Desesperadamente impulsionado e sem freios: exposição ao estresse no desenvolvimento e subseqüente risco de abuso de substâncias (2009)

Neurosci Biobehav Rev. 2009 Apr;33(4):516-24.

Andersen SL, Teicher MH.

fonte

Programa de Pesquisa em Biopsiquiatria do Desenvolvimento, McLean Hospital / Escola de Medicina de Harvard, Belmont, MA 02478, EUA. [email protected]

Sumário

Eventos adversos da vida estão associados a uma ampla gama de psicopatologias, incluindo um risco aumentado de abuso de substâncias. Nesta revisão, nos concentramos na inter-relação entre a exposição à adversidade e o desenvolvimento do cérebro e relacionamos isso com janelas de vulnerabilidade aprimoradas. Esta revisão engloba dados clínicos e pré-clínicos, retirando evidências de estudos epidemiológicos, morfométricos e funcionais, biologia molecular e genética. A interação da exposição durante um período sensível e eventos maturacionais produz uma cascata que leva ao início do uso de substâncias em idades mais jovens e aumenta a probabilidade de dependência na adolescência ou no início da idade adulta. Um modelo de estresse-incubação / disfunção corticolímbica é proposto com base na interação de exposição ao estresse, estágio de desenvolvimento e eventos neuromaturacionais que podem explicar a busca de classes específicas de drogas mais tarde na vida. Três fatores principais contribuem para esta progressão baseada na idade do aumento do uso de drogas: (1) um sistema de resposta ao estresse sensibilizado; (2) períodos sensíveis de vulnerabilidade; e (3) processos maturacionais durante a adolescência. Juntos, esses fatores podem explicar por que a exposição à adversidade precoce aumenta o risco de abuso de substâncias durante a adolescência.

Palavras-chave: abuso, adolescência, álcool, cocaína, período sensível, estimulante, estresse

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Introdução

A adversidade na infância, decorrente de abuso, perda parental, testemunho de violência doméstica ou disfunção domiciliar é uma das principais causas de problemas de saúde mental e física (Chapman et al., 2004; Dube et al., 2003; Felitti, 2002). Uma das principais conseqüências da adversidade precoce é um risco acentuadamente maior de uso, abuso e dependência de substâncias (Dube et al., 2003). Nós, e outros, propusemos que o abuso na infância produz uma cascata de eventos fisiológicos e neuro-humorais que alteram as trajetórias do desenvolvimento cerebral (por exemplo,Andersen, 2003; Teicher e outros, 2002)), e que as consequências neurobiológicas da exposição ao abuso na infância são paralelas aos efeitos da exposição ao estresse do desenvolvimento em estudos pré-clínicos (Teicher e outros, 2006). O objetivo desta revisão é resumir alguns dos efeitos recentemente relatados do estresse precoce no desenvolvimento do cérebro em animais e homens, concentrando-se em associações potenciais que podem ajudar a elucidar as relações causais entre a adversidade precoce e o subseqüente abuso de álcool, nicotina e drogas ilícitas. . Uma grande ênfase desta revisão será nos fatores desenvolvimentais / temporais, reconhecendo que o abuso de drogas é um "distúrbio do desenvolvimento" no qual há janelas de vulnerabilidade quando a exposição a drogas de abuso tem maior probabilidade de levar a abuso e dependência (Chambers et al., 2003; Wagner e Anthony, 2002). A essa estrutura, adicionamos novas evidências para a existência de períodos sensíveis nos quais regiões cerebrais discretas são maximamente suscetíveis aos efeitos do estresse, e enfatizamos o período de defasagem substancial que pode interferir entre o tempo de exposição e a manifestação de consequências adversas.

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Estresse no Desenvolvimento e Epidemiologia do Abuso de Substâncias

O impacto da adversidade na infância é mostrado mais claramente no estudo Experiências de Infância Adversa (ACE), baseado em pesquisas retrospectivas de membros da 17,337 da HMO Kaiser-Permanente em San Diego (Chapman et al., 2004; Dube et al., 2003; Felitti, 2002). O número de diferentes ACEs 'dependentes da dose' aumenta os sintomas ou a prevalência da doença. O risco atribuível à população associado à adversidade inicial foi 50% para abuso de drogas, 54% para depressão atual, 65% para alcoolismo, 67% para tentativas de suicídio e 78% para uso de drogas intravenosas (Chapman et al., 2004; Dube et al., 2003). Outros estudos exploraram a relação entre o abuso de substâncias e a adversidade na infância. A gravidade da exposição ao abuso sexual na infância (CSA) e o risco de abuso de álcool e drogas foi avaliada com base na divisão da CSA em três categorias (Fergusson e outros, 1996). Ajustando para fatores psicossociais, a AST sem contato não foi associada a um aumento significativo no risco de abuso / dependência de álcool ou outras substâncias. Entre em contato com a CSA sem intercurso risco aumentado para abuso / dependência de álcool, mas não para o abuso de outras substâncias. No entanto, a CSA envolvendo relação sexual tentativa / conclusão aumentou o risco de abuso / dependência de álcool 2.7 e aumentou o risco de abuso / dependência de substâncias 6.6-fold. Kendler e colegas (Kendler et al., 2000) também mostrou que a gravidade da CSA era importante, mas, neste estudo, mesmo baixos níveis foram associados com risco aumentado. Resumidamente, eles descobriram que a CSA não genital estava associada a um aumento de 2.9 no risco de dependência de drogas, enquanto a CSA envolvendo relação sexual estava associada a um aumento de 5.7 (Kendler et al., 2000).

A associação entre maus-tratos precoces e uso de álcool ou drogas se manifesta em uma idade assustadoramente jovem. Como parte de uma pesquisa pública em larga escala sobre comportamento de risco para a saúde de adolescentes, os alunos das séries 8, 10 e 12 foram questionados sobre o uso atual e passado de substâncias e foram questionados (sim / não) sobre o passado físico e abuso sexual (Bensley et al., 1999). O abuso foi associado a mais do que um aumento de 3 nas probabilidades de que a experimentação de álcool / cigarro tivesse ocorrido, e mais do que um aumento de 12 nas probabilidades de que o uso de maconha ou a bebida regular ocorresse por 10 anos de idade. Para os alunos da oitava série, o abuso físico e sexual combinado foi associado a um risco 2 maior de beber de leve a moderado e um aumento de quase 8 no risco de consumo excessivo. Para os alunos da 10th, os maus-tratos foram associados a um aumento de 2 no risco de consumo leve a moderado e a um aumento de mais de 3 no risco de consumo excessivo. No entanto, pelo grau 12, o nível de consumo de adolescentes não abusados ​​foi essencialmente igual àqueles que relataram abuso. A exposição a cada categoria de adversidade na infância está associada a um aumento de 2 para 4 na probabilidade de uso de drogas ilícitas por idade 14 (Dube et al., 2003). Além disso, a CSA dobrou o risco de uso de drogas parenterais por toda a vida e aumentou em mais de 12 o risco de que o uso parenteral de drogas começasse em idade precoce (Holmes, 1997). Juntos, esses estudos sugerem que a exposição ao estresse precoce aumenta a psicopatologia em geral, e muda o início do uso de drogas para idades mais jovens. A magnitude do efeito depende do grau de exposição a diferentes formas de maus-tratos ou da gravidade da forma primária. Como resultado, uma porcentagem substancial de vítimas de abuso é exposta durante uma janela de desenvolvimento de vulnerabilidade quando o uso tem maior probabilidade de levar a abuso e dependência futuros (Rei e Chassin, 2007; Orlando et al., 2004).

Nas seções restantes desta revisão, descrevemos um modelo que incorpora como o momento da exposição ao estresse interage com os processos normais de maturação para aumentar a vulnerabilidade a substâncias de abuso. Recentemente, propusemos uma cascata de desenvolvimento de estresse-incubação / corticolímbica que sugere que a adversidade precoce pode estar associada a uma manifestação anterior de sintomas depressivos em comparação a uma população normal (Andersen et al., 2008; Teicher et al., No prelo). Aqui, aplicamos o mesmo modelo para explicar como a exposição ao estresse no início da vida também pode predispor um indivíduo a usar e abusar de substâncias em uma idade mais jovem do que a tipicamente observada na população normal.

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A Neurobiologia do Abuso de Substâncias - a Muito Estrutura Básica

Drogas que são consideradas compensadoras produzem uma série de mudanças que estão envolvidas no processo de dependência, mediadas principalmente por algumas regiões-chave do cérebro (Hyman et al., 2006). Primeiro, o sentimento hedônico e prazeroso que liga todas as drogas de abuso está associado ao aumento da dopamina no núcleo accumbens (Dayan e Balleine, 2002; Koob e Swerdlow, 1988; Weiss, 2005). Em segundo lugar, o hipocampo consolida o processo de aprender sobre esse gosto e mantém a memória das associações da experiência (Grace et al., 2007). O hipocampo pode então modular ou “bloquear” as respostas do nucleus accumbens para refletir essas experiências anteriores. Terceiro, as sugestões ambientais ligadas à experiência de consumo de drogas recebem um valor que se torna motivacionalmente saliente por meio de processos de condicionamento (Berridge, 2007). A saliência motivacional resultante é mediada principalmente pela entrada excitatória do córtex pré-frontal no acumbente (Kalivas e outros, 1998; 2005; Pickens et al., 2003; Robinson e Berridge, 1993), com as associações de droga formadas na amígdala (Veja et al., 2003). A dependência de drogas resulta de uma série específica de neuroadaptações que ocorrem após o uso repetido (Hyman et al., 2006). Estas adaptações podem ocorrer em todos e quaisquer destes níveis principais após exposição repetida a drogas. Juntos, a premissa de "dirigir desesperadamente sem freios" incorpora três ideias principais de como a adversidade inicial pode modular diferencialmente as regiões cerebrais subjacentes a esses processos viciantes e ao próprio circuito. Figura 1).

Figura 1

"Desesperadamente dirigido sem freios" é ilustrado por este circuito do cérebro exposto ao estresse. Sob estados não-viciantes, o nucleus accumbens recebe informações de várias regiões cerebrais, incluindo o hipocampo e a região pré-frontal. ...
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Uma hipótese de cascata de desenvolvimento de estresse / incubação corticolímbica da vulnerabilidade ao abuso de drogas

Com base na literatura aqui revisada, as altas taxas de dependência de drogas após maus-tratos na infância podem ser explicadas em parte pela hipótese de cascata de desenvolvimento de estresse / incubação corticolímbica (Andersen e Teicher, 2008) aplicado a drogas de abuso. Esta hipótese propõe que a exposição ao estresse precoce da vida predispõe os indivíduos a abusarem de drogas em uma idade mais precoce através dos três seguintes princípios:

  1. O uso compulsivo de drogas aumenta devido a um eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) altamente reativo (Hyman et al., 2006).
  2. A exposição ao estresse está associada a períodos sensíveis de vulnerabilidade (Andersen e Teicher, 2008; Andersen e Teicher, 2004) que contribuirá de forma única para a vulnerabilidade ao abuso de drogas. O estresse precoce pode ser mais seletivo para o hipocampo e melhorar a resposta contextual às dicas relacionadas ao medicamento. A adversidade precoce também pode aumentar a atividade da dopamina no núcleo accumbens, resultando em um estado basal de anedonia que predispõe os indivíduos à busca de drogas (Matthews e Robbins, 2003). Estresse posterior na vida pode ser mais seletivo para o córtex pré-frontal (Leussis e Andersen, 2008) e aumenta a vulnerabilidade a estímulos associados a drogas (Ernst et al., 2006; Brenhouse e outros, 2008a).
  3. As regiões e circuitos cerebrais precisam amadurecer até certo ponto para que os efeitos da exposição precoce ao estresse se manifestem.

