Os adolescentes são mais vulneráveis à dependência de drogas do que os adultos? Evidências de modelos animais (2009)

Psicofarmacologia (Berl). 2009 setembro; 206 (1): 1-21. Epub 2009 junho 23.

Schramm-Sapyta NL, Walker QD, Caster JM, Levin ED, Kuhn CM.

fonte

Duke University, Durham, NC, EUA. [email protected]

Sumário

ANTECEDENTES E FUNDAMENTOS:

Evidências epidemiológicas sugerem que as pessoas que começam a experimentar drogas de abuso durante o início da adolescência são mais propensas a desenvolver transtornos por uso de substâncias (SUDs), mas essa correlação não garante a causa. Modelos animais, nos quais a idade de início pode ser rigidamente controlada, oferecem uma plataforma para testar a causalidade. Muitos modelos animais abordam os efeitos de drogas que podem promover ou desencorajar a ingestão de drogas e a neuroplasticidade induzida por medicamentos.

MÉTODOS:

Revimos a literatura pré-clínica para investigar se adolescente roedores são diferencialmente sensíveis aos efeitos recompensadores, reforçantes, aversivos, locomotores e induzidos pela retirada de drogas de abuso.

RESULTADOS E CONCLUSÕES:

A literatura do modelo de roedores sugere consistentemente que o equilíbrio entre os efeitos recompensadores e aversivos das drogas de abuso está voltado para a recompensa na adolescência. No entanto, o aumento da recompensa não leva consistentemente ao aumento da ingestão voluntária: os efeitos da idade sobre a ingestão voluntária são específicos para o medicamento e para o método. Por outro lado, os adolescentes são consistentemente menos sensíveis aos efeitos de abstinência, o que poderia proteger contra a busca compulsiva de drogas. Estudos que examinam a função neuronal revelaram vários efeitos relacionados com a idade, mas ainda não ligaram estes vulnerabilidade para os SUDs. Em conjunto, os resultados sugerem fatores que podem promover o uso de drogas recreativas em adolescentes, mas evidências relacionadas à busca patológica de drogas comportamento esta faltando. É feita uma chamada para estudos futuros para abordar esta lacuna usando modelos comportamentais de busca de drogas patológicas e para estudos neurobiológicos para vincular mais diretamente os efeitos da idade com o SUD. vulnerabilidade.

Palavras-chave: Vício, álcool, cocaína, anfetamina, nicotina, canabinóides

Introdução

Drogas como cocaína, anfetamina, nicotina, álcool e maconha são comumente usadas para suas propriedades de alteração de humor e de mente. Estas substâncias também têm o potencial de serem viciantes. Em algumas pessoas, o uso regular leva ao “vício” ou “dependência”, isto é, comportamento compulsivo e repetitivo de busca de drogas, apesar das consequências negativas para a saúde e sociais. No entanto, esse tipo de comportamento não ocorre em todos os usuários FIG. 1). Muitas pessoas que experimentam drogas não acham os efeitos recompensadores e os evitam no futuro. Algumas pessoas apreciam os efeitos das drogas e as utilizam recreativamente sem nunca se tornarem dependentes. Para outros, no entanto, as drogas ganham controle poderoso sobre suas vidas e podem substituir todas as outras atividades saudáveis (ver FIG. 1). A maioria das pessoas que auto-administram drogas de abuso começa durante a adolescência. Estudos epidemiológicos mostraram que o início mais precoce do consumo de drogas está associado a uma maior probabilidade de desenvolvimento de problemas de uso de substâncias. No entanto, há um debate sobre se o início precoce afeta exclusivamente o desenvolvimento do cérebro de forma a promover um comportamento patológico ou se os mesmos fatores genéticos e ambientais que tornam um indivíduo suscetível a desenvolver problemas de drogas também os tornam propensos a iniciar precocemente. Esta revisão resume os resultados de modelos animais nos quais o efeito da idade de início foi examinado.

Percentagens da população dos EUA com idade superior a 12 que já experimentaram o medicamento indicado (número superior, círculo cinza claro); que usou o medicamento indicado no último mês (número do meio, círculo cinzento mais escuro); que preenchem critérios para dependência do ...

Os termos “vício”, “abuso de drogas” e “dependência de drogas” são usados de forma intercambiável no vernáculo e têm definições variadas na literatura psicológica, sociológica e neurocientífica. Por uma questão de clareza, vamos nos referir aos dois transtornos de uso de substâncias (SUDs), dependência de drogas e abuso de drogas, como eles são definidos pelo Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais versão IV (DSM-IV 1994).

Para um diagnóstico de abuso de drogas, um paciente deve apresentar pelo menos uma das seguintes quatro características:

Uso recorrente de substâncias, resultando no não cumprimento de obrigações importantes no trabalho, na escola ou no lar
Uso recorrente de substâncias em situações em que é fisicamente perigoso
Problemas legais recorrentes relacionados a substâncias
Uso continuado de substâncias, apesar de problemas sociais ou interpessoais persistentes ou recorrentes, causados ou exacerbados pelos efeitos da substância

Para um diagnóstico de dependência de drogas, um paciente deve apresentar três das seguintes sete características:

Tolerância
Saque
A substância é ingerida em quantidades maiores ou por um período maior do que o pretendido
Há um desejo persistente ou esforços malsucedidos para reduzir ou controlar o uso de substâncias
Uma grande parte do tempo é gasto em atividades necessárias para obter a substância, usar a substância ou recuperar-se de seus efeitos.
Importantes atividades sociais, ocupacionais ou recreativas são abandonadas ou reduzidas devido ao uso de substâncias
O uso de substâncias é continuado apesar do conhecimento de ter um problema físico ou psicológico persistente ou recorrente que possa ter sido causado ou exacerbado pela substância.

Dois dos critérios para dependência, abstinência e tolerância a drogas, relacionam-se a fenômenos fisiológicos decorrentes de repetidas drogas e são relativamente fáceis de medir em modelos animais. Novos métodos comportamentais estão se aproximando do sucesso na modelagem do aumento do consumo, do consumo, apesar das consequências negativas, e da escolha entre o consumo de drogas e outras atividades, conforme descrito abaixo.

Os critérios do DSM-IV fornecem um “instantâneo” que os médicos podem usar quando um paciente requer diagnóstico ou tratamento. No entanto, a dependência de drogas é, na verdade, uma doença progressiva, com vários estágios definidos que freqüentemente se sobrepõem à adolescência (Kreek et al. 2005; Vejo Figs. 1 e e2).2). A dependência de drogas começa necessariamente como uso experimental de drogas; Ninguém pode se tornar dependente sem antes tomar um remédio. A maioria das pessoas experimenta drogas (pelo menos álcool ou tabaco) em algum momento de suas vidas, tipicamente experimentando durante o final da adolescência e os primeiros 20s (Chen e Kandel 1995). Alguns usuários repetem o uso de drogas em circunstâncias recreativas. O uso recreativo de drogas pode variar amplamente, mas é definido pelo fato de o usuário ter controle sobre ele. Usuários recreativos procuram drogas por suas propriedades recompensadoras e não por compulsão (Kalivas e Volkow 2005). O abuso de drogas e a dependência começam a surgir quando o uso se torna compulsivo. A probabilidade de progressão da experimentação para uso recreativo à dependência varia de acordo com a droga. Figura 1 fornece uma interpretação visual desse ponto, descrevendo a porcentagem da população dos EUA sobre a idade 12 que já tomou um medicamento em particular, usa regularmente ou é dependente. Embora a porcentagem que desenvolve dependência varie de acordo com a droga e seja provavelmente influenciada por fatores culturais e legais, a população dependente representa um pequeno subconjunto daqueles que experimentaram uma droga. Uma questão-chave de pesquisa, portanto, é por que alguns usuários de drogas desenvolvem DUUs, enquanto outros podem permanecer puramente recreativos?

Estágios na progressão para dependência de drogas (retângulos) e modelos animais relacionados com cada fase (ovais; auto-admin, auto-administração)

Estudos epidemiológicos forneceram informações sobre alguns fatores que explicam a diferença entre usuários recreativos e aqueles com DUS. Uma correlação freqüentemente observada é que as pessoas que começam a usar em uma idade jovem são mais propensos a desenvolver SUDs (Robins e Przybeck 1985; Meyer e Neale 1992; Lewinsohn et al. 1999; Prescott e Kendler 1999; DeWit et al. 2000; Lynskey et al. 2003; Brown et al. 2004; Patton et al. 2004) e tendem a progredir mais rapidamente da experimentação ao uso do problema (Chen e Kandel 1995; Chen et al. 1997). Essa correlação é o foco da presente revisão. Outros fatores que contribuem incluem a história familiar de DUUs (Hoffmann e Su 1998; Hill et al. 2000) e psicopatologia, como depressão, ansiedade, transtorno de déficit de atenção, esquizofrenia e transtorno de conduta (Deykin et al. 1987; Russell et al. 1994; Burke et al. 1994; Abraão e Fava 1999; Compton et al. 2000; Shaffer e Eber 2002; Costello et al. 2003). Todos esses fatores são associado com risco aumentado de desenvolvimento de SUDs, mas a causalidade é difícil de abordar em populações humanas. Nesta revisão, examinaremos tentativas em modelos animais para abordar a questão de se o uso de drogas em uma idade jovem é causal ou apenas coincidência no desenvolvimento de SUD.

