fonte
O Instituto Sackler de Psicobiologia do Desenvolvimento, Weill Medical College da Universidade de Cornell, Nova York, Nova York 10021, EUA. [email protected]
Sumário
A adolescência é caracterizada por comportamentos de risco que podem levar a resultados fatais. Este estudo examinou o desenvolvimento neurobiológico de sistemas neurais implicados em comportamentos de busca de recompensa. Trinta e sete participantes (7-29 anos de idade) foram escaneados usando imagens de ressonância magnética funcional relacionadas a eventos e um paradigma que manipulava parametricamente os valores de recompensa. Os resultados mostram atividade exagerada de accumbens, em relação à atividade pré-frontal em adolescentes, em comparação com crianças e adultos, que parecia ser impulsionada por diferentes cursos de tempo de desenvolvimento para essas regiões. A atividade de Accumbens em adolescentes se parecia com a de adultos tanto na extensão da atividade quanto na sensibilidade aos valores de recompensa, embora a magnitude da atividade fosse exagerada. Em contraste, a extensão da atividade do córtex orbital frontal em adolescentes parecia mais com a de crianças do que adultos, com menos padrões focais de atividade. Essas descobertas sugerem que os sistemas subcorticais em maturação tornam-se desproporcionalmente ativados em relação aos sistemas de controle de cima para baixo em maturação posterior, enviesando a ação do adolescente em direção a ganhos imediatos em relação a longo prazo.
Introdução
O início do abuso de substâncias ocorre frequentemente durante o período de maior risco da adolescência (Silveri et al., 2004). Pouco se sabe sobre os fatores neurobiológicos que possam predispor os adolescentes a comportamentos de risco aumentados. Em adultos, as regiões mesolímbicas foram implicadas na recompensa (Knutson et al., 2001; Elliott et al., 2003; McClure et al., 2004), assunção de riscos (Kuhnen e Knutson, 2005) e dependência (Hyman e Malenka, 2001; Volkow et al., 2004), mas pouco se sabe sobre o desenvolvimento desses sistemas. O objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que a adolescência é um período de desenvolvimento de maior responsividade para recompensar em relação à infância e idade adulta. Especificamente, examinamos se as diferenças no desenvolvimento de subcorticais [por exemplo, nucleus accumbens (NAcc)] em relação às regiões pré-frontais [por exemplo, córtex frontal orbital (OFC)] podem caracterizar esse período de desenvolvimento para ajudar a explicar o aumento do comportamento de risco. .
A adolescência é caracterizada pelo desenvolvimento estrutural e funcional contínuo dos circuitos fronto-estriatais implicados na regulação comportamental. Ratos periadolescentes mostram aumentos na transmissão de dopamina relacionada à recompensa no corpo estriado (Laviola et al., 1999), e primatas não humanos mostram aumento da inervação dopaminérgica no córtex pré-frontal (CPF) (Rosenberg e Lewis, 1994, 1995). Estudos de imagem em humanos mostram alterações na região frontostriatalGiedd et al., 1999; Sowell e outros, 1999; Casey et al., 2005) que parecem paralelos ao aumento do controle cognitivo (Casey et al., 1997; Rubia et al., 2000; Luna e outros, 2001; Luna e Sweeney, 2004; Steinberg, 2004). Essas mudanças parecem mostrar mudanças de ativação de regiões pré-frontais de recrutamento difuso para mais focal ao longo do tempo (Casey et al., 1997; Bunge et al., 2002; Moses et al., 2002; Durston et al., 2006). Estudos de neuroimagem não podem caracterizar definitivamente o mecanismo de tais mudanças no desenvolvimento (por exemplo, poda sináptica, mielinização). No entanto, essas mudanças de volume e estruturais podem refletir o refinamento e o ajuste fino das projeções recíprocas dessas regiões cerebrais durante a maturação. Assim, essa interpretação é apenas especulativa.
Recentemente, estudos de neuroimagem começaram a examinar o processamento relacionado à recompensa em adolescentes e mostraram a ativação do NAcc como mostrado em adultos (Bjork et al., 2004; May et al., 2004; Ernst et al., 2005). No entanto, os resultados foram misturados quanto à forma como adolescentes e adultos diferem em atividade. Esses estudos se concentraram principalmente na região dos accumbens e não no OFC ao examinar as mudanças. Além disso, pouca atenção tem sido dada à caracterização do desenvolvimento de NAcc e OFC desde a infância até a idade adulta. Acompanhar este desenvolvimento fornece restrições adicionais sobre se as mudanças relatadas na adolescência são específicas para este período de desenvolvimento ou refletem mudanças lineares maturacionais.