Juntos, esses processos aumentam a vulnerabilidade ao uso de drogas e alteram a idade do uso inicial mais cedo do que o tipicamente observado em populações não abusadas. Analisaremos as evidências que apóiam essas afirmações e englobam todos os três fatores.

1. Exposição a programas de estresse HPA reatividade

A exposição ao estresse no início da vida ativa os sistemas de resposta ao estresse e, fundamentalmente, altera sua organização molecular para modificar sua sensibilidade e viés de resposta (Caldji et al., 1998; Liu et al., 1997; Meaney e Szyf, 2005; Seckl, 1998; Weaver et al., 2004; Welberg e Seckl, 2001; Jovem, 2002). As modificações moleculares identificadas até o momento incluem: (1) alterações na estrutura da subunidade do complexo supramolecular GABA-benzodiazepínico, resultando no desenvolvimento atenuado dos receptores GABA-A centrais de benzodiazepina central e alta afinidade no hipocampo, amígdala e locus coeruleus (Caldji et al., 2000a; Caldji et al., 2000b; Caldji et al., 1998; Hsu et al., 2003); (2) elevações nos níveis de mRNA do hormônio liberador de corticotropina (CRH) na amígdala e no hipotálamo e diminuição do mRNA do CRH no hipocampo (Caldji et al., 1998; Liu et al., 1997); (3) diminuiu a densidade dos receptores noradrenérgicos ∝2 no locus coeruleus (Caldji et al., 1998); e (4) alteração epigenética no padrão de metilação do DNA do gene promotor do receptor de glucocorticóides (GR) do exon 17 hipocampal (GR) (Weaver et al., 2004; Weaver et al., 2006). Em suma, através destes, ou outros eventos moleculares que aguardam a descoberta, programas de estresse precoce estimulam o cérebro dos mamíferos a serem propensos a experimentar respostas de estresse reforçadas, que interagem com outros fatores para aumentar o uso e dependência de drogas.

A relação entre estresse e uso de drogas

Tem sido postulado que o estresse desempenha um papel significativo na iniciação e manutenção do abuso de drogas e foi identificado como um fator chave que leva à recaída do uso de drogas em seres humanos (Kreek e Koob, 1998). Em experiências controladas, verificou-se que o stress psicológico induzia fortes desejos por cocaína em viciados (Sinha et al., 1999; Sinha et al., 2000). Alguns estudos examinaram os efeitos do abuso infantil na resposta ao estresse e na regulação do eixo HPA. Meninas (7-15 anos idosas) com uma história de CSA (n = 13) apresentaram níveis de ACTH estimulados basal e líquido significativamente mais baixos de CRH ovino em relação aos controles (n = 13;De Bellis e outros, 1994a)). Os níveis basais urinário e plasmático de cortisol e os níveis estimulados por CRH de ovinos, no entanto, foram semelhantes nas vítimas de ACS aos controles. Estes resultados podem refletir uma forma de desregulação HPA com hiporreatividade hipofisária ao CRH de ovinos e resposta adrenal exagerada a níveis reduzidos de ACTH em crianças. Em contraste, Heim et al.Heim et al., 2001) relataram conseqüências desregulatórias opostas da CSA em adultos. Mulheres abusadas sem transtorno depressivo maior exibiram respostas de ACTH maiores do que as usuais à administração de CRF em ovinos, enquanto mulheres abusadas com transtorno depressivo maior e mulheres deprimidas sem abuso precoce tiveram respostas atenuadas de ACTH em relação aos controles. Mulheres que sofreram abuso sem transtorno depressivo maior exibiram concentrações iniciais mais baixas e concentrações de cortisol no plasma estimuladas por ACTH. Da mesma forma, homens com histórico de trauma na infância exibiram aumento da resposta do ACTH e do cortisol à dexametasona / CRF. Aumento da resposta foi associado com a gravidade, duração e início mais precoce do abuso (Heim et al., 2008). Esses achados indicam que a sensibilização da adaptação anterior hipofisária e contra-reguladora do córtex adrenal ocorre em indivíduos abusados ​​sem transtorno depressivo maior ou transtorno de estresse pós-traumático.

Estudos com modelos animais mostraram que o estresse influencia a resposta a drogas de abuso de várias maneiras. A primeira exposição repetida a situações estressantes aumenta a reatividade individual a drogas que causam dependência. Uma variedade de estressores, incluindo estresse repetido dePiazza et al., 1990), tensão de restrição (Deroche et al., 1992a), estresse social (Deroche et al., 1994) e estresse de privação alimentar (Deroche et al., 1992a), aumenta a resposta locomotora à anfetamina sistêmica ou à morfina. A sensibilização induzida pelo estresse para anfetaminas e morfina depende de um eixo HPA intacto e não ocorre em animais nos quais a secreção de corticosterona induzida por estresse é suprimida (Deroche et al., 1992a; Deroche et al., 1994; Marinelli et al., 1996). A administração repetida de corticosterona sozinha (sem exposição ao estresse) é suficiente para sensibilizar a resposta locomotora à anfetamina, assim como o estresse pré-natal que ocorreu como conseqüência da contenção materna durante a última semana de gravidez (Deroche et al., 1992b). Os próprios glicocorticóides têm efeitos eufóricos diretos em alguns indivíduos e reforçam as propriedades em animais de laboratório, como evidenciado pelo desenvolvimento da autoadministração intravenosa de corticosterona, que ocorre em níveis plasmáticos de corticosterona comparáveis ​​àqueles induzidos pelo estresse (Piazza et al., 1993). No entanto, existem diferenças individuais substanciais na susceptibilidade à auto-administração de corticosterona (Piazza et al., 1993).

Talvez o mais importante, a exposição a uma variedade de estressores foi encontrada para restabelecer a busca de heroína anteriormente extinta (Shaham et al., 2000; Shaham e Stewart, 1995), cocaína (Ahmed e Koob, 1997; Erb et al., 1996) álcool (Le et al., 2000; Le et al., 1998) e nicotina (Buczek et al., 1999). Em alguns estudos, o estresse exerceu um efeito reintegrador ainda mais poderoso do que a reexposição à droga (Shaham et al., 1996; Shaham e Stewart, 1996). O estresse restabelece as preferências de lugar induzidas por drogas anteriormente extintas (Wang et al., 2000). A metirapona (que bloqueia a secreção de corticosterona induzida pelo estresse, mas não modifica os níveis basais de corticosterona) atenua a recaída induzida por estresse da autoadministração de cocaína, sem induzir uma interrupção inespecífica dos comportamentos motores ou direcionados aos alimentos (Deroche et al., 1994).

Em conclusão, estudos pré-clínicos mostraram que o estresse é um fator proeminente na iniciação, manutenção e reintegração do uso de substâncias (Deroche et al., 1992a; Erb et al., 2001; Goeders, 1997; Kabbaj et al., 2001; Piazza et al., 1990; Shaham et al., 2000; Shalev et al., 2002; Shalev et al., 2001; Stewart, 2000). Respostas ao estresse aumentadas ou desreguladas devido ao abuso na infância podem, pelo menos em parte, mediar o aumento da vulnerabilidade de sobreviventes de abuso à dependência de drogas (McEwen, 2000a; Rodriguez de Fonseca e Navarro, 1998; Sinha, 2001; Stewart e outros, 1997; Triffleman et al., 1995).

2. A exposição ao estresse está associada a períodos sensíveis de vulnerabilidade que contribuirão de forma única para a vulnerabilidade ao abuso de drogas.

O momento do insulto também pode desempenhar um papel subestimado na vulnerabilidade ao uso de substâncias. Sistemas neurotransmissores individuais ou regiões do cérebro são mais vulneráveis ​​a influências externas durante janelas específicas conhecidas como períodos sensíveis. Os períodos sensíveis estão associados aos eventos maturacionais de neurogênese, diferenciação e sobrevivência (Andersen, 2003; Bottjer e Arnold, 1997; Harper e outros, 2004; Heim e Nemeroff, 2001; Koehl et al., 2002; Nowakowski e Hayes, 1999; Sanchez e outros, 2001). Embora os processos que realmente definem um período sensível sejam desconhecidos, os mecanismos de mudança plausíveis incluem, entre outros, a modificação dos mecanismos de reparo cerebral, a expressão alterada de fatores neurotróficos e o desenvolvimento de mecanismos de sinalização. Alterações em qualquer um desses fatores durante um período sensível produzem um efeito duradouro na estrutura e função (Adler e outros, 2006; Andersen, 2003). Conforme analisado abaixo, o estresse inicial na vida afeta vários processos que moldam o cérebro.

Aumento da reatividade ao estresse altera o desenvolvimento do cérebro

As mudanças no eixo HPA aumentam a reatividade ao estresse (princípio # 1), mas essas alterações têm efeitos exclusivos no desenvolvimento do cérebro. Os efeitos dramáticos e profundos do CRH (Brunson et al., 2001) e hormônios do estresse, trabalham em conjunto com neuromoduladores da monoamina e aminoácidos excitatórios (McEwen, 2000b), para modificar processos neurais básicos. A administração de glicocorticoides durante o início da vida em animais de laboratório reduz permanentemente o peso do cérebro e o conteúdo de DNA (Ardeleanu e Strerescu, 1978), suprime a mitose pós-natal de células granulares no cerebelo e no giro denteado (Bohn, 1980), interfere na divisão das células da glia (Lauder, 1983), e reduz o número de espinhos dendríticos em várias regiões do cérebro (Schapiro, 1971). Trabalhos mais recentes mostram claramente que a exposição precoce a sinais moleculares induzidos pelo estresse afeta a mielinização (Leussis e Andersen, 2008; Meyer, 1983; Tsuneishi et al., 1991), arborização neuronal (McEwen, 2000b), neurogênese (Gould e Tanapat, 1999; Mirescu e Gould, 2006) e sinaptogênese (Andersen e Teicher, 2004; Garcia, 2002).