É crucial neste momento definir o que queremos dizer com “jovem”. Experimentação com álcool, tabaco e maconha geralmente começa durante a adolescência (SAMHSA 2008). O uso de álcool atinge o pico em torno da idade 18 – 20 e diminui para a idade adulta (Chen e Kandel 1995). A maconha e o uso do tabaco atingem um pico pouco depois, entre as idades 19 e 22 (Chen e Kandel 1995). O consumo de cocaína atinge o pico dos primeiros a meados dos 20s e também diminui para a idade adulta (Chen e Kandel 1995). O padrão típico de uso de drogas relacionado à idade envolve experimentação no final da adolescência e início dos 20s, então aqueles que experimentam antes desses tempos típicos (álcool e cigarros no final da infância ou no início da adolescência ou drogas ilegais na adolescência) são os que mais correm risco . Embora muitos estudos utilizem uma idade de início antes dos anos 15 como o ponto de corte para o "início precoce", há, em geral, uma correlação inversa: os usuários mais jovens têm maior probabilidade de desenvolver DUUs.

Embora a correlação inversa entre a idade de início e a ocorrência de SUD esteja bem estabelecida em humanos, não nos diz se o uso precoce é causal. Estudos epidemiológicos para testar a causalidade requerem estudos gêmeos ou longitudinais que são difíceis e raros. Dois estudos com gêmeos resultaram em resultados conflitantes, embora com diferentes substâncias. Um grande estudo que examinou o risco de abuso e dependência de álcool relatou que a idade de início estava correlacionada, mas não causal, no desenvolvimento de transtornos relacionados ao uso de álcool (Prescott e Kendler 1999). Em contraste, um estudo menor de gêmeos que eram discordantes para o uso de maconha de início precoce relatou que a idade de início foi causal no desenvolvimento de problemas posteriores de uso de drogas e abuso (Lynskey et al. 2003). Assim, há evidências esparsas e debates prolongados dentro da literatura epidemiológica sobre a causalidade do uso de drogas de início precoce no que se refere a problemas posteriores de drogas. Estudos em humanos mostram que a história familiar e a psicopatologia aumentam a probabilidade de início precoce (Tarter et al. 1999; Franken e Hendriks 2000; McGue et al. 2001a, b). Esses efeitos biológicos e ambientais, portanto, operam através da iniciação precoce para aumentar a vulnerabilidade aos SUDs? Ou os usuários com histórico familiar e / ou psicopatologia desenvolvem DUUs não importando quando iniciam? Essas questões são difíceis de abordar em estudos humanos. Para abordar completamente a causalidade da exposição precoce à droga em um futuro SUD, são necessários modelos animais.

Modelos animais têm a vantagem distinta do controle experimental. Os experimentadores podem atribuir aleatoriamente a idade de exposição inicial, bem como a droga, a dose, a duração e o tempo de exposição, enquanto que, em estudos em humanos, essas condições são determinadas pelo usuário. Por essa razão, modelos animais forneceram informações valiosas. No entanto, uma desvantagem do uso de animais é que nenhum modelo recapitula completamente os estágios no desenvolvimento de SUD. Por essa razão, devemos integrar os resultados de múltiplos modelos comportamentais e neurobiológicos para alcançar um entendimento completo.

Modelos comportamentais de roedores de transtornos por uso de substâncias

Tarefas comportamentais de roedores modelam processos básicos que são componentes da patologia SUD, mas não podem imitar completamente a doença. Vários modelos têm sido usados, os quais variam em validade e relevância para a condição humana e estão resumidos abaixo e FIG. 2.

Preferência de lugar condicionado

A preferência de lugar condicionado (CPP) é projetada para avaliar se uma droga é recompensadora. O animal é treinado para associar um local aos efeitos recompensadores das sensações induzidas por drogas injetadas pelo experimentador. Se o animal mais tarde se aproximar livremente do local associado à droga, então a droga é considerada gratificante (Carr et al. 1989; Bardo e Bevins 2000). Supõe-se que as drogas premiadas sejam mais procuradas do que as drogas não recompensadoras. Este teste é útil para medir o nível e a persistência da recompensa induzida pelo medicamento. Não é um modelo útil de busca ou tratamento patológico de drogas. Este teste também é altamente sensível à dose: as drogas de abuso são tipicamente recompensadoras em doses baixas a moderadas e aversivas em altas doses.

Lugar condicionado e aversão ao gosto

Esses testes são projetados para avaliar os efeitos aversivos de drogas de abuso. Supõe-se que os efeitos aversivos desencorajam a ingestão. Nestas tarefas, os animais são treinados para associar um lugar ou um sabor de outra maneira palatável com as sensações decorrentes de uma droga injetada pelo experimentador (Welzl et al. 2001). A subseqüente evitação do lugar ou sabor indica efeitos aversivos. Esses testes medem os efeitos limitantes de uso de drogas de abuso, mas não modelam a busca ou a tomada de drogas patológicas.

Saque

Retirada é uma constelação de alterações afetivas e fisiológicas que ocorre após a cessação da ingestão de algumas drogas de abuso. Os sintomas variam com base na droga consumida, duração e extensão da exposição e geralmente refletem a reversão dos efeitos iniciais da droga. Muitos desses comportamentos são facilmente quantificados em modelos animais. Por exemplo, a retirada do etanol é marcada por sinais de ativação autonômica e ativação comportamental, como piloereção, ativação locomotora, tremor e convulsões (Majchrowicz 1975). Retirada de opiáceos provoca ativação comportamental e autonômica, como indicado por ptose, trepidação de dentes, lacrimejamento, shakes de cachorro molhado e salto (Rasmussen et al. 1990). A retirada da nicotina inclui sinais autonômicos e comportamentais, como tremores corporais, tremores, contorções, tentativas de fuga, mastigação, engasgos, ptose, batidas de dentes e bocejos (O'Dell et al. 2007b). Todos esses sinais são análogos aos efeitos em humanos (DSM-IV 1994). Para psicoestimulantes como a cocaína e a anfetamina, os sinais de abstinência fisiológica como esses raramente são observados (DSM-IV 1994). A retirada dos psicoestimulantes e a maioria das outras drogas de abuso provoca um “estado motivacional negativo” generalizado, caracterizado por um limiar de recompensa elevado, que pode ser avaliado usando auto-estimulação intracraniana (O'Dell et al. 2007b). A abstinência também provoca um estado de ansiedade que pode ser avaliado usando vários modelos, como o teste de interação social, o labirinto em cruz elevado, a tarefa claro-escuro e outros (veja abaixo).

Comportamentos locomotores

A maioria dos fármacos abusados estimula o comportamento locomotor através da ativação dos circuitos dopaminérgicos que contribuem para os seus efeitos reforçadores (Wise 1987; Di Chiara 1995). A cocaína e a anfetamina normalmente aumentam a atividade motora de duas maneiras. Em doses mais baixas, a atividade ambulatorial é aumentada, o que é mais frequentemente medido como um aumento nos cruzamentos de matriz ou distância percorrida. Em doses mais altas, a locomoção cai e o comportamento estereotípico pode emergir, o que se manifesta como um aumento no sniffing, grooming, head bobbing ou outros comportamentos repetitivos e uma conseqüente diminuição na distância percorrida. O etanol, em humanos, tende a ser ativado em doses baixas (o que pode resultar de inibições reduzidas) e sedativo em altas doses (DSM-IV 1994). Em ratos, o etanol tem sido relatado para aumentar ou diminuir a locomoção, mas os efeitos da dose não consistentemente paralelo ao padrão humano (veja abaixo). Da mesma forma, a nicotina pode aumentar ou diminuir a locomoção em roedores (veja abaixo). Os opiáceos também podem causar ativação locomotora (Buxbaum et al. 1973; Pert e Sivit 1977; Kalivas et al. 1983). Os agonistas opioides mu causam estimulação locomotora em camundongos e ratos, e o tratamento repetido causa sensibilização (Rethy et al. 1971; Babbini e Davis 1972; Stinus et al. 1980; Kalivas e Stewart 1991; Gaiardi et al. 1991). Em resumo, as respostas motoras agudas são um indicador de sensibilidade à droga, mas são altamente variáveis.

