Genética da imagem do desenvolvimento: ligando a função da dopamina ao comportamento do adolescente (2014)

Cogn Cogn. Manuscrito do autor; disponível em PMC 2015 Aug 1.

Publicado na forma final editada como:

Cogn Cogn. 2014 Aug; 89: 27 – 38.

Publicado on-line 2013 Oct 17. doi:  10.1016 / j.bandc.2013.09.011

PMCID: PMC4226044

NIHMSID: NIHMS535184

 

Aarthi Padmanabhan¹ e Beatriz Luna¹

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Sumário

A adolescência é um período de desenvolvimento caracterizado por inúmeras alterações neurobiológicas que influenciam significativamente o comportamento e a função cerebral. A adolescência é de particular interesse devido às estatísticas alarmantes que indicam que as taxas de mortalidade aumentam de duas a três vezes durante este período em comparação com a infância, devido principalmente a um pico nos comportamentos de risco resultantes do aumento da impulsividade e procura de sensações. Além disso, existe uma grande variabilidade inexplicável nestes comportamentos que são em parte mediados por fatores biológicos. Avanços recentes em genética molecular e neuroimagem funcional têm proporcionado uma oportunidade única e estimulante para o estudo não invasivo da influência de fatores genéticos na função cerebral em humanos. Embora os genes não codifiquem para comportamentos específicos, eles determinam a estrutura e a função das proteínas que são essenciais para os processos neuronais subjacentes ao comportamento. Portanto, estudar a interação do genótipo com as medidas da função cerebral em relação ao desenvolvimento poderia lançar luz sobre os pontos críticos do tempo quando surgirem diferenças individuais mediadas biologicamente em comportamentos complexos. Aqui revisamos a literatura animal e humana examinando a base neurobiológica do desenvolvimento do adolescente relacionada à neurotransmissão da dopamina. A dopamina é de importância crítica devido ao seu papel nos comportamentos cognitivos e afetivos, ao seu papel na patogênese da psicopatologia maior e ao desenvolvimento prolongado das vias de sinalização da dopamina na adolescência. Em seguida, vamos nos concentrar na pesquisa atual que examina o papel dos genes relacionados à dopamina na função cerebral. Propomos o uso da genética de imagens para examinar a influência da variabilidade da dopamina mediada geneticamente na função cerebral durante a adolescência, tendo em mente as limitações desta abordagem.

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Introdução

Na vida humana, o período da adolescência coincide aproximadamente com o início da puberdade, quando os principais processos neuroendócrinos desencadeiam e co-ocorrem com uma série complexa de mudanças biológicas, incluindo significativa maturação física, sexual, neuroquímica, neurofuncional, fisiológica, cardiovascular e respiratória. (Falkner e Tanner 1986; Romeo 2003). Essas mudanças biológicas interagem reciprocamente com o meio ambiente e caracterizam um período vulnerável e dinâmico de desenvolvimento físico, psicológico e social (Lança, 2000). Entre as espécies e culturas, há comportamentos característicos durante a adolescência, incluindo picos na procura de sensações / novidades, juntamente com níveis diminuídos de evitação de danos, levando a um aumento de comportamentos de risco (Laviola, Macri et al. 2003). Aumentos normativos na busca de sensações / novidades podem ser adaptativos, permitindo que os adolescentes busquem a independência fora de casa. Em outras palavras, alguns riscos podem ser necessários para facilitar a transição para papéis adultos na sociedade. No entanto, certos comportamentos que têm alta desejabilidade subjetiva também podem expor um indivíduo a conseqüências prejudiciais (Lança, 2000). Assim, definimos a assunção de riscos como envolvida em um comportamento com possíveis resultados recompensadores (também conhecido como comportamento impulsionado por incentivo), mas com consequências negativas de alto potencial. As consequências de comportamentos de risco que atingem o pico na adolescência (por exemplo, experimentação com drogas e álcool, direção imprudente e sexo desprotegido) podem ser dramáticas, já que as taxas de mortalidade e morbidade aumentam significativamente desde a infância (Dahl 2004). Além dos riscos do desenvolvimento normativo, a adolescência é muitas vezes uma época em que surgem várias doenças mentais, como transtornos de humor, transtornos de abuso de drogas, transtornos alimentares e psicoses (Pine 2002; Chambers, Taylor et al. 2003; Sisk e Zehr 2005; Paus, Keshavan et al. 2008), os fatores de risco para os quais não estão totalmente caracterizados. À luz dessa evidência, também é importante notar que os adolescentes são capazes de tomar decisões maduras (Paus 2005), pensamento abstrato, e muitas vezes se envolvem em comportamentos racionais (Steinberg, Cauffman et al. 2009). Assim, muitos dos comportamentos clássicos de risco observados na adolescência são muitas vezes no contexto de estados altamente emotivos e / ou de busca de recompensa (Casey, Getz et al. 2008; Blakemore e Robbins 2012), destacando uma vulnerabilidade biológica única e universal e neuroplasticidade que não é totalmente caracterizada.

Apesar das evidências de aumentos gerais nos comportamentos de risco na adolescência, com a suposição de que cada indivíduo está no auge em busca de sensações e novidades, há muita variabilidade no comportamento adolescente que permanece sem explicação. Ou seja, enquanto alguns adolescentes são de alto risco, outros não, e os contextos em que certos indivíduos se envolvem na tomada de risco variam. Nos últimos anos, o campo da genética fundiu-se com a neurociência cognitiva para examinar a base neurobiológica da variabilidade no comportamento. Essa abordagem, conhecida como "imaging genética", baseia-se na ideia de que a função e a estrutura do cérebro podem servir como fenótipos intermediários entre genes e comportamento, dada a proximidade relativa da função cerebral ao genótipo (Hariri e Weinberger 2003).

Esta revisão enfoca a influência do neurotransmissor dopamina e variações nos genes da dopamina em comportamentos motivados por incentivos na adolescência. Primeiro, revisamos a literatura sobre a maturação dos principais sistemas cerebrais - a saber, circuitos frontostriatal - e seu papel no comportamento do adolescente. O papel da dopamina na modulação de comportamentos motivados e no desenvolvimento prolongado da função da dopamina durante a adolescência será discutido a seguir. Por último, nos concentramos em uma revisão dos estudos de genética de imagem usando polimorfismos funcionais comuns em genes de sinalização de dopamina, levando a uma proposta para pesquisas futuras no desenvolvimento do cérebro de adolescentes.

