 2007. Influências genéticas nas medidas do meio ambiente: uma revisão sistemática. Psychol Med 37 (5): 615-626. doi: 10.1017 / S0033291706009524

248. Iervolino AC, Pike A, B Manke, Reiss D, Hetherington EM, et al. 2002. Influências genéticas e ambientais na socialização de pares adolescentes: evidências de dois desenhos geneticamente sensíveis. Criança dev 73 (1): 162-174. doi: 10.1111 / 1467-8624.00398

249. Guo G. 2006. Semelhança genética compartilhada por melhores amigos entre adolescentes. Twin Res Hum Genet 9 (1): 113-121. doi: 10.1375 / twin.9.1.113

250. Dudley SA, Arquivo AL. 2007. Reconhecimento de Kin em uma planta anual. Biol Lett 3 (4): 435-438. doi: 10.1098 / rsbl.2007.0232

251. Burt A. 2009. Uma explicação mecanicista da popularidade: genes, quebra de regras e correlações evocativas gene-ambiente. J Pers Psychol 96 (4): 783-794. doi: 10.1037 / a0013702

252. Dick DM, Pagan JL, Holliday C, Viken R, Pulkkinen L, et al. 2007. Diferenças de gênero nas influências de amigos sobre o consumo de álcool na adolescência: um estudo epidemiológico genético. Álcool Clin Exp Res 31 (12): 2012-2019. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2007.00523.x

253. Fowler JH, Settle JE, Christakis NA. 2011. Genótipos correlacionados em redes de amizade. Proc Natl Acad Sci EUA 108 (5): 1993-1997. doi: 10.1073 / pnas.1011687108

254. Diener E, Lucas RE, Scollon CN. 2006. Além da esteira hedônica: revisando a teoria da adaptação do bem-estar. Sou psicol 61 (5): 305-314. doi: 10.1037 / 0003-066X.61.4.305

255. Haller J, Makara GB, Kovács JL. 1996. O efeito de bloqueadores adrenoceptores alfa 2 no comportamento agressivo em camundongos: implicações para as ações de agentes adrenoceptores. Psicofarmacologia (Berl) 126 (4): 345-350. doi: 10.1007 / BF02247386

256. Bruijnzeel AW, Repetto M, Gold MS. 2004. Mecanismos neurobiológicos em transtornos aditivos e psiquiátricos. Psychiatr Clin North Am 27 (4): 661-674. doi: 10.1016 / j.psc.2004.06.005

257. Kahneman D, Krueger AB, Schkade D, Schwarz N, Stone AA. 2006. Você ficaria mais feliz se fosse mais rico? Uma ilusão de foco. Ciência 312 (5782): 1908-1910. doi: 10.1126 / science.1129688

258. Guo G, Roettger ME, Shih JC. 2007. Contribuições dos genes DAT1 e DRD2 para a delinquência grave e violenta entre adolescentes e adultos jovens. Hum Genet 121 (1): 125-136. doi: 10.1007/s00439-006- 0244-8

259. Haeffel GJ, Getchell M, Koposov RA, Yrigollen CM, Deyoung CG, et al. 2008. Associação entre polimorfismos no gene transportador da dopamina e depressão: evidências de interação gene-ambiente em uma amostra de jovens internados. Psychol Sci 19 (1): 62-69. doi: 10.1111 / j.1467- 9280.2008.02047.x.

260. Mehrabian A, Blum JS. 1996. Temperamento e personalidade como funções da idade. Int J Aging Hum Dev 42 (4): 251-269.

261. Martinez D, Orlowska D, Narendran R, M Slifstein, Liu F, et al. 2010. Dopamina tipo 2 / 3 disponibilidade do receptor no corpo estriado e status social em voluntários humanos. Biol Psychiatry 67 (3): 275-278. doi: 10.1016 / j. biopsych.2009.07.037

262. Sapolsky RM. 2005. A influência da hierarquia social na saúde dos primatas. Ciência 308 (5722): 648-652. doi: 10.1126 / science.1106477

263. Mouros A, De Houwer J. 2005. Processamento automático de dominância e submissão. Exp Psychol 52 (4): 296-302. doi: 10.1027 / 1618-3169.52.4.296

264. Zink CF, Tong Y, Q Chen, Bassett DS, Stein JL, et al. 2008. Conheça o seu lugar: processamento neural da hierarquia social em humanos. Neurônio 58 (2): 273-283. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.01.025

265. Fowler JH, Christakis NA. 2008. Propagação dinâmica da felicidade em uma grande rede social: análise longitudinal ao longo dos anos 20 no Framingham Heart Study. BMJ 337: a2338. doi: 10.1136 / bmj.a2338

266. Chen TJ, Blum K, Chen AL, Bowirrat A, Downs WB, et al. 2011. Neurogenética e evidências clínicas para a suposta ativação do circuito de recompensa cerebral por um neuroadaptágeno: proposição de um mapa do painel de genes candidatos à dependência. J Drogas Psicoativas 43 (2): 108-127. doi: 10.1080 / 02791072.2011.587393

267. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, et al. 2001. Dopamina cerebral e obesidade. Lançat 357 (9253): 354-357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6

268. van der Zwaluw CS, Engels RC, AA Vermulst, Franke B, Buitelaar J, et al. 2010. Interação entre o genótipo do receptor dopaminérgico D2 e o estabelecimento de regras parentais no uso de álcool em adolescentes: evidências de uma interação genético-parental. Psiquiatria Mol 15 (7): 727-735. doi: 10.1038 / mp.2009.4

269. Carioppo JT, Patrick W. 2008. Solidão: a natureza humana e a necessidade de conexão social. WW Norton, Nova York, Londres.