Aqui, usamos imagens de ressonância magnética funcional (fMRI) para examinar as respostas comportamentais e neurais para recompensar as manipulações de valor ao longo do desenvolvimento. Nós nos concentramos no NAcc e OFC dado relatórios anteriores em animais (Hikosaka e Watanabe, 2000; Pecina et al., 2003), imagiologia (O'Doherty e outros, 2001; Zald et al., 2004) e dependência (Hyman e Malenka, 2001) estudos que os implicam na aprendizagem relacionada com recompensas. Baseado em modelos de roedores (Laviola et al., 1999; Lança, 2000) e trabalhos de imagiologia anteriores (Ernst et al., 2005), nós hipotetizamos que, em relação a crianças e adultos, os adolescentes mostrariam uma exacerbada resposta accumbens sugestiva de ativações focais refinadas dentro do accumbens durante este período, em conjunto com ativações menos maduras nas regiões de PFC de cima para baixo.
Materiais e Métodos
Participantes
Dezesseis crianças (sete do sexo feminino, com idade entre 7 e 11, com idade média de 9.8 anos), adolescentes 13 (seis mulheres; 13 17 com idade média de 16 anos) e 12 adultos saudáveis destros (seis mulheres; 23-29, com idade média de 25 anos) participou do experimento fMRI. Uma análise estatística separada sobre os dados do adulto foi relatada anteriormente (Galvan et al., 2005) Três crianças e um adolescente foram excluídos da análise devido ao movimento excessivo (> 2 mm). O movimento foi> 0.5 voxels (1.56 mm) em qualquer direção para dois sujeitos (uma criança e um adulto) incluídos na análise. Eliminar esses assuntos da análise não alterou os resultados e os diferentes grupos de idade não diferiram significativamente no movimento no plano (adultos: x = 0.48, y = 0.76, z = 0.49; adolescentes: x = 0.26, y = 0.58, z = 0.45; crianças: x = 0.18, y = 0.76, z = 0.36). Os indivíduos não tinham histórico de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos e cada um deles deu o consentimento informado (consentimento dos pais e consentimento das crianças e adolescentes) para um protocolo aprovado pelo Institutional Review Board do Weill Cornell Medical College da Universidade de Cornell. O experimento em adolescentes e crianças foi simulado em um scanner simulado antes do experimento, no qual eles foram expostos aos sons que ouviriam durante o experimento real.
Tarefa experimental.
Os participantes foram testados usando uma versão adaptada de uma tarefa de dupla escolha de resposta retardada usada anteriormente em primatas não humanos (Cromwell e Schultz, 2003) e descrito anteriormente (Galvan et al., 2005) em um estudo de fMRI relacionado ao evento (FIG. 1). Nesta tarefa, três sugestões (contrabalançadas) foram associadas a um valor de recompensa distinto. Os sujeitos foram instruídos a pressionar o dedo indicador ou médio para indicar o lado em que a sugestão apareceu quando solicitado, e responder o mais rápido possível sem cometer erros.
Paradigma comportamental. Painel esquerdo, Três sugestões foram emparelhadas com um valor distinto de recompensa (contrabalançado através de assuntos) que permaneceu constante durante todo o experimento. Painel direito, O paradigma consistiu em uma sugestão, resposta e recompensa que foram temporalmente separadas no tempo com o ITI do 12. O comprimento total da avaliação foi de 20 s.
Os parâmetros do estímulo foram os seguintes. Uma das três imagens de desenhos animados piratas foi apresentada em ordem pseudo-aleatória no lado esquerdo ou direito de uma fixação centralizada para 1000 ms (FIG. 1). Após um atraso 2000 ms, os sujeitos foram apresentados com um prompt de resposta de dois baús de tesouro em ambos os lados da fixação (2000 ms) e instruídos a pressionar um botão com o dedo indicador direito se o pirata estivesse no lado esquerdo da fixação o dedo do meio, se o pirata estivesse do lado direito da fixação. Após outro atraso de 2000 ms, o feedback de recompensa de uma pequena, média ou grande quantidade de moedas foi apresentado no centro da tela (1000 ms). Cada pirata foi associado a um valor distinto de recompensa. Houve um intervalo intertrial do 12 (ITI) antes do início do próximo teste. O comprimento total da avaliação foi de 20 s. Os indivíduos não foram recompensados se não conseguiram fazer uma resposta ou se cometeram um erro; em ambos os casos, eles receberam uma mensagem de erro no momento em que normalmente receberiam feedback de recompensa.
Os sujeitos estavam garantidos $ 50 para participação no estudo e foram informados de que poderiam ganhar até $ 25 a mais, dependendo do desempenho (conforme indexado pelo tempo de reação e precisão) na tarefa. Embora as quantias de recompensa fossem distintamente diferentes umas das outras, o valor exato de cada recompensa não foi revelado ao sujeito, porque durante os estudos-piloto, os participantes relataram contar o dinheiro após cada tentativa e queríamos evitar essa possível distração. Os estímulos foram apresentados com o sistema de imagem funcional integrado (PST, Pittsburgh, PA) usando um display de vídeo de cristal líquido no orifício do scanner de ressonância magnética (MR) e um dispositivo de coleta de resposta de fibra óptica.
