Controvérsias sobre a maior vulnerabilidade do cérebro adolescente para desenvolver dependência (2013)

Frente Pharmacol. 2013; 4: 118.

Publicado on-line Nov 28, 2013. doi:  10.3389 / fphar.2013.00118
 

Sumário

A adolescência, definida como uma fase de transição rumo à autonomia e independência, é um momento natural de aprendizado e adaptação, particularmente no contexto de metas de longo prazo e aspirações pessoais. É também um período de busca intensificada de sensações, incluindo a tomada de risco e comportamentos imprudentes, que é uma das principais causas de morbidade e mortalidade entre adolescentes. Observações recentes sugerem que uma imaturidade relativa nos sistemas neurais corticais frontais pode estar subjacente à propensão do adolescente a comportamentos de risco e comportamentos perigosos não inibidos. No entanto, estudos pré-clínicos e clínicos convergentes não suportam um modelo simples de imaturidade cortical frontal, e há evidências substanciais de que adolescentes se envolvem em atividades perigosas, incluindo abuso de drogas, apesar de conhecer e compreender os riscos envolvidos. Portanto, um consenso atual considera que muito desenvolvimento cerebral durante a adolescência ocorre em regiões e sistemas cerebrais que estão criticamente envolvidos na percepção e avaliação de risco e recompensa, levando a mudanças importantes no processamento social e afetivo. Portanto, ao invés de ingênuo, imaturo e vulnerável, o cérebro adolescente, particularmente o córtex pré-frontal, deve ser considerado como pré-fixado para esperar novas experiências. Nessa perspectiva, a busca por emoções pode não representar um perigo, mas sim uma janela de oportunidades que permite o desenvolvimento do controle cognitivo por meio de múltiplas experiências. No entanto, se a maturação dos sistemas cerebrais implicados na autorregulação depender do contexto, é importante entender quais experiências são mais importantes. Em particular, é essencial desvelar os mecanismos subjacentes pelos quais recorrentes episódios adversos de estresse ou acesso irrestrito a drogas podem moldar o cérebro do adolescente e potencialmente desencadear respostas desadaptativas ao longo da vida.

Palavras-chave: toxicodependência, adolescência, impulsividade, imagens do cérebro, modelos animais

INTRODUÇÃO

Uma consideração comum sobre os distúrbios da dependência reconhece que as características individuais podem predispor à dependência de drogas; Enquanto isso, a ingestão excessiva de drogas ainda é considerada como influenciando traços pessoais e promovendo o consumo compulsivo de drogas (Swendsen e Le Moal, 2011). A grande maioria dos usuários de drogas são adolescentes e adultos jovens ou começaram a consumir durante a adolescência (O'Loughlin e outros, 2009). Em particular, um relatório recente da Pesquisa Nacional sobre Uso de Drogas e Saúde indicou que 31.2% de pessoas abaixo da idade de 25 tinham consumido drogas ilícitas durante o mês passado, enquanto apenas 6.3% de pessoas idosas reconheceram que o fazem (Administração de Serviços de Abuso de Substâncias e Saúde Mental, 2010). Os adolescentes mais jovens começam a usar drogas, os sinais mais graves de dependência de drogas são. Entre as pessoas nos EUA que experimentaram maconha antes da idade de 14, 12.6% desenvolveu sinais de abuso ou dependência de drogas, enquanto apenas 2.1% daqueles que experimentaram maconha após a idade de 18 sofreram de sinais severos de dependência (Administração de Serviços de Abuso de Substâncias e Saúde Mental, 2010).

O comportamento adolescente de assumir riscos e imprudente é uma grande preocupação de saúde pública que aumenta as chances de resultados ruins ao longo da vida, incluindo a perda de controle sobre o uso de drogas. Evidências convincentes baseadas em tecnologias de imagem mostraram que circuitos cerebrais envolvidos em processos afetivos e cognitivos interagem dinamicamente através do desenvolvimento. No nível celular, essas alterações correspondem à acentuada superprodução de axônios e sinapses na puberdade precoce e à rápida poda na adolescência tardia e na idade adulta jovem. O consenso atual considera que os padrões de conexão neural entre os sistemas de emoção, motivação e processos cognitivos relacionados à busca de objetivos de longo prazo sofrem uma reorganização natural e um conjunto de refinamentos maturacionais durante a adolescência (Gogtay et al., 2004; Giedd, 2008). Em contraste com as mudanças relativamente precoces e rápidas nos sistemas afetivos que parecem estar ligadas à maturação puberal, outro conjunto de habilidades cognitivas e competência no autocontrole parece desenvolver-se gradualmente ao longo da adolescência e continuar a amadurecer muito depois do fim da puberdade (Dahl, 2008). Essa observação-chave pode explicar por que a adolescência é caracterizada por um desequilíbrio entre as influências relativas dos sistemas motivacionais e de controle sobre o comportamento (Somerville e outros, 2011). Como consequência, o cérebro adolescente é um cérebro tentado, desde que o desenvolvimento das funções executivas, incluindo a tomada de decisão e planejamento relevantes, o raciocínio abstrato e a inibição da resposta permaneçam inacabados (Dahl, 2008).

