Um papel para a plasticidade sináptica no desenvolvimento adolescente da função executiva (2013)

Sumário

Desenvolvimento adolescente da função executiva

A adolescência é definida de forma bastante imprecisa como o período que começa com o início da puberdade e termina com o assumir responsabilidades dos adultos.¹ É um momento de maior propensão para se envolver em comportamentos de risco que incluem a experimentação de álcool, tabaco, drogas e comportamento sexual. Dahl¹ chamou o cérebro adolescente de uma 'caixa de fumaça natural' porque os hormônios gonadais estão estimulando ativamente comportamentos afetivos e apetitivos, como impulso sexual, aumento da intensidade emocional e tomada de riscos, mas os sistemas cerebrais que regulam e moderam esses impulsos emocionais e apetitivos ainda não maduro.

O córtex pré-frontal (PFC) medeia as funções executivas, isto é, o comportamento guiado internamente, o planejamento de metas e o controle de impulsos, que formam a essência do pensamento racional e servem para combater impulsos apetitivos e verificar comportamentos de risco.^{2, 3} O PFC é a última região do cérebro a amadurecer^{4, 5, 6, 7} e, portanto, não é de surpreender que a capacidade do lobo frontal para o comportamento guiado internamente, a memória de trabalho e as habilidades organizacionais não atinjam a plena capacidade funcional do adulto até meados da adolescência tardia.^{8, 9, 10, 11, 12}

Crews et ai.¹³ traçaram paralelos entre a adolescência e os períodos críticos sensoriais iniciais, que dependem da plasticidade do desenvolvimento da conectividade sensorial e permitem a modulação ambiental (sensorial) das conexões sensoriais em amadurecimento. Especificamente, eles sugeriram que, na adolescência, os circuitos do CPF podem ser dotados de plasticidade e responsividade semelhantes aos fatores ambientais, e como conseqüência maior vulnerabilidade aos efeitos prejudiciais do abuso de substâncias e estresse.¹³

Esta revisão examina a literatura sobre o desenvolvimento de adolescentes entre espécies e enfoca o papel que a plasticidade mediada por receptor de glutamato pode desempenhar na maturação dos circuitos de PFC na adolescência. Postula-se que a adolescência representa uma fase de aumento da atividade dos mecanismos de depressão de longa duração (LTD) que predispõem à eliminação sináptica e ainda que o término desta fase permissiva LTD marca a transição para a idade adulta..

Por fim, considera-se a possibilidade de que uma maior vulnerabilidade a substâncias de abuso e estresse possa representar uma interação entre esses fatores ambientais e os mecanismos de plasticidade LTD que se acentuam durante a adolescência. A hipótese apresentada nesta revisão, embora especulativa, pretende estimular novas pesquisas sobre possíveis mecanismos moleculares associados ao desenvolvimento do adolescente no CPF. Certamente a plasticidade sináptica tem sido estudada muito menos extensamente no PFC do que no hipocampo; No entanto, evidências crescentes sugerem que tanto a potenciação de longo prazo (LTP) quanto a LTD desempenham um papel importante no funcionamento cognitivo mediado pelo PFC e, talvez, quando perturbadas em doenças relacionadas ao mau funcionamento deste córtex.¹⁴

Desenvolvimento de pré-adolescentes e períodos críticos sensoriais

TA especificidade e a topografia da fiação cerebral não são inteiramente geneticamente pré-programadas, mas estabelecidas através de processos dinâmicos que ocorrem no cérebro em desenvolvimento. A adolescência representa a época final em uma série de estágios de desenvolvimento que transformam o cérebro imaturo em sua forma adulta.. Para entender completamente o desenvolvimento do adolescente, é importante avaliar como ele difere da maturidade pré-adolescente anterior.

Os mecanismos de desenvolvimento responsáveis ​​pela maior remodelação da conectividade ocorrem antes do início da adolescência, ou seja, antes do dia pós-natal 28 (PD28) em roedores, 9 meses em gatos e 3 anos em primatas não humanos^{15, 16, 17} e incluem degeneração proeminente de neurônios e axônios.^{18, 19} Com efeito, o cérebro imaturo dos mamíferos distingue-se de sua contraparte adulta pela presença de conexões entre áreas do cérebro que não estão interconectadas no cérebro maduro and por sobreposição de campos terminais que são segregados no cérebro adulto. Por exemplo, nos hamsters e ratos recém-nascidos, as projeções retinocololiculares não cruzadas, ou seja, da retina para o colículo superior ipsilateral (CS), não apenas ocupam um território muito expandido no CC em relação ao do cérebro adulto, mas também se originam do nasal bem como células ganglionares da retina temporais.^{20, 21, 22} A retração das projeções terminais está associada à perda dessas células ganglionares nasais que se projetam ipsilateralmente.²² MEm geral, no sistema nervoso central, a superprodução de neurônios com a morte neuronal decorrente é um mecanismo comum empregado pelo cérebro em desenvolvimento para assegurar que o equilíbrio apropriado da projeção e dos neurônios receptivos seja alcançado.^{19, 23, 24, 25}

