Plasticidade Cerebral e Comportamento no Cérebro em Desenvolvimento (2011)

Estágios do desenvolvimento do cérebro

tabela 1 descreve os estágios gerais característicos do desenvolvimento do cérebro em todos os mamíferos. Células que são destinadas a produzir o sistema nervoso começam a se formar cerca de três semanas após a fertilização em humanos. Essas células formam o tubo neural, que é o berçário do cérebro e mais tarde é chamado de zona subventricular. Células que são destinadas a formar o cérebro começam a divisão com cerca de seis semanas de idade e por volta de 14 semanas o cérebro parece distintamente humano, embora não comece a formar sulcos e giros até cerca de sete meses. A maioria da neurogênese está completa em cinco meses, com uma importante exceção sendo as células do hipocampo, que continuam a formar neurônios ao longo da vida. Existem cerca de dez bilhões de células necessárias para formar o córtex cerebral humano em cada hemisfério. Essas células são formadas rapidamente e estima-se que, em seu pico, haja cerca de neurônios 250,000 formados por minuto. É óbvio que qualquer perturbação cerebral neste momento poderia ter consequências significativas.

 

Tabela 1.

Estágios do desenvolvimento do cérebro

Uma vez formados os neurônios, eles começam a migrar ao longo das vias fibrosas formadas pelas células gliais radiais, que se estendem da zona subventricular para a superfície do córtex cerebral (Figura 1). A zona subventriucular parece conter um mapa primitivo do córtex que predispõe as células formadas em uma região subventricular específica a migrar para uma determinada localização cortical. À medida que as células migram, elas têm um potencial ilimitado de destino celular, mas à medida que alcançam seu destino, a interação de genes, maturação e influências ambientais cada vez mais os direciona para a diferenciação em um tipo de célula particular. Uma vez que as células atingem seu destino final, elas começam a amadurecer por: (1) dendritos em crescimento para fornecer área de superfície para sinapses com outras células; e, (2) estendendo os axônios aos alvos apropriados para iniciar a formação de sinapses.

 

Figura 1. Painel do

As células migram da zona subventricular ao longo da glia radial até sua localização adulta eventual (Kolb & Whishaw, 2009).

A formação de dendritos começa no período pré-natal em humanos, mas continua por muito tempo após o nascimento. Dendritos em recém-nascidos começam como processos individuais que se projetam do corpo celular e nos dois anos seguintes esses processos são elaborados e as espinhas, que são a localização da maioria das sinapses excitatórias, são formadas. O crescimento dendrítico é lento, da ordem de micrômetros por dia. Os axônios crescem cerca de 1000 vezes mais rápido, ou seja, cerca de um milímetro por dia. Essa taxa de crescimento diferencial é importante porque os axônios em crescimento mais rápido podem entrar em contato com as células-alvo antes que os dendritos dessa célula sejam completamente formados. Como resultado, os axônios podem influenciar a diferenciação dendrítica e a formação de circuitos cerebrais.

A formação de sinapses no córtex cerebral humano representa um desafio formidável, com um total de mais de 100,000 trilhões (10¹⁴). Esse número enorme não poderia ser determinado por um programa genético, mas apenas os contornos gerais das conexões neurais no cérebro serão geneticamente predeterminados. O vasto conjunto de sinapses é assim guiado por uma variedade de sinais e sinais ambientais. Como veremos, a manipulação de diferentes tipos de pistas e sinais pode produzir diferenças dramáticas nos circuitos cerebrais.

Devido à incerteza no número de neurônios que atingirão seu destino adequado e à adequação das conexões que eles formam, o cérebro superproduz os neurônios e as conexões durante o desenvolvimento, com o pico de formação de sinapses entre um e dois anos, dependendo a região do córtex. Assim como um escultor que cria uma estátua com um bloco de pedra e um cinzel para remover as partes indesejadas, o cérebro tem um sistema paralelo no qual as células e conexões desnecessárias são removidas pela morte celular e pela poda sináptica. Os formões metafóricos no cérebro podem ser de muitas formas, incluindo algum tipo de sinal epigenético, uma ampla gama de experiências, hormônios gonadais e até estresse.