Nessa perspectiva, tomar drogas durante a adolescência pode interferir no desenvolvimento normal do cérebro e aumentar a vulnerabilidade ao abuso de drogas mais tarde, durante a vida adulta (Andersen, 2003; Crews et al., 2007). Apesar do crescente número de campanhas de prevenção, o consumo de drogas em adolescentes permanece bastante estável nos últimos anos. Surpreendentemente, uma comunicação relevante divulgada na 1952 já reconheceu que “dependência de drogas na adolescência não é um fenômeno novo"(Zimmering et al., 1952), e a questão final já estava claramente identificada “No entanto, ainda há a questão de por que, sob condições externas aparentemente semelhantes, alguns garotos experimentam as drogas e outros não, por que alguns abandonam o vício enquanto outros abandonam a droga. (…). ”Sessenta anos depois, esta questão permanece parcialmente sem resposta. Modelos animais, especialmente roedores, contribuíram para uma melhor compreensão do estado juvenil. Em particular, evidências convergentes apontaram para uma maior vulnerabilidade ao abuso de drogas em adolescentes, mas permanecem questões e controvérsias sobre a relevância dos diferentes modelos animais e a interpretação dos dados (Schramm-Sapyta e outros, 2009). Curiosamente, esses autores concluem que, mesmo que um aumento do uso de drogas recreativas seja usualmente observado durante a adolescência, faltam evidências relativas à busca patológica de drogas e à tomada de drogas. Nesta revisão, tentamos resumir os fatores biológicos relevantes para os riscos de dirigir em adolescentes e discutir as observações clínicas à luz dos achados pré-clínicos que vinculam a impulsividade e a reatividade emocional ao início do uso de drogas e aos riscos de abuso.

PUBERDADE E ADOLESCÊNCIA

A tomada de riscos durante a adolescência é o produto de uma interação entre a procura de estimulação aumentada e um sistema de autorregulação imaturo que ainda não é capaz de modular impulsos de busca de recompensa (Steinberg e Morris, 2001; Steinberg, 2004, 2005). Um consenso poderia colocar os adolescentes em risco de transtornos emocionais e comportamentais. No entanto, o risco aumentado e a busca de novidades podem ser benéficos para aprender novas estratégias de sobrevivência (Kelley et al., 2004). De fato, do ponto de vista antropológico, alguns tipos de riscos podem ser vistos como uma disposição adaptativa de demonstrar coragem para adquirir um status social melhor. Em muitas situações, parece que os adolescentes não se tornam mais destemidos após a puberdade, mas podem se tornar mais motivados a agir com ousadia apesar de seus medos, particularmente quando percebem que agir de maneira corajosa ou imprudente pode lhes proporcionar maior reconhecimento pelos pares (Dahl, 2008).

O período da adolescência é uma época de mudanças consideráveis, já que os hormônios da puberdade específicos do sexo provocam mudanças na estatura física, órgãos reprodutivos e outras características sexuais secundárias. Alterações neuroendócrinas durante a puberdade influenciam o desenvolvimento comportamental e emocional (Waylen e Wolke, 2004). Como a testosterona atravessa a barreira hematoencefálica (Pardridge e Mietus, 1979), contribui para a poda cortical durante a adolescência, especialmente nos lobos frontal e temporal (Witte e outros, 2010; Nguyen et al., 2013). Esta observação é de interesse e pode explicar o dimorfismo sexual na substância cinzenta e suas conseqüências comportamentais (Neufang e outros, 2009; Paus et al., 2010; Bramen et al., 2012).

Uma estratégia clássica para avaliar essa influência é selecionar adolescentes de idade semelhante, mas experimentando diferentes estágios da puberdade. Os adolescentes da puberdade intermediária diferem dos adolescentes na puberdade precoce em sua regulação emocional da resposta de sobressalto e do reflexo pós-auricular, duas medidas fisiológicas de motivação defensiva e apetitiva (Quevedo et al., 2009). Resultados semelhantes têm sido relatados em adolescentes com puberdade média / tardia exibindo uma dilatação aumentada da pupila em resposta a palavras emocionais (Silk et al., 2009).

GRADUAL EMERGÊNCIA DO AUTO-CONTROLE COGNITIVO DURANTE A ADOLESCÊNCIA: INSIGHT NEUROIMAGING

O comportamento do adolescente, marcado por intensa expressão afetiva e respostas impulsivas, tem sido estudado há muito tempo, mas as mais recentes tecnologias de imagem contribuíram para um melhor conhecimento do cérebro em desenvolvimento durante a adolescência. Em particular, foi demonstrado que a proporção de massa cinzenta diminui à medida que a substância branca aumenta durante a transição da infância para a idade adulta jovem (Paus et al., 1999; Lenroot e Giedd, 2006). Enquanto a mielinização aumentada segue um padrão bastante linear em todo o cérebro, com apenas pequenas variações locais, a diminuição da massa cinzenta, também chamada de poda sináptica, é mais seletiva. Assim, a mielinização não é considerada apenas como um isolante elétrico que aumenta a velocidade de transmissão do sinal neuronal, mas também como um processo chave que modula o tempo e a sincronia dos padrões de disparo neuronal que transmitem significado no cérebro (Giedd, 2008). As principais alterações neurobiológicas que explicam comportamentos de risco na adolescência ocorrem no sistema mesocorticolímbico, particularmente nas estruturas pré-frontais (Chambers et al., 2003; Crews et al., 2007; Tripulações e Boettiger, 2009). Estudos comparando a função cortical de adultos e adolescentes indicam que os adolescentes processam as informações de maneira diferente, frequentemente recorrendo a regiões cerebrais diferentes das dos adultos. Dificuldade com o funcionamento cognitivo executivo e autocontrole comportamental, incluindo dificuldades com planejamento, atenção, previsão, raciocínio abstrato, julgamento e automonitoramento foram relatados em adolescentes, e vários estudos de ressonância magnética funcional (fMRI) examinaram a neuroanatomia funcional processamento executivo subjacente em crianças, adolescentes e adultos (Luna e outros, 2010). Esse crescente corpo de evidências apoia a ideia de que os sistemas frontostriatais passam por uma remodelação significativa no período da adolescência até a idade adulta jovem. Especificamente, acredita-se que o desenvolvimento prolongado do córtex pré-frontal (PFC), em conjunto com um estímulo motivacional amplificado mediado pelo corpo estriado, seja crítico para o aumento da procura de novidades e tomada de decisão subótima que leve a comportamentos de risco e uso experimental de drogas. Assumindo que o córtex orbitofrontal (OFC) é fundamental para a tomada de decisões de valor, as diferenças individuais no desenvolvimento desta região podem aumentar ou diminuir a sensibilidade para recompensar através do cálculo sub-ótimo do valor de incentivo baseado na magnitude da recompensa codificada pelo estriado. Por outro lado, a redução da modulação orbitofrontal do impulso motivacional mediado pelo estriado pode levar ao aumento da procura de novidades e à escolha impulsiva. Em ambos os casos, um desequilíbrio significativo na trajetória do neurodesenvolvimento desse circuito poderia levar à perda de autocontrole durante um período vulnerável (Yurgelun-Todd, 2007).

