Neurocircuito de Desenvolvimento da Motivação na Adolescência: Um Período Crítico de Vulnerabilidade ao Vício (2003)

Am J Psychiatry. 2003 junho; 160(6): 1041-1052.
 
PMCID: PMC2919168
R. Andrew ChambersMD Jane R. Taylor, Ph.D. e Marc N. Potenza, MD, Ph.D.

Sumário

Objetivo

Estudos epidemiológicos indicam que a experimentação com drogas que causam dependência e o início de transtornos aditivos concentra-se principalmente na adolescência e na idade adulta jovem. Os autores descrevem dados básicos e clínicos de apoio ao neurodesenvolvimento adolescente como um período biologicamente crítico de maior vulnerabilidade para experimentação com substâncias e aquisição de transtornos por uso de substâncias.

Forma

Os autores revisaram a literatura recente sobre neurocircuitos subjacentes à motivação, impulsividade e dependência, com foco em estudos que investigam o neurodesenvolvimento adolescente.

Consistentes

O neurodesenvolvimento adolescente ocorre em regiões do cérebro associadas à motivação, impulsividade e dependência. A impulsividade na adolescência e / ou busca de novidades como um traço transitório pode ser explicada em parte por mudanças maturacionais nos sistemas monoaminérgicos corticais e subcorticais frontais. Esses processos de desenvolvimento podem promover, de forma vantajosa, impulsos de aprendizado para adaptação a papéis de adultos, mas também podem conferir maior vulnerabilidade às ações aditivas de drogas.

Conclusões

Uma exploração das mudanças no desenvolvimento dos neurocircuitos envolvidos no controle dos impulsos tem implicações significativas para a compreensão do comportamento do adolescente, a vulnerabilidade do vício e a prevenção do vício na adolescência e na idade adulta.

Transtornos por uso de substâncias são uma das principais causas de morbidade, mortalidade e gastos com saúde nos Estados Unidos (1). A disponibilidade regional de substâncias e tendências sociais influencia a prevalência de transtornos específicos do uso de substâncias (2). Três principais observações sugerem que os períodos de desenvolvimento da adolescência e início da idade adulta são correlatos primários do uso de substâncias e transtornos por uso de substâncias, operando através de tendências e substâncias culturais. Em primeiro lugar, adolescentes e adultos jovens geralmente apresentam taxas mais altas de uso experimental e transtornos por uso de substâncias do que adultos mais velhos, como indicado por estudos da população geral nas últimas duas décadas e com o uso de critérios diagnósticos alternativos (3-5). Em segundo lugar, os distúrbios de dependência identificados em adultos têm um início mais comum na adolescência ou na idade adulta jovem (6, 7). Por exemplo, a maioria dos fumantes adultos dos EUA começa a fumar antes da idade 18 (8), e o início do tabagismo diário é incomum após a idade 25 (9). Mais de 40% dos alcoólatras adultos experimentam sintomas relacionados ao alcoolismo entre as idades 15 e 19, e 80% de todos os casos de alcoolismo começam antes da idade 30 (10). A mediana da idade de início do consumo de drogas ilícitas em adultos com perturbações do uso de substâncias é 16 anos, com 50% dos casos a começar entre as idades 15 e 18 e iniciações raras após a idade 20 (3). Terceiro, o início mais precoce do uso de substâncias prediz maior gravidade e morbidade do vício, incluindo o uso de - e transtornos por uso de substâncias associados - múltiplas substâncias (6, 11, 12). Embora os levantamentos epidemiológicos geralmente mostrem maior prevalência de transtornos por uso de substâncias em homens do que em mulheres ao longo da idade, essas tendências específicas são observadas em subgrupos masculinos e femininos, sugerindo a existência de fatores independentes de gênero no desenvolvimento de transtornos por uso de substâncias (4, 13).

Duas variáveis-chave na gênese dos transtornos aditivos são o 1) grau / quantidade de ingestão de drogas e 2) a vulnerabilidade inerente à dependência dada uma quantidade fixa de ingestão de drogas (14, 15). Entender se um ou ambos os fatores são maiores na adolescência é importante para explicar o desenvolvimento de transtornos por uso de substâncias. Embora as influências culturais, de pares e familiares contribuam para a disponibilidade de fármacos e para a experimentação de substâncias (16), várias linhas de evidência sugerem que os aspectos socioculturais específicos da vida do adolescente, por si só, não respondem totalmente pela maior ingestão de drogas. Embora o marketing e a disponibilidade de drogas legais (álcool e nicotina) sejam difundidas entre os grupos etários na sociedade americana e sejam legalmente sancionados apenas para adultos, o início dos transtornos por uso de substâncias associadas a esses medicamentos está concentrado na adolescência e na idade adulta e não aumenta. de forma cumulativa com o aumento da idade. Na Europa, onde as normas culturais para adolescentes e as limitações sociais em relação às substâncias variam daquelas dos Estados Unidos, a incidência e a morbidade associadas aos transtornos por uso de substâncias também ocorrem com frequência em adolescentes e adultos jovens (17, 18).