O efeito dessa perda celular e poda sináptica pode ser visto em mudanças na espessura cortical ao longo do tempo. Ou seja, o córtex torna-se mensuravelmente mais fino em um gradiente caudal-rostral, começando por volta dos dois anos de idade e continuando até pelo menos 20 anos de idade. É possível correlacionar o afinamento cortical com o desenvolvimento comportamental. Por exemplo, os resultados de estudos de ressonância magnética de alterações na espessura cortical mostraram que o aumento da destreza motora está associado a uma diminuição da espessura cortical na região da mão do córtex motor esquerdo em destros (O'Hare & Sowell, 2008). Uma exceção para o thinner é que uma regra melhor é vista no desenvolvimento de alguns processos de linguagem, mas não todos. Assim, estudos de ressonância magnética mostraram que um espessamento do córtex frontal inferior esquerdo (aproximadamente a área de Broca) está associado a um maior processamento fonológico (ou seja, a compreensão dos sons da fala). Essa associação única entre espessura e comportamento cortical não é característica das funções da linguagem em geral. Por exemplo, o desenvolvimento de vocabulário está correlacionado com a diminuição da espessura cortical em regiões corticais difusas (O'Hare & Sowell, 2008).

A relação entre a espessura cortical e o desenvolvimento comportamental é provavelmente uma explicação para a variação no desenvolvimento de habilidades comportamentais em crianças. Por exemplo, o atraso no desenvolvimento da linguagem em crianças com inteligência e destreza motora normais (cerca de 1% de crianças) poderia ser o resultado de mudanças mais lentas que o normal na espessura cortical. Por que isso pode ser desconhecido.

O estágio final do desenvolvimento do cérebro é o desenvolvimento da glia para formar mielina. O nascimento de astrócitos e oligodendrócitos começa após a maior parte da neurogênese estar completa e continua ao longo da vida. Embora os axônios do SNC possam funcionar antes da mielinização, a função normal do adulto é atingida somente após a mielinização estar completa, ou seja, após os 18 anos de idade em regiões como o córtex pré-frontal, parietal posterior e temporal anterior.

O desenvolvimento do cérebro, portanto, é composto por uma cascata de eventos que começam com a mitose e terminam com a formação da mielina. O efeito das perturbações e experiências cerebrais variará, portanto, com o estágio preciso do desenvolvimento do cérebro. Não deveríamos nos surpreender, por exemplo, que experiências e / ou perturbações durante a mitose tivessem efeitos bastante diferentes do que eventos similares durante a sinaptogênese ou mais tarde durante a poda. As experiências estão essencialmente agindo em cérebros muito diferentes em diferentes estágios de desenvolvimento.

Características especiais do desenvolvimento do cérebro

Duas características do desenvolvimento do cérebro são especialmente importantes para entender como as experiências podem modificar a organização cortical. Primeiro, as células que revestem a zona subventricular são células-tronco que permanecem ativas ao longo da vida. Essas células-tronco podem produzir células progenitoras neurais ou gliais que podem migrar para a substância cerebral branca ou cinzenta, mesmo na idade adulta. Essas células podem permanecer quiescentes nesses locais por longos períodos, mas podem ser ativadas para produzir neurônios e / ou glia. O papel dessas células é mal compreendido no momento, mas elas provavelmente formam a base de pelo menos uma forma de neurogênese pós-natal, especialmente após a lesão (por exemplo, Gregg, Shingo e Weiss, 2001; Kolb et al., 2007). Além disso, o cérebro de mamíferos, incluindo o cérebro de primatas, pode gerar neurônios na vida adulta que são destinados ao bulbo olfatório, à formação hipocampal e possivelmente a outras regiões (por exemplo, Eriksson et al., 1998; Gould, Tanapat, Hastings, & Shors, 1999; Kempermann & Gage, 1999). O papel funcional dessas células ainda é controverso, mas sua geração pode ser influenciada por muitos fatores, incluindo experiência, drogas, hormônios e lesões.

A segunda característica especial é que os dendritos e espinhos mostram notável plasticidade em resposta à experiência e podem formar sinapses em horas e possivelmente até minutos depois de algumas experiências (por exemplo, Greenough & Chang, 1989). Na superfície, isso parece estar em desacordo com o processo de superprodução de sinapses seguido pela poda sináptica descrita anteriormente. Um ponto chave é que, embora a poda sináptica seja uma característica importante do desenvolvimento do cérebro, o cérebro continua a formar sinapses durante toda a vida e, de fato, essas sinapses são necessárias para processos de aprendizado e memória. Greenough, preto e Wallace (1987) Argumentaram que existe uma diferença fundamental entre os processos que governam a formação de sinapses no desenvolvimento cerebral inicial e aqueles durante o desenvolvimento posterior do cérebro e a idade adulta. Especificamente, eles argumentam que as sinapses formadas precoces são experiências “esperadas”, que agem para removê-las. Eles chamam essas sinapses de “experiência-expectante” e notam que elas são encontradas difusamente por todo o cérebro. Em contraste, a formação posterior de sinapses é mais focalizada e localizada nas regiões envolvidas no processamento de experiências específicas. Eles rotulam essas sinapses como “dependentes de experiência”. Um aspecto curioso dos efeitos dependentes de experiência nas sinapses é que não apenas as experiências específicas levam à formação seletiva de sinapses, mas também à perda sináptica seletiva. Assim, as experiências estão mudando as redes neurais pela adição e remoção de sinapses. Isso nos leva à questão da plasticidade cerebral.