Uma segunda forma difusa de degeneração no cérebro em desenvolvimento é a degeneração limitada a conexões axonais que deixam os neurônios de origem intactos. Por exemplo, no sistema nervoso central, projeções corticais calosas disseminadas em gatinhos e ratos jovens são restritas ao padrão adulto por retração de axônios calosos sem perda de células.^{26, 27, 28} A análise quantitativa do número de axônios nos principais tratos ressalta a magnitude dessa forma de degeneração, pois o número de axônios no cérebro de primatas jovens não humanos varia de duas vezes (trato ótico) a 3.5 vezes (corpo caloso) o número no cérebro adulto.^{29, 30, 31} Ambas as formas de degeneração, envolvendo perda de neurônios ou perda de axônios, necessariamente estão associadas à dissolução de sinapses estabelecidas.³² No entanto, esses eventos iniciais de desenvolvimento estão ocorrendo no momento em que, em geral, as sinapses estão aumentando em densidade.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} O exemplo clássico ou remodelamento conectional precoce, o de redução de entrada polineuronal em uma única fibra muscular para um único axônio, ilustra como o número sináptico pode aumentar à medida que o único axônio sobrevivente brota um plexo terminal muito mais elaborado.^{18, 39} Da mesma forma, no sistema nervoso central, a regressão de sinapses inapropriadas é mais do que compensada pelo crescimento e expansão de campos terminais apropriados.⁴⁰

Uma riqueza de evidências estabeleceu que a reorganização de conexões em todo o cérebro é dependente da atividade e, portanto, mediada por um mecanismo Hebbiano.^{41, 42, 43, 44, 45} Embora a regressão normal de conexões no sistema visual possa prosseguir na ausência de entrada visual⁴¹ existe um período de plasticidade durante o desenvolvimento pós-natal que permite a religação em resposta a ambientes sensoriais alterados.^{43, 46, 47} Vale ressaltar que os períodos críticos para a plasticidade sensorial ocorrem no mesmo período de pré-adolescência em que ocorre a remodelação da conectividade.^{34, 48, 49}

Adolescência: eliminação sináptica e equilíbrio excitatório / inibitório

O evento maturacional mais consistentemente vinculado ao estágio de desenvolvimento do adolescente é a redução da densidade sináptica ou 'poda sináptica'. Análises quantitativas de sinapses em primatas não humanos revelaram um aumento sincronizado na densidade sináptica em múltiplas áreas corticais que atinge o pico durante o terceiro mês pós-natal, diminui lentamente (3%) até ∼10 anos de idade com um declínio mais acentuado (2%) ocorrendo entre 40 e 2.7 anos (idade adulta).^{35, 36, 37, 38} No córtex humano, o tempo de pico de densidade sináptica é escalonado em diferentes regiões, mas o padrão básico de pico de densidade sináptica na primeira infância seguido de eliminação robusta de sinapses ao longo do início (córtex auditivo) ou meio da adolescência (PFC) está em concordância básica com estudos de primatas não humanos.^{4, 50} Dados mais recentes estabeleceram que a eliminação de sinapses em humanos não termina na adolescência, mas continua em uma taxa mais baixa no início da idade adulta.⁵¹ Além disso, no córtex humano, as proteínas relacionadas sinápticas sinaptofisina e proteína de densidade pós-sináptica 95 (PSD-95) mostram padrões semelhantes de pico na infância e declínio durante a adolescência,⁵² embora deva ser notado que um estudo recente encontrou concentrações crescentes de moléculas relacionadas com sináptica ao longo da época da adolescência.⁵³ No entanto, a maioria das evidências aponta para a poda sináptica como a assinatura do processo maturacional tardio associado à adolescência. Outras espécies foram estudadas menos extensivamente, mas exibem um padrão comparável. O pico de densidade sináptica foi observado pela semana pós-natal 7th no gato.³⁴ Em ratos, dados recentes sugerem que o pico de densidade da coluna no CPF está presente no PD31, com a densidade da coluna diminuindo a partir de então até PD 57 ou PD60, isto é, no início da idade adulta.³³