As conexões imaturas entre o PFC, o nucleus accumbens (Nacc) e a amígdala foram propostas para influenciar amplamente os comportamentos direcionados a objetivos em adolescentes (Galvan et al., 2006; Ernst et al., 2009). Em particular, foi demonstrado que os adolescentes envolvem o córtex orbitofrontal em uma extensão muito menor em comparação aos adultos quando enfrentam escolhas arriscadas. Da mesma forma, os adolescentes também demonstraram exibir um processamento neuronal diminuído e descoordenado na OFC durante um comportamento simples relacionado à recompensa (Sturman e Moghaddam, 2011). Estes tipos de observação podem explicar parcialmente a maior propensão para comportamentos imprudentes durante a adolescência (Eshel et al., 2007). Finalmente, a fim de enfatizar a imaturidade do cérebro adolescente sobre as expectativas de recompensa, provas convincentes demonstraram recentemente uma redução linear da ativação insular junto com a idade, com adolescentes precoces exibindo maior ativação e adolescentes tardios exibindo o sinal mais reduzido durante o jogo em uma tarefa de caça-níqueis (Van Leijenhorst e outros, 2010).

Diversas pesquisas epidemiológicas apóiam a ideia de que a adolescência é o período de vida com maior índice de comportamento impulsivo (Steinberg et al., 2008; Romer et al., 2009). Steinberg e colegas descreveram um decréscimo linear de impulsividade a partir da idade de 10-30: usando diferentes faixas etárias, descontos de atraso mais acentuados e desempenhos mais fracos na tarefa de jogo de IOWA (IGT) foram relatados em adolescentes, comparados a adultos (Steinberg et al., 2009; Cauffman et al., 2010). Um estudo longitudinal usando o IGT em adolescentes com idade entre 11 e 18 confirmou este resultado, mostrando que o desempenho melhorou continuamente com a idade (Overman et al., 2004). Estas observações são pensadas para espelhar a maturação do PFC, que permite a transição de escolhas impulsivas para mais controladas. Por outro lado, uma curva em forma de U invertido para busca de sensação também foi relatada, com um pico em torno da idade 14 (Steinberg et al., 2008). Novamente, a dissociação entre o desenvolvimento progressivo do controle de impulsos e o desenvolvimento não-linear do sistema de recompensa pode resultar em um desequilíbrio que aumenta as escolhas impulsivas de recompensa (Ernst et al., 2009).

Estudos convergentes de fMRI explorando tarefas de tomada de decisão mostraram que adolescentes e adultos compartilham muitas semelhanças na ativação de neurocircuitos, mas também exibem diferenças intrigantes. Uma maior resposta no Nacc esquerdo foi relatada em adolescentes, enquanto os adultos mostraram uma ativação aumentada na amígdala esquerda (Ernst et al., 2005). Galvan et al. (2006) também relataram resposta Nacc reforçada para recompensar em adolescentes em comparação com adultos, bem como redução da ativação em áreas do córtex frontal. Mais recentemente, em um estudo que examinou a tomada de risco na tomada de decisão monetária, foi demonstrado que os adolescentes apresentaram uma ativação reduzida em regiões do OFC em comparação com adultos, e atividade reduzida nessas regiões do cérebro frontal foi correlacionada com maiores tendências de risco em adolescentes (Eshel et al., 2007). Essas descobertas sugerem que os adolescentes envolvem relativamente menos processos regulatórios pré-frontais do que os adultos quando tomam decisões. Consequentemente, os adolescentes podem ser mais propensos a correr riscos em certas situações. Em outras palavras, o controle cognitivo pré-frontal reduzido pode autorizar uma maior influência dos sistemas afetivos que ditam a tomada de decisão e o comportamento que, por sua vez, aumenta a vulnerabilidade do adolescente a contextos sociais e de pares que ativam sentimentos fortes (Dahl, 2008).