1. Experiências sensoriais e motoras

A maneira mais simples de manipular a experiência através das idades é comparar a estrutura cerebral dos animais que vivem em jaulas de laboratório padrão aos animais colocados em ambientes severamente empobrecidos ou nos chamados ambientes enriquecidos. Criar animais em ambientes carentes, como escuridão, silêncio ou isolamento social, claramente retarda o desenvolvimento do cérebro. Por exemplo, cachorros criados em cachorros mostram uma ampla gama de anormalidades comportamentais, incluindo uma insensibilidade virtual a experiências dolorosas (Hebb, 1949). Da mesma forma, criar animais tão diversos como macacos, gatos e roedores no escuro interfere severamente no desenvolvimento do sistema visual. Talvez os estudos de privação mais conhecidos sejam os de Weisel e Hubel (1963) que suturou uma pálpebra de gatinhos fechados e mais tarde mostrou que quando o olho foi aberto, houve uma perda duradoura de visão espacial (ambliopia) (por exemplo, Giffin & Mitchell, 1978). Foi apenas recentemente, entretanto, que os pesquisadores consideraram o fenômeno oposto, a saber, dar aos animais experiências visuais enriquecidas para determinar se a visão poderia ser melhorada. Em um estudo elegante, Prusky et al. (Prusky, Silver, Tschetter, Alam e Douglas, 2008) utilizou uma nova forma de estimulação visual na qual ratos foram colocados em um sistema optocinético virtual no qual linhas verticais de diferentes freqüências espaciais passaram pelo animal. Se os olhos estiverem abertos e orientados para a grade móvel, é impossível para os animais, incluindo humanos, evitar o rastreamento das linhas móveis, se a freqüência espacial estiver dentro da faixa de percepção. Os autores colocaram os animais no aparelho durante cerca de duas semanas após o dia da abertura dos olhos (dia pós-natal 15). Quando testados quanto à acuidade visual na idade adulta, os animais mostraram um aumento de 25% na acuidade visual em relação aos animais sem o tratamento precoce. A beleza do estudo Prusky é que a função visual aprimorada não foi baseada em treinamento específico, como na aprendizagem de um problema, mas ocorreu naturalmente em resposta à entrada visual aprimorada.

Nós tentamos melhorar a experiência tátil usando um procedimento criado pela primeira vez por Schanberg e campo (1987). Nestes estudos, os ratos infantis receberam estimulação tátil com um pequeno pincel para 15 minutos, três vezes por dia, durante os dias 10 – 15, começando no nascimento. Quando os bebês foram estudados na idade adulta, eles mostraram tanto melhor desempenho motor especializado quanto aprendizado espacial, bem como mudanças na organização sináptica através do córtex cerebral (por exemplo, Kolb & Gibb, 2010). Embora o mecanismo preciso de ação da estimulação tátil não seja conhecido, mostramos que a estimulação tátil leva a um aumento na produção de um fator neurotrófico, o fator de crescimento de fibroblastos 2 (FGF-2) na pele e no cérebro (Gibb, 2004). O FGF-2 é conhecido por desempenhar um papel no desenvolvimento normal do cérebro e pode estimular a recuperação da lesão cerebral perinatal (por exemplo, Comeau, Hastings e Kolb, 2007). A expressão de FGF-2 também é aumentada em resposta a uma variedade de tratamentos, incluindo alojamento enriquecido e drogas psicoativas, os quais estimulam mudanças plásticas no cérebro (veja abaixo).