O experimento consistiu em cinco execuções de testes 18 (seis cada um dos testes de recompensa pequenos, médios e grandes), que duraram 6 min e 8 s cada. Cada corrida teve seis tentativas de cada valor de recompensa apresentado em ordem aleatória. No final de cada corrida, os participantes foram atualizados sobre quanto ganharam durante essa corrida. A quantidade de dinheiro ganho foi consistente em todos os assuntos e todos receberam um cronograma contínuo de reforço (recompensado em 100% dos testes). Antes de iniciar o experimento, os participantes mostraram o dinheiro que poderiam ganhar para garantir a motivação. Eles receberam instruções detalhadas que incluíam a familiarização com os estímulos usados. Por exemplo, os participantes mostravam as três sugestões e três valores de recompensa que estariam vendo durante o experimento. Eles não foram informados sobre como as pistas se relacionavam com as recompensas. Nós enfatizamos explicitamente que havia três quantias de recompensa, uma sendo pequena, outra média e outra grande. Essas quantidades são visualmente óbvias no experimento porque o número de moedas nos estímulos aumenta com o aumento da recompensa. Apenas um sujeito poderia articular a associação entre estímulos específicos e valores de recompensa, quando perguntado explicitamente sobre essa associação durante o debriefing do sujeito no final do experimento.
Aquisição de imagem.
A imagem foi realizada usando um scanner de RM 3T General Electric (Milwaukee, WI) usando uma bobina de cabeça de quadratura. Varreduras funcionais foram adquiridas utilizando-se uma sequência espiral de entrada e saída (Glover e Thomason, 2004). Os parâmetros incluíram o seguinte: tempo de repetição (TR), 2000 ms; tempo de eco (TE), 30 ms; Matriz 64 × 64; 29 5 mm cortes coronais; 3.125 × 3.125 mm em resolução no plano; flip, 90 ° para repetições 184, incluindo quatro aquisições descartadas no início de cada execução. Tomografias anatômicas ponderadas em T1 foram coletadas (TR, 500; TE, min; 256 × 256; campo de visão, 200 mm; 5 mm de espessura do corte) nos mesmos locais que as imagens funcionais, além de uma tridimensional conjunto de dados de aquisição em memória de estado estragado de alta resolução em imagens de estado estacionário (TR, 25; TE, 5; 1.5 espessura de corte mm; 124 fatias).
Análise de imagem.
O pacote de software Brainvoyager QX (Brain Innovations, Maastricht, Holanda) foi usado para realizar uma análise de efeitos aleatórios dos dados de imagem. Antes da análise, os seguintes procedimentos de pré-processamento foram realizados nas imagens brutas: correção tridimensional do movimento para detectar e corrigir pequenos movimentos da cabeça por alinhamento espacial de todos os volumes ao primeiro volume por transformação de corpo rígido, correção de tempo de varredura de fatia (usando interpolação sinc ), remoção linear de tendência, filtragem temporal de alta passagem para remover desvios não-lineares de três ou menos ciclos por curso de tempo e suavização de dados espaciais usando um núcleo de Gauss com uma largura máxima de 4 mm a meio-máximo. Os movimentos estimados de rotação e translação nunca excederam 2 mm para os indivíduos incluídos nesta análise. Os dados funcionais foram correlacionados ao volume anatômico através do alinhamento dos pontos correspondentes e ajustes manuais para obter ajuste ideal por inspeção visual e foram então transformados no espaço de Talairach. Voxels funcionais foram interpolados a partir do tamanho de voxel de aquisição de 48.83 mm3 para uma resolução de 1 mm3 durante a transformação de Talairach. O NAcc e OFC foram definidos por coordenadas de Talairach em conjunto com referência ao atlas cerebral de Duvernoy (Talairach e Tournoux, 1988; Duvernoy, 1999).
A análise omnibus de modelo linear geral geral (GLM) incluiu todos os sujeitos e todas as execuções ao longo de todo o estudo (em relação à linha de base pré-julgamento) para determinar as regiões sensíveis à recompensa (NAcc e OFC). Para garantir que as análises estatísticas fossem realizadas nas mesmas regiões para cada faixa etária, foram realizadas análises GLM separadas. Cada grupo mostrou ativação no NAcc e OFC com base em uma recompensa versus contraste basal. A localização destas regiões foi posteriormente confirmada para cada grupo separadamente por coordenadas de Talairach em conjunto com referência ao atlas cerebral de Duvernoy (Talairach e Tournoux, 1988; Duvernoy, 1999) como descrito acima. Trabalhos metodológicos prévios demonstraram que o registro estereotáxico e o curso temporal da resposta hemodinâmica ao longo das idades testadas no presente estudo não são dissimilares (Burgund e outros, 2002; Kang et al., 2003). Análise subseqüente e post hoc contrastes foram realizados nas regiões identificadas com este GLM omnibus inicial para todos os grupos juntos e depois separadamente para cada grupo. Por fim, foi realizada uma análise conjunta que identificou os voxels que foram comumente ativados nos três grupos, no NAcc e no OFC (suplementar Fig. 1, disponível em www.jneurosci.org as material suplementar). As regiões de interesse identificadas na análise de conjunção se sobrepõem às identificadas com o OMM inicial, e post hoc testes confirmaram efeitos semelhantes aos obtidos com as análises acima.