Em um estudo recente com o objetivo de avaliar comportamentos adolescentes e adultos em um vídeo game de direção, foi demonstrado que os participantes adolescentes assumiram mais riscos, focalizaram mais os benefícios do que os custos de comportamento arriscado e tomaram decisões mais arriscadas quando cercados por pares. adultos (Gardner e Steinberg, 2005). Esses achados confirmam que os adolescentes podem ser mais propensos a influências de colegas na tomada de decisões arriscadas, e que a influência dos pares (e outras variáveis ​​do contexto social) pode desempenhar um papel importante na explicação de comportamentos imprudentes durante a adolescência. Curiosamente, foi estabelecido que os jovens adolescentes, categorizados como altamente resistentes à influência dos pares, apresentavam maior conectividade cerebral, especialmente no córtex frontal, em comparação com os adolescentes categorizados como altamente influenciados pelos pares (Grosbras et al., 2007). A resistência à influência dos pares também foi correlacionada positivamente com a ativação do estriado ventral, mas negativamente correlacionada com a ativação na amígdala (Pfeifer et al., 2011). Um padrão específico de ativação cortical em adolescentes tem sido relatado por meio de tarefas de mentalização, reconhecimento facial e teoria da mente. Por exemplo, adolescentes precoces com idade entre 10 e 14 engajaram mais seu PFC medial do que adultos para analisar a intenção de um desenho (sincero ou irônico), apesar do desempenho similar na tarefa (Wang et al., 2006). Isso pode refletir um maior esforço para que os jovens percebam situações emocionais sociais com as quais ainda não estão habituados, enquanto os adultos analisam essas situações de forma mais eficaz, com base em experiências anteriores.

Digno de nota, a adolescência também representa um período particular de percepção e regulação emocional. A cognição e os processos de tomada de decisão em adolescentes são altamente influenciados por seu estado emocional, um fenômeno chamado de cognição quente (em oposição à cognição fria, em que a tomada de decisão ocorre sob baixo nível emocional). Os adolescentes também parecem ser mais sensíveis a estímulos estressantes. A taxa de liberação de cortisol após uma tarefa estressante apresentou um aumento linear com a idade, em jovens adolescentes com idade entre 9 e 15 (Gunnar et al., 2009; Stroud et al., 2009). Apresentando rostos medrosos, induziu uma maior reatividade da amígdala em adolescentes em comparação com crianças e adultos (Hare et al., 2008). Curiosamente, a habituação da atividade da amígdala para esses rostos com medo foi menor em indivíduos selecionados para alta ansiedade traço. Esta maior sensibilidade aos estímulos estressantes, juntamente com uma maior proporção de cognição quente, constitui outro suporte para comportamentos imprudentes dos adolescentes ao lidar com situações ansiogênicas.

OS ADOLESCENTES SÃO MAIS VULNERÁVEIS AO ABUSO DE DROGAS DO QUE ADULTOS?

Considera-se que a impulsividade mais alta promove o primeiro uso da droga e, eventualmente, pode levar a um aumento da vulnerabilidade ao desenvolvimento de dependência química, definida como perda de controle sobre o consumo de drogas e um padrão compulsivo de uso de drogas (Belin et al., 2008). Impulsividade não é facilmente definida (Evenden, 1999; Chamberlain e Sahakian, 2007), mas uma definição ampla incluiria falta de atenção, dificuldade para suprimir ou controlar uma resposta comportamental, comportamento pronunciado de busca de novidades, incapacidade de antecipar consequências, dificuldade de planejar ações ou reduzir estratégias de solução de problemas como características-chave. Como os adolescentes apresentam comportamentos mais impulsivos, o elo entre impulsividade e consumo de drogas tem sido extensivamente estudado.

Estudos convergentes usando questionário de autorrelato em adolescentes demonstraram que a impulsividade durante a adolescência era preditiva do uso de drogas e do jogo (Romer et al., 2009), iniciação ao fumo (O'Loughlin e outros, 2009) e posterior abuso de álcool (Ernst et al., 2006; von Diemen et al., 2008). Reciprocamente, a impulsividade parecia ser exagerada em adolescentes com transtornos relacionados ao uso de álcool em comparação com o controle saudável (Soloff e outros, 2000). Além disso, um estudo avaliando o polimorfismo genético também demonstrou que um alelo particular (A1) do polimorfismo Taq1a do gene do receptor de D2 da dopamina estava positivamente correlacionado com o uso de álcool e drogas (Esposito-Smythers e outros, 2009). Concomitantemente, os portadores impulsivos do alelo relataram significativamente mais problemas relacionados ao álcool e às drogas do que os não portadores impulsivos. Esses achados destacam a interação entre fatores de vulnerabilidade na propensão ao desenvolvimento de problemas psiquiátricos.

A impulsividade cognitiva, definida como uma incapacidade de considerar os resultados futuros, é uma subdivisão da impulsividade que leva em consideração a representação subjetiva emocional de um resultado tardio. Este conceito é conhecido como o valor de desconto de uma recompensa (Rachlin, 1992). O uso do desconto por atraso, que oferece a escolha entre recompensas baixas imediatas e recompensas futuras maiores, contribuiu para entender melhor os fundamentos neurobiológicos da escolha econômica e da tomada de decisões. Descobriu-se que os fumantes de tabaco adolescentes eram mais impulsivos do que seus pares não-fumantes em uma tarefa de desconto de atraso, e mais propensos à procura de novidades (Peters et al., 2011). Curiosamente, o mesmo grupo de adolescentes fumantes mostrou uma diminuição acentuada da ativação do estriado durante um paradigma de antecipação de recompensa, que foi positivamente correlacionado com a frequência do tabagismo. É importante notar que o aumento da impulsividade relatado em adolescentes fumantes pode ser uma conseqüência, e não um preditor, do comportamento do dependente. Estudos comparando os fumantes atuais e os ex-fumantes sugeriram que a curva de desconto de retardo aprimorado diz respeito apenas ao fumante atual (Bickel et al., 1999, 2008). No entanto, outros estudos revelaram que a impulsividade cognitiva poderia constituir um possível preditor do uso posterior da substância. Naíve adolescentes, tendo uma primeira experiência de fumar cigarro, foram mais impulsivos em uma tarefa de desconto de atraso (Reynolds e campos, 2012). A intoxicação por nicotina provavelmente não é responsável por tais resultados; pode refletir um traço de personalidade compartilhado pela maioria dos adolescentes fumantes. Uma maior propensão a escolhas impulsivas também foi encontrada como preditiva do primeiro uso de ecstasy em mulheres (Schilt et al., 2009), e também foi associado ao consumo excessivo de álcool (Xiao et al., 2009).