A eliminação sináptica na adolescência é amplamente considerada como responsável pelo declínio do volume de substância cinzenta detectado por meio da ressonância magnética longitudinal (MRI) de seres humanos. Embora a redução da conectividade sináptica possa ser acompanhada pela retração dos processos gliais e neuronais, a eliminação dos corpos celulares neuronais ocorre muito mais cedo no desenvolvimento.⁵⁴ Um dos primeiros estudos longitudinais de ressonância magnética de seres humanos detectou padrões de desenvolvimento divergentes nos volumes de substância cinzenta e branca: o volume de substância branca aumentou linearmente até aproximadamente a idade 22 enquanto o volume de substância cinzenta cortical nos lobos frontal e parietal atingiu um pico antes da adolescência (∼10 –12 anos) e depois diminuiu para volumes adultos.⁵ Estudos transversais de crianças e adolescentes, incluindo um grande estudo multicêntrico recente, também mostram padrões opostos para a substância cinzenta e a branca.^{55, 56, 57} Curiosamente, a alteração dos volumes corticais nessa faixa etária é mais proeminente nos lobos frontal e parietal.^{8, 58, 59} De fato, um estudo recente indica que há uma progressão na qual áreas de associação cortical mais altas, como a PFC, são as últimas a mostrar redução do volume de massa cinzenta.⁷

O significado funcional da eliminação sináptica durante a adolescência, embora ainda enigmático, provavelmente envolve o ajuste do equilíbrio excitatório / inibitório em neurônios individuais e dentro das redes. O principal argumento em apoio a essa hipótese decorre da especificidade da perda: as sinapses excitatórias são seletivamente degeneradas, enquanto as sinapses inibitórias são poupadas.^{35, 37} Mesmo a perda de botões de lantejoulas no PFC, uma descoberta que foi originalmente interpretada como perda de sinapses inibitórias,⁶⁰ agora suporta a eliminação da entrada excitatória à luz de novos dados fisiológicos.⁶¹ Além disso, evidências recentes demonstraram que os receptores de dopamina D2 em interneurônios sofrem uma profunda mudança maturacional durante a adolescência.^{62, 63, 64} Antes da adolescência, a estimulação D2 não provoca efeito ou apenas inibição fraca nos interneurónios. No entanto, em animais adultos, a estimulação dos receptores D2 é fortemente excitatória e, portanto, resulta em um disparo robusto de interneurônios e na inibição potente de seus alvos celulares piramidais. Como resultado, a inibição ganha uma posição de ascendência na adolescência por meio do aumento da ativação dos interneurônios mediada por dopamina, bem como um ganho relativo na relação de sinapse inibitória / excitatória. No CPF, estudos neurofisiológicos estabeleceram um papel crítico para sinapses inibitórias na mediação do fluxo de informações através de redes locais.^{65, 66} Além disso, os interneurônios de alta velocidade medeiam as oscilações gama que são essenciais para a computação cortical em muitas áreas do córtex e para o processamento cognitivo no CPF.^{67, 68} Assim, o equilíbrio correto de inibição e excitação parece ser crítico para a função executiva normativa e, inversamente, a perturbação desse equilíbrio é considerada um componente fundamental da doença psiquiátrica.^{69, 70}