A exposição repetida a qualquer um desses medicamentos pode levar a um fenômeno chamado sensibilização, no qual a resposta ambulatorial ou estereotípica a uma dose baixa repetida é aumentada (Shuster et al. 1975a, b, 1977, 1982; Aizenstein et al. 1990; Segal e Kuczenski 1992a, b). A sensibilização é uma manifestação de alterações neuroplásticas em resposta à exposição repetida, e alguns pesquisadores têm a hipótese de que é um correlato comportamental de aumento do desejo por drogas e desenvolvimento de dependência (Robinson e Berridge 1993, 2000, 2001, 2008), embora outros debatem esta afirmação (Di Chiara 1995). Claramente, a sensibilização representa uma mudança neuroplástica duradoura que é facilmente medida. Sua relevância para a dependência de drogas ainda é debatida.

Auto-administração

Como os seres humanos que se tornam viciados em drogas consomem drogas voluntariamente, é importante examinar modelos animais nos quais as drogas são administradas voluntariamente (ou “auto-administradas”) pelo animal. Para medicamentos como cocaína e nicotina, a auto-administração (SA) em roedores é conseguida através de administração intravenosa através de cateteres jugulares internos (já que os roedores não roncam ou fumam de forma confiável esses compostos). É certo que, embora a maioria dos adolescentes não use a via intravenosa para administrar cocaína e nicotina, eles utilizam rotas que resultam na rápida absorção das drogas no sangue (insuflação de cocaína, fumo de crack e nicotina). O etanol apresenta um modelo muito mais simples, pois a ingestão oral é facilmente realizada em roedores, desde que o sabor, a ingestão calórica e o equilíbrio hídrico sejam adequadamente controlados. Ambas as abordagens oral e intravenosa foram utilizadas para avaliar a dependência da idade de ingestão voluntária em modelos animais.

Os animais que adquirem o comportamento de busca de drogas mais rapidamente ou o realizam com mais frequência parecem assemelhados a viciados em drogas humanos. No entanto, o uso de drogas, mesmo quando adquirido rapidamente, não é equivalente à dependência de drogas. Os animais experimentais também trabalharão para obter comida e outras condições ambientais na ausência de qualquer responsabilidade por abuso. Comportamentos semelhantes à dependência exigem testes mais complexos, e existem vários métodos de condicionamento operante mais sofisticados atualmente em uso que fornecem melhores modelos de SUDs. Um exemplo é a resposta progressiva, na qual cada infusão sucessiva requer mais pressões de alavanca do que a anterior. Esse cronograma foi elaborado para avaliar a motivação para buscar o medicamento (Hodos 1961; Roberts et al. 1989; Depoortere et al. 1993). Os paradigmas de extinção e reintegração são usados para modelar a recaída (de Wit e Stewart 1981; Shaham et al. 2003). O tempo limite e a resposta punida são usados para modelar o uso compulsivo (Vanderschuren e Everitt 2004; Deroche-Gamonet et al. 2004). Os programas de treinamento de acesso prolongado ou de acesso longo (LgA) são usados para modelar o uso de alto nível ou compulsão (Knackstedt e Kalivas 2007; O'Dell et al. 2007a; George et al. 2008; Mantsch et al. 2008). Em um modelo abrangente de auto-administração, Deroche-Gamonet et al. (2004) combinaram várias destas medidas e observaram que uma pequena porcentagem de ratos auto-administrados exibiu múltiplos comportamentos semelhantes à dependência, similar aos resultados obtidos na população humana mostrada na literatura. FIG. 1. Esses modelos estão apenas começando a aparecer em estudos comparando adolescentes e adultos.

Classificando os modelos comportamentais

A relevância de cada um desses modelos de roedores para o SUD humano pode ser debatida. Na análise que se segue, atribuímos maior peso aos métodos que mais se aproximam da modelagem do DUS humano e menos peso aos modelos que não estão claramente ligados ao consumo patológico de drogas. Portanto, estudos usando os métodos mais complexos de autoadministração (relação progressiva, extinção, reintegração, punição, LgA, etc.) provavelmente serão os mais informativos em relação à vulnerabilidade ao SUD. No entanto, estas são as técnicas mais recentes, são as mais difíceis de empregar em estudos de desenvolvimento e, consequentemente, são as menos examinadas em roedores adolescentes versus adultos. Em seguida, atribuímos peso aproximadamente igual aos estudos que examinam os efeitos reforçadores, recompensadores, aversivos e relacionados à abstinência desses medicamentos (autoadministração simples, preferência pelo local condicionado, aversão ao sabor condicionado / lugar e medidas de abstinência, respectivamente). Todas essas medidas estão relacionadas aos fenômenos que promovem ou desencorajam o consumo de drogas e, portanto, são medidas indiretas úteis de propensão ao consumo de drogas. Classificamos os efeitos locomotores das drogas de abuso como menos convincentes em sua validade. Efeitos locomotores agudos são indicadores úteis de sensibilidade a drogas, e a sensibilização é amplamente usada como um substituto para o reforço. No entanto, a locomoção e o reforço envolvem processos sobrepostos, mas não-idênticos (Di Chiara 1995; Robinson e Berridge 2008; Vezina e Leyton 2009).

Além de variar a relevância para o SUD humano, esses modelos variam na fase de desenvolvimento do SUD que eles modelam. Modelos de autoadministração nas fases inicial e tardia da doença. CPP, aversão ao local condicionado (CPA), aversão ao sabor condicionado (CTA), e efeitos locomotores agudos modelo de ingestão de drogas precoces, modelos de sensibilização de consumo repetido, retirada e modelo de uso a longo prazo e tentativa de abstinência. Vejo FIG. 2.

Nesta revisão, iremos resumir os resultados de modelos animais nos quais os efeitos da idade de início da exposição ao medicamento foram examinados em roedores adolescentes versus adultos. Essa comparação é crucial: muitos estudos examinaram efeitos em adolescentes apenas ou em adultos que foram pré-expostos como adolescentes, mas esses estudos não testam a especificidade por idade dos achados. A revisão enfoca nicotina, etanol, maconha e psicoestimulantes, pois existe uma literatura significativa que compara os efeitos dessas drogas em adolescentes e adultos. Infelizmente, existem poucos estudos que examinam narcóticos em adolescentes (por exemplo, ver Zhang et al. 2008). O esboço da revisão seguirá o caminho desde o uso inicial até o vício. Começaremos examinando os efeitos de uma ou algumas administrações de drogas nas quais os efeitos recompensadores, aversivos e locomotores foram examinados. Em seguida, discutiremos os efeitos da ingestão voluntária a longo prazo por meio da auto-administração oral e endovenosa. Finalmente, discutiremos evidências de estudos de abstinência que modelam as consequências prováveis das tentativas de abandono.

Em geral, os resultados obtidos a partir de modelos de roedores sugerem que:

Adolescentes acham alguns medicamentos viciantes mais recompensadores que os adultos
Roedores adolescentes são consistentemente menos propensos a demonstrar efeitos aversivos de drogas de abuso
Roedores adolescentes podem auto-administrar doses mais altas de algumas drogas de abuso sob certas condições
Roedores adolescentes sofrem consistentemente efeitos de retirada menos graves

Estas conclusões, para as quais apresentaremos as evidências abaixo, sugerem que o estágio de desenvolvimento da adolescência em si pode aumentar o consumo precoce de medicamentos, porque as drogas que causam dependência são, no geral, mais recompensadoras e menos aversivas. No entanto, esses estudos não fornecem nenhum suporte para a possibilidade de que a progressão para o uso compulsivo seja mais provável quando o uso de drogas começa na adolescência: os estudos críticos não foram feitos.

A revisão começará com uma descrição do desenvolvimento do adolescente em roedores em comparação aos humanos. Em seguida, examinaremos os resultados de estudos nos quais cada modelo foi usado para comparar a exposição de adolescentes e adultos.

Roedores adolescentes como modelos de seres humanos adolescentes

Nós nos concentramos em modelos de roedores do comportamento relacionado à dependência devido aos extensos dados publicados usando esses modelos e à relativa simplicidade de comparar roedores adolescentes e adultos. Embora os modelos de primatas sejam muito informativos, encontramos apenas um estudo comparando diretamente os efeitos de drogas em primatas adolescentes versus adultos (Schwandt et al. 2007). Com base em dados que são revisados extensivamente em outros lugares (Lança 2000), consideraremos a faixa etária dos dias 28 – 42 como “adolescência” em roedores. Por critérios de maturação hormonal, física e social, esta fase de desenvolvimento corresponde à idade 12-18 anos em humanos (Lança 2000). É fundamental mencionar que os animais não são uniformes nesse período de tempo. De fato, algumas medidas comportamentais discutidas abaixo diferem acentuadamente entre os roedores com 28 e 42, assim como a vulnerabilidade do vício difere marcadamente entre os humanos de 12 e 18 anos.

