De volta ao futuro: A hipótese organizacional-ativadora adaptada à puberdade e adolescência (2009)

Horm Behav. 2009 May;55(5):597-604. doi: 10.1016/j.yhbeh.2009.03.010.

Schulz KM1, Molenda-Figueira HA, Sisk CL.

  • 1Departamento de Psiquiatria e Programa de Psicobiologia do Desenvolvimento, Universidade do Colorado, Campus Médico de Denver Anschutz, Aurora, CO 80045, EUA. [email protected]

Sumário

Phoenix, Goy, Gerall e Young propuseram pela primeira vez em 1959 a hipótese organizacional-ativadora de diferenças sexuais baseadas em hormônios no cérebro e no comportamento. A hipótese original afirmava que a exposição aos hormônios esteróides no início do desenvolvimento masculiniza e defena os circuitos neurais, programando respostas comportamentais aos hormônios na vida adulta. Essa hipótese inspirou uma infinidade de experimentos demonstrando que o período perinatal é um período de máxima sensibilidade aos hormônios esteróides gonadais. No entanto, trabalhos recentes de nosso laboratório e de outros pesquisadores demonstram que a organização do comportamento dependente de esteróides também ocorre durante a adolescência, levando a uma reavaliação do período de desenvolvimento dentro do qual os efeitos organizacionais são possíveis. Além disso, apresentamos evidências de que a adolescência faz parte de um único período sensível pós-natal prolongado para a organização dependente de esteróides do comportamento de acasalamento masculino, que começa no período perinatal e termina no final da adolescência. Essas descobertas são consistentes com a formulação original da hipótese organizacional / ativadora, mas ampliam consideravelmente nossas noções sobre o que constitui o desenvolvimento “inicial”. Finalmente, apresentamos evidências de que os comportamentos femininos também passam por uma organização dependente de esteróides durante a adolescência, e que a experiência social modula o desenvolvimento mental e comportamental do adolescente dependente de esteróides. As implicações para o desenvolvimento do adolescente humano também são discutidas, especialmente com relação a como os modelos animais podem ajudar a elucidar os fatores subjacentes à associação entre o tempo de puberdade e a psicopatologia de adultos em humanos.

O artigo de Marco 1959 de Phoenix, Goy, Gerall e Young postulou, em primeiro lugar, o que se tornou a hipótese organizacional-ativadora das diferenças sexuais baseadas em hormônios no cérebro e no comportamento (Phoenix et al., 1959). Neste quadro hipotético, um aumento transitório da testosterona durante o desenvolvimento pré-natal ou pós-natal precoce masculiniza e defeminiza os circuitos neurais nos machos, enquanto a ausência de testosterona nas fêmeas resulta no desenvolvimento de um fenótipo neural feminino. Após a maturação gonadal durante a puberdade, os hormônios testicular e ovariano atuam em circuitos anteriormente diferenciados sexualmente para facilitar a expressão de comportamentos sexuais típicos em contextos sociais específicos. Pesquisas nos 1960-70s identificaram um período de sensibilidade máxima para diferenciação sexual dependente de hormônio que ocorre durante o desenvolvimento pré-natal tardio e neonatal precoce (revisado em Baum, 1979; Wallen e Baum, 2002). Assim, a concepção original era que os hormônios esteróides organizam a estrutura do cérebro durante um período sensível do desenvolvimento inicial, e ativam o comportamento durante a puberdade e na idade adulta.

A conceituação da dicotomia entre os efeitos organizacionais e ativadores dos hormônios evoluiu nos últimos anos 50. Nos 1970s, Scott e colegas forneceram uma base teórica para a existência de múltiplos períodos sensíveis para a organização progressiva do sistema nervoso, uma estrutura derivada de seus estudos de desenvolvimento sobre períodos sensíveis e apego social em cães (Scott et al., 1974). Arnold e Breedlove argumentaram nas 1980s que a distinção entre efeitos organizacionais e ativadores nem sempre é clara, e que o potencial para efeitos organizacionais não se restringe ao desenvolvimento neural inicial (Arnold e Breedlove, 1985). Scott (1974) tinha notado que os períodos sensíveis para o desenvolvimento comportamental são mais prováveis ​​de ocorrer durante períodos de mudança rápida no desenvolvimento, e passou a especular que “outro período crítico óbvio para o desenvolvimento humano é o da adolescência, em que o comportamento sexual é organizado com ou sem sucesso” , embora houvesse pouca base empírica para essa afirmação na época. Neste artigo, revisaremos o trabalho de nosso laboratório e de outros que exigem mais refinamento da hipótese organizacional-ativadora, especificamente no que se refere à remodelação do cérebro que ocorre durante a adolescência. Primeiramente, resumimos os dados comportamentais indicando que o cérebro adolescente, submetido a remodelação, é organizado uma segunda vez por hormônios esteróides gonadais secretados durante a puberdade. Essa segunda onda de organização do cérebro baseia-se e aperfeiçoa os circuitos que foram sexualmente diferenciados durante o desenvolvimento neural inicial. Em segundo lugar, abordaremos a questão de saber se a adolescência é ou não um período discreto de desenvolvimento para a organização do cérebro por hormônios esteróides, separado do período perinatal de diferenciação sexual. Terceiro, revisamos a evidência de que os hormônios ovarianos desempenham um papel ativo na organização do cérebro feminino adolescente. Embora a maioria desta revisão se concentre nas influências dos hormônios testiculares na adolescência no comportamento masculino adulto, isso é principalmente um reflexo da disparidade de pesquisa entre homens e mulheres na área da organização comportamental dependente de esteróides. Finalmente, discutimos alguns dos mecanismos estruturais pelos quais os hormônios pubertais organizam os circuitos neurais durante a adolescência e comparamos os mecanismos de organização dependentes de hormônios e dependentes de experiência dos circuitos neurais.