Mecanismos moleculares associados à estabilização sináptica e poda sináptica

A estabilização de sinapses e a eliminação de sinapses são atores primordiais nos processos de maturação associados ao desenvolvimento de pré-adolescentes e adolescentes. A transição das sinapses nascentes para as sinapses maduras representa o primeiro passo na estabilização das sinapses. Os receptores N-metil-D-aspartato (NMDAR) são localizados muito cedo na membrana pós-sináptica, mas a transição para um estado de sinapse mais maduro é caracterizada pelo recrutamento de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazole propiônico receptores (AMPAR) para a sinapse.^{71, 72, 73, 74} A expressão de AMPARs na membrana pós-sináptica é induzida por potenciação de longo prazo mediada por NMDAR (LTP), o mesmo mecanismo originalmente descrito no hipocampo para aprendizagem e memória.^{73, 74, 75, 76} Um segundo processo mediado por NMDAR, LTD, resulta quando a estimulação aferente não consegue ativar um neurônio alvo.⁷⁶ Em muitos aspectos, a LTP e a LTD são processos opostos, embora envolvam mecanismos de sinalização intracelular distintos.^{77, 78, 79, 80} Essencialmente a estimulação de NMDARs pode induzir o fortalecimento das sinapses dependente de atividade via LTP ou enfraquecimento via LTD, e a inserção de AMPAR ou remoção da membrana pós-sináptica é o conduto para esta mudança na força sináptica.^{81, 82} É importante ressaltar que a LTP e a LTD não apenas fortalecem ou enfraquecem as conexões sinápticas (plasticidade de curto prazo), mas na verdade desencadeiam a adição ou perda de sinapses (plasticidade a longo prazo), mesmo no cérebro adulto.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

Bem antes do papel da LTP mediada por NMDAR em estabelecer conexões sinápticas maduras foi reconhecido, Constantine-Paton et ai.⁴⁴ postularam que a remodelação dependente de atividade da conectividade no cérebro em desenvolvimento poderia ser mediada por NMDARs porque esses receptores são perfeitamente adequados para a detecção de ativação pré- e pós-sináptica sincronizada. Evidência crescente agora suporta a ideia de que LTP e LTD são necessários para a geração de mapas de campo de barril de whisker nas colunas primárias de dominância ocular e córtex somatossensorial no córtex visual primário, ambos envolvendo reorganização de entradas talâmicas para a camada 4.^{49, 93, 94, 95, 96} No desenvolvimento, como na aprendizagem e na memória, a plasticidade é bidirecional, isto é, a atividade sincronizada de inputs aferentes pode desencadear a LTP e a maturação e estabilização de sinapses resultantes; inversamente, a atividade assíncrona pode diminuir a força sináptica via LTD e predispor a sinapse à eliminação.⁹⁷

Recentemente, mudanças no NMDAR foram ligadas a períodos críticos de plasticidade no desenvolvimento inicial. A composição da subunidade NMDAR muda do predominante NR2B para as formas prevalentes de NR2A no desenvolvimento inicial nos córtices visual e somatossensorial.^{98, 99, 100} Além disso, a mudança em NR2B para NR2A mostra uma correspondência grosseira com períodos críticos para plasticidade sensorial: o início do período crítico é marcado por um aumento na expressão de NR2A, e o final do período crítico está associado a uma diminuição na expressão de NR2B.^{100, 101} É importante ressaltar que a troca não está restrita a uma idade específica, mas na verdade pode ser atrasada pela privação sensorial, sugerindo que ela é controlada pela atividade.^{93, 102, 103, 104, 105} Por sua vez, a mudança dos subtipos de receptores NR2B para NR2A controla a sensibilidade dessas conexões à estimulação por NMDARs. Por exemplo, no córtex visual primário do furão, os níveis de NR2B já são altos na abertura dos olhos e declínio na camada 4 no final do período crítico para plasticidade das colunas de dominância ocular, mas permanecem elevados na camada 2 / 3.¹⁰⁶ Correspondentemente, estudos fisiológicos no córtex visual de gatos mostraram que os neurônios da camada 4 da camada cortical, mas não as células da camada 2 / 3, exibem sensibilidade reduzida da atividade visual e espontânea a um antagonista de NMDAR no final do período crítico.¹⁰⁷ Juntos, esses achados sugerem que a mudança de receptores dominados por NR2B para NR2A encerra o período crítico de plasticidade dependente de experiência para o estabelecimento de colunas de dominância ocular no córtex visual.