270. Weiss RD, O'malley SS, Hosking JD, Locastro JS, Swift R; COMBINE Study Research Group. 2008. Os pacientes com dependência de álcool respondem ao placebo? Resultados do estudo COMBINE. J Drogas Álcool Stud 69 (6): 878-884. doi: 10.15288 / jsad.2008.69.878

271. Røysamb E, Tambs K, Reichborn-Kjennerud T, Neale MC, Harris JR. 2003. Felicidade e saúde: contribuições ambientais e genéticas para a relação entre bem-estar subjetivo, saúde percebida e doença somática. J Pers Psychol 85 (6): 1136-1146. doi: 10.1037 / 0022-3514.85.6.1136

272. Lou HC, Nowak M, Kjaer TW. 2005. O eu mental. Prog Brain Res 150: 197-204. doi: 10.1016/S0079-6123(05)50014-1

273. Miller JK. 1992. Uma fome de cura: os doze passos como um modelo clássico para o crescimento espiritual cristão. HarperCollins, Nova Iorque, EUA

274. Limite VA, Lu L, Molinoff PB. 1996. Acoplamento diferencial de isoformas de receptor de dopamina D2 de rato expressas em células de inseto Spodoptera frugiperda. J Pharmacol Exp Ther 276 (2): 784-794.

275. Comings DE, Balsa L, Bradshaw-Robinson S, Burchette R, C Chiu, et al. 1996. O gene do receptor dopaminérgico D2 (DRD2): um fator de risco genético no tabagismo. Farmacogenética 6 (1): 73-79. doi: 10.1097 / 00008571-199602000-00006

276. Esposito-Smythers C, Espírito A, Rizzo C, McGeary JE, Knopik VS. 2009. Associações do polimorfismo DRD2 TaqIA com impulsividade e uso de substâncias: resultados preliminares de uma amostra clínica de adolescentes. Pharmacol Biochem Behav 93 (3): 306-312. doi: 10.1016 / j. pbb.2009.03.012

277. Bowirrat A, Chen TJ, Oscar Berman M, M Madigan, Chen AL, et al. 2012. Neuropsicofarmacologia e aspectos neurogenéticos do funcionamento executivo: recompensar polimorfismos genéticos constituem uma ferramenta diagnóstica para identificar indivíduos com risco de julgamento prejudicado? Mol Neurobiol 45 (2): 298-313. doi: 10.1007 / s12035-012-8247-z

278. Kjaer TW, Bertelsen C, P Piccini, Brooks D, Alving J, et al. 2002. Aumento do tom de dopamina durante a mudança de consciência induzida pela meditação. Res do cérebro Cogn Res do cérebro 13 (2): 255-259. doi: 10.1016/ S0926-6410(01)00106-9

279. de Boer A, van Buel e Ter Horst GJ. 2012. O amor é mais do que apenas um beijo: uma perspectiva neurobiológica do amor e do afeto. Neuroscience 201: 114-124. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2011.11.017

280. Pista A, Luminet O, Rimé B, Gross JJ, de Timary P, et al. 2013. A oxitocina aumenta a disposição para compartilhar socialmente as emoções. Int J Psychol 48 (4): 676-681. doi: 10.1080 / 00207594.2012.677540

281. Gillath O, Shaver PR, Baek JM, Chun DS. 2008. Correlatos genéticos do estilo de apego adulto. Pers Soc Psychol Bull 34 (10): 1396-1405. doi: 10.1177 / 0146167208321484

282. Insel TR, Winslow JT, Wang Z, Jovem LJ. 1998. Oxitocina, vasopressina e base neuroendócrina da formação de vínculo em pares. Adv Exp Med Biol 449: 215-224. doi: 10.1007/978-1-4615-4871-3_28

283. Silva SM, MD Madeira, Ruela C, Paula-Barbosa MM. 2002. A ingestão prolongada de álcool leva à perda irreversível dos neurônios vasopressina e ocitocina no núcleo paraventricular do hipotálamo. Brain Res. 925(1): 76-88. doi: 10.1016/S0006-8993(01)03261-9

284. Ortiz-Miranda S, Dayanithi G. Custer E, Treistman SN, Lemos JR. 2005. O receptor micro-opióide inibe preferencialmente a liberação de ocitocina dos terminais neuro-hipofisários, bloqueando os canais Ca2 + tipo-R. J Neuroendocrinol 17(9): 583-590. doi: 10.1111/j.1365-2826.2005.01346.x

285. Shapira NA, Ferguson MA, Frost-Pineda K, MS Ouro. 2002. Prevalência do Jogo e do Problema entre Adolescentes na Flórida. Uma página 100 Reportagem ao Conselho da Florida sobre Compulsive Gambling, Inc.

286. Scherrer JF, Xian H, Shah Kr, Volberg R, Slutske W, et al. 2005. Efeito de genes, ambiente e transtornos concomitantes ao longo da vida na qualidade de vida relacionada à saúde em jogadores problemáticos e patológicos. Arch Gen Psychiatry 62 (6): 677-683. doi: 10.1001 / archpsyc.62.6.677

287. Silveira LA 2008. Experimentando com espiritualidade: analisando o gene de Deus em um curso de laboratório nonmajors. CBE Life Sci Educ 7 (1): 132-145. doi: 10.1187 / cbe.07-05-0029

288. Beck M. 2007. Doença, doença e pecado: a conexão entre genética e espiritualidade. Cristo Bioeth. 13 (1): 67-89. doi: 10.1093 / 13803600701283052

289. Hamer D. 2004. O Gene de Deus: Como a fé é conectada aos nossos genes. Nova York: Doubleday, EUA.