Outra maneira de melhorar as funções sensoriais e motoras é colocar os animais em ambientes complexos, em que há uma oportunidade para os animais interagirem com um ambiente sensorial e social mutável e se engajarem em muito mais atividade motora do que o enjaulamento regular. Esses estudos identificaram uma grande variedade de alterações neurais associadas a essa forma de “enriquecimento”. Elas incluem aumentos no tamanho do cérebro, espessura cortical, tamanho dos neurônios, ramificações dendríticas, densidade da coluna, sinapses por neurônio, número e complexidade glial e arborização vascular. (por exemplo: Greenough & Chang, 1989; Siervaag & Greenough, 1987). A magnitude dessas mudanças não deve ser subestimada. Por exemplo, em nossos próprios estudos sobre os efeitos da carcaça de ratos jovens em dias 60 em ambientes enriquecidos, observamos com confiabilidade mudanças no peso total do cérebro na ordem de 7-10% (por exemplo, Kolb, 1995). Esse aumento no peso do cérebro reflete o aumento do número de glia e vasos sanguíneos, o tamanho do soma dos neurônios, os elementos dendríticos e as sinapses. Seria difícil estimar o número total de sinapses aumentadas, mas é provavelmente da ordem de 20% no córtex, o que é uma mudança extraordinária. É importante ressaltar que, embora tais estudos mostrem mudanças dependentes de experiência em qualquer idade, há duas rugas inesperadas. Primeiro, ratos adultos em qualquer idade mostram um grande aumento no comprimento dendrítico e na densidade da espinha através da maior parte do córtex cerebral, ao passo que os ratos jovens mostram um aumentar em comprimento dendrítico, mas um diminuir na densidade da coluna. Ou seja, os animais jovens mostram uma mudança qualitativamente diferente na distribuição de sinapses em neurônios piramidais em comparação com animais mais velhos (Kolb et al., 2003a). Em segundo lugar, quando as mães grávidas foram colocadas em ambientes complexos durante oito horas por dia antes da gravidez e depois durante as três semanas de gestação, a análise dos cérebros adultos dos seus filhos mostrou diminuir em comprimento dendrítico e um aumentar na densidade da coluna. Assim, não só existe um efeito de pré-natal experiência, mas o efeito foi qualitativamente diferente da experiência, tanto no período juvenil como na idade adulta. Curiosamente, todas as mudanças em resposta à habitação complexa levam a funções cognitivas e motoras aprimoradas.

Existem três mensagens claras desses estudos. Primeiro, uma ampla gama de experiências sensoriais e motoras pode produzir mudanças plásticas duradouras no cérebro. Em segundo lugar, a mesma experiência pode alterar o cérebro de maneira diferente em diferentes idades. Terceiro, não existe uma relação simples entre os detalhes da plasticidade sináptica e o comportamento durante o desenvolvimento. O que é certo, no entanto, é que essas primeiras experiências têm um poderoso efeito sobre a organização do cérebro, tanto durante o desenvolvimento quanto na idade adulta.

2. Drogas psicoativas

Há muito se sabe que a exposição precoce ao álcool é deletéria para o desenvolvimento do cérebro, mas só recentemente foi demonstrado que outras drogas psicoativas, incluindo medicamentos controlados, podem alterar drasticamente o desenvolvimento do cérebro. Robinson e Kolb (2004) descobriram que a exposição a estimulantes psicomotores na idade adulta produziu grandes mudanças na estrutura das células no PFC e no nucleus accumbens (NAcc). Especificamente, enquanto essas drogas (anfetamina, cocaína, nicotina) produziram aumentos no comprimento dendrítico e na densidade da coluna no córtex pré-frontal medial (CPFm) e NAcc, houve uma diminuição dessas medidas no córtex frontal orbital (OFC), ou em alguns casos sem mudança. Eles subsequentemente mostraram que virtualmente toda classe de drogas psicoativas também produz mudanças no PFC, e que os efeitos são consistentemente diferentes nas duas regiões pré-frontais. Dado que o cérebro em desenvolvimento é frequentemente exposto a drogas psicoativas, seja no útero ou durante o desenvolvimento pós-natal, perguntamos que efeitos essas drogas teriam no desenvolvimento cortical.

Nossos primeiros estudos analisaram os efeitos da anfetamina ou do metilfenidato administrados durante o período juvenil (por exemplo, Diaz, Heijtz, Kolb, & Forssberg, 2003). Ambas as drogas alteraram a organização do PFC. As alterações dendríticas foram associadas ao comportamento anormal da brincadeira nos ratos tratados com drogas, uma vez que eles apresentaram uma iniciação reduzida do jogo em comparação aos companheiros tratados com solução salina, bem como desempenho prejudicado em um teste de memória de trabalho. Estimulantes psicomotores, portanto, parecem alterar o desenvolvimento do CPF e isso se manifesta em anormalidades comportamentais em comportamentos pré-frontais relacionados mais tarde na vida.