Acredita-se que os fatores genéticos e neurobiológicos dentro dos indivíduos diminuem o limiar de exposição à droga necessário para “tropeçar no interruptor” do uso experimental para o uso de drogas aditivas (15). Evidências clínicas crescentes sugerem que a adolescência representa um período de maior vulnerabilidade biológica às propriedades aditivas de substâncias ilegais e legalmente sancionadas. Por exemplo, os adolescentes demonstram uma progressão mais precipitada do uso de drogas ilícitas do que os adultos (4, 19). Apesar de fumar menos cigarros do que adultos, os adolescentes apresentam maiores taxas de dependência em níveis semelhantes de uso (20), e embora as taxas de uso de álcool sejam semelhantes durante toda a adolescência e idade adulta, as taxas de abuso / dependência variam inversamente com a idade (5). Este artigo revisa evidências básicas e clínicas para o neurodesenvolvimento adolescente como um período crítico de vulnerabilidade ao vício. Comportamentos aparentemente caracterizados por impulsividade e tomada de decisão subótima são descritos como traços normativos da adolescência correspondentes ao desenvolvimento de circuitos motivacionais envolvidos na fisiopatologia da dependência. Eventos desenvolvimentais que facilitam impulsos motivacionais que promovem o aprendizado sobre experiências adultas podem aumentar simultaneamente a vulnerabilidade aos efeitos neurocomportamentais de drogas aditivas, levando a transtornos por uso de substâncias.

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Impulsividade e Tomada de Decisão

A prevalência de transtornos por uso de substâncias é elevada em adultos com esquizofrenia, principais transtornos afetivos, transtornos de personalidade antissociais e borderline e jogo patológico (2, 3, 10, 21, 22). Adolescentes com versões antecedentes ou totalmente expressas desses transtornos também são mais propensos a ter transtornos por uso de substâncias (23-25). Associações dessas doenças mentais e adolescência com transtornos por uso de substâncias sugerem que mecanismos cerebrais comuns podem estar subjacentes à vulnerabilidade a transtornos por uso de substâncias nesses diferentes contextos. Esses mecanismos podem se manifestar como um motivo clínico geral ou traço comportamental que transcende os grupos adolescentes, psiquiátricos ou de transtornos por uso de substâncias. O controle de impulsos prejudicado representa um desses motivos (23, 26, 27). Tal como acontece com outros construtos descritivos em psiquiatria clínica, o significado preciso da impulsividade e sua relação com características de novidade ou busca de sensação são discutíveis. Variedades de impulsividade têm sido propostas, dependendo da medida clínica e da função das regiões cerebrais específicas avaliadas (28). Aqui, formulamos a impulsividade como um comportamento dirigido a um objetivo, caracterizado por um julgamento pobre na obtenção de recompensas, como drogas viciantes, sexo, comida, poder social (por meio da violência), dinheiro ou outros recursos (27, 28). Com essa definição, comportamentos impulsivos geralmente levam a consequências desvantajosas ou deletérias; comportamentos caracterizados por maior procura de novidades ou má tomada de decisão podem ser considerados impulsivos (29).

Os distúrbios psiquiátricos comumente identificados com distúrbios na motivação de recompensa e comorbidade do transtorno de uso de substâncias estão associados à impulsividade (3, 27, 28, 30). Instrumentos que medem a tomada de decisão identificam a impulsividade como uma preferência por escolhas de alto risco / baixo benefício ou menores recompensas imediatas sobre maiores recompensas atrasadas (descontos temporais) (31, 32). Padrões de resposta impulsiva foram identificados em associação com transtornos de controle de impulso, transtornos por uso de substâncias e diagnósticos psiquiátricos com transtorno de controle de impulso e / ou comorbidade por transtorno de uso de substâncias (26, 33). Embora instrumentos semelhantes ainda não tenham sido aplicados em adolescentes, a impulsividade e / ou a busca por novidade geralmente aumentam na adolescência e diminuem com a idade (34, 35).

Compreender a relação entre impulsividade e transtornos por uso de substâncias pode ser importante para entender a patogênese dos transtornos por uso de substâncias e sua maior prevalência em contextos clínicos específicos, incluindo a adolescência. Conceituações das síndromes clínicas de transtornos por uso de substâncias e controle deficiente de impulsos ou tomada de decisões compartilham características que sugerem formas semelhantes de psicopatologia motivacional. Indivíduos com pouco controle dos impulsos mostram uma tendência temática a se envolver em comportamentos caracterizados por desfechos desfavoráveis ​​a longo prazo. Da mesma forma, as substâncias que causam dependência estão coletivamente associadas à estimulação química e a mudanças neuroplásticas nos substratos de motivação do cérebro, levando a um maior consumo de drogas em detrimento dos resultados sociais e ocupacionais (15). Conceituações clínicas análogas de impulsividade e vícios em termos de repertórios motivacionais disfuncionais podem refletir mecanismos neurobiológicos comuns envolvendo neurocircuitos motivacionais.