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Comportamentos impulsionados por incentivo e circuitos frontostriatais na adolescência

As evidências sugerem que os adolescentes tendem a processar os incentivos de maneira diferente dos adultos (para revisões, consulte: Geier e Luna (2009; Ernst, Daniele et al. 2011)), levando a uma tomada de decisão suboptimal e muitas vezes arriscada. O enquadramento do processamento de incentivos aos adolescentes depende da ideia de que os adolescentes estão inclinados a potenciais recompensas (Steinberg 2004) e exibir controle cognitivo imaturo (Yurgelun-Todd 2007), com maturação contínua nos sistemas cerebrais subjacentes a ambos (Casey, Getz et al. 2008; Ernst e Fudge 2009).

O estriato humano é reconhecido como um nó central para o processamento de incentivos e comportamentos resultantes, especificamente na capacidade de sintetizar mudanças nas pistas ambientais e apropriadamente atualizar comportamentos através da integração com o córtex pré-frontal (PFC) por meio de vias sobrepostas mas funcionalmente segregadas (Alexander, DeLong et al. 1986; Postuma e Dagher 2006; Di Martino, Scheres et al. 2008) que estão subjacentes a comportamentos distintos (Tekin e Cummings 2002). Os principais circuitos frontal estriatais funcionam através de projeções excitatórias das regiões frontais para áreas estriadas específicas (por exemplo, PFC dorsolateral para caudado dorsal, OFC lateral para CAudato ventromedial, OFC medial para nucleus accumbens) e de volta via tálamo. Esses circuitos de circuito fechado resultam em duas vias principais; direto e indireto. A via direta, que desinibe o tálamo, envolve projeções GABAérgicas do estriado para o mesencéfalo até o segmento interno do globo pálido até o tálamo. A via indireta consiste em projeções GABAérgicas desde o estriado até o globo pálido externo até o núcleo subtalâmico, finalmente excitantes neurônios inibitórios no globus pallidus interna, que inibem o tálamo. Assim, os comportamentos favorecidos são ativados através da via direta e a via indireta inibe ações menos desejáveis ​​e competitivas. Assim, imaturidades e distúrbios na função dos circuitos frontostriatais podem resultar em competição entre as vias direta e indireta, levando a comportamentos sub-ótimos.

Para esse fim, modelos neurobiológicos de desenvolvimento de adolescentes sugerem que um sistema de incentivo adolescente excessivamente ativo, impulsionado pelo corpo estriado, com um sistema cognitivo ainda em amadurecimento, impulsionado pelo CPF, pode criar um desequilíbrio funcional na regulação comportamental ideal (isto é, suprimindo um potencial recompensador). , mas comportamento inadequado) aumentando assim o comportamento de risco na adolescência ((Nelson, Leibenluft et al. 2005; Ernst, Pine et al. 2006; Casey, Getz et al. 2008), para um resumo desses modelos, ver Sturman e Moghaddam, (2011)). De fato, estudos de neuroimagem funcional do processamento de incentivos demonstram ativação diferencial do estriatal e do CPF na adolescência em relação à idade adulta (Bjork, Knutson et al. 2004; Ernst, Nelson et al. 2005; Galvan, Hare et al. 2006; Bjork, Smith et al. 2010; van Leijenhorst, Moor et al. 2010; Padmanabhan 2011), com a maioria dos estudos relatando um aumento na ativação do estriado, juntamente com diminuições no recrutamento pré-frontal. Além disso, estudos de conectividade funcional sugerem que a integração e coordenação entre regiões cerebrais, incluindo conexões subcorticais a corticais, se tornam mais refinadas e eficientes durante a adolescência, levando à redução de conexões irrelevantes, fortalecimento de conexões que suportam ações direcionadas e eliminação de redundância conexões (Durston, Davidson et al. 2006; Liston, Watts et al. 2006; Fair, Cohen et al. 2009; Stevens, Pearlson et al. 2009; Hwang, Velanova et al. 2010). A literatura em animais e post-mortem sugere uma superexpressão de receptores para serotonina, dopamina, adenérgicos e endocanabinóides (Lidow e Rakic ​​1992), um pico na densidade de interneurônios (Anderson, Classey et al. 1995; Lewis 1997; Erickson e Lewis 2002) e um aumento dos níveis de GABA (Hedner, Iversen et al. 1984). Essas alterações alteram o equilíbrio excitatório-inibitório na sinalização neuronal que refina o processamento controlado na idade adulta. Por fim, aumento da mielinização nos axônios corticais a subcorticais, alterações no calibre axônico, poda de sinapses e receptores, encolhimento celular e alterações gliais (Yakovlev e Lecours 1967; Rakic, Bourgeois et al. 1986; Benes, Turtle et al. 1994; Andersen 2003aperfeiçoar o cérebro em desenvolvimento e fortalecer e consolidar conexões altamente utilizadas, ao mesmo tempo enfraquecendo ou eliminando conexões redundantes ou de uso fraco por meio de experiências únicas (Huttenlocher 1990; Jernigan, Trauner et al. 1991; Pfefferbaum, Mathalon et al. 1994; Giedd, Blumenthal et al. 1999), para análise, ver:Paus 2005)). Em conjunto, a literatura atual destaca que as imaturidades na função e na integração entre regiões frontais e estriatais em múltiplos níveis de organização contribuem para um distinto fenótipo adolescente do cérebro (e subsequentemente comportamental).

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Dopamina

Circuitos frontostriatais que favorecem os processos afetivo, cognitivo e motor são significativamente modulados pelo neurotransmissor dopamina (DA).Schultz 2002; Wise 2004; Cools 2008), através da facilitação da via direta através da ação de receptores DA excitatórios (D₁como) e inibição da via indireta através da ação de receptores DA inibitórios (D₂-gostar). Os neurônios DA no mesencéfalo se projetam para neurônios espinhosos médios no NAcc bem como para neurônios piramidais no CPF, modulando assim as taxas de disparo desses neurônios e estabelecendo uma forte relação recíproca entre o corpo estriado e o CPF (Grace, Floresco et al. 2007). Os níveis DA são modulados por dois processos dissociáveis ​​de descarga DA que interagem, (1) uma tonicidade de fundo constante regulada pelo disparo de linha de base de neurônios DA e glutamatérgicos de regiões corticais a estriatais, e (2) uma liberação fásica de alta amplitudeGrace, Floresco et al. 2007). Estes dois mecanismos de sinalização DA foram encontrados para levar a comportamentos distintos (Floresco, West et al. 2003) e são regulados por enzimas de recaptação e degradação. Eventos fásicos rápidos ocorrem em resposta a eventos relacionados a recompensa, que podem servir como importantes sinais de ensino para a detecção de erros e modulam mudanças comportamentais em resposta ao ambiente (Schultz 1998). Mudanças lentas nos níveis tônicos de DA podem ser um mecanismo preparatório para um organismo responder a sugestões ambientais associadas à recompensa (Schultz 1998). Estes sistemas também interagem como atividade DA tônica que regula a sinalização fásica de forma inibitória e a DA fásica tem demonstrado aumentar a atividade tônica (Niv, Daw et al. 2007).