Na análise de todo o grupo, o GLM omnibus era composto por todas as execuções em todo o teste (5 é executado × 37 subjects = 185 znormalizados) e foi conduzido com magnitude de recompensa como o principal preditor. Os preditores foram obtidos por convolução de uma resposta de vagão ideal (assumindo um valor de 1 para o volume de apresentação da tarefa e um volume de 0 para os demais pontos temporais) com um modelo linear de resposta hemodinâmica (Boynton et al., 1996) e usado para construir a matriz de design de cada curso de tempo no experimento. Somente testes corretos foram incluídos e preditores separados foram criados para tentativas de erro. O número total de tentativas corretas para cada grupo foi o seguinte: 1130 para crianças (n = 13), 1061 para adolescentes (n = 12) e 1067 para adultos (n = 12). O menor número de ensaios para crianças foi corrigido pela inclusão de uma criança adicional.
Post hoc análises de contraste foram realizadas com base t testes nos pesos β dos preditores para identificar uma região de interesse no NAcc e no OFC. Contrastes foram realizados com uma análise de efeitos aleatórios. Séries temporais e alterações percentuais no sinal MR, em cada ponto de dados de todo o ensaio (18 s) relativo à fixação 2 antes do início do ensaio (duração total do teste foi 20 s), foram calculadas utilizando a média relacionada com o evento sobre voxels significativamente ativos obtido a partir das análises de contraste. O cálculo do número de voxels recrutados em cada região por faixa etária foi baseado nas análises GLM realizadas em cada grupo descrito acima.
As correções para comparações múltiplas foram baseadas em simulações de Monte Carlo, que foram executadas usando o programa AlphaSim dentro do AFNI (Cox, 1996), para determinar limiares de contiguidade adequados para atingir um nível α corrigido de p <0.01 (Forman et al., 1995) baseado em um volume de pesquisa de 450 mm3 para o NAcc. Um nível α corrigido de p <0.05 no OFC foi baseado em um volume de pesquisa de ∼25,400 mm3 (Forman et al., 1995). A ativação do OFC não sobreviveu ao limiar mais rigoroso p <0.01 entre os grupos.a
Consistentes
Resultados de imagem
A análise omnibus GLM dos dados de imagem identificou o NAcc [direito (x = 6, y = 5, z = −2) e à esquerda (x = −8, y = 6, z = −2)] e OFC direita (x = 46, y = 31, z = 1) representado em Figura 2, A e C, com valor de recompensa como o preditor principal, em todos os indivíduos e experimentos durante todo o estudo (18 s), em relação ao intervalo intertrial do 2 antes do início do próximo teste (por exemplo, recompensa versus contraste de referência). Dentro destas regiões, houve um efeito principal do valor da recompensa (F(2,72) = 8.424; p = 0.001) (FIG. 2B) no NAcc, mas não no OFC (F(2,72) = 1.3; p = 0.44) (FIG. 2D). Post hoc t os testes sobre o principal efeito da recompensa para o NAcc confirmaram diferenças significativas entre os grandes e os pequenos (t(36) = 4.35; p <0.001), grande e médio (t(36) = 2.01; p <0.05), e médio e pequeno (t(36) = 2.09; p <0.04) recompensas, com maior ativação para maiores recompensas.
Localização do nucleus accumbens (A) e córtex frontal orbital (C) ativação para recompensar. Houve um efeito principal do valor da recompensa no nucleus accumbens (B) [certo (x = 6, y = 5, z = −2) e à esquerda (x = −8, y = 6, z = −2)], mas não no córtex frontal orbital lateral direito (x = 46, y = 31, z = 1) (D). Barras de erro indicam SEM. Os asteriscos denotam diferenças significativas entre pequenos e médios, médios e grandes e pequenos e grandes.
Diferenças de desenvolvimento na magnitude e extensão da atividade para recompensar
Como o foco deste estudo foi sobre como a recompensa influencia o recrutamento neural ao longo do desenvolvimento, examinamos as diferenças de desenvolvimento na magnitude e extensão da atividade de accumbens e de OFC para os ensaios com a maior recompensa. A magnitude da atividade foi calculada como uma mudança percentual na média do sinal de RM ao longo dos primeiros 18s do teste em relação ao intervalo intertrial de fixação imediatamente anterior ao teste (2 s), que foi calculada em toda a experiência (90 trials = 900 scans). Este cálculo foi realizado para cada grupo. A extensão da atividade foi calculada como o volume de atividade (número de voxels) entre as execuções, por grupo, usando o mesmo contraste.
Magnitude de atividade.
No accumbens e OFC, houve diferenças significativas de desenvolvimento na mudança percentual no sinal MR (F(2,22) = 6.47, p <0.01; F(2,22) = 5.02, p = 0.01, respectivamente) (FIG. 3A,B). No acumbens, os adolescentes mostraram a maior mudança de sinal. Post hoc testes confirmaram diferenças significativas entre adolescentes e crianças (t(11) = 4.2; p = 0.03) e entre adolescentes e adultos (t(11) = 5.5; p = 0.01) em magnitude de atividade accumbens. Na OFC, post hoc testes confirmaram diferenças significativas entre crianças e adolescentes (t(11) = 4.9; p = 0.01) e crianças e adultos (t(11) = 3.99; p = 0.01). Assim, os adolescentes mostraram atividade aumentada no accumbens e este padrão diferiu do que no OFC e de crianças e adultos.