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Neurocircuito de Substratos Motivacionais

Entender a anatomia e a função dos sistemas cerebrais motivacionais pode fornecer informações importantes sobre as correspondências entre impulsividade, risco para transtornos por uso de substâncias e adolescência. A motivação pode ser conceituada como uma atividade cerebral que processa informações de “entrada” sobre o estado interno do ambiente individual e externo e determina o “resultado” comportamental (36). Em vez de operar como um sistema reflexo simples que produz comportamentos discretos em resposta a estímulos discretos, a motivação envolve um processamento de ordem superior projetado para organizar o comportamento para maximizar a sobrevivência (37). O comportamento direcionado por metas envolve a integração de informações sobre múltiplos estados internos de mudança (por exemplo, fome, desejo sexual ou dor) e condições ambientais (incluindo oportunidades de recursos ou reprodutivas, a presença de perigo) na geração de uma resposta comportamental vantajosa (31). Compondo essa complexidade, múltiplos objetivos de sobrevivência podem ser simultaneamente importantes, mas alcançáveis ​​de maneira independente no espaço e no tempo, e pode haver um grande número de estratégias comportamentais potencialmente bem-sucedidas para atingir um ou mais desses objetivos. Os neurocircuitos motivacionais devem, portanto, envolver mecanismos capazes de representar impulsos motivados alternativos e priorizar e selecionar eficientemente os impulsos motivados apropriados para a promulgação (36, 38).

A neurociência translacional está começando a gerar evidências neurobiológicas que sustentam essas considerações teóricas. A importância da motivação para a aptidão evolutiva poderia prever que porções substanciais do cérebro estão envolvidas, seguindo uma organização anatômica e funcional hierárquica conservada entre as espécies. Estudos em animais e humanos sugerem a existência de um circuito de motivação primária envolvendo o córtex pré-frontal e o estriado ventral, que tem acesso direto e influencia nas estruturas de "output" motoras (37). Este sistema anterior é suportado por um circuito de motivação secundária mais amplamente distribuído e posteriormente situado que fornece múltiplas modalidades de informação sensorial de “entrada” por meio de projeções axonais diretas convergindo em circuitos de motivação primários (Figura 1) (39-41). Por exemplo, o hipocampo e a amígdala fornecem memória contextual e informações afetivas relevantes para estímulos motivacionais (31, 39, 42, 43), enquanto os núcleos hipotalâmicos e septais fornecem informações relevantes para comportamentos motivados primitivos ou instintivos, como ingestão de nutrientes, agressividade e respostas reprodutivas (44).

FIGURA 1  

Principais Circuitos Motivacionais do Cérebro Envolvidos Putativamente na Impulsividade, Tomada de Decisão e Toxicodependênciaa

Descobertas recentes caracterizam circuitos primários de motivação como contendo populações de neurônios capazes de gerar padrões de disparo que podem codificar múltiplos aspectos de impulsos motivados ou impulsos motivacionais alternativos (45). Essas representações ocorrem entre conjuntos neuronais interconectados por laços paralelos de projeções axonais seriais do córtex pré-frontal ao estriado ventral (o núcleo accumbens ao globus pallidus ventral) ao tálamo e de volta ao córtex (46, 47) (Figura 1 e Figura 2). As alças córtico-estriado-talâmico-corticais são descritas como paralelas porque sub-regiões específicas do córtex pré-frontal (por exemplo, cingulado anterior, ventromedial e dorsolateral) projetam-se para compartimentos específicos dentro do estriado, que por sua vez mantêm algum grau de segregação nas projeções o tálamo e de volta ao córtex (48). Ambas as evidências anatômicas e neurofisiológicas sugerem que os padrões de disparo dos conjuntos neuronais dentro de compartimentos funcionalmente específicos do estriado são em parte correlacionados com padrões de disparo em sub-regiões específicas do córtex pré-frontal (42, 49). Por sua vez, padrões de disparo tanto no núcleo accumbens quanto no córtex pré-frontal são influenciados por estímulos glutamatérgicos do hipocampo e da amígdala, sugerindo que anormalidades nessas estruturas distais podem produzir doença mental e distúrbios motivacionais (50). Como as populações estriatais têm influência direta nos córtices pré-motor e motor e nos centros motores do tronco encefálico, sua atividade determina mais diretamente os estados motivacionais e o resultado comportamental (39, 44). Coleções densas de ácido γ-aminobutírico (GABA) - neurônios inibitórios no estriado comunicam-se por meio de inibição colateral recorrente que sugere a alta capacidade de redes neurais locais de codificar um grande número de padrões de disparo alternativos que poderiam servir como blocos de construção computacionais de múltiplos impulsos motivados altamente elaborados (39, 47, 51-67).

FIGURA 2  

Circuitos Corticais-Estiatais-Talâmicos-Corticais em Circuitos de Motivação Primária Envolvidos na Representação de Drives Motivados e Eventos Neurocomputacionais de Tomada de Decisão Motivacional e Instigação Comportamentala

Evidências acumuladas sugerem que os neurocircuitos que codificam repertórios de impulsos motivados alternativos estão sujeitos a eventos neurobiológicos que priorizam e selecionam impulsos motivados para a ação comportamental. Substratos neurais particulares têm sido associados à promoção (aumento da probabilidade de encenação) ou à inibição de impulsos motivados. Distúrbios do repertório motivacional, incluindo variedades de impulsividade e vícios, podem, portanto, comumente refletir má coordenação ou funcionamento anormal de sistemas neurais promocionais ou inibitórios integrantes de circuitos de motivação primária (41, 52). Consistente com essa noção, estudos de neuroimagem implicam regiões subcorticais-estriatais comuns e o córtex pré-frontal em processos emocionais e cognitivos de tomada de decisão e a ação farmacológica de drogas aditivas (53). Para explorar ainda mais essa hipótese, os dados que caracterizam os substratos de motivação promocional e inibitória serão descritos, seguidos por uma revisão das mudanças dentro dessas vias durante a adolescência.