Evidências crescentes sugerem que os adolescentes e roedores experimentam muitas mudanças estruturais e funcionais semelhantes no cérebro à medida que progridem para a idade adulta. Por exemplo, a inervação do prosencéfalo da dopamina ainda está amadurecendo em ambos os seres humanos (Seeman et al. 1987) e roedores. Os níveis dos receptores dopaminérgicos D1 e D2 atingem um pico e depois declinam na adolescência (Gelbard et al. 1989; Teicher et al. 1995; Andersen e Teicher 2000). Além disso, as conexões entre a amígdala e o córtex pré-frontal amadurecem durante esta fase, como demonstrado por estudos de microscopia em roedores (Cunningham et al. 2002, 2008) e estudos de ressonância magnética funcional em humanos (Ernst et al. 2005; Eshel et al. 2007). Assim, o desenvolvimento do cérebro durante a adolescência é provavelmente similar em muitos aspectos entre humanos e roedores.

Exposição precoce a medicamentos

Como mostrado em FIG. 2, o primeiro passo necessário para o desenvolvimento da dependência de drogas é a ingestão de drogas. A qualidade da primeira experiência com drogas é crucial para determinar a ingestão futura: para a maioria das drogas, as pessoas que gostam de suas experiências iniciais têm maior probabilidade de repetir a ingestão de drogas (Haertzen et al. 1983). Drogas de abuso exercem tanto efeitos recompensadores quanto aversivos (Wise et al. 1976), e o equilíbrio geral entre essas experiências durante o uso precoce de drogas determina se um indivíduo repetirá o uso de drogas no futuro. Em roedores, como descrito acima, CPP, CPA e CTA são usados para avaliar recompensa inicial e aversão e forneceram informações valiosas sobre a dependência da idade de tais efeitos.

Efeitos recompensadores

Alguns especularam que o uso elevado de drogas na adolescência ocorre porque os usuários mais jovens acham os medicamentos mais recompensadores (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; O'Dell 2009). Existem algumas evidências de que pessoas mais jovens e roedores obtêm maior recompensa de substâncias naturais (Vaidya et al. 2004), que poderia generalizar para substâncias aditivas. Nesse caso, os usuários mais jovens provavelmente tomariam um medicamento com mais frequência ou em doses mais altas, o que poderia explicar a progressão mais rápida para a dependência observada em adolescentes. A evidência para abordar esta questão crucial é mista, mas indica que os adolescentes são mais sensíveis aos efeitos recompensadores de pelo menos alguns medicamentos.

Nicotina é consistentemente mais gratificante em adolescentes (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Torrella et al. 2004; Shram et al. 2006; Kota et al. 2007; Brielmaier et al. 2007; Torres et al. 2008). Um estudo mostrou que etanol é mais gratificante em adolescentes (Philpot et al. 2003). Estudos de recompensa psicoestimulante (cocaína, anfetamina, metanfetamina) são mais mistos, mas tendem a indicar maior sensibilidade à recompensa em adolescentes, particularmente em doses mais baixas (Badanich et al. 2006; Brenhouse e Andersen 2008; Brenhouse et al. 2008; Zakharova et al. 2008a, b; mas veja Aberg et al. 2007; Adriani e Laviola 2003; Balda et al. 2006; Campbell et al. 2000; Schramm-Sapyta et al. 2004; Torres et al. 2008). O tetrahidrocanabinol (THC) não provoca preferências de locais condicionados fortes em roedores. Vejo tabela 1. De um modo geral, estudos condicionados de preferência local sugerem que os adolescentes provavelmente encontrarão muitas drogas de abuso mais recompensadoras, especialmente em doses limiares. Comparações dose-efeito mais sistemáticas são necessárias na literatura.

Dependência de idade de recompensa, aversão, auto-administração e retirada

Efeitos aversivos

Existe um consenso claro na literatura de que os roedores adolescentes são menos suscetíveis aos efeitos aversivos de cada medicamento abusado que foi testado. Isto é verdade para nicotina (Wilmouth e lança 2004; Shram et al. 2006), etanol (Philpot et al. 2003; e Schramm-Sapyta et al., observações não publicadas), THC (Schramm-Sapyta et al. 2007; Quinn et al. 2008), anfetamina (Infurna e lança 1979), E cocaína (Schramm-Sapyta et al. 2006); Vejo tabela 1. De fato, a aversão ao gosto condicionada por uma substância não viciada, cloreto de lítio, também é reduzido em ratos adolescentes (Schramm-Sapyta et al. 2006), sugerindo que a insensibilidade aos efeitos aversivos pode ser uma característica generalizada da adolescência. Além desses testes diretos de efeitos aversivos, outros efeitos potencialmente limitantes do uso de muitas drogas de abuso são reduzidos em adolescentes em comparação com adultos. Por exemplo, nicotina é ansiolítica em ratos machos adolescentes, mas ansiogênica em adultos (Elliott et al. 2004). Ratos adolescentes são menos sensíveis a etanol efeitos inibitórios sociais (Varlinskaya e lança 2004b), ansiedade induzida pela ressaca (Doremus et al. 2003; Varlinskaya e lança 2004a) e efeitos sedativos (Little et al. 1996; Swartzwelder et al. 1998). Os efeitos ansiogênico e sedativo do THC também são reduzidos na adolescência (Schramm-Sapyta et al. 2007). No geral, a gravidade dos efeitos aversivos ou a capacidade de aprender com uma experiência aversiva é globalmente reduzida na adolescência, o que pode facilitar a ingestão maior ou mais frequente de drogas em adolescentes em comparação com adultos.

Efeitos locomotores

Como descrito acima, os efeitos locomotores de drogas de abuso podem ser usados para examinar os efeitos relacionados à idade na sensibilidade a drogas e na neuroplasticidade induzida por drogas. Um grande número de estudos publicados examinou esses fenômenos, que vamos agora resumir.

Locomoção aguda

Os efeitos locomotores agudos das drogas de abuso são altamente variáveis e específicos para idade, medicamento e laboratório. Nicotina pode aumentar ou diminuir a locomoção. Há um debate na literatura sobre o que determina a direção dos efeitos locomotores da nicotina (Jerome e Sanberg 1987), por isso não é surpreendente que o papel da idade também seja debatido. Dois estudos observaram aumento da locomoção em adolescentes, mas diminuíram a locomoção em adultos (Vastola et al. 2002; Cao et al. 2007a). Outro estudo observou diminuição da locomoção em adultos e adolescentes (45 dias), mas nenhum efeito em adolescentes jovens (28 dias de idade; Belluzzi et al. 2004). Dois estudos observaram diminuição da locomoção em ambas as idades, com maiores efeitos em adolescentes (Lopez et al. 2003; Rezvani e Levin 2004). Quatro outros estudos observaram aumento da locomoção em ambas as idades em igual medida (Faraday et al. 2003; Schochet et al. 2004; Collins et al. 2004; Cruz et al. 2005). Um estudo relatou maior locomoção aguda em adolescentes (Collins e Izenwasser 2004). Estes resultados conflitantes foram obtidos apesar de uma gama similar de doses de nicotina entre os estudos. Relatórios para etanol são igualmente inconclusivos, apesar de doses semelhantes examinadas em todos os estudos. Um estudo relatou maior redução motora em camundongos adultos (Lopez et al. 2003), enquanto outro estudo relatou redução locomotora igual nas duas idades (Rezvani e Levin 2004). Outro estudo relatou ativação locomotora em ambas as idades, com maior efeito nos adolescentes (Stevenson et al. 2008). Em primatas, os efeitos atáxicos do etanol diminuem com a idade, enquanto o comprometimento da capacidade de saltar e a estimulação motora aumentaram com a idade em toda a adolescência (Schwandt et al. 2007). Anfetamina e cocaína ambos aumentam a locomoção. Os adolescentes são consistentemente hiporresponsivos (em termos de atividade ambulatorial e estereotípica) anfetamina e metanfetamina em comparação com adultos (Lanier e Isaacson 1977; Bolanos et al. 1998; Laviola et al. 1999; Zombeck et al. 2009). No entanto, em resposta a cocaína, estudos comparando ratos na terceira ou quarta semana de vida (pré-adolescência até início da adolescência) a ratos na quinta ou sexta semana de vida (adolescência até o final da adolescência) geralmente relatam maior deambulação e estereotipia nos adolescentes iniciais (Lança e tijolo 1979; Snyder et al. 1998; Caster et al. 2005; Parylak et al. 2008). A maioria dos pesquisadores não observa mudança do final da adolescência para a idade adulta (Laviola et al. 1995; Maldonado e Kirstein 2005; Caster et al. 2005; Parylak et al. 2008), enquanto outros observaram uma ligeira tendência à redução da deambulação e estereotipia em adolescentes em comparação com adultos (Laviola et al. 1995; Frantz et al. 2007), particularmente em fêmeas (Laviola et al. 1995). Morfina estimula maior ativação locomotora em adolescentes do que adultos (Spear et al. 1982). No geral, não há consenso na literatura sobre a relação da idade com os efeitos locomotores agudos de drogas de abuso.

