Maturação frontostriatal prediz falha do controle cognitivo a estímulos apetitivos em adolescentes (2011)

Tarefa Experimental

Os participantes completaram uma tarefa de ir-nogo (Hare, et al., 2005; Hare, et al., 2008) com expressões faciais amedrontadas, felizes e calmas servindo como estímulo. O presente relatório centra-se nas condições felizes e calmas e omite a condição de medo das análises de grupo, que foi o foco de um relatório anterior (Hare et al., 2008) Dentro de uma única execução de fMRI, dois tipos de expressão foram apresentados, um como um estímulo 'vá' (ou seja, alvo) para o qual os participantes foram instruídos a pressionar um botão, e a outra expressão servindo como um estímulo 'nogo' (ou seja, não alvo) para o qual os participantes devem impedir o pressionamento de um botão. Todas as combinações de expressões foram usadas como alvos e não alvos, resultando em um design fatorial 2 (resposta: ir, nogo) por 3 (emoção: medo, calma, felicidade). Antes do início de cada corrida, uma tela apareceu indicando qual expressão serviu como o estímulo alvo, instruindo os participantes a responder a essa expressão e nenhuma outra expressão. Os participantes também foram instruídos a responder o mais rápido possível, mas para tentar evitar cometer erros.

Estímulos e aparelhos

Os estímulos consistiam em rostos felizes, medrosos e calmos de identidades únicas do conjunto de expressões faciais do NimStim (Tottenham, et al., 2009). Rostos calmos (versões levemente agradáveis ​​de faces neutras) foram usados ​​porque o trabalho anterior indicou que faces neutras podem ser interpretadas como negativas em populações de desenvolvimento (Gross & Ballif, 1991; Herba & Phillips, 2004; Thomas, et al., 2001). A tarefa foi apresentada usando o software EPrime, visível por indivíduos em um painel de display de cristal líquido (LCD) integrado ao sistema IFIS-SA (fMRI Devices Corporation, Waukesha, WI). O software EPrime, integrado ao sistema IFIS, registrou as respostas dos botões e os tempos de reação.

Parâmetros da tarefa

Os dados foram adquiridos em seis execuções funcionais representando cada combinação de emoção (feliz, calma, medo) e resposta (go, nogo; Figura 1) usando um projeto rápido relacionado a eventos. Para cada tentativa, um rosto apareceu por 500 milissegundos seguido por um intervalo intertrial jittered variando de 2 a 14.5 segundos de duração (média 5.2 segundos) durante o qual os participantes descansaram enquanto visualizavam uma mira de fixação. Um total de ensaios 48 foram apresentados por execução em ordem pseudo-aleatória (36 go, 12 nogo). No total, os ensaios 24 nogo e 72 go foram adquiridos para cada tipo de expressão.

Figura 1

Esquema de quatro tentativas em uma execução de fMRI. Neste exemplo, rostos calmos são os estímulos alvo, para os quais os participantes devem 'ir' pressionando um botão. Caras felizes são o estímulo não-alvo (`nogo '), para o qual os participantes devem evitar o pressionamento de um botão. ...

Aquisição de imagem

Os participantes foram digitalizados com um scanner de fMRI da General Electric Signa 3.0T (General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) com uma bobina de cabeça quadrada. Uma sequência de gradiente anatômica com varredura anatômica ponderada T1 de alta resolução ([SPGR] 256 × 256 resolução no plano, campo de visão 240-mm [FOV], 124 × 1.5-mm fatias axiais), ou aquisição rápida preparada por magnetização 3D seqüência de eco gradiente ([MPRAGE] 256 × 256 resolução no plano, 240-mm FOV; 124 × 1.5-mm fatias sagitais) foi adquirida para cada sujeito para transformação e localização dos dados no espaço da grade de Talairach. Uma sequência espiral de entrada e saída (Glover & Thomason, 2004) foi utilizado para aquisição de dados funcionais (tempo de repetição = 2500ms, tempo de eco = 30, FOV = 200 mm, ângulo Flip = 90, ignorar 0, 64 × 64 matriz). Trinta e quatro cortes coronais 4-mm de espessura foram adquiridos por RT com uma resolução de 3.125 × 3.125 mm cobrindo todo o cérebro, exceto para a porção posterior do lobo occipital.

Análise de dados comportamentais

Os dados comportamentais foram analisados ​​quanto à precisão, calculando as taxas de acerto (resposta correta), falta (falta de resposta incorreta), rejeição correta (retenção correta da resposta) e alarme falso (resposta incorreta) para condições felizes e calmas. Para fins de análise, os participantes foram agrupados em subgrupos de crianças (com idades entre 6-12), adolescentes (com idades entre 13-17) e adultos (18 anos ou mais).