Substratos Promocionais de Motivação

A liberação de dopamina no corpo estriado é um dos principais eventos neuromodulatórios envolvidos na tradução de impulsos motivados codificados em ação, operando como um sinal geral de “ir” (54). A liberação de dopamina no estriado ventral (nucleus accumbens) e estriado dorsal (putâmen caudado) é provocada por sinais excitatórios do córtex e outras áreas que estimulam a atividade dos neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral e substância negra, respectivamente (55, 56) (Figura 1). No entanto, as secções ventral e dorsal estão associadas a diferentes níveis de processamento pré-motor. A liberação de dopamina no estriado dorsal, comprometida na patogênese da doença de Parkinson, está associada principalmente ao início e ao fluxo da atividade motora concreta e do comportamento habitual (57). Em contraste, a liberação de dopamina no nucleus accumbens está associada a estímulos motivacionais, recompensa subjetiva, cognição pré-motora (pensamento) e aprendizado de novos comportamentos (43, 46, 58). A maneira precisa pela qual a liberação de dopamina está envolvida na tradução do pensamento em ação é desconhecida. Algum trabalho indica que a descarga de dopamina afeta diretamente os padrões de disparo dos conjuntos neuronais no núcleo accumbens e influencia suas respostas ao estímulo glutamatérgico do córtex, da amígdala e do hipocampo (51, 59) (Figura 2B). Esse achado sugere que informações de memória sensorial, afetiva e contextual, levando à geração de representações de impulsos motivados, são controladas pela liberação de dopamina no corpo estriado, de tal forma que centros motores a jusante podem receber e agir sobre informações motivacionais específicas (51, 59, 60). Consequentemente, lesões neurotóxicas do córtex pré-frontal, da amígdala ou do hipocampo alteram os repertórios comportamentais provocados pela estimulação farmacológica da liberação de dopamina no nucleus accumbens (61-63).

Uma grande variedade de estímulos motivacionais mostrou aumentar a dopamina no nucleus accumbens. Estas incluem as ações farmacológicas de drogas que causam dependência (incluindo nicotina, álcool, cocaína, anfetaminas, opiáceos, cannabis), recompensas naturais (comida, sexo ou outros recursos), estímulos e situações relacionados à recompensa (jogos de vídeo) e estressantes. ou estímulos aversivos (43, 64-67). A consciência ambiental é vital para a aquisição eficiente de recursos de recompensa, e o impulso para buscar e explorar o desconhecido é, em si, uma poderosa motivação primária (43). A novidade ambiental provoca a liberação de dopamina ventral-estriatal (68) e, como drogas aditivas, produz o comportamento locomotor em animais de laboratório (69). A novidade, apresentada na forma de contingências imprevistas ou estímulos ambientais, em combinação com drogas que causam dependência, é particularmente motivadora (70). As recompensas entregues em modas intermitentes, aleatórias ou inesperadas têm maior capacidade durante ensaios repetidos para manter a queima de células dopaminérgicas e o comportamento condicionado por recompensa (71, 72). Por outro lado, muitos comportamentos ou hábitos motivados e bem informados, realizados sob contingências esperadas, tornam-se menos dependentes da liberação de dopamina no núcleo accumbens. Assim, a estimulação farmacológica direta de sistemas de dopamina mediada por drogas aditivas parece imitar e / ou agir sinergicamente com as propriedades naturais de codificação motivacional da novidade ambiental.

Uma segunda função importante da dopamina, juntamente com a atividade aferente glutamatérgica no nucleus accumbens e a atividade GABA-ergênica intrínseca dos neurônios nucleus accumbens, envolve a determinação de representações futuras e preferências de seleção de impulsos motivados. Na aprendizagem relacionada à recompensa, o comportamento futuro é moldado de acordo com experiências passadas associadas a recompensas por meio de mudanças neuroplásticas nos neurônios do núcleo accumbens (73). A liberação repetida de dopamina provocada por drogas no nucleus accumbens induz alterações nas proteínas celulares envolvidas nas vias de sinalização dos receptores intracelulares, na expressão gênica e na arquitetura celular (15). A transmissão de dopamina no núcleo accumbens e nas regiões do córtex pré-frontal projetando-se para o nucleus accumbens tem sido implicada em mecanismos de aprendizado e plasticidade, incluindo mudanças na potenciação e morfologia a longo prazo de árvores dendríticas neuronais (74-77). Esses processos neuroplásticos podem estar subjacentes à sensibilização comportamental, em que o impulso motivacional associado a uma recompensa torna-se cada vez mais forte à medida que o contexto da recompensa é experimentado repetidamente (78, 79). A sensibilização, como um aumento na prioridade motivacional associada a uma recompensa contextual específica em relação a outros impulsos motivacionais codificados, produz um comportamento de aquisição específico de recompensa que se torna cada vez mais compulsivo (78). Dessa maneira, a atividade dos sistemas de dopamina pode servir a uma função de longo prazo de estreitar ou focar o repertório de impulsos motivacionais do indivíduo.