Tem sido sugerido que a impulsividade representa um bom índice para prever o resultado de um programa de cessação do tabagismo: os adolescentes selecionados para um traço impulsivo mais alto falharam significativamente em manter a abstinência comparados aos seus homólogos não impulsivos (Krishnan-Sarin e outros, 2007). Terapias cognitivas visando a impulsividade, como revisto em outro lugar (Moeller et al., 2001), podem constituir oportunidades inexploradas para o desenvolvimento de nova abordagem para o desenvolvimento de autocontrole efetivo em adolescentes. Isso pode contribuir para evitar comportamentos imprudentes que ocorrem durante esse período de importante morbidade.

MODELANDO A VULNERABILIDADE ADOLESCENTE AO ABUSO DE DROGAS

Foi relatado que o desenvolvimento do cérebro em roedores juvenis exibe padrões semelhantes aos dos seres humanos, sugerindo que o modelo de roedores pode ser relevante para estudar os fundamentos neurobiológicos da maturação cerebral do adolescente (Lança, 2000). O período juvenil em roedores dura desde o dia 28 até o dia 42 após o nascimento, mas esses limites, um pouco restritivos, geralmente são estendidos para incluir um período maior do dia 25 ao dia 55 (Tirelli et al., 2003). Estudos neuroanatômicos descreveram uma poda maciça sináptica de receptores de dopamina durante a adolescência em roedores (Andersen et al., 2000): A densidade de receptores D1 e D2 aumentou no Nacc, no estriado e no PFC até a idade de 40 dias, e então declinou progressivamente durante o início da idade adulta. Por outro lado, os receptores D3 aumentaram até os dias 60 (Stanwood et al., 1997). Outro estudo revelou um aumento das fibras de dopamina no PFC medial logo após o desmame (Benes e outros, 2000), que foi em parte controlada pelo sistema serotoninérgico: a lesão neonatal do núcleo da rafe levou a um aumento das fibras de dopamina (DA) que brotam da área tegmentar ventral (VTA) e da substantia nigra. Adicionalmente, inervação glutamatérgica do PFC para o Nacc (Brenhouse e outros, 2008) e à amígdala (Cunningham et al., 2002) demonstrou seguir um crescimento linear desde a idade de desmame até o início da idade adulta. A modulação dopaminérgica na adolescência parece não ser totalmente funcional: os efeitos do D1 e do agonista D2 nos interneurônios GABAérgicos no CPF foram mais fracos em adolescentes, sugerindo uma maturação incompleta desse sistema modulador (Tseng e O'Donnell, 2007).

Estudos comportamentais comparando roedores juvenis e adultos revelaram que os camundongos apresentavam maior preferência por um novo ambiente (Adriani e outros, 1998) e respostas impulsivas aumentadas em comparação com adultos em uma tarefa de desconto por atraso (Adriani e Laviola, 2003). Os roedores juvenis também expressaram um nível mais alto de interação social, uma vez que as interações sociais foram mais recompensadoras em roedores juvenis do que adultos em um paradigma de preferência de lugar condicionado (PPC) (Douglas et al., 2004). Em consonância com esta observação, um estudo relatou que ratos jovens tiveram menor ativação da sinalização de dopamina no Nacc quando enfrentam estímulos não sociais, mas uma resposta mais persistente aos estímulos sociais em comparação com adultos (Robinson e outros, 2011). Isso pode refletir a importância da interação social em animais jovens.

No labirinto em cruz elevado, os ratos adolescentes passaram um período de tempo reduzido nos braços abertos, indicando uma maior ansiedade (Doremus et al., 2003; Estanislau e Morato, 2006; Lynn e Brown, 2010) embora os ratos exibissem um perfil invertido (Macrì et al., 2002). Observações semelhantes foram relatadas usando um condicionamento de medo contextual: ratos adolescentes congelaram significativamente mais do que adultos (Anagnostaras et al., 1999; Brasser e Spear, 2004; Esmoris-Arranz e outros, 2008), mas novamente os ratos adolescentes congelaram menos que os adultos (Pattwell e outros, 2011).

Com relação aos efeitos aversivos das drogas, foi demonstrado que nicotina, etanol, THC, anfetamina e cocaína induziam efeitos menos aversivos em adolescentes do que em animais adultos. Além disso, a aversão ao sabor condicionada realizada com uma substância não viciante (cloreto de lítio que induz a dor abdominal após injeções ip) é reduzida em ratos adolescentes, sugerindo que a insensibilidade aos efeitos aversivos pode ser uma característica generalizada da adolescência (Philpot e outros, 2003; Wilmouth e lança, 2004; Schramm-Sapyta e outros, 2006, 2007; Quinn et al., 2008; Drescher e outros, 2011).

Entretanto, vários estudos relataram aumento da sensibilidade à recompensa em animais jovens. A nicotina e o álcool foram mais recompensados ​​em roedores jovens em comparação com adultos (Philpot e outros, 2003; Brielmaier e outros, 2007; Kota et al., 2007; Torres et al., 2008; Lança e Varlinskaya, 2010). Da mesma forma, o aumento do consumo de leite condensado adoçado (em relação ao peso corporal) foi observado em ratos adolescentes em comparação com os mais velhos. Esta observação comportamental foi correlacionada com uma expressão aumentada de c-fos no núcleo Nacc e no estriado dorsal (Friemel e outros, 2010). Investigações avaliando o efeito de psicoestimulantes em ratos adolescentes usando uma tarefa CPP permanecem um pouco controversas, mas uma maior sensibilidade à recompensa em ratos adolescentes, particularmente em doses mais baixas, tem sido reivindicada em condições específicas (Badanich et al., 2006; Brenhouse e outros, 2008; Zakharova et al., 2009).