Os efeitos do estresse no cérebro, no entanto, não são universais. As regiões cerebrais específicas diferem em sua sensibilidade aos efeitos induzidos pelo estresse. A suscetibilidade pode ser influenciada pela genética (Caspi et al., 2002; Caspi et al., 2003; Koenen et al., 2005), gênero (Barna et al., 2003; De Bellis e Keshavan, 2003; Teicher e outros, 2004), cronometragem (Andersen, 2003; Andersen et al., 2008; Leussis e Andersen, 2008; Perlman e outros, 2007), densidade de receptores de glicocorticóides (Benesova e Pavlik, 1985; Haynes et al., 2001; McEwen et al., 1992; Pryce, 2007ea capacidade de neurônios locais liberarem CRH em resposta ao estresse (Chen et al., 2004). Nesta revisão, nos concentramos em como o momento da exposição ao estresse pode facilitar a expressão do uso de drogas precociais através de mudanças cerebrais regionais. As regiões cerebrais que parecem mostrar vulnerabilidade morfométrica aos efeitos de estresse precoce ou abuso infantil incluem corpo caloso, hipocampo, cerebelo e neocórtex (Andersen et al., 2008). Para começar, discutiremos o impacto tardio do estresse precoce no hipocampo, que se manifesta entre a adolescência e a idade adulta (Andersen e Teicher, 2004). Mudanças no nucleus accumbens e no córtex pré-frontal também serão discutidas.

A adversidade precoce afeta o desenvolvimento do hipocampo

Pesquisas clínicas e pré-clínicas combinadas sugerem que a exposição ao estresse no início da vida produz efeitos retardados no desenvolvimento do hipocampo. Mudanças no volume do hipocampo parecem aparecer durante a idade adulta. Estudos clínicos avaliando a morfometria do hipocampo em sobreviventes de abuso na infância observaram perda significativa de volume (Andersen et al., 2008; Bremner e outros, 1997; Driessen et al., 2000; Stein, 1997; Vermetten et al., 2006; Vythilingam et al., 2002). Em contraste, estudos em crianças abusadas com TEPT falharam em encontrar qualquer evidência de perda de volume hipocampal (Carrion et al., 2001; De Bellis et al., 1999b; De Bellis et al., 2002), e de fato, um aumento significativo no volume de substância branca foi relatado (Tupler e De Bellis, 2006). Assim, os efeitos do abuso infantil estão associados à perda de volume do hipocampo na idade adulta, mas não durante a infância ou início da adolescência (Andersen et al., 2008; Teicher e outros, 2003). Descobrimos recentemente que as reduções no volume hipocampal bilateral após a RAC em uma amostra de adultos jovens são, no máximo, se o abuso ocorreu entre 3-5 anos de idade e entre 11-13 anos de idade (Andersen et al., 2008). Estes períodos correspondem a fases de superprodução de matéria cinzenta hipocampal humana (Gogtay et al., 2006). Observações pré-clínicas parecem reconciliar esses resultados aparentemente díspares entre estudos que examinam crianças ou adultos. O estresse de isolamento precoce em ratos em desenvolvimento previne a superprodução peripuberdade normal de sinapses na região de CA1 e CA3 do hipocampo de ratos; no entanto, o estresse precoce não impede a poda, o que leva a um déficit duradouro na densidade sináptica no final da adolescência / início da idade adulta (60 dias de idade no rato) (Andersen e Teicher, 2004). Assim, é provável que a exposição ao estresse precoce altere a trajetória do desenvolvimento do hipocampo, com o impacto adverso do estresse precoce se manifestando durante a transição da adolescência para o início da idade adulta.

O papel do hipocampo é fornecer o controle contextual da informação proveniente do córtex pré-frontal no nível do nucleus accumbens (Grace et al., 2007) e, portanto, está envolvido em processos de sensibilização de drogas. A perda da densidade sináptica do hipocampo, ou volume da substância cinzenta, que parece ocorrer em indivíduos expostos ao estresse precoce à medida que eles passam pela adolescência pode interferir ou alterar essa função de bloqueio. Atualmente, pouco se sabe sobre os efeitos de alterações hipocampais induzidas por estresse precoce na vulnerabilidade ao abuso de substâncias. No entanto, lesões excitotóxicas do hipocampo ventromedial durante a primeira semana de vida em ratos aumentam a quantidade e a frequência do comportamento farmacológico, mas não o ponto de quebra em um programa de taxa progressiva de auto-administração de metanfetamina (Brady et al., 2008). Esses dados são consistentes com a redução do fluxo de insumos corticais no accumbens, e tornaria o pré-adolescente exposto ao estresse mais suscetível ao abuso de drogas em uma idade mais jovem do que seus pares. Uma explicação alternativa pode ser que as alterações do hipocampo induzidas pelo estresse reduzem o controle do feedback negativo do eixo HPA (princípio #1; Goursaud et al., 2006). Os achados de maior vulnerabilidade ao uso de drogas após manipulações do hipocampo em estudos pré-clínicos são consistentes com os achados clínicos discutidos acima.

Exposição ao estresse do desenvolvimento programa o sistema de dopamina accumbens para recompensa reduzida e anedonia elevada

Está bem estabelecido que a exposição ao estresse precoce aumenta os sentimentos de disforia, anedonia e ansiedade (Ruedi-Bettschen et al., 2006). Uma revisão detalhada e abrangente apresentada por Matthews e Robbins em 2003 (Matthews e Robbins, 2003) sugere que o estresse inicial da vida amortece o sistema de recompensa. A separação materna repetida está associada a reduções duradouras nas respostas comportamentais aos estímulos apetitivos no rato adulto em comparação com os controles manejados (Matthews e outros, 1996). Como observado em vários procedimentos experimentais, incluindo auto-administração, autoestimulação intercraniana e preferências de sacarose, os dados sugerem consistentemente que estímulos apetitivos provocam respostas menos vigorosas em ratos separados (Matthews e Robbins, 2003). Por exemplo, ratos isolados também mostram efeitos de contraste positivos e negativos embotados com a sacarose como solução comparativa, sugerindo um processamento de recompensa reduzido a este estímulo natural (Matthews e Robbins, 2003). O uso de drogas ajuda a superar esse sentimento de anedonia, e segue-se que o sujeito estressado será mais sensível aos efeitos das drogas na tentativa de normalizar esse estado basal.

A exposição ao estresse funciona, em parte, alterando o sistema de dopamina (DA) dentro do núcleo accumbens. Com base nos desfechos adultos de privação materna, evidências comportamentais, como aumento da atividade locomotora em resposta à novidade (Brake et al., 2004) à cocaína (Brake et al., 2004e para suportar o estresse, a hipótese de que a privação materna aumenta a sensibilidade inicial do DA dentro do nucleus accumbens. Descobrimos que a privação materna pré-desmame aumentou o conteúdo de DA e diminuiu o turnover de serotonina (razão 5-HT / 5-HIAA) no nucleus accumbens e amígdala durante a idade adulta (Andersen et al., 1999). Medidas diretas mostram que os isolados apresentam níveis elevados de DA extracelular nessa região em resposta à cocaína (Kosten et al., 2003), um efeito que pode ser mediado por níveis mais baixos do transportador DA (Brake et al., 2004; Meaney et al., 2002). Os efeitos do estresse sobre o nucleus accumbens, no entanto, não estão restritos apenas aos eventos iniciais da vida. Hall et al (Hall et al., 1998) descobriram que o estresse pós-desmame da criação de isolamento produziu uma redução duradoura nos níveis de 5-HIAA e um aumento nos níveis de DA e aumento da liberação de DA induzida por estimulantes no nucleus accumbens. Assim, o estresse precoce crônico pode aumentar a suscetibilidade ao abuso de substâncias, alterando o desenvolvimento do sistema mesolímbico de AD, mas os efeitos do estresse podem surgir em qualquer idade.

Um possível mecanismo através do qual aumentos sustentados na AC accumbens produz sentimentos de disforia e anedonia é através de suas ações sobre o fator regulador transcricional, CREB (Nestler e Carlezon, 2006). Notavelmente, contudo, não foram observados níveis aumentados de CREB accumbens em animais separadosLippmann et al., 2007e sugerem que a anedonia pode ser impulsionada por outro mecanismo ou muda em outras partes do cérebro. Os efeitos da corticosterona e / ou CRH no sistema DA mesolímbico podem modular a modulação da sensibilidade comportamental induzida pelo estresse a drogas de abuso (Barrot et al., 1999; Deroche et al., 1995; Koob, 1999; 2000; Marinelli e Piazza, 2002; Piazza et al., 1996; Rouge-Pont et al., 1998; Self, 1998) O estresse crônico produz adaptações neurais no nucleus accumbens - área tegmental ventral que são muito semelhantes aos efeitos da exposição à droga (Fitzgerald e outros, 1996; Ortiz et al., 1996).

A exposição ao abuso na infância também pode aumentar o risco de abuso de substâncias, afetando o sistema DA e a sensibilidade aos estimulantes. O abuso na infância tem sido associado a níveis periféricos aumentados de DA ou ácido homovanílico (De Bellis e outros, 1999a; De Bellis et al., 1994b) e níveis plasmáticos reduzidos de dopamina beta-hidroxilase (Galvin et al., 1995) a enzima responsável pela conversão de DA em norepinefrina.

O estresse adolescente afeta o córtex pré-frontal

Em contraste com os efeitos retardados do estresse na morfometria hipocampal, o estresse exerce seus efeitos máximos no córtex pré-frontal durante a adolescência (Andersen et al., 2008; Hall, 1998; Leussis e Andersen, 2008). Além disso, esses efeitos são observáveis ​​sem demora, como observado para o hipocampo (Andersen e Teicher, 2004). O desenvolvimento prolongado do córtex pré-frontal (Crews et al., 2007; Lança, 2000) pode torná-lo cada vez mais vulnerável aos efeitos do estresse durante a adolescência. Além disso, níveis elevados de receptores de glicocorticóides são expressos no córtex durante esta fase, o que pode aumentar ainda mais os efeitos do estresse (Pryce, 2007). Exposição ao estresse durante a adolescência, incluindo a CSA em estudos clínicos (Andersen et al., 2008) ou isolamento social em estudos pré-clínicos (Hall, 1998; Leussis e Andersen, 2008), está associado a uma diminuição na massa cinzenta pré-frontal e na densidade sináptica, com pouca ou nenhuma alteração em outras regiões cerebrais. Com base em estudos farmacológicos, essa perda sináptica reflete aumentos induzidos pelo estresse na atividade glutamatérgica (Leussis et al., 2008). A atividade glutamatérgica aprimorada no córtex pré-frontal é consistente com aspectos condicionantes aumentados de drogas de abuso (ver princípio # 3).

De fato, estudos que examinaram a relação entre estresse adolescente e abuso de drogas mostram maior vulnerabilidade. Lesões Ibotênicas do córtex pré-frontal medial de ratos, que presumivelmente atenuam a inervação do accumbens, resultaram em uma maior resposta comportamental ao estresse e aumento da liberação de dopamina induzida pelo estresse nos acumbens (Brake et al., 2000). Ratos privados de isolamento, mas não privados da mãe, apresentaram sensibilização locomotora a 1.5 mg / kg de anfetamina intermitente (Weiss et al., 2001). A esse respeito, drogas que produzem dependência com alta procura de drogas associada à sugestão (isto é, heroína e crack)Franken et al., 2003)) pode ser mais provavelmente afetada por fatores de estresse posteriores. Como discutido no princípio #3, o córtex pré-frontal está envolvido na expressão comportamental da busca de drogas, uma vez que a associação de droga-sugestão é formada.