Organização do comportamento dependente de hormônios durante a puberdade e a adolescência

Comportamentos sociais

Usando o hamster sírio como modelo animal, estabelecemos que vários comportamentos sociais masculinos são organizados por hormônios da puberdade. Para avaliar a contribuição dos hormônios testiculares na expressão de comportamentos sociais na idade adulta, empregamos um paradigma experimental no qual os testículos são removidos de hamsters recém-desmamados, ou seja, após o período perinatal de diferenciação sexual e antes do início da puberdade. Na idade adulta, a testosterona é substituída e, semanas depois, interações sociais com uma fêmea receptiva ou com um macho intruso são estudadas. O comportamento desses indivíduos é comparado a outros que são tratados da mesma forma, exceto que a castração e a reposição hormonal ocorrem na idade adulta, várias semanas após a elevação puberal nos hormônios testiculares. Nestes experimentos, descobrimos que os níveis de comportamento sexual, comportamento agressivo e marcação de flanco são todos reduzidos em homens nos quais os hormônios testiculares estão ausentes durante o desenvolvimento cerebral do adolescente (ie, homens castrados antes da puberdade), em comparação com o comportamento dos machos. em que hormônios testiculares endógenos estavam presentes durante o desenvolvimento cerebral do adolescente (ie, homens castrados após a puberdade,Schulz et al., 2006a; Schulz et al., 2004a; Schulz e Sisk, 2006). Mesmo um período prolongado de reposição de testosterona na vida adulta não normaliza o comportamento em homens castrados antes da puberdade (Schulz et al., 2004a). Além disso, hamsters machos castrados antes da puberdade, tratados com estradiol e progesterona na idade adulta, e testados com um macho, apresentam uma latência mais curta para assumir a lordose do que os machos castrados na idade adulta (Schulz et al., 2004a). Assim, os hormônios testiculares durante a puberdade aumentam a ativação hormonal subseqüente dos comportamentos sociais masculinos e ambos masculinizam e defeminizam respostas comportamentais na idade adulta, resultados semelhantes aos da exposição à testosterona durante o desenvolvimento cerebral perinatal. Relatórios de outros laboratórios fornecem tipos similares de evidências para os efeitos organizacionais dos hormônios gonadais durante a puberdade no odor territorial, marcando o macho em musaranhos de árvore (Eichmann e Holst, 1999), agressão em ratos machos (Shrenker et al., 1985) e gerbils (Lumia et al., 1977) e brincar em ratos machos (Pellis, 2002).

Comportamentos relacionados à ansiedade

A quantidade de atividade locomotora em campo aberto é usada como um índice de ansiedade, xenofobia ou depressão em roedores. Ratos adultos machos deambula menos que ratos fêmeas quando testados em uma arena de campo aberto, indicando que o campo aberto é mais ansiogênico para machos do que para fêmeas. Os hormônios testiculares da puberdade organizam essa diferença de sexo na deambulação em campo aberto, porque a castração no início da puberdade resulta em aumento da deambulação em homens na idade adulta (Marca e Slob, 1988; mas veja também Stewart e Cygan, 1980). Da mesma forma, as interações sociais entre homens e homens são reduzidas em um ambiente novo em comparação com um ambiente familiar, indicando um efeito ansiogênico do novo ambiente nos homens. Este efeito do novo ambiente se desenvolve durante a puberdade (Primus e Kellogg, 1989). A castração pré-puberal previne o surgimento puberal do novo efeito do ambiente, enquanto a reposição de testosterona durante o período da puberdade (mas não na idade adulta) restabelece o novo efeito do ambiente na vida adulta (Primus e Kellogg, 1990). Os hormônios gonadais parecem organizar esse comportamento relacionado à ansiedade, alterando as respostas do complexo receptor benzodiazepínico-GABA ao desafio ambiental (Primus e Kellogg, 1991).

Conhecimento

Em média, os homens apresentam melhor desempenho que as mulheres em testes de cognição espacial. Diferenças sexuais na cognição espacial em humanos podem ser organizadas por hormônios da puberdade. A evidência para isso vem de um estudo em que a cognição espacial foi comparada em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (IHH) que começou antes da puberdade e homens com IHH adquiridos na idade adulta (Hier e Crowley, 1982). O primeiro grupo apresentava níveis baixos ou indetectáveis ​​de esteróides gonadais circulantes durante o período normal da puberdade e adolescência, enquanto o último grupo apresentou níveis normais de hormônios gonadais da puberdade durante a adolescência. A cognição espacial foi prejudicada em homens não expostos a esteróides pubertais, tanto em comparação com indivíduos saudáveis ​​quanto em homens com HHI adquirida na idade adulta (Hier e Crowley, 1982), sugerindo que a presença de hormônios testiculares durante a puberdade organiza circuitos subjacentes à cognição espacial. Outro estudo da cognição espacial humana incluiu mulheres com uma variação de hiperplasia adrenal congênita que leva a níveis ligeiramente elevados, mas cronicamente, de andrógenos adrenais durante a infância e puberdade precoce. Essas mulheres tiveram melhor desempenho em um virtual Morris Water Maze (um teste de memória espacial) em comparação com indivíduos saudáveis, sugerindo novamente uma influência organizacional pubertária de andrógenos adrenais na capacidade espacial (Mueller et al., 2008). A memória espacial é dependente do hipocampo, e a plasticidade sináptica no hipocampo parece ser organizada pelos andrógenos da puberdade. Especificamente, a ativação do receptor androgênico durante a puberdade resulta em depressão prolongada no CA1 em resposta a um estímulo tetanizante na idade adulta, enquanto que se a ativação do receptor androgênico for bloqueada durante a puberdade, a potenciação a longo prazo ocorre em resposta a um estímulo tetanizante na idade adulta (Hebbard e outros, 2003). Esses resultados fornecem um mecanismo potencial pelo qual a testosterona puberal poderia organizar a aprendizagem e a memória dependentes do hipocampo, incluindo a cognição espacial.