Substratos de Motivação Inibitória

Deficiências de função ou estrutura de sistemas inibitórios estão associadas à execução de impulsos motivados considerados sub-ótimos ou inapropriados. Entre estes, destacam-se o sistema neurotransmissor da serotonina (5-HT) e os componentes do córtex pré-frontal dos circuitos motivacionais (Figura 1). Medidas de diminuição da atividade cerebral de 5-HT estão associadas a comportamentos impulsivos, incluindo violência externa e auto-dirigida, suicídio, fogo e jogo patológico (80-82). A lesão farmacológica dos sistemas 5-HT em animais resulta numa resposta impulsiva na aprendizagem relacionada com recompensas e motivação de incentivo (83). Por outro lado, os agentes pró-serotoninérgicos reduzem a agressividade social e a impulsividade em animais e seres humanos (84, 85). Embora os mecanismos para esses achados não tenham sido totalmente elaborados, as projeções 5-HT dos núcleos do cérebro mesencefálico para os circuitos motivacionais, incluindo a área tegmentar ventral, núcleo accumbens, córtex pré-frontal, amígdala e hipocampo, parecem envolvidas (55, 86).

A função do córtex pré-frontal tem sido associada ao controle de impulsos. Documentado desde o 1848, o dano ao córtex pré-frontal ventromedial causa impulsividade motivacional generalizada associada à instabilidade afetiva, à tomada de decisões e ao planejamento executivo difusos e à indiferença às dicas sociais (87). Controle de impulsos prejudicado foi subsequentemente relatado em numerosas condições neuropsiquiátricas (por exemplo, transtorno de personalidade anti-social, transtornos afetivos, esquizofrenia, transtornos por uso de substâncias, demências e traumatismo cranioencefálico) caracterizadas por medidas anormais da função do córtex pré-frontal (26, 30, 88-90).

As anormalidades do córtex pré-frontal estão associadas a um risco maior de desenvolvimento de transtornos por uso de substâncias, possivelmente envolvendo mudanças nas respostas motivacionais às drogas que causam dependência. Estudos clínicos demonstram uma associação de lesão cerebral traumática, muitas vezes envolvendo o córtex pré-frontal, com comorbidade de transtorno de uso de substância elevada e sugerem que o início de qualquer um desses fatores sozinho aumenta o risco para o outro (91-93). Anormalidades funcionais ou anatômicas do córtex pré-frontal de etiologia inespecífica também são comumente identificadas em populações com transtornos por uso de substâncias (94-97). Correspondendo a estas observações clínicas, as lesões do córtex pré-frontal em ratos podem aumentar a eficácia de reforço da cocaína durante a auto-administração (98, 99).

Investigações de interações corticoestriatais sugerem um mecanismo de disfunção do córtex pré-frontal, produzindo impulsividade e maior risco de transtornos por uso de substâncias. Projeções glutamatérgicas excitatórias do córtex pré-frontal para o núcleo acumbente e área tegmentar ventral influenciam a liberação de dopamina, disparo neuronal e processos neuroplásticos no núcleo accumbens (39, 100, 101). Essas ligações anatômicas e funcionais sugerem que o córtex pré-frontal está envolvido na representação, execução e inibição de impulsos motivacionais, influenciando os padrões de disparo do conjunto neural no núcleo accumbens. Comprometimento do córtex pré-frontal ou de suas entradas para o núcleo accumbens poderia alterar a variedade de representações de opções de impulsão motivacional no núcleo accumbens, 1) alterar os padrões de resposta através de conjuntos neuronais nucleus accumbens ao sinal "ir" fornecido pelo influxo de dopamina , resultando em maior probabilidade de decretação de determinados impulsos motivados, e / ou 2) prejudicam processos neuroplásticos no núcleo accumbens que normalmente diminuiriam a força de impulsos motivados considerados inadequados pela experiência anterior. A função deficiente do córtex pré-frontal, independentemente da patologia específica, poderia aumentar a probabilidade de realizar impulsos motivados inadequados considerados clinicamente como impulsivos. Da mesma forma, a disfunção do córtex pré-frontal pode resultar em 3) resposta motivacional preferencial às recompensas diretamente codificadas fornecidas pelos efeitos da prodopamina de drogas e / ou 1) uma progressão não controlada de efeitos neuroadaptativos de drogas subjacentes à sensibilização motivacional e uma mudança para busca compulsiva de drogas (102, 103). Como tal, o comprometimento relativo de sistemas motivacionais inibitórios no contexto de atividade de sistemas de motivação promocional robustos normalmente aumentaria a impulsividade e o risco de transtornos por uso de substâncias. Alterações neurodesenvolvimentais durante a adolescência, levando a essas condições, podem gerar maior vulnerabilidade ao vício.

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Maturação do Neurocircuito Motivacional Durante a Adolescência

Alterações psicofisiológicas profundas ocorrem durante a adolescência. Os adolescentes adquirem estilos cognitivos e emocionais cada vez mais adultos (104, 105) e tornam-se cada vez mais motivados por estímulos ambientais para adultos (106). Na infância, a motivação para brincar promove a aprendizagem não-participativa sobre experiências adultas, um processo que minimiza os resultados prejudiciais (43). Na adolescência, a motivação para jogar progride para a participação em novas experiências adultas, sem os benefícios do conhecimento experiencial contextual para orientar a tomada de decisão (107). Do ponto de vista do adulto, o comportamento adolescente voltado para a novidade pode parecer de mau julgamento e impulsivo (34, 35).