O sistema DA sofre mudanças significativas na adolescência, o que é relevante para o comportamento do adolescente por vários motivos. Primeiro, a sinalização DA apóia o aprendizado por reforço, pois ajusta a força das sinapses, influenciando a plasticidade. Segundo, a modulação DA da função estriatal e pré-frontal influencia comportamentos afetivos e motivados que são alterados na adolescência. Por último, anormalidades na sinalização DA estão implicadas na fisiopatologia dos transtornos neuropsiquiátricos que muitas vezes emergem na adolescência (por exemplo, esquizofrenia, abuso de drogas). A literatura que abrange o desenvolvimento da função DA e implicações para o comportamento do adolescente foi revista em profundidade em outro lugar, (Lança 2000; Chambers, Taylor et al. 2003; O'Donnell 2010; Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010; Luciana, Wahlstrom et al. 2012) e está resumido abaixo. Muitas das evidências sobre o sistema DA na adolescência são de modelos de primatas e roedores não humanos e as descobertas não são diretas. Com esta ressalva em mente, a literatura relevante é brevemente resumida abaixo para destacar uma tendência geral que pode ter implicações para o comportamento do adolescente.

Um pico na atividade dos neurônios DA do mesencéfalo foi documentado no modelo de rato (McCutcheon, White et al. 2009), sugerindo um aumento geral nos níveis de DA. Outros estudos observaram um pico nas concentrações tônicas de DA no final da adolescência com um declínio subsequente na idade adulta ((Badanich, Adler et al. 2006; Philpot, Wecker et al. 2009). Estudos de primatas não humanos mostram que as maiores concentrações de DA durante a adolescência estão no CPF antes de cair na idade adulta (Goldman-Rakic ​​e Brown 1982). Em estudos post-mortem em humanos, os níveis de DA no estriado aumentam até a adolescência e depois diminuem ou permanecem os mesmos (Haycock, Becker et al. 2003). Em um estudo, os níveis extracelulares de DA no NAcc foram menores na adolescência em comparação com a idade adulta (Cao, Lotfipour et al. 2007). Inervação dopaminérgica ao pico do CPF na adolescência (Rosenberg e Lewis 1995; Benes, Taylor et al. 2000), sendo o maior aumento na camada cortical III, região que está altamente implicada no processamento cognitivo (Lewis e Gonzalez-Burgos 2000). Essas mudanças ocorrem tanto no comprimento dos axônios individuais quanto no número total de axônios projetados (Rosenberg e Lewis 1994; Lambe, Krimer et al. 2000). Há também um aumento na densidade de sinapses entre neurônios DA e neurônios piramidais na camada III do córtex (Lambe, Krimer et al. 2000), bem como um pico na conectividade glutamatérgica do PFC para o NAcc, especificamente em D₁-expressão de neurônios (Brenhouse, Sonntag et al. 2008). Em relação às densidades de receptores, a pesquisa de primatas não humanos sugere que a densidade de D₁ e D₂ receptores em PFC aumentam em taxas diferentes, com D₁ densidade do receptor demonstrando picos anteriores a D₂, que atinge o pico no final da adolescência / início da idade adulta (Tseng e O'Donnell 2007). Um estudo de pesquisa com seres humanos post mortem descobriu que D₁ densidades de receptores em torno de 14-18 anos de idade (Weickert, Webster et ai. 2007), declinando a partir de então. Um pico em células contendo D₁ receptores no PFC também foram documentados (Andersen, Thompson et al. 2000; Weickert, Webster et ai. 2007). No estriado, os picos em ambos os D₁ e D₂ os receptores ocorrem na infância e começam a declinar na adolescência, evidentes tanto no trabalho animal como no humano (Seeman, Bzowej et al. 1987; Lidow e Rakic ​​1992; Montague, Lawler et al. 1999; Andersen, Thompson et al. 2002). No entanto, outras evidências sugerem que as densidades do receptor DA diminuem no estriado dorsal, mas não ventral (onde os níveis permanecem os mesmos) durante a adolescência (Teicher, Andersen et al. 1995). A pesquisa sobre transportadores de DA tem sido inconsistente no mesencéfalo, sugerindo que não houve mudança consistente no desenvolvimento (Moll, Mehnert et al. 2000), aumenta na adolescência (Galineau, Kodas et al. 2004) e picos na infância tardia (Coulter, Happe et al. 1996). Outra pesquisa sugeriu que, no estriado, os níveis de transportador de AD aumentam até o final da infância e permanecem estáveis ​​durante a adolescência (Coulter, Happe et al. 1996; Tarazi, Tomasini et al. 1998; Galineau, Kodas et al. 2004).

Somando-se a essa complexidade, mudanças maturacionais na função DA não foram mapeadas diretamente em comportamentos na adolescência, sugerindo que um exame abrangente da interação de vários aspectos do sistema DA (por exemplo, receptores, depuração, inervação) e seus efeitos diretos sobre o comportamento se justifica (Lança 2011; Luciana, Wahlstrom et al. 2012). Por exemplo, a elevação do DA tônico durante a adolescência pode afetar a regulação da resposta fásica em resposta a informações salientes ou recompensadoras (para revisão, ver (Luciana, Wahlstrom et al. 2012)), mas isso não foi testado empiricamente. Postula-se que o sistema DA está em um “teto funcional” na adolescência em relação à infância ou idade adulta (Chambers, Taylor et al. 2003), devido a picos na queima de células do mesencéfalo DA, níveis tônicos totais, inervação, bem como aumento da densidade de receptores. A literatura de adultos sugere que o aumento da sinalização de DA através da administração de agonistas DA ou DA aumenta os comportamentos de busca e exploração de novidades, enquanto a redução da sinalização de DA com antagonistas interrompe tais comportamentos (Pijnenburg, Honig et al. 1976; Fouriezos, Hansson et al. 1978; Le Moal e Simon 1991). Esses achados iniciais apontam para um modelo hipotético de função de DA adolescente, em que a sinalização de DA, em geral, aumenta a motivação, ou comportamentos semelhantes à abordagem, devido ao aumento da ativação da via direta e à inibição da via indireta. Outra evidência que associa a DA alterada na adolescência ao comportamento sugere que os roedores adolescentes exibem efeitos reforçados nas drogas que influenciam a liberação de DA, como álcool, nicotina, anfetaminas e cocaína (Adriani, Chiarotti et al. 1998; Laviola, Adriani et al. 1999; Adriani e Laviola 2000; Badanich, Adler et al. 2006; Shram, Funk et al. 2006; Frantz, O'Dell et al. 2007; Mathews e McCormick 2007; Brenhouse e Andersen 2008; Varlinskaya e lança 2010). Os adolescentes também mostram uma resposta aversiva diminuída a substâncias de abuso (isto é, respostas de abstinência mais leves, efeitos psicomotores reduzidos) (Lança 2002; Doremus, Brunell et al. 2003; Levin, Rezvani et al. 2003) e sensibilidade aumentada aos antagonistas do receptor DA (Spear, Shalaby et al. 1980; Lança e freio 1983; Teicher, Barber et al. 1993). Pesquisas em modelos humanos e animais adultos sugeriram que níveis intermediários de sinalização DA tanto no PFC quanto no estriado são necessários para um ótimo desempenho, seguindo uma curva de resposta dose-U invertida em Yerkes-Dodson de sinalização e comportamento de DA (Robbins e Arnsten 2009; Cools e D'Esposito 2011). Seguindo este modelo, o aumento dos níveis de DA na adolescência pode ultrapassar o limiar necessário para o funcionamento ideal (Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). A sinalização DA na adolescência também pode influenciar e ser influenciada pelas diferenças nas taxas de maturação dos sistemas subcorticais em relação ao cortical, e um desequilíbrio funcional no cérebro adolescente que é impulsionado pela sinalização estriatal com imaturidades na regulação orientada pelo CPF (Chambers, Taylor et al. 2003; Ernst, Pine et al. 2006).