Sensibilização

Muitos relatórios examinaram o efeito da idade na sensibilização locomotora aos psicoestimulantes. A sensibilização muda claramente no desenvolvimento. Está ausente no período neonatal precoce e surge à medida que os animais amadurecem (Kolta et al. 1990; McDougall et al. 1994; Ujike et al. 1995). Para cocaína, anfetamina, metanfetamina e fenciclidina, níveis detectáveis de sensibilização se tornam aparentes durante o desenvolvimento neonatal tardio e no início da adolescência, entre a terceira e quarta semana pós-natal (Tirelli et al. 2003). Uma vez que a sensibilização é detectável, há um debate sobre se ela muda na adolescência.

Para nicotina, alguns experimentadores observaram sensibilização reduzida em adolescentes (Schochet et al. 2004; Collins et al. 2004; Collins e Izenwasser 2004; Cruz et al. 2005); alguns observaram maior sensibilização em adolescentes (Belluzzi et al. 2004; Adriani et al. 2006); e outros não observaram nenhum efeito de idade (Faraday et al. 2003), particularmente em fêmeas (Collins et al. 2004; Collins e Izenwasser 2004). Portanto, a literatura indica que a nicotina não é globalmente mais sensibilizante em adolescentes do que em adultos. Um estudo examinou a sensibilização em resposta a etanol e descobriu que os ratos adolescentes são menos sensíveis (Stevenson et al. 2008).

Para anfetamina, dois relatórios concluíram que os adolescentes sensibilizam mais que os adultos (Adriani et al. 1998; Laviola et al. 2001). Para cocaína, três estudos relataram sensibilização reduzida em ratos adolescentes (Laviola et al. 1995; Collins e Izenwasser 2002; Frantz et al. 2007). Outros estudos relataram maior sensibilização em ratos adolescentes (Caster et al. 2005, 2007) e ratos (Schramm-Sapyta et al. 2004). Dois dos estudos que relataram maior sensibilização da cocaína em adolescentes (Caster et al. 2005, 2007) utilizou avaliações rápidas de sensibilização (dentro de uma compulsão de dose repetida e 24 h após uma única dose alta). Assim, os adolescentes podem desenvolver sensibilização mais rapidamente.

A plasticidade comportamental dessas drogas é claramente possível em roedores adolescentes e adultos, mas a magnitude relativa nas duas idades pode depender da droga, da dose e da duração da exposição. No geral, o peso da evidência mostra que os adolescentes não são mais vulneráveis do que os adultos a alterações neuroplásticas no circuito comportamental locomotor em resposta a exposições repetidas intermitentes a esses medicamentos.

Exposição prolongada a medicamentos

Auto-administração

SA de psicoestimulantes, nicotina e etanol tem o potencial para ser um excelente modelo de consumo humano de drogas e a progressão para dependência (THC não é confiável auto-administrado por roedores). Grande parte da pesquisa publicada até o momento se concentrou na aquisição inicial de SA, o que é indicativo dos efeitos reforçadores das drogas examinadas. Alguns estudos examinaram a SA a longo prazo e as permutações, tais como razão progressiva, LgA, extinção e reintegração, que são mais informativas sobre a progressão para dependência.

A frequência de nicotina a autoadministração pode ser maior na adolescência, embora os resultados variem. Levin et al. (2003, 2007) demonstraram que os ratos adolescentes tomam mais nicotina (mais infusões por hora) sob um esquema de reforço contínuo (uma infusão por alavanca) do que os ratos adultos. Este efeito é altamente dependente da idade do treinamento inicial na adolescência. O número médio de infusões por sessão diminui com o aumento da idade de início na faixa etária adolescente e no início da vida adulta. Com várias semanas de autoadministração à medida que os animais amadurecem, surgem diferenças entre os sexos. Ratos adolescentes de início masculino apresentam taxas mais altas de autoadministração de nicotina inicialmente, mas diminuem sua ingestão para níveis de início na idade adulta à medida que envelhecem (Levin et al. 2007). Em contraste, os ratos fêmeas com início na adolescência apresentam níveis mais elevados de auto-administração da nicotina que são mantidos à medida que se tornam adultos (Levin et al. 2003). Outro grupo também mostrou que as ratas adolescentes adquirem autoadministração de nicotina mais rapidamente do que as fêmeas adultas (Chen et al. 2007). Em contraste, Shram et al. demonstraram que em uma alta taxa de resposta (cinco pressões de alavanca por infusão) os ratos machos adolescentes auto-administram menos nicotina que os adultos (Shram et al. 2007b). Os ratos adolescentes neste estudo também exibiram menor motivação para buscar a droga sob um regime de razão progressiva e foram menos resistentes à extinção quando a solução salina foi substituída pela nicotina. Em conjunto, esses estudos sugerem que os adolescentes podem ter maior probabilidade de se engajar em altos níveis de ingestão inicial, mas são menos propensos a apresentar comportamento semelhante à dependência de nicotina. Vejo tabela 1.

Para etanolHá uma série de estudos comparando o consumo voluntário em roedores adolescentes versus adultos. Há alguma evidência de que ratos adolescentes consomem mais etanol (Doremus et al. 2005; Brunell e lança 2005; Vetter et al. 2007), mas isso não é evidente em todos os estudos (Siegmund et al. 2005; Bell et al. 2006; Truxell et al. 2007) ou em ratinhos (Tambour et al. 2008). Dois estudos examinaram o efeito da idade na recaída e descobriram que os bebedores com início na adolescência são mais suscetíveis ao restabelecimento da ingestão de bebidas alcoólicas induzida pelo estresse quando examinados na idade adulta após beberem a longo prazo (Siegmund et al. 2005; Fullgrabe et al. 2007), dependendo do estressor usado (Siegmund et al. 2005). Ao contrário da nicotina, o etanol pode induzir mais comportamentos semelhantes à dependência em ratos adolescentes, independentemente do nível de ingestão. Vejo tabela 1.

A maioria dos estudos não observou diferenças entre adolescentes e adultos nos níveis de cocaína auto-administração (Leslie et al. 2004; Belluzzi et al. 2005; Kantak et al. 2007; Kerstetter e Kantak 2007; Frantz et al. 2007). No entanto, um estudo revelou que as diferenças de idade podem ser dependentes da genética. Perry et al. (2007) observaram que ratos adolescentes criados para baixa ingestão de sacarina adquiriram autoadministração mais rapidamente do que adultos criados para baixa ingestão de sacarina. Em contraste, adolescentes e adultos criados para alta ingestão de sacarina auto-administraram cocaína em taxas equivalentes. Neste ponto, as evidências sugerem que a cocaína não é auto-administrada em níveis mais altos pelos adolescentes do que pelos adultos, mas que as diferenças genéticas podem interagir com a idade para determinar o nível de autoadministração de cocaína. Vejo tabela 1. Estudos preliminares do nosso laboratório sugerem que a relação progressiva, a extinção e a reintegração da procura de cocaína não diferem entre ratos adolescentes e adultos.

Esses relatos conflitantes sobre a auto-administração de cocaína, nicotina e etanol sugerem que o nível de ingestão voluntária desses medicamentos não é consistentemente dependente da idade. Dependendo do medicamento examinado, os adolescentes podem ter mais (etanol) ou menos (nicotina, cocaína) suscetíveis a comportamentos semelhantes à dependência. Estudos detalhados sobre o comportamento de autoadministração semelhante à dependência são fundamentais para entender se os adolescentes progridem mais rapidamente para padrões compulsivos de ingestão de drogas. O trabalho futuro deve enfatizar mais a relação progressiva, a LgA, a resistência à extinção e a busca de drogas punida ou compulsiva. Tais técnicas têm o potencial de revelar se os adolescentes são mais propensos ao comportamento do tipo dependência, distinto de sua propensão para tomar drogas.

Saque

Retirada é uma constelação de alterações comportamentais e fisiológicas que ocorrem após a cessação da ingestão de muitos medicamentos que sofreram abuso. Como descrito acima, é caracterizado por respostas fisiológicas (diarreia, convulsões, etc.) e psicológicas (ansiedade, disforia, desejo, etc.) que podem incluir tanto respostas específicas de drogas como comportamentos que podem refletir uma resposta aversiva “central” (Koob 2009). O efeito da abstinência na tomada subsequente de drogas e a progressão para os DUUs variam com a duração do consumo de drogas e a experiência do usuário. Após um único episódio de uso de drogas, a retirada pode reduzir ou aumentar o uso futuro. Uma ressaca ruim faz com que algumas pessoas evitem o álcool temporariamente (Prat et al. 2008), mas as pessoas que consistentemente têm ressacas mais severas e bebem para aliviar os sintomas da ressaca têm maior probabilidade de progredir para a dependência do álcool (Earleywine 1993a, b). Após ingestão repetida de muitas drogas diferentes de abuso, sintomas como afeto negativo, limiar de recompensa elevado e desejo perpetuam o uso continuado de drogas (Koob 1996; Koob e Le Moal 1997). Vários estudos sugerem que os roedores adolescentes experimentam sintomas de abstinência reduzidos de nicotina e etanol em comparação aos adultos, conforme resumido abaixo. A abstinência de cocaína, anfetamina e THC não foi comparada em roedores adolescentes versus adultos.