Substratos Promocionais de Motivação

Alterações no desenvolvimento de circuitos de motivação primária durante a adolescência podem promover comportamentos inovadores e aumentar processos motivacionais de incentivo. Os distúrbios neuropsiquiátricos que envolvem a função central da dopamina seguem padrões de desenvolvimento consistentes com essa noção. Os transtornos de tiques, tratados pelo bloqueio da atividade da dopamina, são mais prevalentes no final da infância e no início da adolescência e tendem a remitir na idade adulta (108). Em contraste, a incidência da doença de Parkinson, envolvendo função deficiente da dopamina, aumenta com o avançar da idade (57). O fato de essas observações refletirem temas gerais de desenvolvimento é corroborado por estudos em animais que mostram diferenças no comportamento do peri-adolescente envolvendo a função dos sistemas de dopamina (109). Ratos peri-adolescentes apresentam comportamento exploratório elevado em um novo campo aberto e envolvem-se mais em brincadeiras sociais do que ratos mais jovens e mais velhos (110). Ratos peri-adolescentes apresentam hiporresponsividade motora a agentes prodopaminérgicos e hipersensibilidade ao bloqueio da dopamina, sugerindo que o sistema de dopamina atua no início do estudo mais próximo de um teto funcional antes do desafio farmacológico (110). Camundongos peri-adolescentes apresentam uma preferência maior em termos de linha de base para novos ambientes do que camundongos adultos (111). Após o tratamento com anfetaminas, os adultos mostram aumentos nas preferências de novidade e os peri-adolescentes exibem diminuições, preferindo o ambiente familiar previamente associado ao parto com anfetamina (111). Ratos peri-adolescentes apresentam maior sensibilização comportamental e liberação de dopamina no estriado após repetidas injeções de psicoestimulantes do que ratos adultos (112, 113). Juntos, esses achados sugerem que a experimentação adolescente e a vulnerabilidade a drogas que causam dependência envolvem diferenças de desenvolvimento na atividade e sensibilização do sistema de dopamina.

Diferenças maturacionais nos sistemas promotores de dopamina e nos sistemas inibitórios 5-HT podem contribuir para a busca / impulsividade da adolescência. As concentrações de metabolitos de dopamina e 5-HT no líquido cefalorraquidiano diminuem durante a infância e diminuem para níveis próximos dos adultos até à idade de 16 (114). Contudo, a razão entre o ácido homovanílico do metabolito da dopamina e o ácido 5-hidroxiindol-acético do 5-HT aumenta, sugerindo uma taxa mais elevada de dopamina para o turnover da 5-HT (114). Em macacos, a densidade de terminações pré-sinápticas portadoras de dopamina no córtex pré-frontal aumenta de metade dos níveis adultos em 6 meses para níveis adultos no final da adolescência (2 anos), quando a densidade de entrada axonal de dopamina é aproximadamente três vezes 5-HT (115). Em contraste, os locais de produção de 5-HT nos neurónios do córtex pré-frontal atingem os níveis dos adultos na segunda semana após o nascimento (115). Juntos, esses achados indicam que a adolescência pode ser caracterizada por uma maior atividade nos sistemas de dopamina promotores do que nos sistemas 5-HT inibitórios.

Alterações hormonais na adolescência que afetam o circuito de motivação secundária também podem contribuir para o funcionamento promotor de sistemas de dopamina. Receptores de esteróides sexuais mediadores de efeitos neuroplásticos profundos são altamente expressos no hipocampo e no hipotálamo (116, 117). A revisão neuroplástica durante a puberdade pode alterar representações de estímulos motivacionais contextuais nessas estruturas, alterando a natureza das unidades motivacionais representadas nos circuitos de motivação primária (118, 119). Por exemplo, os surtos de hormônios sexuais contribuem para uma maior motivação sexual, sensibilidade a novos estímulos sexuais e sociais, competição sexual e agressão adolescente (43, 120, 121).

A função do hipocampo pode ser importante para alterações relacionadas ao hormônio sexual no comportamento orientado para a novidade. Por meio de ampla conectividade com o córtex, o hipocampo compara contextos ambientais imediatos com memórias passadas para detectar a novidade ambiental (122). A informação resultante pode ser codificada em impulsos motivacionais por meio da regulação hipocampal da amplitude ou impacto da descarga de dopamina no núcleo accumbens ou por influências diretas na atividade neuronal do nucleus accumbens (51, 123, 124). Essa noção é consistente com dados anatômicos e fisiológicos mostrando que o dano hipocampal altera a liberação quantitativa de dopamina no nucleus accumbens e as respostas comportamentais a novos ambientes (69). Juntos, esses dados sugerem um mecanismo pelo qual condições hormonais em estágios específicos da vida (infância, adolescência, idade adulta) podem influenciar os sistemas de dopamina promotores para orientar o comportamento mais adaptável ao estágio de desenvolvimento.