Apesar de um pico global na sinalização DA e nos processos maturacionais gerais que ocorrem na adolescência, há uma considerável variabilidade individual tanto na sinalização DA como nos comportamentos influenciados por DA, provavelmente devido a uma combinação de fatores genéticos e ambientais (Depue e Collins 1999; Frank e Hutchison 2009). Entender a natureza dessas diferenças individuais pode ter um poder preditivo significativo. Por exemplo, adolescentes com níveis mais altos de DA tônico, maior densidade de receptores DA e menores taxas de depuração e degradação de DA podem se envolver em comportamentos modulados por DA (por exemplo, busca de sensação / novidade) em uma extensão maior do que adolescentes com diminuição da sinalização DA e disponibilidade (Para revisão veja (Luciana, Wahlstrom et al. 2012)). Esses padrões hipotéticos são baseados em estudos anteriores com adultos que destacam a importância do estado de referência do sistema de DA - que varia entre os indivíduos. Por exemplo, o aumento dos níveis de AD em indivíduos com altos níveis de DA prejudica o desempenho cognitivo, (talvez empurrando-os sobre o pico da curva U invertida), enquanto melhorias são observadas em indivíduos com níveis basais mais baixos (empurrando-os para mais perto do ápice do curva) (Mattay, Goldberg et al. 2003; Apud, Mattay et al. 2007; Cools, Frank et al. 2009). Embora esse modelo seja simplista, usamos isso como uma estrutura para estudar os fatores genéticos que impulsionam a variabilidade na função do DA e como esses fatores podem interagir com mudanças normativas sobre o desenvolvimento. Seguindo este modelo, é possível que as diferenças interindividuais na linha de base na adolescência sejam únicas em relação às diferenças na idade adulta devido à maturação no sistema DA.

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Genetics Developmental Imaging

Metodologicamente, a caracterização da natureza dos sistemas neuroquímicos no desenvolvimento humano é um desafio, pois os procedimentos farmacológicos e outros procedimentos invasivos (isto é, PET) normalmente não podem ser usados ​​para estudar populações em desenvolvimento. Em um esforço para desenvolver hipóteses biologicamente plausíveis e testáveis ​​sobre a influência do DA na função cerebral, esforços recentes concentraram-se na identificação de variantes no genoma humano que impactam diretamente a função proteica e, subsequentemente, a função cerebral em nível de sistema e celular. Pesquisadores utilizaram medidas de neuroimagem funcional e estrutural como fenótipos intermediários para entender melhor a influência da variabilidade genética no comportamento humano (Hariri e Weinberger 2003). Esta abordagem baseia-se na noção de que as influências genéticas no comportamento são mediadas por alterações nos níveis de funcionamento celular e de sistemas no cérebro. De fato, o estudo da influência de polimorfismos genéticos na função cerebral ou na "genética imagética" já forneceu uma visão considerável sobre a influência da variabilidade genética na fisiologia cerebral (por exemplo,Hariri e Weinberger 2003; Brown e Hariri 2006; Drabant, Hariri et al. 2006; Hariri e Lewis 2006)). No entanto, veja: (Flint e Munafo 2007; Walters e Owen 2007; Kendler e Neale 2010) para limitações e considerações desta abordagem. A justificativa para estudos em genética de imagens é que, com suas ferramentas metodológicas incisivas e sua capacidade de obter informações estruturais e funcionais detalhadas, a imagem cerebral é particularmente promissora para ligar os efeitos dos genes ao comportamento. Dado que o desenvolvimento do sistema DA pode afetar alguns indivíduos mais do que outros e que os efeitos genéticos provavelmente não são estáticos, e mudam ao longo da vida, estudar a influência da variabilidade genética do sistema DA no desenvolvimento do cérebro tem grande potencial para elucidar a base biológica das diferenças individuais no comportamento, bem como o risco de desenvolver a psicopatologia.

Variantes em genes que codificam para várias proteínas relacionadas à DA foram anteriormente associadas a diferenças interindividuais na função e estrutura cerebral frontostriatal (por exemplo,Bertolino, Blasi et al. 2006; Drabant, Hariri et al. 2006; Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009; Aarts, Roelofs et al. 2010) e com variabilidade em fenótipos comportamentais que são relevantes para o estudo da adolescência, incluindo impulsividade, busca de novidade, características agressivas, função executiva, processamento de incentivo, abuso de drogas e etiologia de transtornos neuropsiquiátricos, como esquizofrenia, TDAH e doença de Parkinson.Karayiorgou, Altemus et al. 1997; Eley, Lichtenstein et al. 2003; Enoch, Schuckit et al. 2003; Lee, Lahey et al. 2007), para revisão ver (Nemoda, Szekely et al. 2011)). Nas seções a seguir, revisamos estudos de neuroimagem de polimorfismos funcionais comuns em genes que influenciam a sinalização de DA. Discutiremos estudos de polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) e polimorfismos de repetição em tandem de nucleotídeos variáveis ​​(VNTR). Nós nos concentramos especificamente em estudos de imagem genética usando imagens de ressonância magnética funcional e estrutural (MRI e fMRI). Como evidências de associações comportamentais com genes relacionados a DA foram revisadas em profundidade em outro lugar (por exemplo,Nemoda, Szekely et al. 2011; Cormier, Muellner et al. 2013), nos concentramos apenas na pesquisa de imagens genéticas. Embora esta revisão esteja focada no desenvolvimento normativo, resumimos os principais achados da pesquisa em genética da imagem do desenvolvimento tanto no desenvolvimento típico quanto nos distúrbios do desenvolvimento que envolvem DA (como a esquizofrenia e o TDAH). tabela 1.