Muitos sintomas de nicotina a abstinência é reduzida em ratos adolescentes, como a aversão ao lugar condicionado associada à abstinência (O'Dell et al. 2007b), comportamento semelhante à ansiedade (Wilmouth e lança 2006; mas veja Kota et al. 2007) e decrementos na recompensa (O'Dell et al. 2006). Os adolescentes também apresentam menos sintomas somáticos de abstinência de nicotina (O'Dell et al. 2006; Kota et al. 2007). Vejo tabela 1. A maioria etanol sintomas de abstinência também são reduzidos em adolescentes em comparação com roedores adultos. Estes incluem a inibição social induzida pela retirada (Varlinskaya e lança 2004a, b), comportamento semelhante à ansiedade (Doremus et al. 2003) e apreensões (Acheson et al. 1999). Em contraste, pelo menos duas medidas de retirada, atividade do eletroencefalograma corticalSlawecki et al. 2006) e hipotermia (Ristuccia e Spear 2005) são mais pronunciadas em adolescentes se o etanol é administrado por inalação de vapor. Vejo tabela 1.

É difícil inferir a partir desses dados como os efeitos seriam generalizados para o consumo de drogas em humanos. A ausência relativa de sinais de abstinência após exposição prolongada deverá retardar a progressão para uso compulsivo. Em contraste, a ausência de sintomas de abstinência após a experimentação inicial pode motivar o aumento do uso devido à percepção de que a droga não é prejudicial.

Efeitos cognitivos

Existem muitos efeitos de drogas que podem ter uma forte relação com seu potencial de abuso que ainda não foram totalmente explorados. Por exemplo, os viciados são conhecidos por terem deficiências cognitivas que afetam seu sucesso no tratamento medicamentoso (Volkow e Fowler 2000; Kalivas e Volkow 2005; Moghaddam e Homayoun 2008). Atualmente, não está claro se os prejuízos cognitivos precedem ou resultam da ingestão de drogas. Além disso, dados clínicos sugerem que a função executiva pode estar prejudicada tanto em adolescentes quanto em dependentes químicos, facilitando o surgimento da ligação entre os dois (Chambers et al. 2003; Volkow et al. 2007; Beveridge et al. 2008; Pattij et al. 2008). Alguns desses efeitos foram examinados em roedores adolescentes versus adultos, que vamos agora resumir.

Aprendizagem e memória

Drogas de abuso podem afetar agudamente a aprendizagem e a memória e também podem causar efeitos persistentes que são evidentes no estado livre de drogas. Esse comprometimento é importante por vários motivos que podem afetar diferencialmente adolescentes e adultos. Primeiro, enquanto as pessoas estão sob a influência de depressores como álcool e THC, seu tempo de reação e julgamento podem ser prejudicados (DSM-IV 1994), o que poderia colocar o indivíduo e outros em sua vizinhança em perigo. Em contraste, estimulantes como a nicotina e a anfetamina podem melhorar a memória de forma aguda (Martinez et al. 1980; Provost e Woodward 1991; Levin 1992; Soetens et al. 1993, 1995; Le Houezec et al. 1994; Lee e Ma 1995; Levin e Simon 1998). Após o uso a longo prazo, os medicamentos viciantes podem diminuir a capacidade cognitiva, dificultando os esforços de recuperação e tratamento (embora também seja possível que pessoas com capacidade cognitiva diminuída preexistente possam ser as mais difíceis de tratar; Aharonovich et al. 2006; Teichner et al. 2001). Vários estudos em roedores compararam adolescentes e adultos em tarefas cognitivas, tanto agudamente quanto após exposição a longo prazo e abstinência. Agudamente, os depressores parecem prejudicar mais os adolescentes que os adultos. Após exposição prolongada, o efeito da idade de início é específico para drogas e tarefas.

Intoxicação aguda com etanol or THC prejudica a aprendizagem espacial no Labirinto Aquático de Morris em maior medida em adolescentes (Acheson et al. 1998, 2001; Cha et al. 2006, 2007; Markwiese et al. 1998; Obernier et al. 2002; Sircar e Sircar 2005; White et al. 2000; Branco e Swartzwelder 2005; mas veja Rajendran e Spear 2004). Os adolescentes também são mais prejudicados do que os adultos pelo etanol na discriminação de odores motivadaTerra e lança 2004). O comprometimento a longo prazo também parece ser maior após a pré-exposição do adolescente do que a pré-exposição adulta. Um estudo mostrou que a deficiência induzida por etanol persistiu em adolescentes, mas não em adultos, por até 25 dias após a cessação da exposição ao etanol (Sircar e Sircar 2005). Da mesma forma, o desempenho no reconhecimento de objetos é mais prejudicado após a pré-exposição do adolescente THC (Quinn et al. 2008) e canabinóides sintéticos (Schneider e Koch 2003; O'Shea et al. 2004) do que a pré-exposição adulta. Há um estudo contrastante mostrando que as deficiências causadas por THC na aprendizagem espacial dissipam-se com 4 semanas de abstinência em ambas as idades (Cha et al. 2007).

Efeitos a longo prazo da exposição de adolescentes foram examinados em resposta a alguns psicoestimulantes. Depois estendido cocaína autoadministração e abstinência, a aprendizagem dependente da amígdala é prejudicada em menor grau no início da adolescência do que nos ratos com início na idade adulta (Kerstetter e Kantak 2007), sugerindo que os adolescentes podem ser protegidos de alguns efeitos cognitivos a longo prazo. Em um estudo separado, a administração de cocaína no início da adolescência produziu déficits no aprendizado do labirinto aquático de Morris que foram revertidos com a abstinência a longo prazo da cocaína (Santucci et al. 2004). Este estudo não comparou os efeitos da exposição de adultos. Em contraste, doses neurotóxicas de metanfetamina produzir défices pequenos, mas duradouros, na aprendizagem espacial, tanto no Labirinto Aquático de Morris como no Labirinto de Água de Cincinnati, se administrados entre os 41 e os 50 dias de idade (final da adolescência). Administração nos dias 51 – 60 não teve efeito (Vorhees et al. 2005).

Em resumo, os depressores etanol e THC agudamente prejudicar mais os adolescentes do que os adultos. Isso pode afetar a tomada de decisão enquanto os usuários estão sob a influência das drogas. Estudos dos efeitos agudos de estimulantes sobre a capacidade cognitiva seriam informativos. longo-duradouro os efeitos parecem ser específicos para o medicamento: foram descritos efeitos persistentes do álcool, THC e doses neurotóxicas de metanfetamina, embora haja relatos conflitantes. Esses estudos levantam a preocupação de que o comprometimento cognitivo de longa duração da exposição a drogas na adolescência, particularmente depressivos, poderia aumentar a vulnerabilidade ao uso futuro de drogas.

Impulsividade e função executiva

Os SUDs são frequentemente conceituados como uma falha do controle de impulsos ou da função executiva: os dependentes não conseguem controlar o impulso de tomar drogas, apesar das conseqüências adversas. Eles também não planejam com antecedência e tomam decisões em seus melhores interesses (Kalivas e Volkow 2005). Acredita-se que a perda do controle executivo na dependência resulta da redução do impulso glutamatérgico do córtex pré-frontal para o núcleo accumbens em resposta a recompensas naturais e um impulso excessivo em resposta a estímulos associados a drogas (Kalivas e Volkow 2005). Os adolescentes são conhecidos por terem reduzido a atividade do “sistema de supervisão”, o córtex pré-frontal (Ernst et al. 2006), e os seres humanos adolescentes têm circuitos corticais pré-frontais imaturos (Lenroot e Giedd 2006). Nesse sentido, os adolescentes podem ter função executiva deficiente, mesmo sem exposição a drogas. THC foi demonstrado que prejudica o funcionamento executivo (Egerton et al. 2005, 2006) em tarefas dependentes do córtex pré-frontal (McAlonan e Brown 2003), mas nenhum experimento publicado até o momento examinou se esse efeito é específico da idade.