As crianças também podem ser expostas a medicamentos prescritos in utero ou pós-natal. Três classes comumente prescritas de drogas são antipsicóticos, antidepressivos e ansiolíticos. Todos os três têm efeitos dramáticos no desenvolvimento cortical. Frost, Cerceo, Carroll e Kolb (2009) analisaram a arquitetura dendrítica em camundongos adultos tratados com drogas antipsicóticas paradigmáticas típicas (haloperidol) ou atípicas (olanzapina) em estágios de desenvolvimento correspondentes aos estágios fetais (dias pós-natais 3-10) ou fetais e da primeira infância (pós-natal 3-20) em humanos. Ambas as drogas produziram reduções no comprimento dendrítico, na complexidade de ramificação dendrítica e na densidade da coluna nos córtices medial pré-frontal e orbital. Em um estudo subsequente em ratos, os autores mostraram deficiências em tarefas neuropsicológicas relacionadas ao CPF, como a memória de trabalho.

Num conjunto paralelo de estudos, analisámos o efeito da exposição pré-natal ao diazepam ou fluoxetina em ratos (Kolb, Gibb, Pearce e Tanguay, 2008). Ambas as drogas afetaram o desenvolvimento cerebral e comportamental, mas de maneiras opostas. O diazepam pré-natal aumentou o comprimento dendrítico e a densidade da coluna em células piramidais no córtex parietal e isso foi associado a funções motoras melhoradas. Em contraste, a fluoxetina diminuiu as medidas dendríticas e isso foi correlacionado com déficits de aprendizagem espacial na idade adulta.

Uma outra questão é se a exposição precoce a drogas psicoativas pode alterar a plasticidade cerebral mais tarde na vida. Anteriormente, mostramos que se ratos adultos recebem anfetamina, cocaína ou nicotina e depois são colocados em ambientes complexos, a plasticidade neuronal foi bloqueada (Hamilton & Kolb, 2005; Kolb, Gorny, Samaha e Robinson, 2003b). Em um estudo subseqüente, nós demos o metilfenidato aos ratos jovens e, depois, na idade adulta, colocamos esses animais em ambientes complexos e, mais uma vez, descobrimos que a exposição precoce à droga bloqueava as mudanças dependentes de experiência esperadas no córtex (Comeau & Kolb, 2011). Além disso, em um estudo paralelo, mostramos que a exposição juvenil ao metilfenidato prejudicou o desempenho em tarefas neuropsicológicas sensíveis ao funcionamento pré-frontal.

Em suma, a exposição a medicamentos controlados e a drogas de abuso tem um efeito profundo no desenvolvimento pré-frontal e nos comportamentos relacionados à idade pré-frontal. Estes efeitos parecem duradouros ou permanentes e podem influenciar a plasticidade cerebral na idade adulta. Os efeitos graves e inesperados dos medicamentos prescritos no cérebro e no desenvolvimento comportamental são, sem dúvida, importantes no desenvolvimento do cérebro infantil humano. Claramente, não é um simples apelo sobre se as mães grávidas com depressão grave, psicose ou transtornos de ansiedade devem ser prescritas medicações, uma vez que essas condições comportamentais provavelmente afetam o desenvolvimento cerebral do bebê e, especialmente, na medida em que existem patologias maternas. interações infantis. A pesquisa sugere, no entanto, que tais medicamentos devem ser usados ​​com uma dose tão baixa quanto possível e não simplesmente por seus efeitos “calmantes” em mães com ansiedade leve.