A LTP mediada por NMDAR e LTD podem também constituir as bases moleculares para a poda sináptica adolescente, embora com maior ênfase na eliminação LTD e sináptica. Como o mesmo mecanismo poderia explicar dois processos de desenvolvimento muito diferentes? Talvez o período da adolescência corresponda a uma mudança generalizada no equilíbrio dos mecanismos LTP / LTD e uma correspondente prevalência de eliminação sináptica sobre a adição sináptica. Em fatias de hipocampo de ratos, uma relação aumentada de NR2A / NR2B tem sido associada à diminuição da motilidade da coluna e ao aumento da estabilização sináptica, sugerindo um papel na composição da subunidade NMDAR na suspensão da sinaptogênese.¹⁰⁸ Além disso, o estado NR2A é menos propício ao LTP. Isso ocorre porque a proteína quinase II dependente de cálcio / calmodulina (CaMKII), que tem um papel bem estabelecido na LTP,^{109, 110} liga-se preferencialmente à subunidade NR2B.^{110, 111, 112} Por conseguinte, a expressão de NR2B na membrana pós-sináptica mostrou ser necessária para a indução de LTP, enquanto que um papel para NR2A em LTP não está bem estabelecido.^{113, 114, 115} Além disso, a expressão de NR2A é aumentada pela ligação do ligante aos NMDARs e, portanto, é modulada pela atividade, enquanto a expressão de NR2B não é dependente da atividade anterior.¹¹⁶ A subunidade NR2A é, portanto, considerada responsável pela metaplasticidade das sinapses, ou seja, uma mudança na probabilidade de plasticidade sináptica subsequente.^{117, 118} Com a idade e a atividade, as subunidades NR2A são incorporadas à membrana pós-sináptica, substituindo as subunidades NR2B.¹¹⁶ A resultante relação NR2A / NR2B aumentada traduz-se num limiar mais elevado para a indução de LTP e, inversamente, num estado que é mais favorável para a indução de LTD.^{118, 119}

O papel da plasticidade no neocórtex não está tão bem estabelecido quanto no hipocampo. No entanto, a LTP mediada por NMDAR e LTD foram descritas no neocórtex visual¹²⁰ e em múltiplas sinapses no PFC.^{121, 122, 123} Notavelmente, a LTD mediada por receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) emergiu como uma importante alteradora para a LTD mediada por NMDAR em áreas amplamente disseminadas do cérebro.^{124, 125, 126} e, portanto, merece consideração como uma base molecular possível para a poda sináptica no CPF. A este respeito, a plasticidade mGluR tem sido descrita na sinapse talamocortical no córtex somatossensorial,¹²⁷ talvez indicando que essa forma de plasticidade também está presente nas sinapses tálmicas mediodorsais no CPF. No entanto, na sinapse talamocortical, o mGluR LTD age de forma pré-sináptica para diminuir a liberação do transmissor e deprimir a atividade sináptica.¹²⁷ Tal mecanismo provavelmente não resultaria em perda de sinapse e involução da coluna e, portanto, não seria um forte candidato para a poda sináptica facilitada pela LTD durante a adolescência. Além disso, o mGluR LTD nos locais pós-sinápticos do hipocampo tem sido associado a grandes espinhos contendo uma abundância de AMPAR.¹²⁸ Ao contrário do hipocampo, onde grandes espinhos de cogumelo são a maioria, espinhos finos e filopodiais predominam no CPF.¹²⁹ Assim, a forte evidência de mGluR na plasticidade relacionada à poda sináptica do PFC está atualmente ausente; no entanto, o possível envolvimento da LTD mediada por mGLuR na maturação do adolescente pré-frontal não pode ser descartado.

Muitas questões ainda precisam ser respondidas sobre o papel da metaplasticidade no CPF. Como o subtipo NR2A promove um estado receptivo LTD na sinapse e LTD está associado à eliminação sináptica, seria interessante saber se e quando ocorre o comutador NR2B para NR2A no PFC e como se relaciona com a poda sináptica que refina a conectividade associado ao controle cognitivo do comportamento. Se o estado receptivo de LTD é uma característica do desenvolvimento do adolescente, uma presunção razoável é que existe uma mudança molecular adicional que reduz muito o estado de adolescência receptivo à LTD no estado muito menos receptivo da vida adulta. Essa mudança, embora atualmente não identificada, transformaria a sinapse em um estado menos receptivo a alterações na expressão de AMPAR na membrana pós-sináptica. Dado que a poda sináptica continua no início da idade adulta, embora em um nível inferior ao da adolescência,^{33, 51} Parece provável que a fase de transição seja gradual e não abrupta, resultando em um estado muito menos plástico até o final da terceira década em humanos.