3. Um certo nível de maturação do cérebro precisa ocorrer para que os efeitos da exposição prévia ao estresse se manifestem

A adolescência representa uma janela crítica de vulnerabilidade à dependência de drogas, embora exista variabilidade substancial na idade de início dentro de cada classe de medicamentos (ver Figura 2). Como Figura 2 mostra, o uso de drogas não é iniciado em 50% da população até a adolescência (princípio # 3). Isso parece ser verdade em todas as classes de drogas. As estatísticas mostram que o início precoce do uso de drogas aumenta substancialmente o risco relativo de dependência e dependência ao longo da vida (Hill et al., 2000; SAMHSA, 1999). Por exemplo, o aumento do risco de alcoolismo aumenta 40% para aqueles que começam a beber antes dos 15 anos (SAMHSA, 1999). Da mesma forma, o risco relativo de dependência de cocaína após a exposição inicial é quatro vezes maior se o uso for iniciado antes dos 12 anos de idade e diminuir drasticamente com cada ano adicional de abstinência (O'Brien e Anthony, 2005). O risco persistente de abuso de maconha, tabaco e inalantes também aumenta se a exposição ocorrer durante a adolescência (Waylen e Wolke, 2004; Westermeyer, 1999). Aqui, levantamos a hipótese de que a exposição ao estresse durante períodos sensíveis de desenvolvimento (princípio # 2) também tem implicações ao produzir um deslocamento à esquerda na curva de iniciação da experimentação de drogas.

Figura 2

Idade do primeiro uso de vários tipos de substâncias passíveis de abuso. Os dados são plotados como a porcentagem cumulativa do total de usuários para um determinado tipo de substância passível de abuso pela idade do primeiro uso. Os dados foram coletados pela Pesquisa Nacional sobre Uso de Drogas e Saúde, 2002 ...

Tenet # 3 propõe que os efeitos totais do estresse precoce sobre a vulnerabilidade ao uso de substâncias permanecem relativamente adormecidos até a adolescência, conforme a hipótese da esquizofrenia (Weinberger, 1987), depressão (Andersen e Teicher, 2008; Teicher et al na imprensa) e exposição precoce ao medicamento (Andersen, 2005). Os primeiros eventos da vida programam uma trajetória de desenvolvimento que continua até a adolescência e a idade adulta jovem. Alguns efeitos do estresse são prontamente observáveis ​​a curto prazo, incluindo rearranjos dendríticos (Leussis e Andersen, 2008; Radley et al., 2005). Outros, como uma atenuação na densidade sináptica do hipocampo, só podem emergir mais tarde na vida (Andersen et al., 1999; Andersen e Teicher, 2004). Propomos que as mudanças maturacionais no córtex pré-frontal, que desempenham um papel crítico na busca e recaída de drogas, podem ser a chave para entender o início do abuso de drogas pelos adolescentes.

O processo de dependência inclui um forte componente motivacional que é reativado por sinais associados ao uso de drogas e é considerado um fator chave na recaída (Kalivas e outros, 2005; Volkow, 2005; Robinson e Berridge, 1993; Vezina e Stewart, 1984)). Dados de estudos com imagens em humanos mostram que sinais associados ao uso de drogas e desejo (isto é, contexto ambiental, parafenalia) em humanos ativam circuitos motivacionais no córtex frontal envolvidos no processamento da recompensa (Goldstein e Volkow, 2002; Grant et al., 1996; Maas et al., 1998; Tzschentke, 2000). Esta informação é usada para estimar o valor motivacional das sugestões baseadas na recompensa potencial (Elliott et al., 2003; London et al., 2000) e produz um incentivo condicionado (desejo de drogas) (Childress e outros, 1999). Durante condições não-viciantes, a atividade de GABA aumenta a flexibilidade comportamental, permitindo que múltiplas fontes de informação modulem a saída de glutamato (Seamans e Yang, 2004). Entretanto, sob condições que promovem dependência e recaída, os receptores D1 são seletivamente superexpressos em neurônios glutamatérgicos que se projetam para o acumbente. Como resultado, os aumentos na atividade da dopamina induzidos pelo cued têm maior probabilidade de estimular essa via e melhorar os comportamentos de busca de drogas em detrimento de outros comportamentos (isto é, flexibilidade comportamental reduzida; Figura 1, (Kalivas e outros, 2005)).

A maturação do cérebro adolescente está associada à vulnerabilidade a sinais associados a drogas

Pesquisa epidemiológica (Figura 2) mostra que a maioria dos vícios não surgem até a adolescência. A maturação do córtex pré-frontal e sua conectividade com outras regiões pode ser um fator importante no tempo desse processo (Ernst et al., 2006). Diferenças de desenvolvimento no processamento de recompensa foram observadas em estudos de BOLD fMRI em crianças. A resposta cortical frontal imatura à recompensa é mais difusa e atenuada em comparação com adultos (Durston, 2003). Em contraste, as crianças mostram maior ativação no accumbens (Ernst et al., 2005). A maturação leva a um padrão cortical de ativação mais restrito espacialmente (menos difuso) (Rubia et al., 2000), que provavelmente reflete a poda das conexões sinápticas.

Com base no trabalho de Kalivas et al, Brenhouse e colegas {Brenhouse, 2008 # 7113} demonstraram recentemente que os receptores dopaminérgicos D1 em fibras que se projetam do córtex pré-frontal ao nucleus accumbens são normalmente superexpressos durante a adolescência, mas receptores D1 nesta região e localizados nesses terminais são menores em animais mais jovens e mais velhos. Esta observação é consistente com estudos pré-clínicos anteriores em ratos que sugeriram que os estimulantes têm efeitos diminuídos nas regiões frontais do cérebro em relação às ações subcorticais antes da adolescência (Andersen et al., 2001; Leslie et al., 2004). Os receptores D1 aumentados no córtex pré-frontal aumentam a sensibilidade a ambientes / sinais associados a cocaína em adolescentes, que requerem doses mais baixas de cocaína do que animais mais jovens ou mais velhos para formar preferências locais significativas (Badanic et al., 2006; Brenhouse e outros, 2008a). Uma vez formadas, essas associações adolescentes de contexto de drogas são mais resistentes à extinção do que associações adultas (Brenhouse e Andersen, 2008b). Em resumo, o princípio # 3 sugere que comportamentos semelhantes a vícios entrem em linha durante a adolescência, tanto em indivíduos estressados ​​quanto não estressados, em parte devido à maturação do córtex pré-frontal.

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Conclusões

A exposição à adversidade precoce mudará a procura de drogas para uma idade mais precoce dentro dessa janela, mas se essas mudanças são devidas a mudanças no gotejamento do hipocampo (estresse precoce), dopamina elevada no accumbens (estresse precoce) ou mudanças sinápticas no o córtex pré-frontal (estresse adolescente) continua a ser determinado. Um modelo desesperado de uso de drogas sem freios é mostrado em Figura 1. Juntos, os dados analisados ​​neste estudo sugerem que o sistema de recompensas está acelerado. Um eixo HPA desregulado pode predispor um indivíduo ao uso compulsivo, enquanto o aumento da anedonia aumenta ainda mais o risco de uso e dependência. Os freios normais que reduzem o uso de substâncias, encontrados no hipocampo e no córtex pré-frontal, são disfuncionais e podem, na verdade, levar o sistema a procurar drogas mais do que o esperado. Esta revisão fornece evidências de que a exposição a eventos adversos durante o curso do desenvolvimento predispõe um indivíduo a abusar de substâncias mais precocemente do que indivíduos não abusados. Compreender o papel que o desenvolvimento desempenha na expressão desses fatores de risco é muitas vezes ignorado, mas precisa de mais atenção para compreender completamente o impacto total do estresse precoce (CSA, separação materna) no abuso de substâncias. De fato, os efeitos da adversidade precoce podem ser retardados em sua expressão, mas se manifestam repentinamente durante o início da adolescência. Esse atraso inicial pode fornecer uma falsa sensação de segurança de que a adversidade inicial causou pouco ou nenhum dano a longo prazo ao indivíduo. No entanto, esse atraso pode fornecer uma janela de oportunidade onde intervenções precoces podem antecipar a influência da adversidade do desenvolvimento.

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Agradecimentos

Suportado, em parte, por prêmios do NARSAD (2001, 2002, 2005), NIDA RO1DA-016934, RO1DA-017846), NIMH (RO1MH-66222) e Famílias Simches e Rosenberg. MHT era um investigador da confiança de John W. Alden.