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Genes Receptor DA (DRD1, DRD2 e DRD4)

A distribuição de ambos D₁- (D₁ e D₅) e D₂ (D₂D₃D₄Os receptores similares ao cérebro ao longo do cérebro resultam em um complexo equilíbrio de sinalização neuronal excitatória-inibitória, que exerce uma forte influência na função frontostriatal e conectividade, com a maior densidade de receptores no corpo estriado. Ambos D₁ e D₂Os receptores tipo-like são acoplados à proteína G e servem a funções opostas, aumentando e inibindo monofosfato de adenosina cíclico respectivamente, estimulando ou inibindo assim a atividade do neurônio. D₁ e D₂ os receptores têm assim papéis complementares. D₁ estimulação dos receptores permite a manutenção da informação online e estabilização dos estados funcionais, e D₂ a ligação do receptor está envolvida na atualização flexível da informação e permitindo a transição entre estados funcionais (Seamans, Durstewitz et al. 2001; Durstewitz e Seamans 2002; Seamans e Yang 2004). D₁ os receptores são mais abundantes na via direta, excitantes neurônios GABAérgicos em resposta aos comportamentos preferidos, e D₂ na via indireta, que inibem os neurônios GABAérgicos e reduzem o efeito inibitório da via indireta. Aumenta em ambos os D₁ e D₂ os receptores, como vistos na adolescência, podem ter um efeito excitatório geral sobre o cérebro, o que poderia resultar em um aumento de comportamentos dependentes de DA (como recompensa e busca por novidades).

No PFC, D₁ os receptores atuam em células piramidais glutamatérgicas, aumentando o disparo relacionado à tarefa (Farde, Halldin et al. 1987; Goldman-Rakic ​​1990; Lidow, Goldman-Rakic ​​et al. 1991). Simultaneamente, D₁ a ativação do receptor nos interneurônios GABAérgicos (inibitórios) locais serve para inibir os insumos glutamatérgicos irrelevantes (Durstewitz, Seamans et al. 2000). A pesquisa limitada examinou os polimorfismos do D₁gene do receptor (DRD1) em relação à estrutura / função do cérebro. Um estudo com adultos demonstrou conectividade funcional pré-frontal-parietal alterada durante uma tarefa de memória de trabalho em pacientes esquizofrênicos genotipados para a DRD1 Dde I polimorfismo de nucleotídeo único que consiste de uma substituição de A para G no 50 UTR (Tura, Turner et al. 2008). Heterozigotos AG, que aumentaram D₁ receptores, mostraram aumento do recrutamento de DLPFC em relação aos homozigotos AA, que envolveram um conjunto mais amplamente distribuído de regiões cerebrais. Esses achados estão de acordo com outros trabalhos que sugerem que o aumento do TDA pré-frontal resulta em melhor desempenho cognitivo e sinalização pré-frontal mais eficiente (por exemplo,Egan, Goldberg et al. 2001; Mattay, Goldberg et al. 2003)).

a D₂ Esse receptor, que é expresso de forma mais abundante no estriado em relação ao PFC, exerce uma forte influência na conectividade frontostriatal por meio da inibição da excitação e da desinibição das vias inibitórias (Cepeda e Levine 1998; Goto e Grace 2005). D₂ receptores têm duas isoformas distintas, a isoforma curta (D₂-S) atua principalmente como autorreceptor pré-sináptico, inibindo a liberação de DA, enquanto a isoforma longa (D₂-L) funciona principalmente para inibir a célula pós-sináptica (Centonze, Grande et al. 2003). Diminuição de D₂ função de autorreceptor aumenta liberação de DA e indivíduos com diminuição de D₂-S demonstram maior reatividade à procura de novidades e recompensa (Zald, Cowan et al. 2008; Pecina, Mickey et al. 2012). Polimorfismos funcionais no gene que codifica para o D₂ receptor (DRD2) que influenciam a transcrição de mRNA da proteína e, em última instância, sua função foi identificada incluindo: −141 C Ins / Del, Ser311Cys, Taq1A ANKK1, Taq1B, C957T, rs12364283, rs2283265 e rs1076560 (Zhang, Bertolino et al. 2007). Polimorfismos que influenciam D₂ ligao incluem o DRD2 / ANNK1 TaqIA, um polimorfismo de comprimento de fragmento de restrio que resulta numa substituio de aminoidos Glu para Lys no gene vizinho de ANNK1 e o -141C Ins / Del SNP que estlocalizado na regi promotora do gene DRD2. O alelo TaqI A1 e o alelo Del foram associados à diminuição da ligação do D2 estriatal (Arinami, Gao et al. 1997; Noble 2000), embora um estudo sugira heterose molecular com o polimorfismo TaqIA, com diminuição de D₂ densidade em heterozigotos em relação aos homozigotos (Pohjalainen, Nagren et al. 1999). Assim, os alelos Del e A1 têm sido associados ao aumento da reatividade à recompensa no estriado ventral na idade adulta (Cohen, Young et al. 2005; Forbes, Brown et al. 2009). O alelo A1 também foi associado à diminuição da ativação pré-frontal e à conectividade nos circuitos frontostriádicos durante a alternância de tarefas (Stelzel, Basten et al. 2010).

Em contraste com a pesquisa em adultos, os poucos estudos que utilizaram apenas participantes adolescentes descobriram que o alelo A1 está associado à diminuição da reatividade da recompensa na fase ventral (Stice and Dagher 2010) e dorsal (Stice, Spoor et al. 2008) estriado. Na adolescência, quando há maior densidade de D₂ receptores, a relação entre a ativação cerebral e D₂ a disponibilidade de receptores pode se igualar aos achados anteriores usando intervenções farmacológicas que visam D₂ receptores (Kirsch, Reuter et al. 2006; van der Schaaf, van Schouwenburg et al. 2012), sugerindo uma idade por interação genotípica que ainda não foi testada empiricamente.