FATORES QUE INFLUENCIAM O ABUSO DE DROGAS EM ROEDORES ADOLESCENTES

A impulsividade motora refere-se à desinibição comportamental e perda do controle do impulso, sem a necessária integração do processamento emocional (Brunner e Hen, 1997). Em animais, muitos testes comportamentais foram modelados para avaliar essa forma de impulsividade, como a tarefa do tempo de reação em série de cinco escolhas (5-CSRTT) e o reforço diferencial de baixa taxa (DRL). De nosso conhecimento, o único estudo que comparou a impulsividade em ratos adultos e não-adolescentes normais não tratados revelou que estes últimos eram mais impulsivos em um cronograma de DRL (Andrzejewski et al., 2011). A exposição pré-natal à nicotina demonstrou aumentar a impulsividade num 5-CSRTT durante a adolescência (Schneider et al., 2012), e a exposição crônica à nicotina em ratos adolescentes produziu aumento duradouro da impulsividade motora durante a vida adulta (Counotte et al., 2009, 2011). Neste estudo, o tratamento crônico da nicotina foi capaz de induzir comportamentos mais impulsivos no 5-CSRTT quando ocorreu durante a adolescência do que na idade adulta. Esta alteração específica, que não afetou a impulsividade cognitiva em uma tarefa de desconto de atraso, foi correlacionada com uma liberação mais forte de dopamina induzida por nicotina no PFC em ratos adolescentes. Da mesma forma, adolescentes impulsivos, selecionados com a latência para abordar um novo objeto, apresentaram uma resposta DA melhorada a um desafio com cocaína em comparação com adolescentes não impulsivos ou adultos jovens impulsivos (Stansfield e Kirstein, 2005).

No entanto, o tratamento pré-natal com nicotina, que mostrou alterar a impulsividade motora, não alterou as respostas comportamentais em uma tarefa de desconto com atraso (Schneider et al., 2012). Embora a influência entre impulsividade cognitiva e comportamentos de busca por drogas esteja bem estabelecida em humanos, observações suplementares serão necessárias para entender como ela funciona em roedores. Diergaarde et al. (2008) propuseram que, pelo menos em ratos adultos, a impulsividade motora pode estar relacionada ao início da busca por drogas, enquanto a impulsividade cognitiva pode estar associada à diminuição da capacidade de suprimir um comportamento de procura de nicotina adquirido e ao aumento da vulnerabilidade à recaída. Em última análise, a impulsividade motora, mas não a impulsividade cognitiva, pode ser mais apropriada para avaliar a vulnerabilidade à procura de drogas em ratos jovens.

Algumas diferenças basais da regulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) podem estar na base de um aumento da sensibilidade a estímulos estressantes em roedores adolescentes. Após um estresse agudo, ratos adolescentes apresentaram um hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) mais alto e liberação de corticosterona em comparação com adultos (Romeo e outros, 2006a,b). Após um estresse crônico de restrição 30-min todos os dias durante os dias 7, ratos jovens exibiram níveis mais altos de corticosterona imediatamente após o estressor, mas os níveis de corticosterona retornaram aos valores basais mais rapidamente em ratos adolescentes do que em adultos (Romeo e outros, 2006a). Ratos machos foram mais sensíveis que as fêmeas aos efeitos deletérios da separação materna na espessura da PFC (Spivey et al., 2009). Dadas as relações entre o estresse e os comportamentos de busca de drogas (Shaham et al., 2000; Koob e Le Moal, 2001), essa sensibilidade aumentada do sistema de estresse pode explicar por que alguns adolescentes persistem no abuso de drogas. Um tratamento crônico com cocaína durante a adolescência aumentou várias medidas de ansiedade quando os animais se tornaram adultos (Stansfield e Kirstein, 2005), o que pode explicar ainda mais essa persistência.

Em comparação com os controles, ratos estressados ​​por 7 dias consecutivos durante a adolescência apresentaram maior aumento da atividade locomotora induzido pela nicotina; este efeito não foi relatado quando o estresse ocorreu durante a idade adulta (Cruz et al., 2008). Ratos adolescentes expostos a um estresse de restrição crônica ou a um protocolo de estresse múltiplo apresentaram maior resposta locomotora ao desafio com cocaína, e maior nível basal de corticosterona também (Lepsch et al., 2005). Estresse social na adolescência aumentou a sensibilização comportamental à anfetamina (Mathews et al., 2008), mas também foram reportados efeitos opostos (Kabbaj et al., 2002). A separação materna mostrou aumentar a impulsividade e os comportamentos de busca de recompensa (Colorado et al., 2006). Três horas de separação materna entre o PND 0 e o PND 14 aumentaram a sensibilização locomotora à cocaína, que foi associada a um aumento do ARNm de D3R na casca de Nacc (Brake et al., 2004). No entanto, outro estudo não encontrou efeito usando um isolamento social crônico na resposta locomotora a psicoestimulantes em ratos adolescentes ou machos adultos (McCormick et al., 2005).