Modelo de dois estágios de maturação dependente de esteróides de comportamentos sociais

A preponderância da evidência de que os hormônios testiculares da puberdade organizam uma ampla gama de comportamentos tipicamente masculinos levou-nos a propor um modelo de desenvolvimento comportamental em dois estágios, no qual o período perinatal de diferenciação sexual dependente de esteróides é seguido por uma segunda onda dependente de esteróides. organização neural durante a puberdade e adolescência (Schulz e Sisk, 2006; Sisk et al., 2003; Sisk e Zehr, 2005, Figura 1). Durante a segunda onda, os hormônios pubertais primeiro organizam os circuitos neurais no cérebro adolescente em desenvolvimento e, em seguida, facilitam a expressão de comportamentos típicos do sexo adulto em contextos sociais específicos, ativando esses circuitos. Vemos a organização adolescente dirigida por hormônios como um refinamento da diferenciação sexual que ocorreu durante o desenvolvimento neural perinatal. Ou seja, o que ocorre durante a organização perinatal do cérebro determina o substrato sobre o qual os hormônios da puberdade agem durante a organização do adolescente. Durante a fase de organização do adolescente, o refinamento dependente de esteróides dos circuitos neurais resulta em mudanças estruturais duradouras que determinam respostas comportamentais dos adultos a hormônios e estímulos sensoriais socialmente relevantes, resultados semelhantes aos da fase perinatal de organização.

Fig 1 

Modelo de dois estágios para organização do comportamento dependente de esteróides. As secreções de testosterona durante os períodos perinatal e adolescente organizam o comportamento de acasalamento adulto. A linha tracejada aproxima as secreções de testosterona ao longo do desenvolvimento e o sombreamento ...

Será que esses dois períodos de organização dependentes de hormônios envolvem dois períodos distintos de maior sensibilidade aos hormônios? Sabemos que uma janela de sensibilidade se abre em roedores durante o desenvolvimento embrionário tardio para permitir a diferenciação sexual inicial do cérebro organizada por hormônios testiculares (Wallen e Baum, 2002). Além disso, é evidente em nosso trabalho que uma janela de sensibilidade do desenvolvimento à organização dependente de hormônios se encerra (ou quase) até o final da adolescência, porque uma duração prolongada de reposição de testosterona não reverte ou ameniza as consequências adversas da ausência. testosterona durante a puberdade em comportamentos sociais adultos (Schulz et al., 2004a). O que não está claro é até que ponto as janelas perinatal e peripuberal se sobrepõem (Figura 1). A janela perinatal se fecha antes que a janela peripuberal se abra? Alternativamente, as janelas perinatais e peripubertais se sobrepõem o suficiente para serem consideradas um único período de sensibilidade à organização dependente de hormônios do sistema nervoso? Qual é a relação entre o momento do aumento puberal na secreção de testosterona e a abertura da suposta janela do adolescente? A próxima seção revisará nosso trabalho que aborda essas questões e fornece uma visão de como o momento da elevação puberal da secreção do hormônio gonadal em relação ao desenvolvimento do cérebro do adolescente contribui para o desenvolvimento de diferenças individuais no comportamento social adulto.

Janelas de sensibilidade a hormônios testiculares

O tempo de aumento da secreção pós-natal de testosterona é determinado pela atividade endógena do eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal (HPG) e a secreção de testosterona durante o período neonatal e adolescente impulsiona a masculinização e desfeminização do comportamento masculino adulto, como discutido acima. Menos claro, no entanto, é o que acontece se o momento da atividade do eixo HPG for perturbado e as secreções testiculares forem iniciadas fora da faixa etária durante a qual a adolescência normalmente ocorre. Em tais casos, as secreções testiculares teriam um efeito organizador similar ou algum efeito? Se existem janelas pós-natais específicas de sensibilidade para as ações de organização da testosterona, quantas janelas existem? Pesquisas anteriores demonstraram que o potencial de testosterona para organizar o comportamento diminui ao longo do período pós-natal, sugerindo que uma janela de sensibilidade pode fechar em torno do dia pós-natal 10 (Wallen e Baum, 2002). Entretanto, o teste apropriado de se a adolescência marca a abertura de uma segunda janela de sensibilidade distinta do período neonatal de diferenciação sexual foi apenas recentemente conduzido. Os aumentos puberais precoces, pontuais e tardios na secreção de testosterona foram simulados castrando hamsters machos no dia pós-natal 10 e implantando cápsulas silásticas cheias de testosterona ou branco durante 19 dias antes (P10-29), durante (P29-48) ou após (P63-82) o tempo normal de puberdade e adolescência. Na idade adulta, vinte e oito dias após a remoção da testosterona ou pellets brancos, todos os machos foram implantados com pellets de testosterona para estimular o comportamento de acasalamento durante os testes com uma mulher sexualmente receptiva 7 dias depois.

Se a adolescência marca a abertura de um período sensível único para a organização comportamental dependente de testosterona, então apenas os machos que recebem implantes de testosterona durante o período normal da puberdade e adolescência devem exibir um comportamento de acasalamento tipicamente adulto. Contrariando esta previsão, no entanto, descobrimos que os tratamentos iniciais e em tempo de testosterona, mas não os tratamentos tardios, facilitaram o comportamento de acasalamento na vida adulta (Schulz et al., Sob revisão, Figura 2). Além disso, os tratamentos iniciais de testosterona facilitaram de forma mais eficaz o comportamento de acasalamento adulto, uma descoberta apoiada por estudos anteriores de organização comportamental dependente de esteróides antes da puberdade (Coniglio e Clemens, 1976; Eaton, 1970). Esses achados ampliam nosso conhecimento do desenvolvimento neurocomportamental demonstrando: 1) a adolescência não é um período sensível para organização comportamental dependente de testosterona distinta do período neonatal, mas a adolescência faz parte de um período sensível prolongado que provavelmente começa no período perinatal e termina tardiamente adolescência; e 2) o momento da secreção de testosterona dentro desta janela pós-natal expressa a expressão do comportamento de acasalamento adulto. A exposição anterior à testosterona tem um impacto maior no comportamento do que a exposição posterior. Assim, esses dados nos levaram a revisar o modelo do estágio 2 para incluir uma grande janela pós-natal de sensibilidade decrescente às ações organizacionais da testosterona (Figura 3). É importante ressaltar que o modelo original em dois estágios da organização dependente de hormônios ainda é relevante, mas os estágios não são definidos por janelas distintas de sensibilidade a hormônios esteróides, mas sim pelos dois períodos de secreção hormonal elevada dentro de uma janela pós-natal de sensibilidade decrescente. hormônios esteróides.