Magnitude e extensão da accumbens e atividade de OFC para recompensar. AAdolescentes mostraram uma mudança percentual exagerada no sinal de RM para uma grande recompensa em relação às crianças e adultos no acumbente. BNa OFC, as crianças apresentaram a maior alteração percentual no sinal de RM em relação aos adolescentes e adultos. CAs crianças apresentaram o maior volume de atividade no accumbens em relação a adolescentes e adultos. DCrianças e adolescentes apresentaram maior volume de atividade no OFC em relação aos adultos. Barras de erro indicam SEM. Asteriscos denotam diferenças significativas de ativação entre crianças e adolescentes e adolescentes e adultos em A; maior ativação em crianças em relação a adolescentes e adultos em B; maior volume de atividade em crianças em relação a adolescentes e adultos C; e maior volume de atividade em crianças em relação a adolescentes e adolescentes em relação a adultos em D.
Extensão de atividade.
Houve diferenças significativas de desenvolvimento na extensão da atividade no accumbens (F(2,22) = 4.7; p <0.02) e OFC (F(2,22) = 5.01; p = 0.01). Post hoc Os testes confirmaram o maior volume de actividade nos accumbens para crianças (voxels interpolados 503 ± 43) em relação aos adolescentes (voxels interpolados 389 ± 71) (t(22) = 4.2; p <0.05) e adultos (311 ± 84 voxels interpolados) (t(22) = 3.4; p <0.05) (FIG. 3C). Adolescentes e adultos não diferiramt(22) = 0.87; p = 0.31). Para o OFC, crianças (voxels interpolados 864 ± 165) (t(22) = 7.1; p = 0.01) e adolescentes (671 ± 54) (t(22) = 5.8; p = 0.01) apresentou a maior extensão de actividade em relação aos adultos (361 ± 45 voxels) (FIG. 3D), mas não houve diferenças significativas entre crianças e adolescentes (t(22) = 1.8; p = 0.07). Este padrão de actividade reflecte um desenvolvimento prolongado do OFC em relação ao NAcc (FIG. 4, gráfico).
Extensão normalizada da medida de atividade para o nucleus accumbens e OFC para todos os indivíduos, ajustada para a extensão média da atividade (x - média / média) para cada região.
Diferenças de desenvolvimento no processamento temporal do valor da recompensa
Para examinar as mudanças diferenciais no recrutamento neural ao longo do experimento, examinamos o principal efeito e as interações com o tempo (testes iniciais, intermediários e tardios) na alteração do sinal MR no NAcc ou OFC. O efeito do tempo foi observado apenas na interação do tempo por grupo por recompensa no acumbens (F(8,136) = 3.08; p = 0.003) e menos robusta no OFC (F(8,136) = 2.71; p = 0.02). Essa interação foi impulsionada principalmente pelas mudanças ocorridas durante os testes finais do experimento (para mudanças em função dos testes iniciais, intermediários e tardios, ver suplementação Fig. 2, disponível em www.jneurosci.org as material suplementar). Figuras 5 e 6 descrevem o curso temporal da mudança no sinal MR como uma função de valores de recompensa pequenos, médios e grandes para testes tardios por grupo para cada região. Estas séries mostram uma mudança exagerada na atividade accumbens em adolescentes em relação a crianças ou adultos para os pequenos e grandes testes de recompensa que ocorrem após a resposta e o ponto em que todos os três grupos mostram uma mudança no sinal de RM. Esse padrão é ilustrado graficamente Figura 7 para maior clareza (para mudança na atividade OFC neste momento para todos os três grupos de idade, ver FIG. 3, Disponível em www.jneurosci.org as material suplementar).
Mudanças temporais no núcleo accumbens como uma função de valores de recompensa pequenos, médios e grandes para testes tardios do experimento para cada faixa etária. As barras cinzas correspondem ao (s) ponto (s) ∼5 – 6 s após a resposta. Barras de erro indicam SEM. Os asteriscos denotam diferenças de ativação entre os grupos.
Alterações temporais no córtex orbitofrontal como uma função de valores de recompensa pequenos, médios e grandes para ensaios tardios do experimento para cada faixa etária. As barras cinzas correspondem ao (s) ponto (s) ∼5 – 6 s após a resposta. Barras de erro indicam SEM. Os asteriscos denotam diferenças de ativação entre os grupos.
Variação percentual no sinal de RM após a resposta em relação à linha de base pré-julgamento para cada faixa etária, mostrando uma mudança exagerada na atividade accumbens em adolescentes em relação a crianças ou adultos para os pequenos e grandes ensaios de recompensa. Barras de erro indicam SEM. Os asteriscos denotam diferenças de ativação entre os grupos.