Análise de dados de fMRI

A análise dos dados FMRI foi realizada no software Análise de Neuroimagens Funcionais (AFNI) (Cox, 1996) Os dados funcionais foram corrigidos no tempo de corte, realinhados dentro e entre corridas para corrigir o movimento da cabeça, co-registrados com a varredura anatômica de alta resolução de cada participante, dimensionados para unidades de mudança de sinal de porcentagem e suavizados com largura total de 6 mm na metade do máximo (FWHM ) Kernel gaussiano.

Para cada participante, foi realizada uma análise geral do modelo linear para caracterizar os efeitos da tarefa, incorporando regressores de interesse de tarefas (calm-go, calma-nogo, happy-go, feliz-nogo, medo-ir, medo-nogo, erros) convolvidos com uma função de resposta hemodinâmica com variação gama e covariáveis ​​de não interesse (parâmetros de movimento, tendência linear e quadrática para cada corrida). Para completar, os testes de medo foram modelados como regressores de tarefa (convolvidos com uma função de resposta hemodinâmica canônica de variação gama), mas não foram analisados ​​mais adiante. Os mapas de estimativa de parâmetros (β) que representam os efeitos da tarefa foram então transformados no espaço de coordenadas Talairach e Tournoux (1988) aplicando os parâmetros de empenamento obtidos a partir da transformação da varredura anatômica de alta resolução de cada sujeito. Os mapas de estimativa de parâmetros transformados de Talairach foram reamostrados para uma resolução de 3 × 3 × 3 mm.

Análises de grupo de efeitos aleatórios foram realizadas para identificar regiões funcionais de interesse (ROIs) para análise posterior. Especificamente, as condições happy-go, happy-nogo, calm-go e calm-nogo foram levadas para um modelo de efeitos lineares de grupo 2 × 2 × 3 com fatores de emoção (dentro de assuntos: feliz, calmo), resposta ( dentro de sujeitos: go, nogo) e idade (entre sujeitos: criança, adolescente, adulto). O principal efeito do mapa de resposta identificou regiões candidatas com envolvimento diferenciado em função das demandas de controle cognitivo, incluindo o giro frontal inferior direito (x = 32, y = 23, z = 3). As respostas moduladas pelo desenvolvimento foram identificadas no efeito principal do mapa etário, incluindo um cluster no corpo estriado ventral (x = − 4, y = 11, z = − 9).

Os achados de imagem considerados estatisticamente significativos excederam a correção de todo o cérebro para comparações múltiplas para preservar um alfa <0.05 usando uma combinação de valor p / tamanho do cluster estipulada por simulações de Monte Carlo executadas no programa Alphasim dentro do AFNI. A única exceção para o limiar do cérebro inteiro foi na análise dos efeitos da idade. Dado o papel do estriado no desenvolvimento do controle de impulso (Vaidya et al., 1998; Casey et al., 2000; Luna e outros, 2001; Durston, Thomas, Yang, e outros, 2002, Galvan et al., 2006; Somerville & Casey, 2010) foi tratado como um a priori região de interesse para análise voxelwise dos efeitos da idade. Especificamente, os efeitos da idade foram consultados em uma máscara anatômica inclusiva contendo voxels no estriado dorsal e ventral, com p <0.05, limiar estatístico corrigido aplicado com base no volume de pesquisa do estriado (1,060 voxels). Para maior clareza, nos referimos ao limite dos dados do efeito da idade como p <0.05 corrigido para pequeno volume (svc) ao longo do manuscrito.

As regiões de interesse foram criadas como esferas com um raio 4mm centralizado em torno dos picos listados acima, cada um contendo dez voxels 3 × 3 × 3. As estimativas dos parâmetros foram extraídas para as condições 4 (happy-go, happy-nogo, calma-go, calma-nogo) para cada participante e ROI e foram submetidas a análises off-line para determinar a direcionalidade dos efeitos. Resposta, emoção e efeitos de desenvolvimento (independente do contraste voxelwise com o qual o ROI foi definido) foram avaliados usando 2 (emoção: calmo, feliz) × 2 (tarefa: ir, nogo) × 3 (idade: criança, adolescente, adulto ) ANOVAs. Análises offline foram conduzidas no software SPSS Statistics 17.0 (SPSS, Chicago, IL).

Efeitos significativos foram testados para modulação de desempenho submetendo estimativas de parâmetros a correlações bivariadas contra taxas médias de falsos alarmes dos indivíduos. Os efeitos de desempenho significativos foram acompanhados com análises de correlação parcial para testar se os efeitos de desempenho permaneceram significativos ao controlar a idade. Por outro lado, os efeitos significativos da idade foram acompanhados com análises de correlação parcial para identificar se os efeitos da idade permaneceram significativos ao controlar o desempenho.