Fig 2 

Efeitos de tratamentos precoces, no horário e tardios do adolescente (cápsulas preenchidas com testosterona ou em branco) no comportamento de acasalamento adulto. Todos os animais foram tratados com testosterona na idade adulta antes do teste comportamental. Tratamentos de testosterona adolescentes precoces e em tempo, ...
Fig 3 

Ilustração que descreve as descobertas gerais do nosso estudo que investigam os efeitos dos tratamentos com testosterona precoce, no tempo e no final da adolescência sobre o comportamento de acasalamento adulto. Dado que o tratamento precoce da testosterona na adolescência foi iniciado imediatamente após ...

Consequências comportamentais das variações no momento do aumento puberal na secreção hormonal

Os humanos exibem variabilidade substancial no tempo de maturação puberal (Dubas, 1991; Curtidor, 1962), e desvios no tempo puberal normal estão associados a vários problemas de saúde mental (revisados Graber, 2003). Os exemplos vão da auto-imagem corporal negativa (McCabe e Ricciardelli, 2004) ao aumento da incidência de depressão (Ge et al., 2003; Graber e outros, 2004; Michaud et al., 2006), ansiedade (Kaltiala-Heino e outros, 2003; Zehr et al., 2007b), sintomas de desordem alimentar (Striegel-Moore e outros, 2001; Zehr et al., 2007a), transtorno de conduta (Burt et al., 2006; Celio e outros, 2006) e aumento do consumo de álcool e tabaco (Biehl et al., 2007; Bratberg et al., 2007). Muitos dos resultados psicológicos do tempo da puberdade demonstraram persistir na idade adulta jovem (Graber e outros, 2004; Zehr et al., 2007a).

O mecanismo pelo qual os desvios no tempo da puberdade influenciam os resultados da saúde mental em humanos é provavelmente uma interação complexa entre o impacto psicossocial do amadurecimento físico anterior ou posterior aos pares, ações hormonais diretas no cérebro e o ambiente único do indivíduo. Por exemplo, fatores sociais e ambientais, como o grupo de adolescentes (Cavanagh, 2004; Ge et al., 2002estilos parentais (Ge et al., 2002), parceiros românticos (Halpern e outros, 2007) e eventos de vida estressantes (Ge et al., 2001) tudo foi encontrado para moderar os efeitos do tempo puberal na saúde mental.

Figura 4 é uma ilustração teórica baseada em nossos achados em hamsters que descrevem como o cérebro adolescente em desenvolvimento pode ser interceptado por secreções hormonais da puberdade em vários momentos, resultando em diferenças no desenvolvimento cerebral e comportamental. No caso do comportamento de acasalamento de hamsters, os hormônios gonadais interceptam o cérebro em desenvolvimento cedo resulta em níveis mais altos de comportamento na idade adulta. Dado que os hormônios gonadais organizam comportamentos sociais e cognitivos durante a adolescência, nossa constatação de que o momento da exposição aos hormônios na adolescência determina comportamentos sexuais adultos provavelmente generalizados a outros comportamentos organizados pelos hormônios gonadais adolescentes. No entanto, para muitos desses comportamentos organizados por hormônios gonadais durante a adolescência, só conhecemos os efeitos comportamentais da completa ausência de hormônios gonadais. Ainda não sabemos a duração ou a natureza do período sensível para cada tipo de comportamento (por exemplo, aumento, diminuição ou igual sensibilidade em todo o período sensível), tornando impossível avaliar os efeitos específicos do tempo puberal precoce ou tardio esses comportamentos. Por exemplo, se o período sensível para um determinado comportamento é de curta duração durante a adolescência, o início tardio da puberdade corre o risco de perder completamente o período sensível. A natureza do período sensível também pode determinar os efeitos do tempo puberal sobre os resultados comportamentais. Se a sensibilidade aos hormônios gonadais é constante ao longo de um período sensível, o início puberal tardio pode não ser tão prejudicial, desde que as secreções puberais de fato se sobreponham à janela de sensibilidade. Uma vez determinada a duração e a natureza de um período sensível, os modelos animais têm um imenso potencial para investigar os fatores que medeiam os efeitos do tempo da puberdade na organização comportamental. Tais estudos preencherão uma lacuna fundamental em nossa compreensão de como as interações entre os hormônios gonadais, a maturação do cérebro dos adolescentes e o ambiente influenciam as diferenças individuais nos comportamentos de adolescentes e adultos.

Fig 4 

Ilustração teórica mostrando como o início puberal precoce ou tardio intercepta o cérebro em desenvolvimento em diferentes momentos. Como a sensibilidade às ações de organização do T diminui com o tempo, diferenças no tempo de início puberal podem resultar ...

O que fecha a janela de sensibilidade à organização dos hormônios esteróides gonadais?