3. Hormônios gonadais

O efeito mais óbvio da exposição aos hormônios gonadais durante o desenvolvimento é a diferenciação dos genitais que começa no período pré-natal. Neste caso, a produção de testosterona pelos machos leva ao desenvolvimento da genitália masculina. Mais tarde na vida, tanto o estrogênio quanto a testosterona afetam os receptores em muitas regiões do corpo, incluindo o cérebro. Estudos de ressonância magnética do desenvolvimento do cérebro humano mostraram grandes diferenças na taxa de desenvolvimento do cérebro nos dois sexos (O'Hare & Sowell, 2008). Especificamente, o volume total de cérebro atinge a assíntota em fêmeas em torno da idade 11 e 15 em machos e fêmeas, respectivamente. Mas há mais no dimorfismo sexual no cérebro do que na taxa de maturação. Por exemplo, Kolb e Stewart (1991) mostraram em ratos que os neurônios no mPFC tinham campos dendríticos maiores nos machos e que os neurônios no OFC tinham células maiores nas fêmeas. Essas diferenças desapareceram quando os animais foram gonadectomizados no nascimento. Similarmente, Goldstein et al. (2001) fez uma avaliação abrangente do volume de 45 regiões diferentes do cérebro de exames de ressonância magnética de indivíduos adultos saudáveis. Havia diferenças de sexo em volume, em relação ao volume cerebral total, e isso era especialmente verdadeiro no PFC: as fêmeas tinham um volume relativamente maior de PFC dorsolateral, enquanto os homens tinham um volume relativamente maior de OFC. Este dimorfismo sexual está correlacionado com níveis regionais relativamente altos de receptores de esteróides sexuais durante o início da vida em animais de laboratório. Assim, aparece em humanos e em animais de laboratório que os hormônios gonadais alteram o desenvolvimento cortical. Isto é particularmente importante quando consideramos que os efeitos de outras experiências, como a exposição a habitações complexas ou estimulantes psicomotores, também são sexualmente dimórficos. Parece provável que muitas outras experiências de desenvolvimento possam alterar diferencialmente os cérebros feminino e masculino, embora poucos estudos realmente tenham feito essa comparação.

4. Relacionamentos pai-filho

Bebês de mamíferos que nascem em um estado imaturo enfrentam um desafio significativo no início da vida. Eles dependem dos pais e precisam aprender a identificar, lembrar e preferir os cuidadores. Embora agora saibamos que animais jovens (e até mesmo animais pré-natais) podem aprender mais do que se acreditava anteriormente (ver revisão por Hofer & Sullivan, 2008), há pouca dúvida de que os relacionamentos pais-filhos são críticos e que eles desempenham um papel fundamental no desenvolvimento do cérebro. Diferenças no padrão de interações materno-infantis precoces podem iniciar efeitos desenvolvimentais de longo prazo que persistem até a idade adulta (Myers, Brunelli, Squire, Shindledecker e Hofer, 1989). Por exemplo, estudos com roedores mostraram que o tempo gasto em contato, a quantidade de lambidas e cuidados maternos e o tempo que as mães passam em uma posição de repouso altamente estimulada e alta em arco correlacionam-se com uma variedade de diferenças somáticas e comportamentais. Na última década, Meaney e seus colegas (por exemplo, Cameron e outros, 2005) demonstraram que essas interações materno-infantis de roedores modificam sistematicamente o desenvolvimento da resposta ao estresse hipotalâmico-adrenal e uma variedade de comportamentos emocionais e cognitivos na vida adulta. Estas alterações estão correlacionadas com alterações nos receptores de corticosterona da membrana celular do hipocampo, que por sua vez são controlados por alterações na expressão gênica (Weaver et al., 2006).

Os efeitos das variações no cuidado materno não estão restritos ao hipocampo, no entanto, e podem ser bastante difundidos. Por exemplo, Fenoglio, Chen e Barum (2006) demonstraram que o maior cuidado materno durante a primeira semana de vida produziu mudanças duradouras nas vias de sinalização celular no hipotálamo e amígdala (também ver revisão por Fenoglio, Bruson, & Barum, 2006).

Não temos conhecimento de estudos similares que examinam a plasticidade neocortical e especialmente pré-frontal em resposta a diferenças nas interações materno-infantis, mas tais mudanças parecem prováveis. Mostramos, por exemplo, que a separação materna diária, que é o procedimento usado para aumentar as interações materno-infantis no Fenoglio et al. (2006) estudo, aumenta o comprimento dendrítico e densidade da coluna em ambos mPFC e OFC em ratos adultos (Muhammad & Kolb, 2011).