O trabalho anterior com o paradigma go-nogo estabeleceu um papel para os circuitos frontostriatais no apoio à inibição comportamental bem-sucedida (Casey et al., 2000; Durston, Thomas, Yang, e outros, 2002; Hare et al., 2005). Para identificar este circuito no conjunto de dados atual, foi utilizada uma análise de interação psicofisiológica (IPP) sensível à conectividade funcional diferencial baseada em tarefas com uma região de sementes no giro frontal inferior direito, para a qual a atividade regional previu diferenças de desempenho entre as idades. Especificamente, essa análise foi sensível às regiões cerebrais que mostraram um acoplamento funcional maior com o IFG correto para os testes corretos de nogo em relação aos testes de go. A análise PPI foi realizada usando etapas de processamento padrão (Friston, e outros, 1997) extraindo o tempo de funcionamento funcional dentro da região da semente (IFG direito descrito acima x = 32, y = 23, z = 3), removendo fontes de ruído e artefato, deconvolvendo o sinal neural e convolvendo os dados do tempo ir timings tarefa e a função de resposta hemodinâmica canônica (como especificado no Gitelman, Penny, Ashburner e Friston, 2003) Os resultados do grupo, incluindo todos os participantes, com limiar de p <0.05, corrigidos para múltiplas comparações no nível do cérebro inteiro, identificaram um único cluster mostrando conectividade funcional significativamente maior com o IFG certo durante os testes nogo do que para ir. Este cluster se estendeu medial e posteriormente do IFG direito ao estriado dorsal, especificamente ao caudado. Uma região do estriado dorsal de interesse foi gerada com base no mapa de conectividade, centralizando uma esfera de 4 mm sobre o subpico do cluster dentro dos limites anatômicos do estriado dorsal (x = 9, y = 13, z = 6).

Valores de mudança de sinal foram extraídos deste ROI e testados para coativação entre os sujeitos com o estriado ventral e IFG direita. Especificamente, os valores dos valores de alteração do sinal do IFG estriado ventral, estriado dorsal e direito dos ROIs previamente descritos foram extraídos para o contraste happy-nogo versus happy-go. Esses valores foram então submetidos a correlações bivariadas entre os grupos participante de crianças, adolescentes e adultos. Essas análises identificam o grau de coativação entre os indivíduos em relação aos testes entre essas regiões dentro de cada faixa etária. Os valores de coativação identificados representam a extensão em que a tendência de ativar uma região prevê a ativação em outra região entre os participantes.

resultados de fMRI

As respostas moduladas pelo desenvolvimento foram identificadas no efeito principal do mapa de idade, incluindo um agrupamento no estriado ventral (x = −4, y = 11, z = −9; p <0.05 svc; Figura 3A) A análise post-hoc do efeito principal da idade mostrou que os adolescentes engajaram o estriado ventral significativamente mais do que crianças e adultos em faces felizes (p's = / <0.01; Figura 3B) e em menor grau, para rostos calmos (p's = / <0.06; média +/− desvio padrão da mudança percentual do sinal para calma versus repouso: crianças: −0.095 +/− 0.21; adolescentes: 0.046 +/− 0.16; adultos : −0.051 +/− 0.17). A análise da função de melhor ajuste que representa a resposta ao longo das idades para rostos felizes mostrou que uma função quadrática (U invertido) explicou uma porção significativa da variância em resposta aos rostos felizes (F (1,59) = 10.05, p <0.003) uma função linear não (F (1,59) = 0.54, p> 0.4). O aumento não linear no recrutamento em adolescentes permaneceu significativo ao controlar as diferenças no desempenho da tarefa (taxa de falso alarme; F (2,59) = 6.77, p <0.002) e na análise de controle com números correspondentes de tentativas (F (2,59) ) = 7.80, p = 0.007). A magnitude da atividade para tentativas felizes, tentativas calmas e tentativas no-go versus go não foi associada ao desempenho da tarefa (p's> 0.2).

Figura 3

A) Regiões do cérebro que mostram atividade diferencial em função da idade. As ativações, limiar p <0.05, svc são renderizadas em uma varredura anatômica representativa de alta resolução. B) Gráfico de atividade no estriado ventral (circulado em A) em resposta a ...