a D₄ receptor é D₂e é expresso tanto em neurônios pós-sinápticos do estriado quanto em aferentes glutamatérgicos corticostriatais pré-sinápticos. Evidências limitadas sugerem que D₄ receptores se desenvolvem de forma semelhante ao D₂ receptores (com picos no final da infância e declínios subsequentes na idade adulta) (Tarazi, Tomasini et al. 1998). O gene (DRD4) que códigos para o D₄ O receptor tem vários polimorfismos funcionais, dos quais o 48-par de bases VNTR no exon 3 que resulta mais comumente em uma variante 7-repeat ou 4-repeat, é freqüentemente estudado. O alelo de repetição 7 está associado à diminuição da inibição pós-sináptica de DA, devido à redução da potência de redução de cAMP, levando a uma desinibição dos neurônios estriatais (Asghari, Sanyal et al. 1995; Seeger, Schloss et al. 2001), e tem sido associado com aumento da reatividade relacionada à recompensa no corpo estriado ventral, em relação ao alelo 4-repeat (Schoots e Van Tol 2003; Forbes, Brown et al. 2009; Stice, Yokum et al. 2012). Um SNP no DRD4 O gene (rs6277, −521 SNP) resulta em uma redução de 40% na transcrição de RNA para o alelo T em relação ao alelo C (Okuyama, Ishiguro et al. 1999), embora outro estudo não tenha encontrado diferenças (Kereszturi, Kiraly et al. 2006). Até o momento, um estudo de imagem relatou que indivíduos homozigotos para o alelo C exibiram aumento da ativação do CPF medial / cingulado anterior durante o processamento da magnitude da recompensa (Camara, Kramer et al. 2010). Apenas o DRD4 VNTR foi estudado em populações em desenvolvimento, associando o alelo de repetição 7 reduziu a espessura cortical na PFC de crianças (Shaw, Gornick et al. 2007), aumento da ativação estriatal para incentivos em crianças e adolescentes como moderador da ansiedade em adolescentes (Perez-Edgar, Hardee et al. 2013) e diminuição da ativação para recompensas alimentares como moderador do ganho de peso em adolescentes (Stice, Yokum et al. 2010). Os efeitos desse polimorfismo na função cerebral na adolescência podem, assim, ser semelhantes aos achados dos adultos.

Coletivamente, esses estudos demonstram que variantes funcionais nos genes do receptor DA influenciam a função cerebral frontostriatal em crianças, adolescentes e adultos separadamente. No entanto, nenhum estudo até o momento examinou a influência desses polimorfismos ao longo do desenvolvimento. A pesquisa atual sugere que D₁ e D₂ o pico de densidade de receptores no final da infância, sugerindo que a densidade de receptores é maior na adolescência em relação à idade adulta. Seguindo o modelo U invertido, D aumentado₁ e D₂ A disponibilidade de receptores pode resultar em aumento da competição entre as vias diretas e indiretas, que podem ser mais exacerbadas em adolescentes com maior disponibilidade de receptores no início do estudo, levando a um sistema de processamento geralmente mais desorganizado.

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Genes de inativação DA (COMT, DAT1)

Polimorfismo funcional no COMT Gene

A catecol-O metiltransferase (COMT), uma enzima para catabolismo de catecolaminas, é vital para regular o turnover de DA no PFC, onde os transportadores de DA são escassos (Hong, Shu-Leong et al. 1998; Matsumoto, Weickert et al. 2003). Dentro do gene COMT (COMT é um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) resultando em uma metionina (conheceu) para valina (onda) substituição no códon 158 (Tunbridge 2010). O COMT val alelo está associado com alta atividade enzimática e conseqüentemente baixos níveis de dopamina sináptica, COMT conheceu O alelo resulta em aproximadamente um terço a menos de atividade enzimática e, conseqüentemente, de alta dopamina sináptica (Chen, Lipska et al. 2004). Heterozigotos mostram níveis intermediários de COMT atividade. Apesar de ser predominantemente expresso no CPF, o COMT val158met O polimorfismo também está associado a efeitos a jusante na atividade DA do mesencéfalo (Meyer-Lindenberg, Kohn et al. 2005).

O COMT val158met O SNP tem sido amplamente estudado no contexto da ativação frontostriatal durante tarefas cognitivas (Egan, Goldberg et al. 2001; Imagens, Volavka et al. 2002; Malhotra, Kestler et al. 2002; Goldberg, Egan et al. 2003; Mattay, Goldberg et al. 2003; Diamond, Briand et al. 2004) incluindo memória de trabalho, inibição de resposta, mudança de configuração e processamento de recompensa. Evidências sugerem que indivíduos com conheceu alelo demonstram função cortical mais eficiente (por exemplo,Egan, Goldberg et al. 2001; Mattay, Goldberg et al. 2003; Meyer-Lindenberg, Kohn et al. 2005)) bem como aumentos relacionados à recompensa na ativação do estriado (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009) em relação aos indivíduos com onda alelo. Além disso, o aumento dos níveis de DA interage com o COMT val158met SNP consistente com o putativo modelo U invertido com conheceu indivíduos demonstrando diminuição da eficiência cortical durante tarefas de controle cognitivo e onda indivíduos demonstrando melhorias (Mattay, Goldberg et al. 2003; Apud, Mattay et al. 2007). Com base nessas evidências, acredita-se que os adolescentes, que aumentaram os níveis de AD em relação aos adultos, podem seguir um padrão semelhante em função de COMT genótipo como os estudos farmacológicos em adultos. Isso é adolescentes carregando o conheceu o alelo pode ultrapassar os limiares ideais, o que poderia resultar em uma função cortical menos eficiente, onda (Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). Assim, é possível que as diferenças interindividuais sejam expressas diferencialmente como uma função do DA relativo ao desenvolvimento baseado no genótipo (por onda alelo pode conferir uma vantagem relativa para a função cognitiva no início do desenvolvimento, quando os níveis de DA são maiores do que na idade adulta). Contudo, uma pesquisa limitada examinou a influência do COMT val158met polimorfismo no cérebro adolescente, e esses estudos iniciais são mistos e requerem replicação. Durante uma tarefa de memória de trabalho visuo-espacial em indivíduos entre as idades de 6 e 20,Dumontheil et al. (2011), demonstraram que a ativação nas regiões frontal e parietal aumentaram ao longo do desenvolvimento em indivíduos homozigotos para o onda alelo, mas não conheceu portadores, sugerindo atraso no desenvolvimento da função cognitiva em indivíduos com onda alelo. onda/onda homozigotos também mostraram afinamento cortical mais lento ao longo do desenvolvimento no córtex parietal posterior, talvez refletindo poda mais lenta e relativa ineficiência no processamento cortical. COMT efeitos na adolescência também foram encontrados em estudos de conectividade estrutural e funcional, com adolescentes com onda alelo mostrando aumento da integridade da substância branca e diminuição da perfusão cerebral em repouso conheceu (Thomason, Waugh et al. 2009; Thomason, Dougherty et al. 2010), embora esses estudos não tenham sido desenvolvidos sem grupos de comparação de adultos. Por fim, um estudo de expectativa de vida (variando de 6-84 anos) mostrou redução do volume de substância cinzenta no CPF ventral em met / met indivíduos em relação a val / val mas sem idade por interações genotípicas (Williams, Gatt et al. 2008).