Resultados Comportamentais
Os efeitos do tempo no valor da tarefa e recompensa foram testados com 5 (runs) x 3 (recompensa pequena, média e grande) × 3 (grupo) ANOVA para as variáveis dependentes do tempo médio de reação para testes corretos e precisão média. Houve efeitos principais do valor da recompensa (F(2,72) = 9.51; p = 0.001) e grupo (F(2,220) = 4.37; p = 0.02) e interações significativas de recompensa por tempo (F(8,288) = 4.176; p <0.001) e agrupar por recompensa por tempo (F(16,272) = 3.01; p = 0.01) para o tempo médio de reação. O principal efeito da recompensa mostrou que, em todos os indivíduos, os tempos médios de reação foram mais rápidos para a maior recompensa (média, 515.47; SD, 178.75; t(36) = 3.8; p <0.001) em relação a média (média, 556.89; DP, 180.53) ou recompensa pequena (média, 552.39; DP, 180.35). A interação significativa de recompensa por tempo foi impulsionada principalmente pela interação tripla de grupo por recompensa por tempo. Os adultos diferiram no tempo médio de reação a todos os três valores de recompensa ao final do experimento (FIG. 8). Os adolescentes foram significativamente mais rápidos para o grande em relação às recompensas médias e pequenas, sem diferença entre as recompensas médias e pequenas. As crianças não mostraram diferenças significativas no tempo médio de reação para as recompensas pequenas, médias ou grandes. Não houve correlações significativas entre o tempo médio de reação ou acurácia e a atividade orbitofrontal.
Resultados comportamentais O tempo médio de reação em função dos valores de recompensa pequenos, médios e grandes é mostrado para os testes iniciais, médios e tardios do experimento para cada faixa etária. Barras de erro indicam SEM. Os asteriscos denotam um tempo de reação mais lento para recompensas pequenas e médias em relação aos pequenos em adolescentes e menor tempo de reação para os pequenos em relação aos médios e médios em relação aos maiores em adultos.
Não houve efeitos significativos da recompensa (F(2,72) = 0.26; p = 0.40), grupo (F(2,220) = 0.73; p = 0.80) ou tempo (F(4,476) = 0.57; p = 0.44) ou interações para precisão média. Todos os indivíduos apresentaram alta acurácia através dos valores de recompensa (crianças: pequenas, 96%; médias, 98%; grandes 96%; adolescentes: pequenas, 98%; médias, 99%; grandes, 99%; e adultos: pequenas, 98%; meio, 99%; grande, 99%).
Discussão
Este estudo examinou respostas comportamentais e neurais para recompensar as manipulações de valor ao longo do desenvolvimento. Nossos achados apóiam nossa hipótese de que os adolescentes diferem de crianças e adultos no recrutamento de NAcc e OFC, regiões previamente implicadas no processamento de recompensas (Knutson et al., 2001) e dependência (Volkow et al., 2004). Nossos resultados são consistentes com roedores (Laviola et al., 2003) e imagens de desenvolvimento anteriores (Ernst et al., 2005) estudos de aumento da atividade accumbens durante a adolescência. Esses achados sugerem que diferentes trajetórias de desenvolvimento para essas regiões podem estar relacionadas ao aumento dos comportamentos impulsivos e de risco observados durante esse período de desenvolvimento.
Mudanças de desenvolvimento na estrutura e função
A atividade aumentada de accumbens foi acompanhada por um padrão refinado de atividade para adolescentes em relação a crianças, mas semelhante aos adultos. Em contraste, os adolescentes mostraram um recrutamento OFC mais difuso mais semelhante às crianças do que adultos. Interpretamos esses dados para sugerir que o desenvolvimento do NAcc pode preceder o do OFC durante a adolescência. O desenvolvimento prolongado das regiões pré-frontais, com uma transição do recrutamento difuso para o focal, é consistente com a neuroanatomia baseada na RM (Sowell e outros, 1999; 2003; Gogtay et al., 2004) e estudos de fMRI (Casey et al., 1997, 2002; Brown et al., 2005, Durston et al., 2006) do desenvolvimento pré-frontal (Casey et al., 2005).
Alterações no desenvolvimento do volume de atividade nas regiões frontostriatais (Sowell e outros, 1999) são interessantes à luz de processos de desenvolvimento conhecidos (por exemplo, arborização dendrítica, poda sináptica, mielinização) que ocorrem durante este período. No entanto, nem fMRI nem MRI fornecem um nível de análise com o qual caracterizar definitivamente o mecanismo de tais mudanças. As medidas de volume foram usadas em parte para restringir a interpretação das diferenças de magnitude, mas podemos apenas especular que nossas mudanças em volume e magnitude de atividade do NAcc e OFC refletem um ajuste fino deste circuito com experiência e desenvolvimento.