Ainda não sabemos o mecanismo pelo qual o período sensível para a organização dependente de esteróides do comportamento de acasalamento se fecha, mas se esse período sensível compartilha características de outros períodos sensíveis bem conhecidos, pode terminar como consequência da reorganização ou consolidação de circuitos durante a adolescência (Bischof, 2007; Hensch, 2004; Knudsen, 2004). Especificamente, experiências particulares que ocorrem durante a adolescência (por exemplo, a presença ou ausência de testosterona) podem organizar circuitos e torná-los resistentes a modificações ou mudanças adicionais. Por exemplo, os padrões de conectividade sináptica mudam ao longo da adolescência dentro da amígdala medial do hamster, concomitante ao aumento puberal dos hormônios gonadais (Zehr et al., 2006). Essas diminuições de dendritos, densidades de coluna e proteína de spinofilina podem refletir mudanças organizacionais induzidas pela testosterona durante o período sensível da adolescência, limitando a capacidade de organização adicional dependente de esteróides. Mudanças na morfologia dendrítica foram relacionadas com o fechamento do período sensível para impressão sexual e aprendizado musical em tentilhões zebra (Bischof, 2003; Bischof, 2007; Bischof et al., 2002). Se as reduções dependentes do tempo nos ramos dendríticos e densidades dendríticas da MePD refletem tanto a influência organizacional da testosterona quanto o fechamento do período sensível ainda precisa ser determinado.

Exposição a hormônios ovarianos durante a adolescência organiza comportamento feminino

Embora nosso conhecimento da organização comportamental induzida por hormônios ovarianos femininos durante a adolescência esteja aquém de nossa compreensão da organização comportamental masculina dependente de testosterona, um quadro interessante está surgindo. Dependendo do comportamento, os hormônios ovarianos durante a adolescência feminilizam (realçam os atributos tipicamente femininos), masculinizam (realçam os atributos tipicamente masculinos) ou defeminizam (suprimem os atributos tipicamente femininos) o comportamento adulto. Por exemplo, a guarda de alimentos é um comportamento sexualmente dimórfico em ratos, com machos e fêmeas exibindo diferentes estratégias posturais para defender sua fonte de alimento (Field et al., 2004). A ovariectomia neonatal ou puberal altera significativamente a estratégia de defesa para ser mais “masculina”, enquanto a ovariectomia em adultos não tem efeito. Assim, esses dados sugerem que os hormônios ovarianos durante o período neonatal e / ou adolescente ativamente feminilizam as estratégias posturais de defesa alimentar. Outro relato recente demonstra que o estradiol puberal feminiza respostas ingestivas a sinais metabólicos em ratos (Swithers e outros, 2008). O tratamento com mercaptoacetato, uma droga que interfere na oxidação dos ácidos graxos, causa um aumento na ingestão de alimentos em ratos machos, mas não em fêmeas. A ovariectomia na idade adulta não afeta essa diferença de sexo. No entanto, as fêmeas que são ovariectomizadas antes da puberdade mostram uma resposta do tipo masculino ao mercaptoacetato (isto é, aumentam a ingestão de alimentos), e este efeito da ovariectomia pré-puberal pode ser evitado pelo tratamento com estradiol durante o período da puberdade. Esses relatos apontam para um papel ativo dos hormônios ovarianos na organização do cérebro adolescente.

Em contraste com os efeitos feminilizantes dos hormônios ovarianos durante a adolescência na proteção de alimentos e no comportamento ingestivo, os hormônios ovarianos parecem direcionar a desfeminização específica das espécies e a masculinização do comportamento de acasalamento. Em hamsters fêmeas sírios, a ovariectomia pré-púbere, mas não pós-púbica, diminui as latências da lordose e aumenta a duração geral da lordose em resposta ao tratamento com estradiol e progesterona, sugerindo que a exposição ao hormônio ovariano durante a adolescência defena o comportamento da lordose adulta (Schulz et al., 2004b). Além disso, a desfeminação comportamental também é alcançada pelo tratamento com estradiol na adolescência após a ovariectomia pré-puberal, indicando que o estradiol é o hormônio ovariano responsável pela defeminação comportamental durante a adolescência (Schulz et al., 2006b). É importante ressaltar que a redução do comportamento da lordose adulta após o tratamento com estradiol na adolescência não parece ser a conseqüência de um aumento geral da atividade locomotora. Em vez disso, quando as mulheres não estão envolvidas na postura de lordose, elas estão investigando ativamente seu parceiro, independentemente do tratamento hormonal adolescente (Schulz et al., 2006b). Assim, enquanto os hormônios ovarianos durante a adolescência diminuem o tempo gasto na postura de lordose, esse tempo é substituído pelo comportamento locomotor direcionado ao objetivo e não pelo não específico.

Embora possa parecer contra-intuitivo que os hormônios ovarianos defeminem o comportamento da lordose feminina durante a adolescência, a defeminação comportamental mediada por receptor de estrógeno também ocorre durante o período sensível do período perinatal (Clemens e Gladue, 1978; Coniglio et al., 1973; Paup et al., 1972; para revisão veja Wallen e Baum, 2002). Não se sabe se a desfeminização induzida pelo estradiol do comportamento da lordose durante o desenvolvimento afeta negativamente o sucesso reprodutivo feminino. Uma possibilidade é que a desfeminização do comportamento da lordose seja o trade-off para a organização dependente de estradiol de outros comportamentos que facilitam o sucesso reprodutivo. Por exemplo, a exposição ao hormônio ovariano na adolescência pode aumentar a dominância / agressão social em hamsters femininos, como foi demonstrado para a exposição de hormônio testicular na adolescência em hamsters machos (Schulz et al., 2006a; Schulz e Sisk, 2006). Hamsters fêmeas são bem conhecidos por seu comportamento agressivo (por exemplo, Payne e Swanson, 1970), e trabalhos anteriores sugerem que as fêmeas socialmente dominantes dão à luz ninhadas maiores do que as fêmeas socialmente subordinadas (Huck e outros, 1988). Assim, embora a desfeminização do comportamento da lordose pelo estradiol durante a adolescência possa reduzir a duração das interações de acasalamento com os machos, a organização de outros sistemas comportamentais pode garantir o sucesso reprodutivo geral.