Polimorfismo funcional no DAT1 Gene

O transportador DA (DAT) é expresso principalmente no corpo estriado e é responsável pela recaptação de DA, removendo DA do espaço extracelular após a liberação (Jaber, Bloch et al. 1998). Um polimorfismo VNTR no gene que codifica para DAT (DAT1 or SLC6A3) resulta em alelos entre as repetições 3 e 13 de uma sequência de pares de bases 40 na sua região não traduzida 3 (Vandenbergh, Persico et al. 1992) como variantes da região codificadora são bastante raras. A densidade do sítio de ligação DAT para os alelos de repetição mais comuns (repetição 9 e repetição 10) é significativamente menor para o alelo 9 do que o alelo 10, ligando o alelo 9 com redução da DAT e maior sináptica do estriado DA (Fuke, Suo et al. 2001; Mill, Asherson et al. 2002; VanNess, Owens et al. 2005), embora alguns estudos tenham sugerido o oposto (Mill, Asherson et al. 2002; van de Gießen, de Win et al. 2009). A menor expressão de DAT reduz a eliminação de DA sináptica, aumentando assim os níveis DA (Cagniard, Balsam et al. 2006; Cagniard, Beeler et al. 2006). A pesquisa FMRI associa mais consistentemente o alelo 9R com maior reatividade de recompensa no corpo estriado (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009; Forbes, Brown et al. 2009). Embora o DAT seja primariamente expresso no corpo estriado, evidências associam o alelo 9-repeat com aumento da ativação do PFC ventral estriado e dorsomedial durante a atualização da memória de trabalho e troca de tarefa (Aarts, Roelofs et al. 2010; Garcia-Garcia, Barcelo et al. 2010) e aumento da ativação do PFC durante o controle inibitório, o que foi interpretado como suporte ao controle inibitório melhorado (Congdon, Lesch et al. 2008; Congdon, Constable et al. 2009). Estudos de desenvolvimento usando o DAT1 O polimorfismo sugere que adolescentes com o alelo 9 de repetição típico demonstram ativação reduzida das regiões pré-frontal e estriatal durante o controle inibitório (Braet, Johnson et al. 2011) e premiar a previsão (Paloyelis, Mehta et al. 2012). Estes resultados sugerem que o genótipo DAT1 pode influenciar o sistema diferencialmente na adolescência - com o alelo 9-repeat resultando em diminuição da reatividade estriatal e cortical - do que na idade adulta - quando o alelo 9-repeat tem sido associado com aumento da ativação. É possível que, na adolescência, quando níveis excessivos de DA estejam presentes, os indivíduos portadores do alelo de repetição 9 tenham uma superabundância de disponibilidade de DA sináptica, o que pode ter efeitos opostos na função cerebral do que na idade adulta.

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Interações Gene-Gene

A pesquisa em genética de imagens centrou-se predominantemente em polimorfismos funcionais únicos em genes candidatos. A complexidade do sistema DA, as diferentes taxas de maturação de vários aspectos do sistema, as interações dos vários componentes do sistema e a interação do sistema DA com outros processos cerebrais sugerem que os efeitos dos genes provavelmente não são independentes ou dicotômico. Pesquisadores começaram recentemente a estudar as interações entre os efeitos cumulativos de múltiplos genes. Dada a evidência de que vários aspectos do sistema DA são intensificados ou alterados na adolescência e que os efeitos do gene único podem se manifestar diferentemente no cérebro adolescente, também é possível que as interações gênicas sejam diferentes no cérebro adolescente do que no cérebro adulto. Assumindo tamanhos de efeito iguais de cada polimorfismo, estudos anteriores demonstraram efeitos sobre a ativação cerebral como uma função de interações entre genes (Bertolino, Blasi et al. 2006; Yacubian, Sommer et al. 2007; Bertolino, Di et al. 2008; Dreher, Kohn et al. 2009). Por exemplo, estudos anteriores mostraram efeitos aditivos do COMT val158met SNP e o DAT1 3'VNTR durante os estágios de antecipação e desfecho de recompensa do processamento de recompensa tanto no PFC quanto no estriado, relatando ativação aumentada associada a genótipos que aumentaram a disponibilidade de DA (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009). No entanto, devido ao tamanho limitado das amostras, esses estudos examinaram apenas dois polimorfismos como uma única vez. Mais recentemente, pesquisadores exploraram a influência de vários genes DA na função cerebral durante o processamento de recompensas usando um “escore composto multilocus” (Plomin, Haworth et al. 2009), atribuindo a cada participante um único escore aditivo baseado nos níveis relativos de sinalização DA. A idéia por trás dessa abordagem é que a combinação de múltiplos genes funcionalmente relevantes através de um escore de perfil acumulativo pode explicar mais variabilidade do que loci único que pode ter efeitos não significativos independentemente. Esta pesquisa combinando genótipos de receptores COMT, DAT1 e DA mostrou aumento da reatividade ventricular do corpo estriado como uma função de aumentar a sinalização de DA na idade adulta (Nikolova, Ferrell et al. 2011) e caudado e putamen na adolescência (Stice, Yokum et al. 2012) durante o recebimento de recompensas monetárias. A replicação desses achados e a exploração de interações gênicas sobre o desenvolvimento são necessárias para entender melhor os efeitos cumulativos do genótipo.

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Considerações e direções futuras para estudos de genética de imagem

A base genética para características comportamentais complexas é provavelmente um resultado da variação alélica em muitos genes / polimorfismos e suas interações entre si e com o meio ambiente. A maioria das pesquisas em genética de imagens tem se concentrado em associações entre a função cerebral e um ou vários genes ou polimorfismos. Além disso, como os estudos de neuroimagem exigem grupos relativamente uniformemente distribuídos, a pesquisa em genética de imagem concentra-se predominantemente em alelos de alta freqüência que são distribuídos uniformemente na população, tendo efeitos favoráveis ​​ou neutros. A desvantagem dessa abordagem é que essas variantes apenas explicam apenas uma pequena proporção da variação em transtornos ou traços complexos. Portanto, o principal objetivo da imagética genética não é encontrar ligações genéticas causais, mas sim entender melhor as bases neurais de comportamentos complexos.