Adolescência desenvolvimento da função cognitiva e plasticidade sináptica

As funções executivas regidas pelo PFC exibem um período prolongado de maturação atingindo o cumprimento apenas no final da adolescência.^{11, 130} Alterações volumétricas ocorrendo durante a adolescência têm sido correlacionadas com melhor desempenho cognitivo, por exemplo, o desempenho da memória verbal e espacial está positivamente correlacionado com o adelgaçamento da massa cinzenta nos lobos frontais.⁶ A inteligência geral também demonstrou ter uma relação com a trajetória do afinamento da substância cinzenta cortical frontal, de tal forma que indivíduos com inteligência superior mostram um robusto aumento precoce do volume de substância cinzenta na adolescência seguido de um adelgaçamento igualmente robusto durante a adolescência tardia.¹³¹ No entanto, o excesso de afinamento cortical durante a adolescência tem sido associado a estados de doença, como o Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH).¹³² Assim, existe um nível ótimo de poda sináptica que é essencial para o desenvolvimento normal da função cognitiva adulta.

Um estudo recente abordou o papel da expressão AMPAR e LTD no desenvolvimento da função do PFC no rato. Vazdarjanova et ai.¹³³ utilizou um camundongo transgênico que superexpressa o calcyon, uma proteína que medeia internalização de AMPAR dependente de atividade, e descobriu que a superexpressão de calibre ao longo da vida do camundongo resultou em acentuado comprometimento da extinção de medo contextual (CFE) e capacidade de memória de trabalho, ambos dependente da função normal do PFC. Mais relevante para essa discussão, a adolescência foi o período crítico para a produção desses déficits. Quando a superexpressão foi silenciada especificamente durante a época da adolescência, a função normal de CFE foi resgatada.¹³³ Uma possível explicação para esses achados é que a internalização da AMPAR e as funções associadas, como LTD, são mais sensíveis à regulação durante a adolescência e esta regulação é desativada, ou pelo menos diminuída, no cérebro adulto. Se a LTD hiperativa durante a adolescência se traduz em um número sináptico alterado no PFC ou em outro lugar, não é conhecido atualmente. No entanto, é interessante que a expressão positiva de calídios tenha sido encontrada na esquizofrenia, uma doença do neurodesenvolvimento na qual os déficits da matéria cinzenta do PFC são proeminentes.^{134, 135, 136}

No PFC, a plasticidade sináptica é altamente modulada pelo receptor de dopamina, especialmente o receptor D1.^{14, 122, 137} Isto não é surpreendente, uma vez que foi demonstrado que a estimulação do receptor D1 desencadeia a fosforilação de AMPAR, o que, por sua vez, promove o tráfego destes receptores para a membrana externa.^{138, 139} O receptor D1 é, portanto, estrategicamente posicionado para efetuar mudanças na expressão sináptica AMPAR e, finalmente, na força e / ou número sináptico. No primata adulto não humano, os regimes de longo prazo de sensibilização de anfetaminas diminuem a densidade da coluna em células piramidais no CPF e têm efeitos prejudiciais no desempenho da memória de trabalho.¹⁴⁰ Além disso, estes efeitos parecem ser devidos a alterações no receptor D1, porque os efeitos cognitivos e morfológicos nos neurónios piramidais do PFC podem ser revertidos pelo tratamento a longo prazo com um antagonista D1.¹⁴¹ Se a expressão LTD mediada por AMPAR estiver em um estado de maior sensibilidade à modulação na adolescência, então a interferência estimulada pelo receptor D1 com este mecanismo poderá ser ampliada durante a adolescência, resultando em consequências exageradas na sinapse. Outros moduladores conhecidos da plasticidade sináptica, por exemplo, D2,¹³⁹ muscarínico,¹⁴² e canabinóide¹⁴³ receptores, pode ter aumentado de forma semelhante a potência durante o período da adolescência.

Adolescência vulnerabilidade a fatores ambientais

A adolescência tem sido descrita como um período de oportunidades acentuadas e de maior vulnerabilidade.¹ Há muito se reconhece que o início precoce do abuso de substâncias está associado a uma maior propensão ao uso problemático de drogas mais tarde na vida.^{144, 145, 146, 147} Nos últimos anos, o período de plasticidade adolescente tem se mostrado temporalmente correlacionado com o tempo de maior vulnerabilidade ao vício.¹⁴⁸ Alguns postularam que o vício recruta os caminhos da aprendizagem e da memória de uma forma mal-adaptativa,^{149, 150} mas a questão de por que o vício é mais devastador na adolescência do que na idade adulta permanece sem resposta. A adolescência também está associada ao aparecimento de doenças mentais, como por exemplo, as taxas de depressão aumentam na adolescência, especialmente para as mulheres,¹⁵¹ e a fase prodrômica da psicose, incluindo a esquizofrenia de início precoce, aparece durante a janela do adolescente.¹⁵² Apesar do fato de que os adolescentes são maiores e mais fortes do que as crianças mais jovens, as taxas de mortalidade aumentam mais do que 200% desde a infância, principalmente devido a acidentes, suicídio, abuso de substâncias e transtornos alimentares.¹