Efeitos organizacionais de hormônios esteróides gonadais durante a adolescência também foram encontrados em ratos. A administração exógena de testosterona no início da adolescência defena o comportamento de solicitação (Bloch et al., 1995). Além disso, ratas ovariectomizadas antes da adolescência apresentam menores níveis de testosterona induzida e gastam significativamente menos tempo com fêmeas que machos durante testes de preferência de parceiro do que fêmeas ovariectomizadas após a adolescência, sugerindo que hormônios masculinos adolescentes masculinizam o comportamento de acasalamento (de Jonge et al., 1988). Além disso, parece que o ambiente hormonal neonatal determina até que ponto os hormônios ovarianos adolescentes masculinizam o comportamento: a exposição do hormônio ovariano adolescente tem pouco efeito sobre o comportamento reprodutivo de ratas neonatais androgenizadas (de Jonge et al., 1988). Assim, os processos de desenvolvimento que ocorrem no período neonatal alteram o substrato neural no qual os hormônios gonadais atuam durante o período da adolescência, destacando a natureza complexa e interativa dos períodos dependentes de esteróides de organização do comportamento ao longo do desenvolvimento.

Os hormônios ovarianos organizam claramente alguns comportamentos femininos durante o período da adolescência. O que é menos claro é se a sensibilidade relativa aos efeitos organizacionais dos hormônios ovarianos é diferente ao longo do desenvolvimento pós-natal, porque os experimentos que comparam os efeitos dos hormônios ovarianos em vários momentos do desenvolvimento ainda não foram conduzidos. A ovariectomia precoce (neonatal) necessariamente remove qualquer influência dos hormônios ovarianos durante a adolescência e, a menos que o tempo de reposição hormonal seja sistematicamente variado, as contribuições únicas dos hormônios ovarianos neonatais e puberais para a organização comportamental dos adultos não podem ser determinadas. Até que esses experimentos sejam conduzidos, não saberemos se a adolescência é um período particularmente sensível para as ações organizativas dos hormônios ovarianos no comportamento adulto.

Mecanismos neurobiológicos da organização dependente de hormônios do cérebro adolescente

Até agora, nos concentramos primordialmente na convincente evidência comportamental da organização dependente de hormônios esteroides dos circuitos neurais durante a adolescência. No nível celular, quais eventos e processos de desenvolvimento são modulados pelos hormônios da puberdade para moldar a estrutura do circuito neural? Talvez não surpreendentemente, parece que a organização do cérebro adolescente envolve muitos dos mesmos processos subjacentes à diferenciação sexual estrutural durante a organização perinatal, e que os hormônios da puberdade influenciam esses processos, incluindo o número de células e o volume do grupo de células, a morte celular e o volume de substância branca.

Número de células e volume do grupo de células

Descobrimos recentemente que a modulação do número de células e do volume do grupo de células do hormônio gonadal é um mecanismo potencial para a manutenção ativa dos dimorfismos sexuais durante o desenvolvimento do adolescente (Ahmed et al., 2008). Este estudo concentrou-se em um grupo de células enviesadas por fêmeas no cérebro de ratos, no núcleo periventricular antero-ventral do hipotálamo (AVPV) e em dois grupos celulares masculinos, no núcleo sexualmente dimórfico da área pré-óptica (SDN) e na amígdala medial. . O marcador de data de nascimento celular bromodesoxiuridina (BrdU) foi utilizado para identificar células na AVPV adulta, SDN e amígdala medial que nasceram durante a puberdade. As células imunorreativas à BrdU foram mais numerosas no AVPV das fêmeas quando comparadas com os machos, enquanto foram mais numerosas no macho SDN e amígdala medial do que nas fêmeas; essas diferenças entre os sexos nas células de BrdU foram comparadas às diferenças entre os sexos no volume do grupo de células. A gonadectomia pré-puberal aboliu as diferenças entre os sexos no número de células imunorreativas à BrdU na vida adulta e resultou em mudanças correspondentes no volume do grupo de células. Ou seja, a ovariectomia pré-puberal reduziu o volume e o volume das células BrdU de AVPV, mas não afetou células SDN e amígdala BrdU, e a castração pré-puberal reduziu as células BrdU e o volume do SDN e amígdala medial, mas não do AVPV. Algumas células BrdU em ambos os sexos também expressaram NeuN ou GFAP, indicando que células adicionadas a regiões sexualmente dimórficas durante a puberdade se diferenciam em neurônios funcionais e células gliais. Assim, os hormônios pubertais modulam a proliferação celular ou a sobrevivência em grupos celulares dimórficos sexualmente de uma maneira dependente do sexo e da região cerebral e, dessa forma, contribuem para a manutenção de diferenças sexuais estruturais e funcionais durante a remodelação do cérebro adolescente.

Morte celular

A morte celular modulada por hormônios parece ser responsável pela emergência pós-natal de diferenças entre os sexos no volume do córtex visual primário de ratos (Nunez et al., 2001; Nunez et al., 2002). O número de células no córtex visual adulto é maior em ratos machos do que em fêmeas, e isto é devido a maiores taxas de morte celular durante a puberdade precoce em fêmeas. A ovariectomia pré-puberal abole a diferença de sexo no número de neurônios na idade adulta, indicando que os hormônios ovarianos, que atuam durante a puberdade, promovem a morte celular no córtex visual.