A impulsividade é um conceito complexo, e a maioria dos pesquisadores a divide em múltiplos domínios (Evenden 1999). Em roedores, a impulsividade é mais frequentemente modelada usando três tipos de tarefas. Primeiro, os procedimentos de descontinuidade do atraso exigem que o animal escolha entre um pequeno reforço imediato e um maior retardado. Em tais modelos, cocaína e anfetamina aumentar a escolha impulsiva (Paine et al. 2003; Helms et al. 2006; Roesch et al. 2007), e ratos criados para alta álcool consumo tendem a exibir maior impulsividade (Wilhelm e Mitchell 2008). Os adolescentes são mais impulsivos nessas tarefas no início do estudo (Adriani e Laviola 2003). Nicotina a exposição durante a adolescência não afeta adversamente o desempenho nesta tarefa quando testada na idade adulta (Counotte et al. 2009). Outro aspecto da impulsividade é modelado pela tarefa de número fixo consecutivo (FCN) e pela tarefa Go / No-go. Essas tarefas avaliam a capacidade de inibir uma resposta imprópria ao executar uma apropriada. Etanol e anfetamina aumentar a impulsividade na tarefa da FCN (Evenden e Ko 2005; Bardo et al. 2006). Cocaína não influencia o comportamento na tarefa Go / No-go (Paine et al. 2003). Camundongos criados para alta álcool consumo exibem maior impulsividade na tarefa Go / No-go (Wilhelm et al. 2007). Um terceiro tipo de impulsividade é modelado no reforço diferencial de baixas taxas de resposta (DRL) tarefa. Modela a capacidade de esperar antes de buscar reforço. Cocaína (Wenger e Wright 1990; Cheng et al. 2006), anfetamina (Wenger e Wright 1990), E etanol (Popke et al. 2000; Arizzi et al. 2003aumentar a impulsividade na tarefa de DRL. O efeito da adolescência na resposta às drogas em todas essas tarefas é uma área crítica para estudos futuros, uma vez que a própria fase de desenvolvimento pode ser uma vulnerabilidade significativa neste domínio.

Papel da farmacocinética em medidas comportamentais

Diversas propriedades farmacocinéticas de drogas de abuso podem contribuir para o desenvolvimento da dependência. As taxas de aparecimento e depuração da droga no cérebro (e em seus alvos moleculares), o pico de concentração e a duração da exposição podem afetar os efeitos de dependência das drogas (Sellers et al. 1989; de Wit et al. 1992; Gossop et al. 1992). Os efeitos euforizantes das drogas são potencializados pelo rápido acúmulo no cérebro (de Wit et al. 1992; Abreu et al. 2001; Nelson et al. 2006). Embora menos estudados, os efeitos aversivos, reforçadores e cognitivos das drogas de abuso poderiam ser similarmente afetados por essas variáveis farmacocinéticas. A taxa de entrega do fármaco é determinada pelo próprio fármaco, pela formulação e pela via de administração escolhida. Estudos comparando a farmacocinética de adultos e adolescentes de drogas comuns de abuso são escassos e ainda não abrangentes em relação à dose, via de administração e tempo. Os estudos mais informativos examinaram os efeitos comportamentais e a farmacocinética em paralelo e geralmente demonstraram que as diferenças de idade no comportamento não estão relacionadas a níveis variados de droga.

Nicotina e seu metabolito, cotinina, que também pode ser biologicamente ativo (Terry et al. 2005), são metabolizados mais rapidamente em ratos adolescentes do que em ratos adultos (Slotkin 2002). No entanto, em dois estudos em que a dose de nicotina foi ajustada para atingir níveis plasmáticos comparáveis, os adolescentes ainda exibiram sinais reduzidos de abstinência (O'Dell et al. 2006, b). Etanol parece entrar no cérebro e no sangue em taxas e extensões similares em adolescentes e adultos (em uma faixa de 5-30 min; Varlinskaya e lança 2006) mas é eliminada mais rapidamente de roedores adolescentes do que de adultos, ao longo de uma gama de 2-18 h (Doremus et al. 2003). No entanto, as diferenças na sedação não são atribuíveis à diferença na depuração. Little et al. (1996) mostraram que os ratos adolescentes perdem o reflexo de endireitamento por um período mais curto que os adultos, mas, ao despertar, apresentam maiores níveis de álcool no sangue. Da mesma forma, as diferenças de idade na sensibilização locomotora ao etanol são independentes dos níveis de álcool no sangue (Stevenson et al. 2008). Metanfetamina estimula a atividade locomotora em menor grau em camundongos adolescentes do que adultos, apesar de atingir uma concentração cerebral comparável (Zombeck et al. 2009). Para cocaína, um grupo observou que os ratos adolescentes têm níveis mais baixos no sangue e no cérebro em 15 min pós-injeção do que os adultos (McCarthy et al. 2004). Em contraste, outro grupo mostrou níveis mais altos em 5 min (Zombeck et al. 2009) apesar de observar redução da estimulação locomotora. Nosso grupo mediu níveis equivalentes em tecido cerebral e níveis mais baixos em sangue em adolescentes em comparação com adultos, apesar do fato de termos observado respostas locomotoras aumentadas em ratos adolescentes (Caster et al. 2005). Em resumo, há relatos de diferentes perfis farmacocinéticos em roedores adolescentes versus adultos, mas eles não levam em conta diferenças comportamentais relacionadas à idade.

Considerações neurobiológicas

Os estudos comportamentais resumidos acima apontam para a conclusão de que os adolescentes podem tolerar exposições maiores e mais frequentes aos medicamentos, mas ainda não há dados suficientes para mostrar se eles têm maior probabilidade de desenvolver padrões compulsivos de consumo de drogas e comportamento semelhante à dependência. Estudos adicionais com modelos mais abrangentes de dependência de drogas são necessários para confirmar ou refutar essa especulação. Além disso, uma compreensão da base molecular e neurofisiológica da dependência de drogas é fundamental para determinar se o processo ocorre mais rápida ou extensivamente em adolescentes. Um grande corpo de pesquisa visa compreender as bases fisiológicas da dependência de drogas. Estes achados foram extensivamente revisados em outros lugares (Robinson e Berridge 1993; 2000; Nestler 1994; Fitzgerald e Nestler 1995; Nestler et al. 1996; Volkow e Fowler 2000; Koob e Le Moal 2001; Hyman e Malenka 2001; Shalev et al. 2002; Winder et al. 2002; Goldstein e Volkow 2002; Kalivas e Volkow 2005; Yuferov et al. 2005; Grueter et al. 2007; Kalivas e O'Brien 2008). Eles fornecem uma estrutura para avaliar os mecanismos moleculares e neurofisiológicos que podem mediar a vulnerabilidade ao abuso de substâncias em adolescentes.

Vários estudos testaram a existência de diferenças moleculares e fisiológicas entre adolescentes e adultos que possam estar subjacentes à vulnerabilidade diferencial à toxicodependência (verSchepis et al. 2008) para revisão). Em geral, estudos moleculares e fisiológicos revelaram mecanismos que podem estar relacionados a diferenças de idade na sensibilidade à recompensa de drogas, mas ainda não existem evidências sobre eventos neuroplásticos relacionados à transição para o uso compulsivo de drogas. Os efeitos iniciais de recompensa de drogas de abuso dependem da sinalização dopaminérgica. Os adolescentes têm neurocircuitos dopaminérgicos de rápida maturação nas áreas relacionadas com a recompensa do fármaco, em termos de função pré-sináptica e pós-sináptica, como o transportador de dopamina e a expressão do receptor (Seeman et al. 1987; Palacios et al. 1988; Teicher et al. 1995; Tarazi et al. 1998a, b, 1999; Meng et al. 1999; Montague et al. 1999; Andersen et al. 2002; Andersen 2003, 2005) e conteúdo de dopamina no tecido cerebral (Andersen 2003, 2005). Esses estudos mostraram que a inervação do prosencéfalo continua durante a adolescência, com níveis de marcadores terminais, como conteúdo de dopamina, transportadores e enzimas sintéticas atingindo um pico no final da adolescência. O número do receptor pós-sináptico atinge seu pico e declina para níveis adultos, quando a inervação se completa. A maioria dos estudos mostra que os níveis basais da dopamina sináptica são menores durante esta fase de desenvolvimento (Andersen e Gazzara 1993; Badanich et al. 2006; Laviola et al. 2001; mas veja Camarini et al. 2008; Cao et al. 2007b; Frantz et al. 2007) que é consistente com inervação incompleta. Os adolescentes também diferem dos adultos na quantidade de dopamina liberada em resposta a anfetaminas e cocaína: a variação percentual do nível de dopamina extracelular é maior em adolescentes do que em adultos (Laviola et al. 2001; Walker e Kuhn 2008; mas veja Badanich et al. 2006; Frantz et al. 2007), ea taxa de aumento pode ser mais rápida em adolescentes (Badanich et al. 2006; Camarini et al. 2008). Nestes estudos, um determinante crítico dos resultados experimentais é a idade em que o experimento foi conduzido: os sistemas de dopamina no início da adolescência (dia 28) são muito diferentes daqueles no final da adolescência (dia 42) e no início da idade adulta (dia 60).

Essas diferenças neurobiológicas entre adolescentes e adultos geralmente não são compatíveis com medidas comportamentais. Por exemplo, a sensibilização do psicoestimulante é reduzida em adolescentes, apesar de maiores aumentos de dopamina (Laviola et al. 2001; Frantz et al. 2007), enquanto a preferência de lugar condicionado é maior em adolescentes apesar dos aumentos comparáveis de dopamina (Badanich et al. 2006). Um estudo que observou concordância entre a liberação de dopamina e a autoadministração intravenosa não relatou diferença de idade em nenhuma das medidas (Frantz et al. 2007).