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Notas de rodapé

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Referências

  • Adler LA, Spencer T, Faraone SV, RC de Kessler, Howes MJ, Biederman J, Secnik K. Validade da escala de autorrelato de adultos com TDAH (ASRS) para avaliar os sintomas de TDAH em adultos. Ann Clin Psychiatry. 2006;18: 145 – 8. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. A cocaína, mas não o comportamento de procura de comida, é restabelecida pelo estresse após a extinção. Psicofarmacologia (Berl) 1997;132: 289 – 95. [PubMed]
  • Andersen SL. Trajetórias do desenvolvimento do cérebro: ponto de vulnerabilidade ou janela de oportunidade? Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 3 – 18. [PubMed]
  • Andersen SL. Estimulantes e o cérebro em desenvolvimento. Trends Pharmacol Sci. 2005;26: 237 – 43. [PubMed]
  • Andersen SL, LeBlanc CJ, Lyss PJ. Aumento maturacional na expressão de c-fos nos sistemas de dopamina ascendente. Sinapse. 2001;41: 345 – 50. [PubMed]
  • Andersen SL, Lyss PJ, Dumont NL, Teicher MH. Efeitos neurocirúrgicos duradouros da separação materna precoce nas estruturas límbicas. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 756 – 9. [PubMed]
  • Andersen SL, Teicher MH. Efeitos tardios do estresse precoce no desenvolvimento do hipocampo. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 1988 – 93. [PubMed]
  • Andersen SL, Teicher MH. Estresse, períodos sensíveis e eventos maturacionais na depressão adolescente. Tendências Neurosci. 2008
  • Andersen SL, Tomada A, ES Vincow, Valente E, Polcari A, Teicher MH. Evidência preliminar para períodos sensíveis no efeito do abuso sexual infantil no desenvolvimento cerebral regional. Jornal de Neuropsiquiatria e Neurociências Clínicas. na imprensa.
  • Ardeleanu A, Strerescu N. Síntese de RNA e DNA no desenvolvimento do cérebro de ratos: influências hormonais. Psiconeuroendocrinologia. 1978;3: 93 – 101. [PubMed]
  • Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Adolescentes diferem de adultos em preferência de lugar condicionada por cocaína e dopamina induzida por cocaína no septíleo nucleus accumbens. Eur J Pharmacol. 2006;550: 95 – 106. [PubMed]
  • Barna I, Balint E, J. Baranyi, N Bakos, Makara GB, Haller J. Efeito específico de gênero da privação materna em ansiedade e expressão de mRNA do hormônio liberador de corticotrofina em ratos. Brain Res Bull. 2003;62: 85 – 91. [PubMed]
  • Barrot M, M Marinelli, DN Abrous, Rouge-Pont F, M Le Moal, Piazza PV. Heterogeneidade funcional na liberação de dopamina e na expressão de proteínas semelhantes a Fos dentro do complexo estriado de ratos. Eur J Neurosci. 1999;11: 1155 – 66. [PubMed]
  • Ben-Ari Y. Ações excitatórias de gaba durante o desenvolvimento: a natureza da criação. Nat Rev Neurosci. 2002;3: 728 – 39. [PubMed]
  • Benesova O, Pavlik A. Receptores glicocorticóides no cérebro e seu papel na teratogenicidade comportamental dos glicocorticóides sintéticos. Arch Toxicol Suppl. 1985;8: 73 – 6. [PubMed]
  • Bensley LS, Spieker SJ, Van Eenwyk J, Schoder J. Histórico de abuso auto-relatado e comportamentos problemáticos na adolescência. II. Álcool e uso de drogas. J Adolesc Health. 1999;24: 173 – 80. [PubMed]
  • Berridge KC. O debate sobre o papel da dopamina na recompensa: o caso da saliência de incentivo. Psicofarmacologia (Berl) 2007;191: 391 – 431. [PubMed]
  • Bohn MC. Gênese de células granulares no hipocampo de ratos tratados neonatalmente com hidrocortisona. Neurociência. 1980;5: 2003 – 12. [PubMed]
  • Bottjer SW, Arnold AP. Plasticidade do desenvolvimento em circuitos neurais para um comportamento aprendido. Annu Rev Neurosci. 1997;20: 459 – 81. [PubMed]
  • Brady AM, McCallum SE, Glick SD, O'Donnell P. Aumento da autoadministração de metanfetamina em um modelo de neurodesenvolvimento de esquizofrenia em ratos. Psicofarmacol. 2008;200: 205 – 15.
  • WG de Freio, Flores G, Francis D, Meaney MJ, Srivastava LK, Gratton A. Núcleo melhorado acumbens dopamine e respostas de stress de corticosterone de plasma em ratos adultos com lesões excitotoxic neonatais ao córtex pré-frontal medial. Neurociência. 2000;96: 687 – 95. [PubMed]
  • WG de freio, Zhang TY, Diorio J, Meaney MJ, Gratton A. Influência das condições de criação pós-natal precoce na dopamina mesocorticolímbica e respostas comportamentais a psicoestimulantes e estressores em ratos adultos. Eur J Neurosci. 2004;19: 1863 – 74. [PubMed]
  • Bremner JD, Randall P, Vermetten E, Staib L, Bronen RA, Mazure C, Capelli S, McCarthy G, Innis RB, Charney DS. Medição baseada na ressonância magnética do volume do hipocampo no transtorno de estresse pós-traumático relacionado ao abuso físico e sexual na infância - um relatório preliminar. Biol Psychiatry. 1997;41: 23 – 32. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Brenhouse H, Sonntag KC, Andersen SL. Expressão transiente do receptor dopaminérgico D1 em neurônios de projeção do córtex pré-frontal: um mecanismo para aumentar a saliência motivacional de sinais de drogas na adolescência. Journal of Neuroscience. 2008a;28: 2375 – 2382. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Andersen SL. A extinção tardia e a reintegração mais forte da cocaína condicionaram a preferência de lugar em ratos adolescentes, comparados aos adultos. Behaviour Neurosci. 2008b;122: 460 – 5. [PubMed]
  • Brunson KL, Eghbal-Ahmadi M, Bender R, Y Chen, Baram TZ. Longa duração, perda progressiva de células hipocampais e disfunção induzida pela administração precoce do hormônio liberador de corticotropina reproduzem os efeitos do estresse precoce. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2001;98: 8856 – 61. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Buczek Y, AD Le, Stewart J, Shaham Y. O estresse restabelece a procura de nicotina, mas não a busca de solução de sacarose em ratos. Psicofarmacologia (Berl) 1999;144: 183 – 8. [PubMed]
  • Caldji C, Diorio J, Meaney MJ. Variações no cuidado materno na infância regulam o desenvolvimento da reatividade ao estresse. Biol Psychiatry. 2000a;48: 1164 – 74. [PubMed]
  • Caldji C, Francis D, Sharma S, Plotsky PM, Meaney MJ. Os efeitos do ambiente de criação precoce no desenvolvimento de GABAA e níveis de receptores centrais de benzodiazepínicos e medo induzido por novidade no rato. Neuropsychopharmacology. 2000b;22: 219 – 29. [PubMed]
  • Caldji C, Tannenbaum B, Sharma S, Francis D, Plotsky PM, Meaney MJ. O cuidado materno durante a infância regula o desenvolvimento de sistemas neurais mediando a expressão de medo no rato. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1998;95: 5335 – 40. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Carrion VG, Weems CF, Eliez S, Patwardhan A, W Brown, Ray RD, Reiss AL. Atenuação da assimetria frontal no transtorno de estresse pós-traumático pediátrico. Biol Psychiatry. 2001;50: 943 – 51. [PubMed]
  • Caspi A, McClay J, TE Moffitt, Mill J, Martin J, Craig IW, Taylor A, Poulton R. Papel do genótipo no ciclo de violência em crianças vítimas de maus-tratos. Ciência. 2002;297: 851 – 4. [PubMed]
  • Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R. Influência do estresse da vida na depressão: moderação por um polimorfismo no gene 5-HTT . Ciência. 2003;301: 386 – 9. [PubMed]
  • Câmaras RA, Taylor JR, Potenza MN. Neurocircuito do desenvolvimento da motivação na adolescência: um período crítico de vulnerabilidade ao vício. Am J Psychiatry. 2003;160: 1041 – 52. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Chapman DP, CL Whitfield, Felitti VJ, Dube SR, Edwards VJ, Anda RF. Experiências adversas na infância e o risco de transtornos depressivos na vida adulta. J Affect Disord. 2004;82: 217 – 25. [PubMed]
  • Chen Y, Bender RA, Brunson KL, Pomper JK, Grigoriadis DE, Wurst W e Baram TZ. Modulação da diferenciação dendrítica pelo fator liberador de corticotropina no hipocampo em desenvolvimento. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2004;101: 15782 – 7. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • AR Childress, PD de Mozley, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Ativação límbica durante craving cocaína induzida por sugestão. Am J Psychiatry. 1999;156: 11 – 8. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Tripulações F, He J, Hodge C. Desenvolvimento cortical adolescente: um período crítico de vulnerabilidade para o vício. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 189 – 99. [PubMed]
  • Dayan P, Balleine BW. Recompensa, motivação e reforço de aprendizagem. Neurônio. 2002;36: 285 – 98. [PubMed]
  • De Bellis MD, Baum AS, Birmaher B, MS Keshavan, Eccard CH, aborrecido AM, Jenkins FJ, Ryan ND. Prêmio de Pesquisa AE Bennett. Traumatologia do desenvolvimento. Parte I: sistemas de estresse biológico. Biol Psychiatry. 1999a;45: 1259 – 70. [PubMed]
  • De Bellis MD, GP Chrousos, Dorn LD, L Burke, Helmers K, MA Kling, Trickett PK, Putnam FW. Desregulação do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal em meninas abusadas sexualmente. J Clin Endocrinol Metab. 1994a;78: 249 – 55. [PubMed]
  • De Bellis MD, DB Clark, Beers SR, Soloff PH, Chato AM, Salão J, Kersh A, Keshavan MS. Volume do hipocampo em transtornos por uso de álcool na adolescência. Am J Psychiatry. 2000;157: 737 – 44. [PubMed]
  • De Bellis MD, Keshavan MS. Diferenças sexuais na maturação cerebral em transtorno de estresse pós-traumático pediátrico relacionado a maus-tratos. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 103 – 17. [PubMed]
  • De Bellis MD, Keshavan MS, DB Clark, Casey BJ, Giedd JN, perfuração AM, Frustaci K, Ryan ND. Traumatologia do desenvolvimento. Parte II: desenvolvimento do cérebro. Biol Psychiatry. 1999b;45: 1271 – 84. [PubMed]
  • De Bellis MD, Keshavan MS, Shifflett H, Iyengar S, SR Beers, Hall J, Moritz G. Estruturas cerebrais em transtorno de estresse pós-traumático relacionado a maus-tratos pediátricos: um estudo sociodemographically correspondência. Biol Psychiatry. 2002;52: 1066 – 78. [PubMed]
  • De Bellis MD, Lefter L., Trickett PK, Putnam FW. Jr. excreção urinária de catecolaminas em meninas abusadas sexualmente. J Am Acad Criança Adolesc Psiquiatria. 1994b;33: 320 – 7. [PubMed]