Volume de matéria branca

Hormônios testiculares podem influenciar mudanças no volume de substância branca durante o desenvolvimento cerebral do adolescente. Estudos de imagem do cérebro humano revelam aumentos lineares no volume de substância branca durante a adolescência, sendo a taxa de variação e o volume total maior nos meninos do que nas meninas (Giedd et al., 1999; Lenroot e Giedd, 2006). O aumento do volume de substância branca nos machos foi recentemente associado à atividade do receptor de andrógeno (AR) de testosterona (Perrin e outros, 2008). O volume de substância branca foi medido em adolescentes do sexo masculino, alguns dos quais carregaram uma variação do gene AR com um número maior de repetições CAG, o que diminui a atividade transcricional de AR. Este estudo encontrou uma correlação positiva mais forte entre os níveis de testosterona e o volume de substância branca em meninos com a forma mais eficiente de RA. Assim, a variação individual na função do receptor de andrógeno pode contribuir para diferenças individuais na transmissão e condução neural. Notavelmente, a testosterona parece influenciar o volume de substância branca aumentando o calibre axonal e não a mielinização (Perrin e outros, 2008).

Hormônios e experiência

Fica claro a partir dos exemplos acima que os hormônios esteróides pubertais podem influenciar o desenvolvimento do cérebro adolescente por ação direta dentro do sistema nervoso. Os hormônios também podem influenciar indiretamente o cérebro do adolescente, alterando as interações e experiências sociais. A experiência é um poderoso modelador do desenvolvimento cerebral e comportamental e opera através de muitos dos mesmos mecanismos subjacentes às influências hormonais no desenvolvimento do cérebro. Nesta seção, comparamos mecanismos de organização dependente de hormônios e dependência de experiência de circuitos neurais.

Algumas experiências são comuns a todos os membros de uma espécie e fornecem informações sensoriais sobre o ambiente em que a espécie evoluiu. No desenvolvimento do cérebro “com expectativa de experiência”, a experiência é essencial e deve ser encontrada durante um tempo específico de desenvolvimento para o desenvolvimento adequado e adaptativo do sistema nervoso (Greenough et al., 1987). Exemplos de desenvolvimento com expectativa de experiência incluem a exigência de exposição a padrões visuais e de luz para o desenvolvimento adequado do córtex visual (Borges e Berry, 1978; Timney et al., 1978) e a exigência de exposição à linguagem em um tempo de desenvolvimento específico para o desenvolvimento normal da linguagem (Fromkin et al., 1974; Kenneally et al., 1998). Muitas formas de modelagem neural com expectativa de experiência ocorrem durante períodos críticos de desenvolvimento, e surgem através da eliminação ativa ou da poda de sinapses superproduzidas e do fortalecimento de circuitos neurais relevantes (Preto e verde, 1997; Greenough et al., 1987). Em contraste com as experiências que são universais, alguns tipos de experiência são particulares a um indivíduo e medeiam o desenvolvimento do cérebro “dependente da experiência” (Greenough et al., 1987). O desenvolvimento dependente da experiência não ocorre necessariamente durante um período crítico, e ocorre à medida que novas sinapses são formadas em resposta a eventos significativos na vida do indivíduo. Conexões sinápticas que são ativadas e fortalecidas pela experiência são seletivamente integradas em um circuito neural.

Os efeitos dos hormônios puberais no cérebro do adolescente, sejam eles diretos ou indiretos por meio da alteração da experiência social, são provavelmente um tipo de desenvolvimento dependente de experiência, porque o tempo e a quantidade de exposição hormonal podem variar muito entre os indivíduos. Nosso trabalho com o hamster sírio masculino mostra que o momento do aumento puberal na secreção do hormônio gonadal é uma variável que influencia a expressão de comportamentos sociais na vida adulta. Além disso, essa influência dos hormônios deve ser via ação hormonal direta no cérebro, porque a experiência social não foi manipulada nesses experimentos. Durante o desenvolvimento do adolescente humano, no entanto, mudanças na secreção hormonal e mudanças na experiência social são concomitantes, e é impossível dissecar as influências diretas e indiretas dos hormônios no desenvolvimento comportamental. Para começar a abordar esta questão experimentalmente, perguntamos se a experiência social durante a adolescência poderia melhorar as conseqüências adversas da ausência de testosterona puberal sobre o comportamento sexual em hamsters machos.

Os hamsters foram submetidos à gonadectomia antes da puberdade às três semanas de idade. Entre as semanas 4 e 8 de idade, durante o período normal da puberdade e adolescência, os indivíduos receberam repetidas (3x / semana) 15-min sem contacto com as fêmeas iniciadas com estradiol e progesterona, encerradas numa caixa de rede (NoT + feminino), exposições repetidas a uma caixa de malha vazia (caixa NoT + mesh), ou nenhuma experiência (NoT + Ø). As manipulações experimentais foram descontinuadas às 8 semanas de idade e, em seguida, às 11 semanas de idade (7 semanas pós-gonadectomia), todos os participantes receberam implantes de testosterona subcutâneos uma semana antes dos testes comportamentais com uma fêmea receptiva. O comportamento sexual desses grupos 3 foi comparado ao de um quarto grupo de homens que experimentaram testosterona endógena durante a puberdade (T). Os homens neste grupo foram gonadectomizados como adultos, receberam reposição de testosterona sete semanas após a gonadectomia e foram testados com uma fêmea receptiva uma semana depois. A exposição sem contato de machos de NoT a fêmeas de cio durante a puberdade restaurou parcialmente vários comportamentos reprodutivos, incluindo aliciamento genital e ejaculação. Número de ejaculação (Figura 5) e a latência da ejaculação não diferiu entre os machos NoT + fêmeas e T machos. Em contraste, o grupo T teve mais ejaculações do que os grupos de caixa de malha NoT + Ø e NoT + (Figura 5) Neste experimento, os níveis de testosterona plasmática produzidos pelos implantes foram inesperadamente baixos nas fêmeas NoT + (2.82 ± 0.36 ng / ml, p <0.038) em comparação com a caixa de malha NoT + (3.86 ± 0.17 ng / ml) e grupos T (3.72 ± 0.19 ng / ml). Se os níveis de T nas fêmeas NoT + fossem semelhantes aos do grupo T, seu comportamento poderia ter sido ainda mais parecido com o do grupo T e diferente dos grupos de caixa de malha NoT + Ø e NoT +. Os resultados deste experimento indicam que a exposição a estímulos sensoriais femininos durante a adolescência pode compensar pelo menos parcialmente a ausência de testosterona puberal e sugere que os efeitos diretos e indiretos dos hormônios no desenvolvimento do comportamento podem operar nos mesmos substratos neurais e através dos mesmos mecanismos. Os hormônios da puberdade e a experiência podem se sinergizar para solidificar a reconfiguração neural que ocorre durante a adolescência.