Substratos de Motivação Inibitória

Mudanças nos substratos de motivação promocional ocorrem concomitantemente com eventos de desenvolvimento no córtex pré-frontal. Na adolescência, o córtex pré-frontal ainda não maximizou uma variedade de funções cognitivas que podem incluir sua capacidade de inibir impulsos. Medidas da função do córtex pré-frontal, incluindo memória de trabalho, resolução de problemas complexos, pensamento abstrato e pensamento lógico sustentado, melhoram significativamente durante a adolescência (104, 105, 125). Embora a capacidade de inibir as respostas psicomotoras melhore até a infância, chegando ao final da adolescência (126), medidas mais diretas da impulsividade adolescente (por exemplo, tomada de decisão) permanecem amplamente inexploradas.

Alterações na anatomia e função do cérebro correspondem temporalmente a mudanças na função cognitiva. Ao longo da adolescência, observam-se alterações nas medidas de EEG da atividade cortical e respostas a estímulos sensoriais (104, 127). Desde as idades 6 até 12, a relação entre o ventrículo lateral e o volume cerebral permanece constante; em seguida, aumenta de forma constante desde as idades 12 até 18 (128). Desde as idades 4 até 17, há um aumento progressivo na densidade da matéria branca no córtex frontal, provavelmente devido ao aumento da mielinização dos neurônios e diâmetros axonais e contribuindo para o aumento da eficiência da propagação do potencial de ação (129). Alterações no metabolismo do cérebro refletindo neuroplasticidade alterada e processamento de informações também são observadas. Globalmente, o cérebro aumenta o uso de energia, combinando os níveis dos adultos pela idade 2, aumentando para dois níveis maiores do que os adultos por idade 9, e diminuindo para níveis adultos até o final da adolescência (130, 131). Em comparação com regiões subcorticais, as áreas corticais sofrem flutuações temporais semelhantes mas mais pronunciadas das taxas metabólicas e exibem essas mudanças mais tarde, com regiões corticais frontais em transição por último (131).

As mudanças brutas de desenvolvimento no córtex pré-frontal são paralelas às mudanças neuroplásticas, como mostrado pelas densidades de processos dendríticos, sinapses e mielinização, taxas de síntese de membrana neuronal e surgimento de estilos cognitivos adultos (129, 132-134). Os declínios na atividade metabólica em regiões frontais e outras regiões corticais podem refletir a poda sináptica, na qual reduções são feitas em conexões neuronais consumidoras de energia que não transmitem eficientemente informações relativas à experiência acumulada. No córtex pré-frontal humano, a densidade sináptica nas principais zonas de recepção axonal aumenta para 17 × 108 por mm3 entre as idades de 1 e 5 e diminui para níveis adultos de 11 × 108 por mm3 pelo final da adolescência (135). A poda sináptica em macacos peri-adolescentes ocorre em componentes da microarquitetura cortical indicativa de efeitos específicos no processamento de informação (134). Reduções nas sinapses do córtex pré-frontal são maiores para aqueles de axônios originários de regiões corticais locais do que de córtices de associação distantes e são propostas para refletir um aumento relativo na confiança dos circuitos locais de córtex pré-frontal em informações multimodais altamente processadas (125). Esse recurso pode permitir o processamento top-down, em que um repertório maior e mais sofisticado de experiências passadas armazenado em estruturas distantes tem maior influência computacional (134). A poda sináptica peri-adolescente diminui as entradas excitatórias e inibitórias (136). Essas reduções contrabalançadas podem aumentar a estabilidade dos padrões de disparo dos neurônios corticais (137) e aumentar a capacidade dos conjuntos de neurónios do córtex pré-frontal de disparar de forma sustentada e concertada (134, 138), facilitando o armazenamento a curto prazo de uma quantidade crescente de informação. Consistente com essa noção, o desempenho aprimorado da memória de trabalho em macacos adolescentes corresponde positivamente à porcentagem de neurônios do córtex pré-frontal que mostram atividade sustentada durante o período de atraso da tarefa (139).

Simulações de redes neurais sugerem que o aumento na interconectividade cortical na infância seguido por um declínio para níveis adultos durante a adolescência reflete a otimização do potencial de aprendizagem, correspondendo a decréscimos nas taxas de mudança neuroplástica (125, 140). Esses processos determinam uma troca entre a capacidade de aprender novas informações versus a de usar e elaborar informações previamente aprendidas (140). Como a informação acumulada é armazenada em conexões dentro de redes neurais, as taxas de aprendizado, ou as capacidades de neuroplasticidade, representadas pelo número de conexões sinápticas, devem diminuir, resultando em um sistema que opera para evitar a perda de informações previamente aprendidas (140). A poda sináptica e outros processos de desenvolvimento no córtex pré-frontal, concomitantes a impulsos motivacionais maiores em direção a novas experiências adultas, podem funcionar em conjunto para facilitar a aquisição adolescente de uma compreensão cognitiva e perceptiva cada vez mais sofisticada do ambiente. A maturação do córtex pré-frontal é, assim, facilitada por impulsos motivacionais para participar de novas experiências semelhantes às dos adultos, levando a uma motivação baseada na experiência que orienta a adoção de decisões mais “apropriadas”.