O principal efeito do mapa de resposta (nogo versus go) identificou regiões diferencialmente engajadas em função das demandas de controle cognitivo, incluindo o giro frontal inferior direito (IFG; x = 32, y = 23, z = 3), mostrando respostas significativamente maiores ao nogo em relação aos testes go (p's <0.05, cérebro inteiro corrigido; Figura 4A) O teste de análises post-hoc para a função de melhor ajuste indicou que a resposta IFG correta foi significativamente explicada por uma função linear (F (1,59) = 4.53, p = 0.037) e não uma função quadrática (F (1,59) =. 17, p> 0.6). As análises pós-thoc indicaram que o IFG certo também mostrou maior atividade para acalmar em relação aos rostos felizes (F (2,59) = 8.95, p <0.005). Além disso, o IFG ROI direito mostrou uma diminuição linear na magnitude da resposta com o aumento da idade para os ensaios nogo em relação aos ensaios no go (r (61) = -0.28, p = 0.026; Figura 4B).

Figura 4

A) Regiões do cérebro mostrando atividade diferencial em função da tarefa (nogo> go). As ativações, limiares de p <0.05, todo o cérebro corrigido são processadas em uma varredura anatômica representativa de alta resolução. B) Gráfico de atividade à direita ...

Ao controlar os efeitos de desempenho, a interação tarefa x idade no IFG direito não foi mais significativa (p> 0.4), indicando que o desempenho foi um preditor mais robusto de atividade no IFG direito do que a idade. Essa relação foi demonstrada por uma correlação significativa entre a magnitude da resposta para corrigir os testes nogo vs. go e o desempenho geral (medido pela taxa de falso alarme; r (61) = 0.39, p = 0.002; consulte Figura 4C), que foi replicado na análise de controle com um número correspondente de tentativas (r (61) = 0.28, p = 0.026). Figura 4C retrata essa relação com um participante excluído que foi considerado um outlier extremo (definido como mais de três intervalos interquartis acima do terceiro ou abaixo do valor do primeiro quartil). Embora a correlação seja significativa incluindo este indivíduo, excluir este indivíduo torna a correlação resultante ainda mais confiável (r (60) = 0.45, p <0.001). Todas as análises relatadas representam respostas para testes corretos. Assim, os indivíduos mais suscetíveis a alarmes falsos tendem a recrutar o IFG certo mais para os testes nogo para os quais eles suprimiram com sucesso uma resposta comportamental.

Limitações

Os resultados apresentados aqui devem ser considerados à luz de suas limitações. Primeiro, deve ser explicitamente reconhecido que uma terceira categoria emocional, faces temerosas, estava presente durante a tarefa experimental e o foco de um relatório anterior (Hare et al., 2008). A condição de face calma serviu como uma condição de controle em ambos os relatórios. Embora os achados comportamentais sugiram que a presença de rostos medrosos em uma varredura funcional não modulou a acurácia comportamental de maneira diferente das outras duas categorias de emoção, é possível que a presença de rostos medrosos tenha influenciado os achados nos modos pelos quais as medidas disponíveis não eram sensíveis. Além disso, rostos felizes diferem dos rostos calmos em valência e saliência, ambos os quais poderiam ter contribuído para os efeitos observados do valor apetitivo. Uma segunda limitação metodológica está no uso de faces calmas como uma condição de controle. Embora dados normativos sugiram que rostos calmos são menos positivos e excitantes do que rostos felizes (Tottenham et al., 2009), não coletamos explicitamente essas classificações e é possível que os rostos calmos tenham sido interpretados como moderadamente positivos por si mesmos. Em termos de resultados, a natureza modesta dos achados de coativação também deve ser reconhecida. Finalmente, medidas de status puberal e hormônios endógenos não foram adquiridos. Pesquisas seminais demonstraram maneiras pelas quais os hormônios gonadais circulantes afetam os mecanismos organizacionais e ativadores para influenciar as funções cerebrais ao longo do desenvolvimento (Romeo & Sisk, 2001; Sisk & Foster, 2004; Steinberg, 2008) e mostraram uma relação preditiva entre o status puberal e tais comportamentos apetitivos como procura de sensações e abuso de drogas (Martin et al., 2002; Vejo Forbes & Dahl, 2010). Pesquisas futuras, incluindo medidas de hormônios, podem informar a relação entre o desenvolvimento estriado-cortical, a maturação hormonal e os resultados comportamentais (Blakemore, Burnett e Dahl, 2010).

Agradecemos a ajuda de Doug Ballon, Adriana Galvan, Gary Glover, Victoria Libby, Erika Ruberry, Theresa Teslovich, Nim Tottenham e Henning Voss, além dos recursos e funcionários da Unidade de Imagem Biomédica do Centro de Imagens Biomédicas do Citigroup em Weill Cornell. Faculdade de Medicina. Este trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional de Saúde Mental concede P50MH062196 e P50MH079513, Instituto Nacional de Abuso de Drogas concede R01DA018879 e T32DA007274, e Instituto Nacional de Saúde Mental Fellowship F31MH073265, bem como K99 MH087813 (LHS).