O MODELO JUVENIL RODENT: PROMESSAS E ARMADILHAS

A maioria dos estudos aponta para um aumento no comportamento de busca de drogas em roedores juvenis, sugerindo hipóteses de trabalho para explicar por que os adolescentes correm o risco de perder o controle sobre o consumo de drogas. Em primeiro lugar, a sensibilidade aumentada à recompensa do fármaco e os dois efeitos colaterais aversivos, induzidos por medicamentos, fornecem uma boa base para o estudo da vulnerabilidade dos ratos jovens ao abuso de drogas. No entanto, nenhum estudo em animais demonstrou até o momento uma maior suscetibilidade à ingestão compulsiva de drogas quando a primeira intoxicação ocorre durante a adolescência. Algumas questões metodológicas também podem promover algumas interpretações errôneas, como a falta de controles apropriados para adultos. Como mencionado acima, ratos e camundongos parecem exibir perfis de ansiedade opostos, com ratos jovens mais ansiosos e camundongos juvenis menos ansiosos que adultos (Macrì et al., 2002; Lynn e Brown, 2010). É importante ressaltar que alguns estudos ilustraram as diferenças comportamentais entre a adolescência precoce, média e tardia (Tirelli et al., 2003; Wilkin e outros, 2012), mas a maioria dos estudos utilizou ratos jovens de diferentes idades que diferiram de um laboratório para outro. Além disso, a falta de consideração da influência social sobre o consumo de drogas e o comportamento relacionado pode constituir outro importante fator de confusão. De fato, as interações sociais demonstraram influenciar altamente comportamentos de risco e abuso de drogas. Em particular, tem sido relatado que a interação social ligada a uma dose subótima de cocaína poderia produzir um CPP (Thiel et al., 2008). Enquanto isso, a presença de contrapartes diminuiu o efeito aversivo do etanol em um paradigma condicionado de aversão ao sabor em ratos machos adolescentes, mas não em adultos (Vetter-O'Hagen et al., 2009).

Afirma-se que os neurônios dopaminérgicos da área tegmentar ventral disparam em maior proporção em ratos adolescentes, o que é consistente com a hipótese de vulnerabilidade do adolescente ao abuso de drogas (McCutcheon et al., 2012). De acordo com esta observação, foi relatada uma maior liberação de dopamina induzida por drogas em roedores adolescentes (Laviola et al., 2001; Walker e Kuhn, 2008). No entanto, a resposta comportamental às drogas não se encaixa nessa conclusão. Em particular, o tratamento subcrônico com psicoestimulantes não induziu aumento da sensibilização locomotora em ratos adolescentes (Frantz et al., 2007). De particular importância, Frantz et al. (2007) relataram liberação semelhante de dopamina no Nacc entre adolescentes e adultos de ratos tratados com psicoestimulantes. Por outro lado, um estudo relatou uma sensibilização locomotora à cocaína em camundongos juvenis e não em adultos (Camarini et al., 2008); no entanto, um desafio com cocaína realizado 10 dias após esta experiência mostrou uma menor liberação de dopamina no Nacc de camundongos juvenis, apesar de um pico de início mais rápido. Mais estudos serão necessários para determinar a relação entre liberação de DA e sensibilização locomotora a psicoestimulantes em ratos adolescentes.

Embora o estresse e a impulsividade tenham sido mostrados separadamente para promover o uso de drogas, alguns estudos estabeleceram regras cruzadas entre ambos. Injeções intracerebroventriculares de fator liberador de corticotropina (CRF) não aumentaram a impulsividade no 5-CSRTT, mas aumentaram a resposta à precisão (Ohmura et al., 2009). Um tratamento crônico com corticosterona durante a adolescência não afetou as respostas prematuras nessa tarefa e diminuiu o número de comportamentos impulsivos em uma tarefa de sinal de parada (Torregrossa et al., 2012). Mais estudos são necessários para entender completamente essa interação, que é considerada como um elemento-chave exagerando o surgimento de transtornos psiquiátricos em humanos (Fox et al., 2010; Somer et al., 2012; Hamilton et al., 2013).

Outra fonte de controvérsia é a conjectura segundo a qual os roedores juvenis exibiriam autocontrole reduzido e aumentariam a atração por sugestões de recompensa (Ernst et al., 2009; Burton et al., 2011). Em oposição a esta afirmação, os ratos jovens demonstraram uma menor reposição induzida pela ingestão de cocaína (Anker e Carroll, 2010). Contrastando ainda mais com a conjectura acima mencionada, os ratos jovens (26-27 dias) mostraram maior flexibilidade em comparação com os adultos em um procedimento baseado em sinal de odor (Johnson e Wilbrecht, 2011). Dada a imaturidade do PFC em ratos jovens, bem como o papel fundamental desta estrutura na flexibilidade cognitiva (Baxter et al., 2000; Schoenbaum e outros, 2006; Gruber et al., 2010), esse resultado pode parecer contra-intuitivo. No entanto, uma maior flexibilidade dos adolescentes pode ajudar a promover uma mudança entre um grande número de opções, como abandonar a ingestão de drogas em favor de um comportamento menos prejudicial. Por isso, tende a aliviar a onipresença de elementos de vulnerabilidade em roedores juvenis, uma vez que a flexibilidade cognitiva é obrigatória para adquirir um repertório comportamental necessário à sobrevivência e autonomia.