  • Deroche V, Marinelli M, Maccari S, M Le Moal, Simon H, Piazza PV. Sensibilização induzida por estresse e glicocorticóides. I. A sensibilização dos efeitos locomotores dependentes de dopamina da anfetamina e da morfina depende da secreção de corticosterona induzida pelo estresse. J Neurosci. 1995;15: 7181 – 8. [PubMed]
  • Deroche V, Piazza PV, Casolini P, Maccari S, Le Moal M. Simon H. A sensibilização induzida pelo estresse para os efeitos psicomotores das anfetaminas e da morfina depende da secreção de corticosterona induzida pelo estresse. Cérebro Res. 1992a;598: 343 – 8. [PubMed]
  • Deroche V, Piazza PV, M Le Moal, Simon H. O realce induzido pelo isolamento social dos efeitos psicomotores da morfina depende da secreção de corticosterona. Cérebro Res. 1994;640: 136 – 9. [PubMed]
  • Deroche V, Piazza PV, Maccari S, M Le Moal, Simon H. A administração repetida de corticosterona sensibiliza a resposta locomotora à anfetamina. Cérebro Res. 1992b;584: 309 – 13. [PubMed]
  • Driessen M, Herrmann J, Stahl K, M Zwaan, M Meier, Hill A, Osterheider M, Petersen D. Volumes de imagem de ressonância magnética do hipocampo e da amígdala em mulheres com transtorno de personalidade limítrofe e traumatização precoce. Arch Gen Psychiatry. 2000;57: 1115 – 22. [PubMed]
  • Dube SR, Felitti VJ, Dong M, Chapman DP, Giles WH, Anda RF. Abuso infantil, negligência e disfunção familiar e o risco de uso de drogas ilícitas: o estudo das experiências adversas na infância. Pediatria. 2003;111: 564 – 72. [PubMed]
  • Durston S. Uma revisão das bases biológicas do TDAH: o que aprendemos com os estudos de imagem? Ment Retard Dev defi Res Rev. 2003;9: 184 – 95. [PubMed]
  • Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Padrões de resposta diferencial no estriado e no córtex orbitofrontal para recompensa financeira em humanos: um estudo paramétrico de ressonância magnética funcional. J Neurosci. 2003;23: 303 – 7. [PubMed]
  • Erb S, N Salmaso, Rodaros D, Stewart J. Um papel para a via contendo CRF do núcleo central da amígdala ao núcleo do leito da estria terminal na reposição de cocaína induzida pelo estresse em ratos. Psicofarmacologia (Berl) 2001;158: 360 – 5. [PubMed]
  • Erb S, Shaham Y, Stewart J. O estresse reafirma o comportamento de procura de cocaína após extinção prolongada e um período livre de drogas. Psicofarmacologia (Berl) 1996;128: 408 – 12. [PubMed]
  • Ernst M, Nelson EE, Jazbec S, McClure EB, Monge CS, Leibenluft E, Blair J., Pine DS. Amígdala e núcleo accumbens em resposta ao recebimento e omissão de ganhos em adultos e adolescentes. Neuroimagem. 2005;25: 1279 – 91. [PubMed]
  • Ernst M, Pine DS, modelo Hardin M. Triadic da neurobiologia do comportamento motivado na adolescência. Psychol Med. 2006;36: 299 – 312. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Felitti VJ. A relação das experiências adversas na infância com a saúde do adulto: transformar o ouro em chumbo. Z Psychosom Med Psychother. 2002;48: 359 – 69. [PubMed]
  • Fergusson DM, Horwood LJ e Lynskey MT. Abuso sexual infantil e transtorno psiquiátrico na idade adulta jovem: II. Resultados psiquiátricos de abuso sexual na infância. J Am Acad Criança Adolesc Psiquiatria. 1996;35: 1365 – 74. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Drogas de abuso e estresse aumentam a expressão das subunidades do receptor de glutamato GluR1 e NMDAR1 na área tegmentar ventral do rato: adaptações comuns entre agentes de sensibilização cruzada. J Neurosci. 1996;16: 274 – 82. [PubMed]
  • Francis DD, Diorio J, Plotsky PM, Meaney MJ. O enriquecimento ambiental reverte os efeitos da separação materna na reatividade ao estresse. J Neurosci. 2002;22: 7840 – 3. [PubMed]
  • Franken IH, Stam CJ, VM Hendriks, van den Brink W. Evidência neurofisiológica para processamento cognitivo anormal de pistas de drogas na dependência de heroína. Psicofarmacologia (Berl) 2003;170: 205 – 12. [PubMed]
  • Galvin M, Ten Eyck R, Shekhar A, Stilwell B, N Fineberg, Laite G, Karwisch G. dopamina beta hidroxilase sérica e maus-tratos em meninos psiquiatricamente hospitalizados. Abuso infantil Negl. 1995;19: 821 – 32. [PubMed]
  • Garcia R. Stress, metaplasticity e antidepressivos. Curr Mol Med. 2002;2: 629 – 38. [PubMed]
  • Goeders NE. Um papel neuroendócrino no reforço da cocaína. Psiconeuroendocrinologia. 1997;22: 237 – 59. [PubMed]
  • Gogtay N, TF Nugent, 3rd, DH Herman, Ordonez A, Greenstein D, KM Hayashi, Clasen L, AW Toga, Giedd JN, Rapoport JL, Thompson PM. Mapeamento dinâmico do desenvolvimento normal do hipocampo humano. Hipocampo. 2006;16: 664 – 72. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND. Dependência de drogas e sua base neurobiológica subjacente: evidências de neuroimagem para o envolvimento do córtex frontal. Am J Psychiatry. 2002;159: 1642 – 52. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Gould E, Tanapat P. Estresse e neurogênese hipocampal. Biol Psychiatry. 1999;46: 1472 – 9. [PubMed]
  • Goursaud AP, Mendoza SP, Capitanio JP. As lesões neonatais do ácido ibotênico bilateral da formação hipocampal ou da amígdala prejudicam a responsividade e a regulação do eixo HPA em macacos rhesus (Macaca mulatta)? Cérebro Res. 2006;1071: 97 – 104. [PubMed]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Regulação do disparo de neurônios dopaminérgicos e controle de comportamentos direcionados a objetivos. Tendências Neurosci. 2007;30: 220 – 7. [PubMed]
  • Grant S, ED de Londres, DB de Newlin, VL de Villemagne, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Ativação de circuitos de memória durante o desejo de cocaína eliciada cue. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1996;93: 12040 – 5. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Gustafsson L, Nylander I. Alterações dependentes do tempo no consumo de etanol em ratos Wistar machos expostos à separação materna diária curta e prolongada em um paradigma de escolha livre de mamadeiras 4. Alcohol Clin Exp Res. 2006;30: 2008 – 16. [PubMed]
  • Salão FS. A privação social de ratos neonatais, adolescentes e adultos tem consequências neuroquímicas e comportamentais distintas. Crit Rev Neurobiol. 1998;12: 129 – 62. [PubMed]
  • Salão FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, DA de Kendall, Marsden CA, Robbins TW. Isolamento em ratos: alterações pré e pós-sinápticas em sistemas dopaminérgicos estriados. Pharmacol Biochem Behav. 1998;59: 859 – 72. [PubMed]
  • Harper DG, Stopa EG, McKee AC, Satlin A, Peixe D, Volicer L. Severidade de demência e corpos de Lewy afetam os ritmos circadianos na doença de Alzheimer. Envelhecimento Neurobiol. 2004;25: 771 – 81. [PubMed]
  • Haynes LE, Griffiths MR, Hyde RE, Barber DJ, Mitchell IJ. A dexametasona induz apoptose limitada e dano subletal extensivo a sub-regiões específicas do corpo estriado e do hipocampo: implicações para os transtornos de humor. Neurociência. 2001;104: 57 – 69. [PubMed]
  • Heim C, Nemeroff CB. O papel do trauma infantil na neurobiologia dos transtornos de humor e ansiedade: estudos pré-clínicos e clínicos. Biol Psychiatry. 2001;49: 1023 – 39. [PubMed]
  • Heim C, DJ de Newport, Bonsall R, Miller AH e Nemeroff CB. Respostas alteradas do eixo pituitário-adrenal a testes provocativos de provocação em adultos sobreviventes de abuso infantil. Am J Psychiatry. 2001;158: 575 – 81. [PubMed]
  • Heim C, T Mletzko, Purselle D, Musselman DL, Nemeroff CB. Teste do fator de liberação de dexametasona / corticotropina em homens com depressão maior: papel do trauma na infância. Biol Psychiatry. 2008;63: 398 – 405. [PubMed]
  • Hill SY, Shen S, Lowers L, Locke J. Fatores que predizem o início do consumo de álcool em famílias com alto risco de desenvolver alcoolismo. Biol Psychiatry. 2000;48: 265 – 75. [PubMed]
  • Holmes WC. Associação entre história de abuso sexual na infância e subseqüente transtorno do uso de substâncias psicoativas em adolescentes em uma amostra de homens soropositivos para o HIV. J Adolesc Health. 1997;20: 414 – 9. [PubMed]
  • Hsu FC, Zhang GJ, Raol YS, Valentino RJ, Coulter DA, Brooks-Kayal AR. Manejo neonatal repetido com separação materna altera permanentemente os receptores GABAA do hipocampo e respostas ao estresse comportamental. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2003;100: 12213 – 8. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mecanismos neurais da dependência: o papel da aprendizagem relacionada à recompensa e da memória. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565 – 98. [PubMed]
  • Ito Y, Teicher MH, Glod CA, Harper D, Magnus E, Gelbard HA. Aumento da prevalência de anormalidades eletrofisiológicas em crianças com abuso psicológico, físico e sexual. Jornal de Neuropsiquiatria e Neurociências Clínicas. 1993;5: 401 – 8. [PubMed]
  • Jaworski JN, DD Francis, Brommer CL, Morgan ET, Kuhar MJ. Efeitos da separação materna precoce no consumo de etanol, receptores GABA e enzimas metabolizantes em ratos adultos. Psicofarmacologia (Berl) 2005;181: 8 – 15. [PubMed]
  • Kabbaj M, CS Norton, Kollack-Walker S, Watson SJ, TE Robinson, Akil H. derrota social altera a aquisição de auto-administração de cocaína em ratos: o papel das diferenças individuais no comportamento de consumo de cocaína. Psicofarmacologia (Berl) 2001;158: 382 – 7. [PubMed]
  • Kalivas PW, Pierce RC, J Cornish, Sorg BA. Um papel para a sensibilização no desejo e recaída na dependência de cocaína. J Psychopharmacol. 1998;12: 49 – 53. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivação incontrolável na dependência: uma patologia na transmissão de glutamato pré-frontal-accumbens. Neurônio. 2005;45: 647 – 50. [PubMed]
  • Katz LC, Shatz CJ. Atividade sináptica e construção de circuitos corticais. Ciência. 1996;274: 1133 – 8. [PubMed]
  • Kendler KS, Bulik CM, J Silberg, Hettema JM, Myers J, Prescott CA. Abuso sexual na infância e transtornos psiquiátricos e do uso de substâncias por adultos em mulheres: uma análise epidemiológica e de controle de cotwin. Arch Gen Psychiatry. 2000;57: 953 – 9. [PubMed]
  • King KM, Chassin L. Um estudo prospectivo dos efeitos da idade de início do uso de álcool e drogas na dependência de substâncias adultas jovens. J Drogas Alcoólicas. 2007;68: 256 – 65. [PubMed]