5. Relações entre pares

Sabe-se que as relações entre pares influenciam o comportamento dos adultos desde os estudos de Harlow (por exemplo, Harlow & Harlow, 1965). Uma das relações de pares mais poderosas é a brincadeira, que se mostrou importante para o desenvolvimento da competência social adulta (por exemplo, Pellis & Pellis, 2010). O lobo frontal desempenha um papel essencial no comportamento lúdico. Uma lesão infantil ao mPFC e OFC compromete o comportamento lúdico, embora de formas diferentes (por exemplo, Pellis et al., 2006). Em vista de tais resultados, nós hipotetizamos que o desenvolvimento, e subseqüente funcionamento, das duas regiões pré-frontais seriam diferencialmente alterados se o comportamento lúdico fosse manipulado no desenvolvimento. Os ratos juvenis tiveram assim a oportunidade de brincar com ratos adultos 1 ou 3 ou com 1 ou 3 outros animais juvenis. Não houve praticamente nenhum jogo com os animais adultos, mas o comportamento de brincar foi aumentado quanto mais animais jovens estavam presentes. A análise das células no CPF mostrou que os neurônios do OFC responderam ao número de pares presentes, e não se houve ou não brincadeira, enquanto os neurônios do mPFC responderam à quantidade de brincadeira, mas não ao número de coespecíficos (Bell, Pellis e Kolb, 2010). Subseqüentemente, mostramos em uma série de estudos que uma variedade de experiências precoces alteram o comportamento de brincadeira com ratos, incluindo estresse pré-natal, estimulação tátil pós-natal e exposição juvenil ao metilfenidato (por exemplo, Muhammad, Hossain, Pellis e Kolb, 2011) e, em cada caso, há anormalidades no desenvolvimento pré-frontal. Pode haver uma lição importante aqui quando consideramos condições em que a brincadeira da infância humana não é normal, como no autismo ou no transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). As anormalidades no comportamento lúdico podem influenciar o desenvolvimento pré-frontal e posterior comportamento adulto.

6. Estresse precoce

Há uma enorme literatura coletada nos últimos anos 60 mostrando os efeitos do estresse sobre o cérebro e o comportamento em adultos, mas é apenas mais recentemente que o papel do estresse perinatal em bebês foi apreciado. Sabe-se agora que tanto o estresse infantil quanto o gestacional predispõem os indivíduos a uma variedade de comportamentos desadaptativos e psicopatologias. Por exemplo, o estresse pré-natal é um fator de risco no desenvolvimento de esquizofrenia, TDAH, depressão e dependência de drogas (Anda et al., 2006; van den Bergh & Marcoen, 2004). Estudos experimentais com animais de laboratório confirmaram esses achados com os resultados gerais sendo que o estresse perinatal, tanto em roedores como em primatas não humanos, produziu anormalidades comportamentais como resposta ao estresse elevada e prolongada, dificuldade de aprendizagem e memória, déficits na atenção, alterações exploratórias. comportamento, comportamento social e lúdico alterados e uma maior preferência pelo álcool (por exemplo, revisão por Weinstock, 2008).

As mudanças plásticas na organização sináptica de cérebros de animais com estresse perinatal são menos bem estudadas, no entanto, e os efeitos parecem estar relacionados aos detalhes da experiência estressante. Por exemplo, Murmu et al. (2006) relataram que o estresse pré-natal moderado durante a terceira semana de gestação resultou em diminuição da densidade da coluna e do comprimento dendrítico tanto no mPFC quanto no OFC do degus adulto. Em contraste, Muhammad & Kolb (2011) descobriram que o estresse pré-natal leve durante a segunda semana de gestação diminuiu a densidade da coluna na mPFC, mas não teve nenhum efeito na OFC e aumentou a densidade da coluna na NAcc de ratos adultos. A análise do comprimento dendrítico mostrou um padrão um pouco diferente, pois houve um aumento no comprimento dendrítico em mPFC e NAcc, mas uma diminuição no OFC. Curiosamente, Mychasiuk, Gibb e Kolb (2011) descobriram que o estresse leve durante a segunda semana gestacional aumentou a densidade da coluna em ambos os mPFC e OFC quando os cérebros foram examinados em ratos jovens, em vez de adultos. Juntos, esses estudos mostram que as diferenças no tempo do estresse pré-natal e a idade em que o cérebro é examinado resultam em mudanças plásticas diferentes nos circuitos neuronais. Uma coisa que fica clara, porém, é que os efeitos do estresse pré-natal parecem ser diferentes daqueles do estresse adulto. Por exemplo, Liston et al. (2006) primeiro mostrou que o estresse adulto levou a uma diminuição na ramificação dendrítica e densidade da coluna no mPFC, mas um aumento no OFC.

Estamos cientes de apenas um estudo sobre os efeitos do estresse pós-natal precoce (separação materna) na organização sináptica em cérebros adultos. Portanto, Muhammad & Kolb (2011) descobriram que a separação materna aumentou a densidade da coluna em mPFC, OFC e NAcc em ratos adultos. O que ainda precisa ser determinado após o estresse pré-natal ou infantil é como essas diferenças nas mudanças sinápticas se relacionam com o comportamento posterior ou como os neurônios serão em resposta a outras experiências, como moradias complexas, brincadeiras ou relações entre pais e filhos. Tais estudos serão certamente a base de estudos futuros.