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Conclusões

O neurodesenvolvimento adolescente envolve mudanças na organização e função do cérebro caracterizadas por uma influência relativamente maior de substratos de motivação promocional no contexto de substratos inibitórios imaturos. Maiores impulsos motivacionais para novas experiências, juntamente com um sistema de controle inibitório imaturo, podem predispor ao desempenho de ações impulsivas e comportamentos de risco, incluindo a experimentação e o uso abusivo de drogas que causam dependência. Do mesmo modo, as doenças psiquiátricas comumente associadas aos transtornos por uso de substâncias geralmente envolvem o descontrole do impulso, refletindo, supostamente, mecanismos promocionais inibitórios e / ou hiperativos, cronicamente deficientes, dos neurocircuitos motivacionais. Na adolescência normal, os neurocircuitos motivacionais passam por uma fase de transição que se assemelha a essas condições. Efeitos farmacológicos-motivacionais diretos de drogas que causam dependência nos sistemas de dopamina podem ser acelerados durante essas épocas de desenvolvimento, aumentando a progressão ou permanência de mudanças neurais subjacentes à dependência.

Uma implicação importante desse modelo é que os transtornos por uso de substâncias constituem transtornos do neurodesenvolvimento. Como tal, a pesquisa e o tratamento dirigidos a adolescentes e adultos jovens podem beneficiar todas as faixas etárias com transtornos por uso de substâncias. A caracterização adicional de componentes específicos de neurocircuitos motivacionais submetidos ao neurodesenvolvimento adolescente (incluindo dopamina subcortical e córtex pré-frontal e outros substratos associados) pode revelar mecanismos discretos envolvidos em diferenças relacionadas a gênero ou doença mental na vulnerabilidade a transtornos por uso de substâncias. O impacto das práticas em psicofarmacologia na infância e adolescência no desenvolvimento de neurocircuitos motivacionais e no risco de transtornos por uso de substâncias é praticamente inexplorado. Dados limitados existem, com a maioria das informações derivadas de relatos do uso de psicoestimulantes para o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade. Os achados sugerem efeitos protetores contra transtornos por uso de substâncias em grupos ou subgrupos diagnósticos específicos e possivelmente nenhum ou efeitos prejudiciais em outros (141-144).

É necessária investigação adicional para testar os mecanismos propostos e as implicações deste modelo. Evidência de uma associação entre impulsividade e risco para transtornos por uso de substâncias em contextos clínicos, incluindo adolescência e / ou transtornos psiquiátricos, é forte, mas principalmente correlativa. É necessária uma pesquisa coordenada com uma variedade de abordagens para examinar diretamente as relações causais sugeridas. Modelos animais de impulsividade e comportamento aditivo na autoadministração de drogas devem ser testados em indivíduos com abordagens transversais e longitudinais. Métodos genéticos, moleculares, neuroquímicos e neurofisiológicos devem ser aplicados a esses modelos para identificar aspectos comuns e únicos dos circuitos motivacionais que predispõem à impulsividade e à dependência. Simulações neurocomputacionais de circuitos motivacionais primários, incorporando múltiplas linhas de dados biológicos, podem ser necessárias para examinar fenômenos em um nível de sistemas neurais não facilmente estudados em investigações biológicas unimodais.

Dada a existência proposta de mecanismos cerebrais que comumente produzem impulsividade e risco para transtornos por uso de substâncias em doenças mentais que também aparecem frequentemente na idade adulta jovem, resta determinar até que ponto a vulnerabilidade do adolescente aos transtornos por uso de substâncias 1) reflete a manifestação precoce de adultos. síndromes psiquiátricas que conferem maior risco de transtornos por uso de substâncias e / ou 2) representa um risco maior em todos os subgrupos adolescentes. Possivelmente, ambas as opções ocorrem, produzindo maior vulnerabilidade para transtornos por uso de substâncias em todos os adolescentes, mas em maior grau em jovens comprometidos psiquiatricamente. Tal interpretação seria consistente com a existência de fatores protetores genéticos e ambientais individualmente únicos trabalhando em conjunto com mudanças temporais de desenvolvimento na função cerebral para gerar um nível específico de vulnerabilidade ao vício. Ao avaliar as contribuições relativas dessas possibilidades, a modelagem animal de transtornos por uso de substâncias em indivíduos durante diferentes estágios de desenvolvimento, com esquemas alternativos de exposição peri-adolescente a medicamentos, será importante, incluindo o uso de modelos animais de doença mental e substância transtornos de uso. Estudos clínicos longitudinais, particularmente aqueles que empregam medidas objetivas de impulsividade e tomada de decisão e usam tecnologias de neuroimagem genética e funcional, serão de valor significativo para entender a vulnerabilidade de dependência entre grupos etários em adolescentes saudáveis ​​e psiquicamente doentes (31). A identificação de subgrupos adolescentes com maior vulnerabilidade a transtornos por uso de substâncias, desenvolvimento de estratégias preventivas baseadas em evidências e refinamento de tratamentos farmacoterapêuticos e psicossociais são áreas importantes a serem perseguidas para reduzir o grande impacto dos transtornos por uso de substâncias sobre a sociedade.

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Agradecimentos

Apoiado por um Subsídio de Bolsas de Pesquisa em Neurociência da Veterans Administration e subsídios da Aliança Nacional para Pesquisa em Esquizofrenia e Depressão (Prêmio Jovem Pesquisador), do Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (DA-11717, DA-00167), da Associação Americana de Psiquiatria (DA -00366) e o National Center for Responsible Gaming.

Os autores agradecem a George Heninger pelos comentários no manuscrito.

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