  • Koehl M, Lemaire V, Mayo W, DN Abrous, Maccari S, Piazza PV, Le Moal M. Vallee M. Vulnerabilidade individual ao abuso de substâncias e transtornos afetivos: papel das influências ambientais precoces. Neurotox Res. 2002;4: 281 – 96. [PubMed]
  • Koenen KC, G de Saxe, Purcell S, JW de Smoller, Bartholomew D, Miller A, salão E, Kaplow J, Bosquet M, Moulton S, Baldwin C. Os polimorfismos em FKBP5 são associados com a dissociação peritraumatic em crianças medicamente feridas. Psiquiatria Mol. 2005;10: 1058 – 9. [PubMed]
  • Koob GF. O papel dos sistemas estriatodal e amígdala ampliados na dependência de drogas. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 445 – 60. [PubMed]
  • Koob GF. Neurobiologia da dependência. Para o desenvolvimento de novas terapias. Ann NY Acad Sci. 2000;909: 170 – 85. [PubMed]
  • Koob GF, Swerdlow NR. O resultado funcional do sistema dopaminérgico mesolímbico. Ann NY Acad Sci. 1988;537: 216 – 27. [PubMed]
  • Koob GF, Weiss F. Neurofarmacologia da dependência de cocaína e etanol. Recente Dev Alcohol. 1992;10: 201 – 33. [PubMed]
  • Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. O estresse crônico de isolamento neonatal aumenta os aumentos induzidos pela cocaína nos níveis de dopamina do estriado ventral em filhotes de ratos. Brain Res Dev Brain Res. 2003;141: 109 – 16.
  • Kreek MJ, Koob GF. Dependência de drogas: estresse e desregulação das vias de recompensa do cérebro. Álcool de Drogas Depende. 1998;51: 23 – 47. [PubMed]
  • Kumar S, Fleming RL, Morrow AL. Regulação do etanol de receptores do ácido gama-aminobutírico A: mecanismos genômicos e não-genômicos. Pharmacol Ther. 2004;101: 211 – 26. [PubMed]
  • Lauder JM. Influências hormonais e humorais no desenvolvimento do cérebro. Psiconeuroendocrinologia. 1983;8: 121 – 55. [PubMed]
  • Le AD, Harding S, W Juzytsch, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. O papel do fator liberador de corticotrofina na recaída induzida por estresse para o comportamento de busca de álcool em ratos. Psicofarmacologia (Berl) 2000;150: 317 – 24. [PubMed]
  • Le AD, Quan B, Juzytch W, Fletcher PJ, N Joharchi, Shaham Y. Reintegração da busca de álcool por priming injeções de álcool e exposição ao estresse em ratos. Psicofarmacologia (Berl) 1998;135: 169 – 74. [PubMed]
  • Leslie FM, Loughlin SE, Wang R, L Perez, Lotfipour S, Belluzzia JD. Desenvolvimento adolescente da responsividade do estimulante do prosencéfalo: percepções de estudos em animais. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 148 – 59. [PubMed]
  • Leussis MP, Andersen SL. A adolescência é um período sensível para depressão? Achados comportamentais e neuroanatômicos de um modelo de estresse social. Sinapse. 2008;62: 22 – 30. [PubMed]
  • Leussis MP, Lawson K. Stone K, Andersen SL. Os efeitos duradouros de um estressor social adolescente na densidade sináptica, parte II: Reversão pós-estresse da perda sináptica no córtex por adinazolam e MK-801. Sinapse. 2008;62: 185 – 192. [PubMed]
  • Lippmann M, Bress A, Nemeroff CB, Plotsky PM, Monteggia LM. Alterações comportamentais e moleculares de longo prazo associadas à separação materna em ratos. Eur J Neurosci. 2007;25: 3091 – 8. [PubMed]
  • Liu D, Diorio J, B Tannenbaum, Caldji C, Francisco D, Freedman A, S Sharma, Pearson D, Plotsky PM, Meaney MJ. Cuidados maternos, receptores de glicocorticóides no hipocampo e respostas hipotálamo-hipófise-adrenais ao estresse. Ciência. 1997;277: 1659 – 62. [PubMed]
  • Londres ED, Ernst M. Grant S, Bonson K, Weinstein A. Córtex orbitofrontal e abuso de drogas em humanos: imagem funcional. Cereb Cortex. 2000;10: 334 – 42. [PubMed]
  • Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, RD Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Ressonância magnética funcional da ativação cerebral humana durante o desejo por cocaína induzido por cue. Am J Psychiatry. 1998;155: 124 – 6. [PubMed]
  • Mackie S, Shaw P, R Lenroot, Pierson R, D Greenstein, Nugent TF, 3rd, WS afiado, Giedd JN, Rapoport JL. Desenvolvimento cerebelar e desfecho clínico no transtorno do déficit de atenção e hiperatividade. Am J Psychiatry. 2007;164: 647 – 55. [PubMed]
  • Marinelli M, Le Moal M, Piazza PV. O bloqueio farmacológico agudo da secreção de corticosterona reverte a sensibilização induzida pela restrição alimentar da resposta locomotora à cocaína. Cérebro Res. 1996;724: 251 – 5. [PubMed]
  • Marinelli M, Piazza PV. Interação entre hormônios glicocorticóides, estresse e drogas psicoestimulantes. Eur J Neurosci. 2002;16: 387 – 94. [PubMed]
  • Matthews K, Robbins TW. A experiência inicial como um determinante das respostas comportamentais dos adultos para recompensar: os efeitos da separação materna repetida no rato. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 45 – 55. [PubMed]
  • Matthews K, Wilkinson LS, Robbins TW. Repetida separação materna de ratos preweanling atenua respostas comportamentais aos incentivos primários e condicionados na idade adulta. Physiol Behav. 1996;59: 99 – 107. [PubMed]
  • McEwen BS. Alostase e carga alostática: implicações para a neuropsicofarmacologia. Neuropsychopharmacology. 2000a;22: 108 – 24. [PubMed]
  • McEwen BS. Efeitos de experiências adversas para estrutura e função cerebral. Biol Psychiatry. 2000b;48: 721 – 31. [PubMed]
  • McEwen BS, Gould EA, Sakai RR. A vulnerabilidade do hipocampo aos efeitos protetores e destrutivos dos glicocorticoides em relação ao estresse. Br J Psychiatry Suppl. 1992: 18-23. [PubMed]
  • Meaney MJ, Brake W, Gratton A. Regulação ambiental do desenvolvimento de sistemas de dopamina mesolímbica: um mecanismo neurobiológico para a vulnerabilidade ao abuso de drogas? Psiconeuroendocrinologia. 2002;27: 127 – 38. [PubMed]
  • Meaney MJ, Szyf M. Programação ambiental de respostas ao estresse através da metilação do DNA: vida na interface entre um ambiente dinâmico e um genoma fixo. Diálogos Clin Neurosci. 2005;7: 103 – 23. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Meyer JS. A adrenalectomia precoce estimula o crescimento e desenvolvimento subsequentes do cérebro de ratos. Exp Neurol. 1983;82: 432 – 46. [PubMed]
  • Mirescu C, Gould E. Estresse e neurogênese adulta. Hipocampo. 2006;16: 233 – 8. [PubMed]
  • Nair A, Vadodaria KC, SB Banerjee, Benekareddy M, Dias BG, Duman RS, Vaidya VA. Regulamentação Específica para Estressores de Transcritos de Fator Neurotrófico Derivado de Cérebro Distintos e Expressão de Proteína de Ligação a Elemento de Resposta a AMP Cíclico no Hipocampo de Ratos Pós-natais e Adultos. Neuropsychopharmacology. 2006
  • Navalta CP, Polcari A, Webster DM, Boghossian A, Teicher MH. Efeitos do abuso sexual na infância sobre a função neuropsicológica e cognitiva em mulheres universitárias. J Neuropsiquiatria Clin Neurosci. 2006;18: 45 – 53. [PubMed]
  • Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. O circuito de recompensa de dopamina mesolímbica na depressão. Biol Psychiatry. 2006;59: 1151 – 9. [PubMed]
  • Nowakowski RS, Hayes NL. Desenvolvimento do SNC: uma visão geral. Dev Psychopathol. 1999;11: 395 – 417. [PubMed]
  • O'Brien MS, Anthony JC. Risco de se tornar dependente de cocaína: estimativas epidemiológicas para os Estados Unidos, 2000-2001. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1006 – 18. [PubMed]
  • Orlando M, JS Tucker, Ellickson PL, Klein DJ. Trajetórias de desenvolvimento do tabagismo e seus correlatos desde o início da adolescência até a idade adulta jovem. J Consult Clin Psychol. 2004;72: 400 – 10. [PubMed]
  • Ortiz J, Fitzgerald LW, Pista S, Terwilliger R, Nestler EJ. Adaptações bioquímicas no sistema dopaminérgico mesolímbico em resposta ao estresse repetido. Neuropsychopharmacology. 1996;14: 443 – 52. [PubMed]
  • Perlman WR, Webster MJ, Hermann MM, Kleinman JE, Weickert CS. Diferenças relacionadas à idade nos níveis de mRNA do receptor de glicocorticoide no cérebro humano. Envelhecimento Neurobiol. 2007;28: 447 – 58. [PubMed]
  • Peterson BS, L de Staib, L de Scahill, H de Zhang, Anderson C, DJ de Leckman, DJ de Cohen, JC de Gore, Albert J, Webster R. Volumes regionais do cérebro e do ventricular na síndrome de Tourette. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 427 – 40. [PubMed]
  • Piazza PV, Deminière JM, Le Moal M, Simon H. Sensibilização comportamental induzida por estresse e farmacologicamente aumenta a vulnerabilidade à aquisição da auto-administração de anfetaminas. Cérebro Res. 1990;514: 22 – 6. [PubMed]
  • Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M. Simon H. A corticosterona na faixa de níveis induzidos pelo estresse possui propriedades reforçadoras: implicações para os comportamentos de busca de sensações. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1993;90: 11738 – 42. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Piazza PV, Rouge-Pont F, Deroche V, Maccari S, Simon H e Le Moal M. Os glucocorticóides têm efeitos estimulantes dependentes do estado sobre a transmissão dopaminérgica mesencefálica. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1996;93: 8716 – 20. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Pickens CL, Saddoris MP, Setlow B, Gallagher M, Holanda PC, Schoenbaum G. Diferentes papéis para o córtex orbitofrontal e amígdala basolateral em uma tarefa de desvalorização de reforçador. J Neurosci. 2003;23: 11078 – 84. [PubMed]
  • Pryce CR. Ontogenia pós-natal da expressão dos genes dos receptores de corticosteroides em cérebros de mamíferos: diferenças entre espécies e intraespécies. Brain Res. Rev. 2007
  • Radley JJ, Rocher AB, WG Janssen, Hof PR, McEwen BS, Morrison JH. Reversibilidade da retração dendrítica apical no córtex pré-frontal medial de ratos após estresse repetido. Exp Neurol. 2005;196: 199 – 203. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. A base neural do desejo de drogas: uma teoria de incentivo-sensibilização da dependência. Cérebro Res Res do cérebro Rev. 1993;18: 247 – 91. [PubMed]
  • Rodriguez de Fonseca F, Navarro M. Papel do sistema límbico na dependência de drogas. Ann Med. 1998;30: 397 – 405. [PubMed]
  • Roman E, Nylander I. O impacto do estresse emocional no início da vida na ingestão voluntária de etanol por adultos - resultados da separação materna em ratos. Estresse. 2005;8: 157 – 74. [PubMed]