O recrutamento diferencial de regiões frontostriatais tem sido relatado em vários estudos de ressonância magnética funcional (Casey et al., 2002; Monk et al., 2003; Thomas et al., 2004). Normalmente, esses achados foram interpretados em termos de regiões pré-frontais imaturas, em vez de um desequilíbrio entre as regiões pré-frontais e subcorticais. Dada a evidência de regiões pré-frontais na orientação de ações apropriadas em diferentes contextos (Miller e Cohen, 2001) atividade pré-frontal imatura pode dificultar a estimativa apropriada de resultados futuros e a avaliação de escolhas arriscadas, e pode, portanto, ser menos influente na avaliação de recompensas do que os acumbens. Esse padrão é consistente com pesquisas anteriores mostrando elevação da atividade subcortical, em relação à atividade cortical, quando as decisões são influenciadas por ganhos imediatos em detrimento de longo prazo (McClure et al., 2004). Além disso, a atividade do accumbens mostrou correlacionar-se positivamente com os comportamentos de risco subseqüentes (Kuhnen e Knutson, 2005).
Aprendizagem relacionada à recompensa em todo o desenvolvimento
Um dos objetivos deste estudo foi caracterizar a aprendizagem de recompensa em todo o desenvolvimento. Os adultos mostraram uma distinção comportamental para as três pistas, com respostas mais rápidas para a grande sugestão de recompensa. Adolescentes mostraram respostas menos discretas e as crianças mostram pouco ou nenhum aprendizado. O aprendizado mais lento entre os desenvolvimentos é paralelo aos resultados de imagem do desenvolvimento prolongado de OFC que podem dificultar a aprendizagem associativa entre eventos preditivos e resultados de recompensa. Esta interpretação é apoiada por animal (Hikosaka e Watanabe, 2000; Chudasama e Robbins, 2003; Cetin et al., 2004; Hosokawa et al., 2005) e imagem humana (Elliott et al., 2000; O'Doherty e outros, 2003; McClure et al., 2004; Cox et al., 2005; Galvan et al., 2005) estudos mostrando o papel do OFC em aprender e representar ligações entre eventos preditivos (estímulos e respostas) e recompensar os resultados na otimização do comportamento de escolha.
Poucos estudos de imagem de recompensa até o momento foram capazes de mostrar diferenças de comportamento em função do resultado da recompensa (Haruno et al., 2004; Delgado et al., 2005; Galvan et al., 2005). Aqui, nossos dados sugerem que as respostas neurais relacionadas à recompensa influenciam o resultado comportamental. A variabilidade comportamental mínima pode ter impedido os autores anteriores de determinar se diferentes condições de recompensa influenciam o resultado comportamental. Uma razão pela qual fomos capazes de separar as diferenças comportamentais poderia ser porque nosso paradigma foi projetado para maximizar as respostas comportamentais e a aprendizagem usando um cronograma de reforço contínuo (Dickinson e Mackintosh, 1978; Gottlieb, 2004, 2005). Estudos em animais mostram um aprendizado mais rápido em relação aos horários contínuos de reforço intermitente (Gottlieb, 2004) que pode ter explicado as respostas mais rápidas a grandes testes de recompensa entre os indivíduos e o padrão distinto de comportamento para cada valor de recompensa nos adultos por testes tardios.
Recompensas são relativas para diferentes contextos e idades
A preferência de recompensa varia com base no contexto de recompensa (Tversky e Kahneman, 1981; Tremblay e Schultz, 1999). Evidências de nosso estudo apóiam a noção de que a preferência de recompensa relativa é exagerada durante a adolescência: os adolescentes mostraram uma melhor resposta accumbens à grande recompensa e uma diminuição na atividade para a pequena recompensa em relação a outras recompensas e a outras idades. Adolescentes relatam maior intensidade de sentimentos positivos e intensidade de sinal BOLD mais positiva que adultos durante uma condição de vitória (Ernst et al., 2005). Os adolescentes podem ter visto a pequena recompensa como uma omissão de recompensa, similar à falta de um evento esperado em um dado momento, mostrado anteriormente para diminuir a atividade estriatal (Davidson e outros, 2004). Esse achado correspondeu a uma diminuição do tempo de reação do início ao final dos testes para as recompensas menores, fornecendo evidências adicionais de que essa condição pode ter sido percebida como mais negativa para os adolescentes. Juntos, esses achados implicam que a percepção de recompensa pode ser influenciada por mudanças nos sistemas neurais durante a adolescência (Irwin, 1993).
Mudanças de desenvolvimento podem ser paralelas às mudanças com aprendizado
Recentemente, o co-fundador da Pasupathy e Miller (2005) mostraram que, em macacos, as áreas estriatais detectaram contingências de recompensa em primeiro lugar, o que pareceu influenciar as regiões pré-frontais a tomarem medidas. Outro trabalho mostrou que o OFC parece estar implicado em vincular respostas com resultados (Elliott et al., 2000; Galvan et al., 2005). No entanto, este efeito pode depender da maturidade dos sistemas pré-frontais e das conexões recíprocas entre as regiões frontostriatais (Haber, 2003) que associam as ações ao desfecho, pois as crianças e adolescentes não apresentaram aprendizagem, indexada pelo tempo médio de reação, na medida em que os adultos o fizeram. Continua a ser uma questão em aberto se as crianças não poderiam aprender a discriminar entre os diferentes valores de recompensa ou se estavam tão felizes com uma pequena recompensa quanto uma grande recompensa.