7. Flora intestinal

Imediatamente após o nascimento, os mamíferos são rapidamente povoados por uma variedade de micróbios indígenas. Estes micróbios influenciam o desenvolvimento de muitas funções do corpo. Por exemplo, a microbiota intestinal tem efeitos sistêmicos na função hepática (por exemplo, Björkholm et al., 2009). Porque existe uma relação conhecida entre distúrbios do neurodesenvolvimento, como autismo e esquizofrenia, e infecções por microorganismos patogênicos durante o período perinatal (por exemplo, Finegold e outros, 2002; Mittal, Ellman e Cannon, 2008), Diaz Heijtz et al. (no prelo) Perguntou-se se tais infecções poderiam alterar o desenvolvimento cerebral e comportamental. Eles fazem. Os autores compararam medidas do comportamento motor e do cérebro em camundongos que desenvolveram com ou sem mircrobiota intestinal normal. Os autores descobriram que as bactérias do intestino influenciam as vias de sinalização, o turnover dos neurotransmissores e a produção de proteínas relacionadas ao sistema sináptico no córtex e no estriado de camundongos em desenvolvimento, e essas mudanças foram associadas a mudanças nas funções motoras. Este é um achado emocionante, porque fornece uma visão sobre a forma como as infecções durante o desenvolvimento podem alterar o desenvolvimento do cérebro e o comportamento adulto subsequente.

8. Dieta

Existe extensa literatura sobre os efeitos de dietas com restrição proteica e / ou calórica sobre o desenvolvimento cerebral e comportamental (por exemplo, Lewis, 1990) mas muito menos é conhecido sobre os efeitos de dietas melhoradas no desenvolvimento do cérebro. É geralmente presumido que o corpo cura melhor quando é dada uma boa nutrição, por isso é razoável prever que o desenvolvimento do cérebro pode ser facilitado por suplementos vitamínicos e / ou minerais. A suplementação dietética de colina durante o período perinatal produz uma variedade de mudanças tanto no comportamento quanto no cérebro (Meck & Williams, 2003). Por exemplo, a suplementação perinatal de colina leva à melhoria da memória espacial em vários testes de navegação espacial (por exemplo, Meck & Williams, 2003; Tees, & Mohammadi, 1999) e aumenta os níveis de fator de crescimento nervoso (NGF) no hipocampo e neocórtex (por exemplo, Sandstrom, Loy, & Williams, 2002). Halliwell, Tees e Kolb (2011) fizeram estudos semelhantes e descobriram que a suplementação de colina aumentou o comprimento dendrítico através do córtex cerebral e nos neurônios piramidais do CA1 hipocampal.

Halliwell (2011) também estudou os efeitos da adição de um suplemento vitamínico / mineral ao alimento de ratos lactantes. Ela optou por usar um suplemento dietético que foi relatado para melhorar o humor e a agressividade em adultos e adolescentes com vários distúrbios (Leung, Wiens & Kaplan, 2011) e diminuição da raiva, níveis de atividade e retraimento social no autismo com um aumento na espontaneidade (Mehl-Madrona, Leung, Kennedy, Paul e Kaplan, 2010). A análise da descendência adulta de ratos lactantes alimentados com o mesmo suplemento encontrou um aumento no comprimento dendrítico em neurônios em mPFC e córtex parietal, mas não em OFC. Além disso, a dieta foi eficaz em reverter os efeitos do estresse pré-natal leve na redução do comprimento dendrítico na OFC.

Ainda há muito a aprender sobre os efeitos da restrição dietética e da suplementação no desenvolvimento de redes e comportamentos neuronais. Ambos os procedimentos alteram o desenvolvimento do cérebro, mas como em muitos outros fatores discutidos aqui, não temos uma imagem clara de como as primeiras experiências irão interagir com experiências posteriores, como as drogas psicoativas, para alterar o cérebro e o comportamento.

Gostaríamos de agradecer ao NSERC e ao CIHR pelo seu apoio de longo prazo aos estudos relacionados ao nosso trabalho discutido nesta revisão. Também agradecemos a Cathy Carroll, Wendy Comeau, Dawn Danka, Grazyna Gorny, Celeste Hallwell, Richelle Mychasiuk, Arif Muhammad e Kehe Xie por suas muitas contribuições para os estudos.

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