  • Rouge-Pont F, Deroche V, M Le Moal, Piazza PV. Diferenças individuais na liberação de dopamina induzida pelo estresse no nucleus accumbens são influenciadas pela corticosterona. Eur J Neurosci. 1998;10: 3903 – 7. [PubMed]
  • Rubia K, Overmeyer S, E Taylor, Brammer M, SC Williams, Simmons A, Andrew C, Bullmore ET. Frontalização funcional com a idade: mapeamento de trajetórias neurodesenvolvimentais com fMRI. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 13 – 9. [PubMed]
  • Ruedi-Bettschen D, Zhang W, H Russig, Ferger B, Weston A, EM Pedersen, Feldon J, Pryce CR. A privação precoce leva a respostas comportamentais, autonômicas e endócrinas alteradas ao desafio ambiental em ratos adultos Fischer. Eur J Neurosci. 2006;24: 2879 – 93. [PubMed]
  • SAMHSA Resumo dos resultados do inquérito nacional 1998 aos agregados familiares sobre o abuso de drogas. Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA; Rockville, MD: 1999. p. 128.
  • Sanchez MM, Ladd CO, Plotsky PM. Experiência adversa precoce como fator de risco para o desenvolvimento de psicopatologia posterior: evidências de modelos de roedores e primatas. Dev Psychopathol. 2001;13: 419 – 49. [PubMed]
  • Sapolsky RM. Um mecanismo para a toxicidade dos glicocorticoides no hipocampo: aumento da vulnerabilidade neuronal a insultos metabólicos. J Neurosci. 1985;5: 1228 – 32. [PubMed]
  • Schapiro S. Influências hormonais e ambientais no cérebro e comportamento de ratos. Em: Sterman MB, McGinty DJ, editores. Desenvolvimento Cerebral e Comportamento. Imprensa Acadêmica; NY: 1971. pp. 307 – 34.
  • Schiffer F, Teicher MH, C Anderson, Tomoda A, Polcari A, CP Navalta, Andersen SL. Determinação da valência emocional hemisférica em sujeitos individuais: Uma nova abordagem com implicações terapêuticas e de pesquisa. Behav Brain Funct. 2007;3: 1 – 22. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Schiffer F, Teicher MH, Papanicolaou AC. Evidência potencial evocada para atividade cerebral direita durante a recordação de memórias traumáticas. Jornal de Neuropsiquiatria e Neurociências Clínicas. 1995;7: 169 – 75. [PubMed]
  • Seamans JK, Yang CR. As principais características e mecanismos da modulação da dopamina no córtex pré-frontal. Prog Neurobiol. 2004;74: 1 – 58. [PubMed]
  • Seckl JR. Programação fisiológica do feto. Clin Perinatol. 1998;25: 939 – 62. vii. [PubMed]
  • Veja RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Toxicodependência, recaída e amígdala. Ann NY Acad Sci. 2003;985: 294 – 307. [PubMed]
  • Auto DW. Substratos neurais de desejo de drogas e recaída na dependência de drogas. Ann Med. 1998;30: 379 – 89. [PubMed]
  • Shaham Y, Erb S, Stewart J. Recorrência induzida por estresse para heroína e cocaína em ratos: uma revisão. Cérebro Res Res do cérebro Rev. 2000;33: 13 – 33. [PubMed]
  • Shaham Y, Rajabi H., Stewart J. Recaída para a busca de heroína em ratos sob manutenção com opióides: os efeitos do estresse, da injeção de heroína e da abstinência. J Neurosci. 1996;16: 1957 – 63. [PubMed]
  • Shaham Y, Stewart J. O estresse reinstaura a busca de heroína em animais livres de drogas: um efeito que imita a heroína, e não a abstinência. Psicofarmacologia (Berl) 1995;119: 334 – 41. [PubMed]
  • Shaham Y, Stewart J. Efeitos de opióides e antagonistas do receptor de dopamina na recaída induzida por estresse e re-exposição à heroína em ratos. Psicofarmacologia (Berl) 1996;125: 385 – 91. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologia da recaída à procura de heroína e cocaína: uma revisão. Pharmacol Rev. 2002;54: 1 – 42. [PubMed]
  • Shalev U, Morales M, Esperança B, Yap J, Shaham Y. Mudanças dependentes do tempo no comportamento de extinção e reinserção induzida pelo estresse da busca de drogas após a retirada da heroína em ratos. Psicofarmacologia (Berl) 2001;156: 98 – 107. [PubMed]
  • Sinha R. Como o estresse aumenta o risco de abuso de drogas e recaída? Psicofarmacologia (Berl) 2001;158: 343 – 59. [PubMed]
  • Sinha R, Catapano D, O'Malley S. Ansiedade induzida por estresse e resposta ao estresse em indivíduos dependentes de cocaína. Psicofarmacologia (Berl) 1999;142: 343 – 51. [PubMed]
  • Sinha R, fusível T, Aubin LR, O'Malley SS. Estresse psicológico, sinais relacionados a drogas e desejo de cocaína. Psicofarmacologia (Berl) 2000;152: 140 – 8. [PubMed]
  • Sowell ER, Thompson PM, Toga AW. Mapeamento de mudanças no córtex humano ao longo da vida. Neuro cientista. 2004;10: 372 – 92. [PubMed]
  • Spear L. O cérebro do adolescente e as manifestações comportamentais relacionadas à idade. Neurociência e Revisões Bio-comportamentais. 2000;24: 417 – 463.
  • Stein MB. Volume do hipocampo em mulheres vitimadas por abuso sexual na infância. Psychol Med. 1997;27: 951 – 9. [PubMed]
  • Stewart J. Pathways para a recaída: a neurobiologia da recaída induzida por drogas e estresse para tomada de drogas. J Psychiatry Neurosci. 2000;25: 125 – 36. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Stewart SH, Karp J, Pihl RO e Peterson RA. Sensibilidade à ansiedade e razões autorreferidas para uso de drogas. J Subst Abuse. 1997;9: 223 – 40. [PubMed]
  • Teicher MH. Abuso precoce, disfunção do sistema límbico e transtorno de personalidade limítrofe. Em: Silk K, editor. Estudos Biológicos e Neurocomportamentais do Transtorno da Personalidade Borderline. American Psychiatric Assoc. Pressione; Washington DC: 1994. pp. 177 – 207.
  • Teicher MH, Andersen SL, Polcari A. Anderson CM, Navalta CP. Neurobiologia do desenvolvimento do estresse e trauma na infância. Psychiatr Clin North Am. 2002;25: 397 – 426. [PubMed]
  • Teicher MH, Andersen SL, Polcari A, CM Anderson, Navalta CP, Kim DM. As consequências neurobiológicas do estresse precoce e maus-tratos na infância. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 33 – 44. [PubMed]
  • Teicher MH, Dumont NL, Y Y, Vaituzis C, Giedd JN, Andersen SL. A negligência na infância está associada à redução da área do corpo caloso. Biol Psychiatry. 2004;56: 80 – 5. [PubMed]
  • Teicher MH, Tomoda A, Andersen SL. Consequências neurobiológicas do estresse precoce e maus-tratos na infância: os resultados de estudos em humanos e animais são comparáveis? Ann NY Acad Sci. 2006;1071: 313 – 23. [PubMed]
  • Teicher M, Sansão J, Polcari A, Andersen S. Tempo entre o início do abuso sexual na infância e o surgimento de epressão em uma amostra de adultos jovens. Jornal de psiquiatria clínica. na imprensa.
  • Triffleman EG, Marmar RC, Delucchi KL, Ronfeldt H. Trauma infantil e transtorno de estresse pós-traumático em pacientes internados com abuso de substâncias. J Nerv Ment Dis. 1995;183: 172 – 6. [PubMed]
  • Tsuneishi S, Takada S, Motoike T, Ohashi T., Sano K, Nakamura H. Os efeitos da dexametasona na expressão da proteína básica da mielina, proteína proteolipídica e genes da proteína glial fibrilar ácida no desenvolvimento do cérebro de ratos. Brain Res Dev Brain Res. 1991;61: 117 – 23.
  • Tupler LA, De Bellis MD. Volume hipocampal segmentado em crianças e adolescentes com transtorno de estresse pós-traumático. Biol Psychiatry. 2006;59: 523 – 9. [PubMed]
  • Tzschentke TM. O córtex pré-frontal medial como parte do sistema de recompensa do cérebro. Aminoácidos. 2000;19: 211 – 9. [PubMed]
  • Vermetten E, Schmahl C, Lindner S, RJ Loewenstein, Bremner JD. Volumes hipocampais e amígdalas no transtorno de identidade dissociativa. Am J Psychiatry. 2006;163: 630 – 6. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Vezina P, Stewart J. Condicionamento e sensibilização específica do local do aumento da atividade induzida pela morfina na VTA. Pharmacol Biochem Behav. 1984;20: 925 – 34. [PubMed]
  • Vincent SL, Pabreza L, Benes FM. Maturação pós-natal de neurônios imunorreativos ao GABA do córtex pré-frontal medial de ratos. J Comp Neurol. 1995;355: 81 – 92. [PubMed]
  • Volkow ND. O que sabemos sobre dependência de drogas? Am J Psychiatry. 2005;162: 1401 – 2. [PubMed]
  • Vythilingam M, Heim C, Newport J, Miller AH, E Anderson, Bronen R, Brummer M, L Staib, E Vermetten, Charney DS, Nemeroff CB, Bremner JD. Trauma na infância associado a menor volume do hipocampo em mulheres com depressão maior. Am J Psychiatry. 2002;159: 2072 – 80. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Wagner FA, Anthony JC. Do primeiro uso de drogas à dependência de drogas; períodos de desenvolvimento de risco de dependência de maconha, cocaína e álcool. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 479 – 88. [PubMed]
  • Wang B, Luo F, Zhang WT, Han JS. O estresse ou a preparação do fármaco induz a reintegração da preferência de lugar condicionado extinto. Neuroreport. 2000;11: 2781 – 4. [PubMed]
  • Waylen A, Wolke D. Sexo 'n' drogas 'n' rock 'n' roll: o significado e as consequências sociais do tempo da puberdade. Eur J Endocrinol. 2004;151(Suplemento 3): U151 – 9. [PubMed]
  • Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl Jr., Dymov S, Szyf M, Meaney MJ. Programação epigenética pelo comportamento materno. Nat Neurosci. 2004;7: 847 – 54. [PubMed]
  • Weaver IC, Meaney MJ, Szyf M. Efeitos do cuidado materno sobre o transcriptoma hipocampal e comportamentos mediados pela ansiedade na prole que são reversíveis na idade adulta. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2006;103: 3480 – 5. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Weinberger DR. Implicações do desenvolvimento normal do cérebro para a patogênese da esquizofrenia. Arch Gen Psychiatry. 1987;44: 660 – 9. [PubMed]
  • Weiss F. Neurobiologia do desejo, recompensa condicionada e recaída. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 9 – 19. [PubMed]
  • Weiss F, Cicococioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, EP Zorrilla, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Comportamento compulsivo de busca de drogas e recaída. Neuroadaptação, estresse e fatores condicionantes. Ann NY Acad Sci. 2001;937: 1 – 26. [PubMed]
  • Welberg LA, Seckl JR. Estresse pré-natal, glicocorticóides e programação do cérebro. J Neuroendocrinol. 2001;13: 113 – 28. [PubMed]
  • Westermeyer J. O papel dos fatores culturais e sociais na causa dos transtornos aditivos. Psychiatr Clin North Am. 1999;22: 253 – 73. [PubMed]
  • JB jovem. Programação da função simpatoadrenal. Tendências Endocrinol Metab. 2002;13: 381 – 5. [PubMed]