Como os polimorfismos genéticos únicos têm efeitos muito pequenos em comportamentos e características multidimensionais e heterogêneos, o estudo da influência de variantes comuns na função cerebral requer sensibilidade e confiabilidade máximas das medidas obtidas. Estudos de genética por imagem devem utilizar fenótipos de interesse bem definidos e objetivamente medidos (isto é, as tarefas de fMRI usadas devem envolver de forma confiável e robusta sistemas cerebrais circunscritos e demonstrar variação entre os participantes). A fMRI é um dos métodos mais comuns e confiáveis ​​de medir a função cerebral em resoluções decentes e temporais decentes, mas é uma medida indireta da atividade cerebral, refletindo uma mudança relacionada ao paradigma no consumo metabólico (Logothetis, Pauls et al. 2001), a interpretação dos efeitos dos genes é limitada. Assim, combinar abordagens multimodais que medem a função e a estrutura cerebral em diferentes resoluções espaciais e temporais e a criação de medidas adequadas de fatores ambientais seria benéfico para uma melhor compreensão dos efeitos genéticos sobre a função cerebral (Bigos e Hariri 2007; Fisher, Munoz et al. 2008; Nemoda, Szekely et al. 2011). A pesquisa genética também se beneficiaria do trabalho de translação, estudando a influência de genes candidatos em humanos e em modelos animais geneticamente modificados usando fenótipos comportamentais / neurofuncionais semelhantes (Casey, Soliman et al. 2010). Apesar das limitações de tradução do comportamento humano para animais, estudos usando modelos de camundongos geneticamente modificados para os principais genes DA, incluindo COMT e DA genes receptores demonstraram efeitos cognitivos e comportamentais semelhantes aos humanos (para revisão, verCasey, Soliman et al. 2010)). Assim, é possível que os efeitos genéticos no cérebro também mostrem semelhanças importantes entre as espécies. Além disso, modelos de desenvolvimento de animais têm a vantagem de menor tempo de vida e controle mais rigoroso do meio ambiente.

Outra maneira de melhorar a confiabilidade na pesquisa de imagens é usar tamanhos de amostra que permitam detectar efeitos pequenos e médios. Os relatórios iniciais sugeriram que a proximidade relativa da função cerebral ao genótipo pode permitir que os efeitos dos genes sejam observados em menos participantes do que os estudos comportamentais típicos. Por exemplo,Munafo et al. (2008) conduziram uma meta-análise de estudos que relataram associações entre um polimorfismo VNTR no gene transportador de serotonina (5-HTTLPR) e ativação da amígdala e sugeriu que um estudo de genética de imagem exigiria uma amostra total de participantes da 70 para alcançar o poder de .8 para uma potência alfa de .05. Assumindo uma distribuição relativamente uniforme dos alelos, isso resultaria em aproximadamente 30-35 participantes por grupo. Da mesma forma, outros sugeriram que os tamanhos das amostras de mais de 25 indivíduos em cada grupo são necessários para estudos gerais fMRI, a fim de ter confiabilidade adequada (Thirion, Pinel et al. 2007). Meta-análises para determinar os tamanhos de efeito de estudos anteriores de genética de imagem e tamanhos de amostra ideal para os futuros são necessários para estudos de polimorfismos do gene DA (Munafo, Bowes et al. 2005; Barnett, Scoriels et al. 2008). No entanto, também é importante ter em mente que meta-análises tendem a ser tendenciosas, uma vez que estudos com achados nulos geralmente não são publicados. É provável que os tamanhos das amostras tenham que ser aumentados para replicar as descobertas anteriores e para gerar avaliações precisas dos tamanhos dos efeitos dos diferentes polimorfismos.

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Resumo / Conclusões

A incapacidade de controlar consistentemente o comportamento concorrente com o aumento da busca de sensações persiste na adolescência, levando a um aumento nos comportamentos de risco. Embora esses comportamentos possam ser mediados por fatores não biológicos, devemos caracterizar os mecanismos biológicos que impulsionam o desenvolvimento, a fim de compreender melhor suas conseqüências. As evidências apontam para um desenvolvimento prolongado dos sistemas cerebrais, incluindo o CPF e o corpo estriado ao longo da infância e adolescência. Esses sistemas suportam comportamentos motivacionais e podem contribuir para vulnerabilidades no surgimento da psicopatologia. O PFC e o estriado suportam comportamentos impulsionados por incentivos através de sua interconectividade única, que é modulada pela função de DA. A disponibilidade e a sinalização da DA aumentam durante o período da adolescência e podem promover a busca de novidades de maneira adaptativa, a fim de obter habilidades que sustentem a sobrevivência do adulto. No entanto, níveis exagerados de AD em ambos os estriados e CPF na adolescência podem resultar em uma maior sensibilidade a recompensas, juntamente com uma pobre regulação executiva de comportamentos impulsionados por impulsos, aumentando assim a vulnerabilidade para comportamentos de risco. Apesar dos padrões gerais de mudança maturacional no DA, há grande variabilidade nos comportamentos dos adolescentes, o que gera questionamentos sobre os mecanismos biológicos subjacentes a essa variabilidade, uma linha de pesquisa ainda por ser explorada. A expressão gênica é uma das principais fontes de variabilidade, atuando através de processos neurais celulares e em nível de sistema para produzir fenômenos complexos que se manifestam em função e disfunção comportamental. A maioria das pesquisas de genética de imagem até hoje se concentrou nas diferenças entre os genótipos na idade adulta ou em faixas etárias distintas, apesar das crescentes evidências de que os sistemas cerebrais continuam a se reorganizar ao longo da vida e que os efeitos genéticos podem se manifestar diferentemente em diferentes estágios. Identificar a natureza dessas trajetórias de mudança será mais informativo para o estudo do cérebro do que medir as diferenças estáticas dentro dos grupos etários. A limitada pesquisa em genética de imagens de desenvolvimento (ieDumontheil, Roggeman et al. 2011) sugeriu que a direção dos efeitos dos genes na função cerebral pode mudar com o desenvolvimento à medida que os sistemas cerebrais se reorganizam. O futuro trabalho de genética de imagem deve estudar os efeitos dos genes ao longo do desenvolvimento (e do tempo de vida), idealmente de forma longitudinal. Isso pode ter fortes implicações para a compreensão da neurobiologia do aumento da tomada de risco durante a adolescência, reconhecendo vulnerabilidades para o surgimento da psicopatologia, desenvolvendo tratamentos específicos para a idade e identificando as vias individuais que levam a resultados comportamentais na vida adulta.

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Destaques

• Sistemas frontostriatais subjacentes a comportamentos motivados são imaturos na adolescência
• O sistema de dopamina sofre reorganização significativa na adolescência
• A genética de imagens pode ser usada para estudar a base biológica da variabilidade na função cerebral
• A genética de imagens pode ser valiosa para estudar a influência da dopamina na adolescência

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Notas de rodapé

Isenção de responsabilidade do editor: Este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito para publicação. Como um serviço aos nossos clientes, estamos fornecendo esta versão inicial do manuscrito. O manuscrito será submetido a edição de texto, formatação e revisão da prova resultante antes de ser publicado em sua forma final citável. Observe que, durante o processo de produção, podem ser descobertos erros que podem afetar o conteúdo, e todas as isenções legais que se aplicam ao periódico pertencem a ele.

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