Os achados de menor sensibilidade na resposta comportamental do que na resposta neural nos indivíduos mais jovens podem ser consistentes com estudos prévios de aprendizado mostrando que as alterações neurais precedem as mudanças comportamentais (Tremblay et al., 1998) Os adolescentes foram significativamente mais rápidos em tentativas de recompensa maiores ao final do experimento em relação aos outros valores de recompensa, mas os accumbens mostraram padrões distintos de atividade para cada valor de recompensa semelhante aos adultos. Se essa explicação fosse verdadeira, poderíamos esperar, com treinamento adicional, que o desempenho comportamental dos adolescentes fosse, em última análise, paralelo à atividade do accumbens. Da mesma forma, seria de se esperar que padrões semelhantes surgissem em crianças, mas com um treinamento mais extenso.
Contrastes entre descobertas atuais e anteriores
Embora a resposta exacerbada de accumbens em adolescentes replique as de May et al. (2004) e Ernst et al. (2005), Bjork et al. (2004) encontraram diminuição da atividade accumbens em relação aos adultos durante um ganho versus nenhum ganho de contraste. Considerando que Bjork et al. (2004) relataram mudança no sinal de RM ao longo de todo o experimento, examinamos as alterações no RM durante todo o experimento e também durante os testes iniciais e tardios, com os ensaios posteriores mostrando maior ativação em adolescentes em relação aos adultos.
Uma segunda diferença no presente estudo, em relação à literatura existente (O'Doherty e outros, 2001, Elliott et al., 2003, Galvan et al., 2005), foi a falta de um efeito principal do valor da recompensa no OFC entre os sujeitos. Ao examinar esse efeito principal, reduzimos a atividade de OFC entre os grupos etários e durante o experimento. Outros estudos de recompensa do OFC não incluíram populações de desenvolvimento, que têm padrões de atividade difusos e mais variáveis nesta região (Casey et al., 1997). A inclusão de populações de desenvolvimento aumentou a variabilidade no recrutamento dessa região, com padrões menos consistentes de atividade de OFC. Além disso, nossos dados mostraram que, para ensaios posteriores do experimento, a atividade de OFC diferiu para maior em relação a recompensas menores, mas mostrou um mapeamento menos preciso para recompensar o valor relativo ao NAcc, que mostrou padrões discretos de atividade para cada valor de recompensa em toda a idade grupos, consistente com o nosso trabalho anterior (Galvan et al., 2005) e dos outros (Elliott et al., 2003).
Implicações
Nossos resultados sugerem que há mudanças maturacionais prolongadas nos sistemas de controle de cima para baixo em relação às regiões subcorticais implicadas em comportamentos apetitivos. Essas diferentes trajetórias de desenvolvimento podem contribuir para escolhas sub-ótimas em adolescentes sendo mais dirigidos por sistemas apetitivos do que por sistemas de controle (Lança, 2000). A compreensão do desenvolvimento da conectividade estrutural e funcional dos circuitos mesolímbicos relacionados à recompensa pode informar ainda mais o campo sobre a base neurobiológica do aumento da busca por recompensa e do vício do adolescente.
Um quadro neural similar ao que propomos aqui foi sugerido para explicar o vício. Consequentemente, o CPF é “seqüestrado” por um sistema subcortical impulsivo, o que pode torná-lo incapaz de modular adequadamente as decisões no contexto de consequências futuras (Bechara, 2005). Nossas descobertas são consistentes com essa especulação, mas ocorrem durante o desenvolvimento típico. Assim, contribuições desproporcionais dos sistemas subcorticais em relação aos sistemas regulatórios pré-frontais podem estar subjacentes à má tomada de decisão que predispõe os adolescentes ao uso de drogas e, em última instância, ao vício.
Notas de rodapé
- Receberam Janeiro 5, 2006.
- Revisão recebida Maio 15, 2006.
- Aceito Maio 25, 2006.
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↵a Os tamanhos de cluster de 6 e 10 para o accumbens e OFC, respectivamente, foram determinados por estas simulações. Os tamanhos de cluster de 8 e 10 nos dados de adolescentes e filhos, respectivamente, sobreviveram a limiares mais rigorosos (p <0.002 e p <0.001, respectivamente). No OFC, tamanhos de cluster de 14 e 18 em adolescentes e crianças, respectivamente, sobreviveram a limites mais rigorosos (p <0.004 e p <0.001, respectivamente).
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Este trabalho foi apoiado em parte pelo National Institute on Drogas Drogas Grant R01 DA18879 e R21 DA15882, Instituto Nacional de Saúde Mental Grant P50 MH62196 (BJC), e National Eye Institute concessão T32 EY07138 fellowship (AG). Agradecemos a todos os participantes e suas famílias pela participação neste estudo e a três revisores anônimos.
- A correspondência deve ser endereçada a Adriana Galvan ou BJ Casey, à 1300 York Avenue, à Box 140, Nova York, NY 10021. O email: [email protected] or [email protected]
Referências
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