Fig 5 

A experiência social adolescente restaura o comportamento ejaculatório de adultos em hamsters sírios machos sem testosterona na puberdade. Na ausência de experiência social, os homens gonodectomizados (GDX) antes da puberdade apresentaram significativamente menos ejaculações do que os positivos ...

Resumo e direções futuras

Aqui revisamos as evidências de que o cérebro adolescente é organizado uma segunda vez por hormônios esteróides gonadais secretados durante a puberdade, e descrevemos nossa recente experiência sobre se a organização adolescente do comportamento de acasalamento pelos hormônios da puberdade é regulada por um período sensível discreto que abre e fecha em o início e o desfecho da adolescência, respectivamente. Descobrimos que o período sensível para a organização dependente de testosterona do comportamento de acasalamento masculino provavelmente não é separável do período neonatal, uma vez que nossos tratamentos de testosterona de “puberdade precoce” foram iniciados imediatamente após o término geralmente aceito do período perinatal no dia pós-natal 10 e comportamento adulto efetivamente organizado. Esses dados indicam que a visão clássica dos mecanismos organizacionais e ativadores da ação dos esteroides deve ser revisada para incorporar uma janela estendida de sensibilidade pós-natal decrescente à organização do comportamento masculino de acasalamento por hormônios esteróides que termina após a puberdade e a adolescência.

A revisão da visão clássica dos efeitos organizacionais e ativadores dos hormônios esteróides leva necessariamente a novas questões. Na visão clássica, os hormônios ovarianos desempenham pouco ou nenhum papel na diferenciação sexual do cérebro e do comportamento, mas há evidências de que a exposição ao hormônio ovariano durante a adolescência altera permanentemente o comportamento adulto das fêmeas. O que ainda não se sabe é se os comportamentos de mulheres adultas são regulados por períodos sensíveis do adolescente, ou se a organização comportamental é possível em momentos anteriores ou posteriores. A compreensão da regulação do período sensível da organização dependente de esteróides melhorará muito a nossa compreensão das conseqüências do início puberal precoce ou tardio em meninas, o que é uma questão oportuna considerando que o início puberal em meninas avançou substancialmente nos últimos anos (Parent et al., 2003).

Outra importante área de investigação é determinar os mecanismos pelos quais fatores sociais e ambientais mediam os efeitos dos hormônios esteróides gonadais no comportamento. Demonstramos que as experiências sociais melhoram os déficits comportamentais induzidos pela ausência de hormônios gonadais durante a adolescência, sugerindo que as experiências sociais podem modular os mesmos circuitos neurais que são ajustados e aperfeiçoados durante a adolescência para permitir a exibição apropriada de comportamentos adultos. Estudos futuros focarão nos mecanismos neurais pelos quais as experiências sociais e os hormônios da puberdade interagem para organizar o cérebro durante a adolescência. Também será proveitoso determinar como a experiência e os hormônios da puberdade interagem para influenciar outros tipos de comportamento social, como agressão e comportamento parental.

Finalmente, ainda há muito a aprender sobre as semelhanças, diferenças e relações entre os períodos de organização perinatal e peripuberal. Parece claro que a organização em dois estágios nos machos é uma função das duas vezes na vida em que a secreção de testosterona se torna elevada. Além disso, a testosterona parece masculinizar e defeminizar os circuitos neurais durante os dois tempos. Nestes aspectos, os períodos perinatal e peripuberal são semelhantes. No entanto, não está claro se as ações androgênicas e estrogênicas da testosterona estão em jogo durante a organização peripuberal, pois elas são perinatais e, como já discutido, os hormônios ovarianos parecem ser um ator maior durante a organização peripuberal feminina do que durante a organização perinatal. . O papel potencial de níveis elevados de esteróides adrenais durante a adrenarca, que precede a puberdade em humanos, também é largamente inexplorado. Outra diferença notável entre os períodos perinatal e peripuberal, pelo menos para a organização do comportamento masculino de acasalamento, é o grau de organização que ocorre. A sensibilidade à organização dependente de esteróides é menor durante a adolescência do que durante a vida pós-natal precoce, o que é provável porque o período perinatal de organização reduz a maleabilidade futura e a plasticidade dos circuitos organizados. Além dessa diferença quantitativa, se há uma diferença qualitativa nos mecanismos pelos quais os hormônios perinatal e puberal esculpem dimorfismos sexuais estruturais, por exemplo, modulação da proliferação celular, sobrevivência celular, fenótipo celular, conectividade, não está claro. Embora o estudo experimental da relação entre os períodos perinatal e peripuberal de organização dependente de hormônios seja incipiente, parece seguro dizer que o período perinatal de organização, ao determinar a trajetória inicial de desenvolvimento da diferenciação sexual, estabelece os parâmetros dentro dos quais os hormônios peripubéricos operam. e prenuncia o que está por vir durante a adolescência.

Agradecimentos

O trabalho revisado de nosso laboratório foi suportado por R01-MH068764, T32-MH070343, NIH F31-MH070125 e NIH F32-MH068975.

Notas de rodapé

Isenção de responsabilidade do editor: Este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito para publicação. Como um serviço aos nossos clientes, estamos fornecendo esta versão inicial do manuscrito. O manuscrito será submetido a edição de texto, formatação e revisão da prova resultante antes de ser publicado em sua forma final citável. Observe que, durante o processo de produção, podem ser descobertos erros que podem afetar o conteúdo, e todas as isenções legais que se aplicam ao periódico pertencem a ele.

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