É importante reconhecer que apenas uma minoria dos jovens que experimentam drogas recreativas desenvolverão mais tarde sintomas clínicos de dependência de drogas e dependência, embora a contribuição da pesquisa fundamental usando modelos animais permaneça bastante limitada para apoiar essa afirmação. Um consenso atual sugere que variações interindividuais na maturação do cérebro podem explicar resultados comportamentais excessivos. De particular interesse, evidências recentes demonstraram que, em primeiro lugar, indivíduos com traços impulsivos pronunciados exibiam um córtex mais fino (Shaw et al., 2011e segundo, a ativação dos neurocircuitos mesolímbicos de adolescentes treinados para jogar em uma tarefa de incentivo monetário correlacionou-se positivamente com suas dificuldades psicossociais e comportamentais (Bjork et al., 2011). Os autores deste estudo reconhecem elegantemente que a correlação provavelmente não implica causalidade, mas, no entanto, essas observações sugerem que o aumento do engajamento em comportamentos problemáticos pode, em parte, resultar da sensibilidade mesolímbica aos estímulos preditivos da recompensa. E concluem que o aumento da sensibilidade mesolímbica pode representar uma característica que, em consonância com a imaturidade geral do cérebro adolescente, poderia explicar parcialmente a lesão relacionada ao comportamento ou a morte em adolescentes “em risco” (Bjork et al., 2011).

Alguns fatores externos, como status sociodemográfico ou ambiente familiar, também foram considerados responsáveis ​​por essa variabilidade. Eventos adversos na infância mostraram ser preditivos de dependência tardia de álcool (Pilowsky e outros, 2009). Evidências convergentes estabeleceram a influência negativa das condutas impróprias dos pais (incluindo transtornos do uso de substâncias) na propensão das crianças a desenvolver distúrbios similares (Verdejo-Garcia et al., 2008). Polimorfismos genéticos entre adolescentes com distúrbios relacionados ao álcool têm sido propostos para explicar diferenças interindividuais no viés atencional em relação ao álcool (Pieters e outros, 2011), ou na responsividade ao estresse pelas drogas (Kreek et al., 2005). Embora se tenha pensado que os factores genéticos explicam entre 30 e 60% de perturbações adictivas (Kreek et al., 2005), a influência gênica depende principalmente da interação com fatores ambientais. Em particular, um polimorfismo genético mostrou-se estreitamente relacionado ao alcoolismo em adultos e também em uma subpopulação de adolescentes que foram expostos a um alto estresse psicossocial durante a infância (Clarke et al., 2011). Uma correlação semelhante foi encontrada com um genótipo específico do transportador de serotonina (Kaufman et al., 2007). Em adolescentes diagnosticados para transtornos de ansiedade, depressão ou em controles saudáveis, o padrão de ativação da amígdala em resposta a faces emocionais era dependente da patologia diagnosticada (Beesdo et al., 2009).

CONCLUSÃO

A tomada de riscos e a busca de sensações há muito são consideradas características típicas do comportamento adolescente e, enquanto isso, foram considerados fatores de vulnerabilidade para o desenvolvimento de transtornos por abuso de substâncias. Surpreendentemente, apesar de um grande número de investigações pré-clínicas delinearem os circuitos cerebrais subjacentes à impulsividade aumentada e ao aumento da reatividade emocional constitutiva de um repertório comportamental extenso, muito poucos estudos apóiam uma vulnerabilidade específica de roedores juvenis para perder o controle sobre drogas de abuso. Uma declaração provocativa argumentaria que a ciência deveria ver melhor o mundo adulto com olhos adolescentes, em vez de ver o mundo adolescente usando um relógio adulto. De fato, os comportamentos juvenis apresentam benefícios adaptativos para adquirir habilidades apropriadas para a sobrevivência na ausência de proteção parental. Enquanto isso, é verdade que esses comportamentos externalizantes tornam os adolescentes, ou pelo menos um subgrupo de adolescentes, mais vulneráveis ​​a condutas imprudentes e possíveis ferimentos. Objetivamente, o cérebro adolescente é pré-adaptado para a busca de sensações e tomada de risco, o que, de acordo com a elevada motivação por recompensa, muitas vezes leva a comportamentos descuidados. O desenvolvimento da competência autorregulatória é um processo normativo (que depende tanto da maturação do cérebro quanto das experiências sociais) no final do qual os jovens adultos adquiriram a aptidão para regular melhor suas emoções e impulsividade.

Um dos principais objetivos de futuras pesquisas consiste em encontrar endofenótipos e marcadores de vulnerabilidade de transtornos por uso de substâncias e abuso de drogas. Foi recentemente demonstrado que pessoas que sofrem de distúrbios de abuso de substâncias compartilham com seus irmãos não viciados características comportamentais semelhantes, incluindo alta impulsividade e busca de sensação (Ersche et al., 2010). Este estudo também revelou que a conectividade pré-frontal e estriatal anormal pode sustentar os riscos de dependência de drogas (Ersche et al., 2012). Em complemento, evidências convergentes revelaram que diferenças interindividuais surgem da heterogeneidade na função do CPF (George e Koob, 2010). Portanto, investigações mais profundas avaliando adaptações interindividuais do PFC durante a adolescência são necessárias para entender como apenas trajetórias específicas de desenvolvimento podem levar à dependência de drogas. Em particular, entender se (e se for verdade, como) processos de maturação cerebral deficitários podem ser responsáveis ​​pela busca sustentada de recompensa e a tomada de decisão deficiente (ou seja, persistência na tomada de riscos apesar das conseqüências adversas) é da maior importância para melhor proteger ”Jovens adultos. Um consenso atual já reconhece que o cérebro adolescente em desenvolvimento é frágil e vulnerável a insultos neurobiológicos concomitantes ao abuso de drogas, em particular aqueles relacionados à intoxicação alcoólica (Crews et al., 2004). Mas, estudos pré-clínicos e clínicos com foco no CPF adolescente são necessários para entender melhor como os genes, o ambiente, o estresse e o temperamento individual interagem para modelar os mecanismos neurobiológicos que sustentam a vulnerabilidade de perder o controle sobre a busca de recompensa e o consumo excessivo de drogas durante a transição do mundo adolescente para o universo adulto.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

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