Achados igualmente inconclusivos também foram relatados em relação às respostas moleculares e fisiológicas ao uso prolongado de drogas. A exposição prolongada leva a uma diminuição na indução de genes precoces imediatos (como o c-fos), aumento de outros genes e o acúmulo de proteínas de longa duração como o delta Fos B, que persistem por dias ou semanas (Kalivas e O'Brien 2008). Estas alterações acompanham e podem mediar o rearranjo sináptico em circuitos corticais e sinalização glutamatérgica desregulada, que se acredita estarem subjacentes à busca patológica de drogas. Alguns estudos examinaram a indução de c-fos em resposta a drogas de abuso em adolescentes versus adultos, e os resultados são altamente variáveis e dependentes da região cerebral examinada, do estimulante utilizado e da dose. Shram et al. observaram que após dose baixa (0.4 mg / kg) mas não alta dose (0.8 mg / kg) nicotina, os adolescentes expressaram maior c-fos na concha do núcleo acumbente medial (Shram et al. 2007a). Efeitos de especificidade de dose similares foram relatados para a cocaína. Três estudos mostraram que os adultos geram mais expressão de c-fos do que os adolescentes em algumas sub-regiões do corpo estriado após altas doses (30-40 mg / kg) cocaína (Kosofsky et al. 1995; Cao et al. 2007b; Rodízio e Kuhn 2009). Por outro lado, os adolescentes apresentam respostas maiores em todo o estriado dorsal e na concha medial do nucleus accumbens em resposta à menor dose de cocaína (10 mg / kg; Rodízio e Kuhn 2009). Em muitas regiões do cérebro, no entanto, a indução fos é semelhante entre as duas idades (por nicotina amígdala, locus coeruleus, septo lateral, colículo superior (Cao et al. 2007a; Shram et al. 2007a) e para cocaína núcleo da cama da estria terminalis (Cao et al. 2007b), córtex e cerebelo (Kosofsky et al. 1995)). O produto proteico estável do gene fos, delta Fos B, também é regulado de uma maneira específica para a droga e para a região. Após o tratamento com nicotina, um grupo relatou nenhum efeito de idade (Soderstrom et al. 2007). Depois de cocaína or anfetamina, adolescentes expressam mais delta Fos B no nucleus accumbens e caudate putamen (Ehrlich et al. 2002). Em geral, os estudos atuais são inconclusivos sobre se as mudanças moleculares consideradas importantes para a transição para o consumo compulsivo de drogas são exageradas em adolescentes.

Os efeitos comportamentais a longo prazo do consumo repetido de fármacos são provavelmente mediados pela eficácia sináptica alterada causada por mecanismos estruturais e bioquímicos. Mandris dendríticos no núcleo accumbens e córtex pré-frontal são alterados após longo prazo cocaína e anfetamina exposição (Robinson e Kolb 2004), mas essas alterações ainda não foram comparadas em adolescentes versus adultos. Após a exposição a nicotina, comprimento dendrítico é diferencialmente afetado em ratos adolescentes versus adultos no córtex pré-límbico (Bergstrom et al. 2008) e nucleus accumbens (McDonald et al. 2007). O significado funcional dessas diferenças ainda precisa ser elucidado.

Respostas eletrofisiológicas também podem ser alteradas por drogas de abuso. Por exemplo, estudos em roedores adultos demonstraram que a administração repetida de auto-administração ou cocaína reduz a força sináptica glutamatérgica no núcleo accumbens (Thomas et al. 2001; Schramm-Sapyta et al. 2005) e reduz a depressão a longo prazo no núcleo do leito da estria terminal (Grueter et al. 2006). Essas alterações paralelas alteraram os níveis de expressão α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-iso-xazol-propionato e Nreceptores do ácido -metil-D-aspártico (Lu et al. 1997, 1999; Lu e Wolf 1999). Ratos adolescentes são geralmente mais suscetíveis à plasticidade no núcleo accumbens (Schramm et al. 2002) e em muitas outras regiões do cérebro (Kirkwood et al. 1995; Izumi e Zorumski 1995; Crair e Malenka 1995; Liao e Malinow 1996; Partridge et al. 2000) em resposta à estimulação elétrica e, portanto, pode ser mais suscetível aos efeitos da cocaína. A resposta eletrofisiológica deste circuito a drogas de abuso apresenta um mecanismo potencial para aumentar a suscetibilidade do adolescente ao TUS, mas não foi diretamente comparado em animais adolescentes versus animais adultos. Muitos outros mecanismos potenciais permanecem inexplorados em adolescentes versus adultos neste momento, como a expressão do receptor de glutamato (Lu et al. 1999; Lu e Wolf 1999) e remodelação da cromatina (Kumar et al. 2005). Se os estudos comportamentais revelarem conclusivamente que o início do adolescente é causal na progressão para a busca compulsiva por drogas, esses mecanismos devem ser explorados.

Estudos futuros devem focalizar a ligação de estudos moleculares e fisiológicos com modelos comportamentais relevantes para abordar quais alterações moleculares são mais relevantes para a dependência de drogas e perguntar se as diferenças atualmente identificadas entre adolescentes e adultos podem causar diferenças nos comportamentos relacionados ao uso de substâncias psicoativas.

Resumo

Nesta revisão, abordamos a questão de saber se os adolescentes são mais vulneráveis à dependência química do que os adultos, resumindo os resultados de estudos em animais. Esses estudos sugerem quatro conclusões:

O balanço entre efeitos de recompensa e aversão de drogas de abuso é direcionado para a recompensa em adolescentes, como mostrado em preferência de lugar, aversão ao lugar e estudos de aversão ao gosto. Isso poderia aumentar o consumo de drogas de abuso por adolescentes.
Os adolescentes são consistentemente menos sensíveis aos efeitos de abstinência. Isso poderia tanto promover o uso de drogas em estágios iniciais como proteger contra o desenvolvimento de busca compulsiva de drogas após o uso a longo prazo.
Os adolescentes não são consistentemente mais sensíveis aos efeitos reforçadores ou locomotores de drogas de abuso, como demonstrado em estudos de auto-administração e sensibilização.
Os adolescentes estão passando por mudanças na estrutura e função neuronal em áreas do cérebro relacionadas à recompensa e à formação de hábitos, o que poderia influenciar a suscetibilidade à dependência de drogas, embora estudos que demonstrem causalidade estejam atualmente em falta.

Esses estudos sugerem que os adolescentes experimentam um “equilíbrio” diferente dos efeitos recompensadores e aversivos das drogas de abuso. Esse equilíbrio pode representar uma vulnerabilidade potencial para maior experimentação. No entanto, falta um elemento crítico em nossa capacidade de avaliar o risco de vulnerabilidade do adolescente ao SUD. Existem poucos dados sobre a progressão para busca compulsiva de drogas, a marca da dependência de drogas. É imperativo explorar mais completamente modelos animais da progressão para a dependência de drogas para abordar se os adolescentes desenvolvem o uso compulsivo mais freqüentemente ou rapidamente que os adultos e se os adolescentes são mais ou menos resistentes à extinção e à reintegração do consumo de drogas. Segundo, mais estudos sobre os efeitos da exposição do adolescente na função cognitiva, particularmente relacionados ao controle executivo, são necessários. Terceiro, estudos de alterações moleculares em resposta a drogas de abuso em adolescentes versus adultos são incompletos e inconclusivos. À medida que os modelos animais de progressão para dependência se tornam mais bem compreendidos e desenvolvidos, as alterações moleculares subjacentes a essa transição podem ser exploradas com maior profundidade e as implicações funcionais desses efeitos podem ser determinadas.

Finalmente, uma direção chave para pesquisas futuras é a interseção entre diferenças individuais e relacionadas à idade. Estudos em humanos (Dawes et al. 2000) e alguns estudos em animais (Barr et al. 2004; Perry et al. 2007) sugerem que a genética, o meio ambiente e a psicopatologia contribuem para o consumo precoce de drogas e o desenvolvimento do vício. Uma melhor compreensão dessa relação beneficiará grandemente os esforços de prevenção e tratamento: quando podemos determinar quem tem mais probabilidade de ficar viciado e por quê, podemos prevenir e tratar problemas de drogas nesses indivíduos com mais êxito, independentemente de quando eles iniciam o uso de drogas.

Informações contribuinte

Nicole L. Schramm-Sapyta, Duke University, Durham, NC, EUA.

P. David Walker, Duke University, Durham, NC, EUA.

Joseph M. Caster, Duke University, Durham, NC, EUA.

Edward D. Levin, Duke University, Durham, NC, EUA.

Cynthia M. Kuhn, Duke University, Durham, NC, EUA.

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