Um dos efeitos ambientais mais estudados na adolescência é o abuso de álcool. Em adultos, a toxicidade cerebral foi documentada como conseqüência do abuso crônico de álcool: o afilamento cortical da substância cinzenta é mais proeminente no CPF.¹⁵³ e associada a mudanças na densidade neuronal e glia em ambos os orbitofrontal¹⁵⁴ e córtices frontais superiores.¹⁵⁵ De forma alarmante, os efeitos prejudiciais do consumo de álcool parecem ser ampliados na adolescência. Estudos em seres humanos mostraram que o comprometimento da função da memória é mais pronunciado, mesmo após exposição aguda ao álcool em indivíduos mais jovens (com idades entre 21 e 24) do que em indivíduos mais velhos (com idades entre 25 e 29).¹⁵⁶ Em ratos adolescentes, a administração de etanol prejudica seletivamente a memória espacial, enquanto que os ratos adultos não são afetados pelas mesmas doses.¹⁵⁷ Além disso, o consumo de etanol em ratos que simula o consumo excessivo de álcool resulta em uma patologia mais disseminada em animais adolescentes do que em adultos.¹⁵⁸

A base da maior vulnerabilidade ao álcool na adolescência é, sem dúvida, complexa e envolve interação com múltiplos sistemas neurotransmissores.¹⁵⁹ No que diz respeito à neuroplasticidade, existem efeitos bem documentados do álcool no sistema glutamato. Agudamente, o etanol inibe a neurotransmissão de NMDAR, enquanto a exposição a longo prazo resulta em regulação positiva homeostática da sinalização de NMDAR.^{159, 160} Há também evidências crescentes para sugerir que o etanol tem um efeito maior sobre a neurotransmissão de glutamato durante a adolescência do que na vida adulta. A exposição ao etanol em doses baixas em ratos adolescentes está associada à inibição de EPSCs mediadas por NMDAR na região CA1 do hipocampo, enquanto altas doses são necessárias para inibir os EPSCs em adultos.¹⁶¹ O etanol também bloqueia a LTP nos neurônios CA1 do hipocampo em ratos adolescentes, mas não em ratos adultos.¹⁶² Assim, mesmo o consumo agudo de álcool na adolescência poderia perturbar os mecanismos de plasticidade Hebbian, e o consumo mais crônico de álcool na adolescência pode induzir a regulação homeostática da neurotransmissão de glutamato, que poderia resultar em mudanças de longo prazo no número de sinapses e na morfologia da coluna dendrítica.¹⁶⁰ A regulação homeostática da atividade sináptica, isto é, aumenta ou diminui a escala sináptica através de toda a população de sinapses, também é pensada para ser mediada por expressão aumentada ou diminuída de receptores AMPAR na membrana pós-sináptica.¹⁶³ Isso sugere um local potencial de interação entre plasticidade do desenvolvimento e plasticidade homeostática, já que ambos envolvem o tráfico de AMPARs. Além disso, os sítios de plasticidade homeostática correlacionam-se com lâminas que exibem plasticidade durante períodos críticos nos córtices visual e somatossensorial, sugerindo um possível mecanismo para maior vulnerabilidade de circuitos selecionados durante diferentes fases de desenvolvimento.¹⁶³ Se a plasticidade sináptica na adolescência está ocorrendo primariamente no circuito neural que medeia o processamento executivo, então a ruptura da plasticidade sináptica neste momento pode resultar em déficits duradouros no controle da emoção, no raciocínio lógico e na inibição da impulsividade. Por sua vez, essa falta de controle executivo pode exacerbar as tendências de dependência e resultar em alcoolismo mais grave.

O cérebro adolescente também é mais responsivo ao estresse do que o cérebro adulto¹⁶⁴ e, como conseqüência, pode ser mais vulnerável à depressão.¹⁵¹ Analogamente à maneira pela qual o álcool tem efeitos específicos da idade que podem ser dependentes de quais regiões do cérebro são mais plásticas, um estudo recente mostrou que os efeitos do abuso sexual, presumivelmente o estresse associado ao abuso, produzem patologia cerebral diferente na infância e adolescência.¹⁶⁵ Notavelmente, os déficits frontais de volume de substância cinzenta foram mais pronunciados em indivíduos adultos que sofreram abuso sexual nas idades 14-16.¹⁶⁵

As vias neurais que medeiam e modulam os efeitos estressantes na função cognitiva no CPF envolvem sinalização de monoamina.¹⁶⁴ Dada a proeminência da neurotransmissão da dopamina na mediação do estresse, o desenvolvimento da inervação da dopamina do PFC durante a maturação tardia pode fornecer informações sobre a maior sensibilidade ao estresse nessa idade. No primata não humano, a inervação da dopamina das camadas médias da PFC atinge o ponto mais próximo do início da puberdade e depois diminui rapidamente para os níveis do adulto, enquanto a inervação das outras camadas é estável durante todo o período pós-natal.¹⁶⁶ Os níveis do receptor D1 também atingem o pico e diminuem para níveis adultos em torno do início da puberdade.¹⁶⁷ Estas descobertas, que indicam que o padrão do receptor D1 adulto é atingido precocemente, não parecem apoiar o papel da dopamina no aumento da plasticidade na adolescência. No entanto, no córtex pré-frontal de roedores, a especificidade celular tem sido observada na distribuição de receptores D1 com neurônios de células piramidais, mas não interneurônios, expressando níveis mais altos de receptores D1 na adolescência do que na idade adulta.¹⁶⁸ Estes dados de roedores sugerem que alterações na expressão do receptor D1 podem acentuar a sinalização da dopamina na adolescência e, portanto, contribuir para uma maior plasticidade durante este período crítico. No entanto, uma explicação alternativa credível é que o estado de adolescência receptivo LTD é mais sensível a moduladores como a dopamina e que diferenças críticas podem ser encontradas nos mecanismos de plasticidade sináptica mediada pelo receptor de glutamato no cérebro adolescente em comparação com sua contraparte adulta.

Considerações Clínicas

Identificar a base molecular para a poda sináptica na adolescência pode ter ramificações clínicas amplas. Se se comprovou que a LTD mediada pelo NMDA está subjacente à redução da conectividade, então as vias intracelulares associadas aos processos LTD, incluindo aquelas que medeiam a internalização da AMPAR, poderiam ser direcionadas para reduzir a poda sináptica excessiva em doenças como a esquizofrenia e o TDAH. Porque o receptor D1 é um modulador chave da plasticidade sináptica no PFC e pode até mesmo determinar a polaridade da plasticidade, ou seja, altos níveis de dopamina podem predispor as sinapses pré-frontais a LTD em relação a LTP,¹³⁷ O tratamento com antagonistas dopaminérgicos ou drogas que visem a sinalização intracelular da dopamina também pode ser útil na diminuição dos mecanismos de LTD superativos. Ao longo dessas mesmas linhas, drogas que causam impacto no receptor D1 ou em suas vias de sinalização poderiam melhorar o impacto do estresse no cérebro adolescente de indivíduos em risco de depressão. Da mesma forma, o envolvimento de receptores de glutamato, incluindo mGluRs,¹²⁶ na dependência de drogas e álcool aumenta a possibilidade de que o direcionamento farmacológico da sinalização do glutamato possa ter o potencial de diminuir as conseqüências a longo prazo do abuso de substâncias na adolescência. Da mesma forma que a descoberta de mecanismos aberrantes de mGluR5 na síndrome do X Frágil gerou novas abordagens terapêuticas para o tratamento desta doença,^{169, 170, 171} Uma maior compreensão dos substratos moleculares da maturação adolescente do córtex pré-frontal poderia levar a um desenvolvimento similar de novos medicamentos para distúrbios e exposições ambientais ligados ao desenvolvimento anormal do adolescente.

Conclusões

A época da adolescência é um momento em que o refinamento da conectividade estabelece o equilíbrio excitatório / inibitório adequado no CPF, e é um período crítico para a maturação normal do funcionamento executivo. A adolescência é postulada como sendo uma época em que a poda sináptica de LTD está ocorrendo em uma alta taxa em regiões que governam funções cognitivas mais altas, como o PFC. Além disso, a transição para a idade adulta é hipoteticamente marcada por mudanças na sinapse que tornam o neurônio maduro menos sensível à internalização da AMPAR, menos propensos a sofrer de LTD e, portanto, menos propensos a sofrer retração de contatos sinápticos.

Agradecimentos

Notas

O autor declara nenhum conflito de interesse.

Referências