Como o seu córtex cresce? (2011)

Sumário

Introdução

Desde o advento da na Vivo Na neuroimagem estrutural, a anatomia do córtex sofreu um escrutínio especialmente intenso, sendo o volume cortical (CV) o principal índice morfométrico de interesse. Inicialmente, estudos transversais estabeleceram relações robustas entre CV e fatores como idade, sexo, capacidade cognitiva e doença (Mechelli et al., 2005) Em seguida, estudos longitudinais capazes de medir diretamente as alterações anatômicas mostraram que (i) o desenvolvimento normal do CV segue uma trajetória curvilínea em “U invertido” (Giedd et al., 1999) e (ii) nesse contexto, a variação do CV em qualquer momento é frequentemente um marcador mais fraco de maturação cerebral, dimorfismo sexual e patologia do que a variação na forma como o CV muda ao longo do tempo (Giedd e Rapoport, 2010) No entanto, juntamente com esses avanços, várias linhas de evidência convergiram para demonstrar que o CV é uma medida "composta" da anatomia cortical, que integra (e, portanto, potencialmente obscurece informações sobre) várias propriedades morfométricas biologicamente distintas do cérebro.

O volume cortical é determinado por duas dimensões diferentes da lâmina cortical - área de superfície (SA) e espessura cortical (TC). A área de superfície é, por sua vez, composta pela área da superfície cortical exposta ou “área do casco convexo” (CHA) e a área do córtex oculta nos sulcos. O grau de sulcação pode ser quantificado pelo cálculo de um "índice de girificação" (GI) - a razão entre SA total e CHA (Van Essen e Drury, 1997) Como o CV (Schmitt et al., 2007) e alteração do CV (Brans et al., 2008), esses diversos fenótipos neuroanatômicos, que juntos determinam o CV, são todos altamente herdáveis ​​(Panizzon et al., 2009; Rogers et al., 2010) Entretanto, diferentes determinantes da CV capturam distintos fatores evolutivos (Rakic, 1995), genético (Panizzon et al., 2009; Raznahan et al., 2010b) e celular (Chenn e Walsh, 2002) processos que são todos conflitantes na única medida do CV. Por exemplo, estados de doença (Raznahan et al., 2010a), variantes genéticas comuns (Joyner et al., 2009) e modificações ambientais (Parque HJ, 2009) podem ter consequências distintas para diferentes subcomponentes de CV.

Apesar de CHA, GI, SA e CT transportarem informações biológicas únicas, apenas a TC foi estudada longitudinalmente (Shaw et al., 2008) Consequentemente, pouco se sabe sobre como as mudanças na ACS, GI, SA e CT interagem ao longo do tempo para moldar o desenvolvimento típico de CV (Giedd et al., 1999) ou diferenças no desenvolvimento CV entre os grupos definidos por sexo ou status da doença (Giedd e Rapoport, 2010) Tentativas transversais de fracionar o desenvolvimento do CV produziram resultados inconsistentes (Salat et al., 2004; Ostby et al., 2009).

Se as mudanças em CT e SA (e dentro de SA - CHA e GI) contribuem para a mudança CV que diferem em função do estágio de desenvolvimento e sexo, então o fracionamento da mudança CV torna-se um passo crucial para melhor compreender a base biológica do desenvolvimento cortical na saúde e doença (Geschwind e Konopka, 2009) Portanto, usamos o maior banco de dados longitudinal conhecido de desenvolvimento cerebral típico, para caracterizar trajetórias maturacionais de referência para as diversas propriedades cerebrais que definem o CV e determinar se as alterações nessas propriedades cerebrais contribuem para o CV de uma maneira que varia com a idade e o sexo.

Materiais e Métodos

Incluímos um total de exames cerebrais por ressonância magnética 1274, realizados em mulheres saudáveis ​​647 (pessoas 319 / variedades 607) e homens (varreduras pessoas 328 / 667) entre as idades 3 e 30 [As características dos participantes estão resumidas em tabela 1] Todas as varreduras de ressonância magnética foram imagens ponderadas em T-1 com fatias axiais contíguas de 1.5 mm e fatias corais 2.0mm, obtidas no mesmo scanner 1.5-T General Electric (Milwaukee, WI) Signa usando uma sequência de eco recuperada com gradiente mimado 3D. Cada varredura foi processada usando uma técnica bem validada e totalmente automatizada para análise de RM (Im et al., 2008) que estima o CV total e cria uma reconstrução dimensional 3 da folha cortical complicada, da qual derivam quatro métricas; TC média através de aproximadamente pontos 80,0000 (vértices) na superfície cortical; SA total; CHA total; e GI.

 

tabela 1

Características do participante

Empregamos modelos mistos (Pinheiro e DM, 2000) para estimar os efeitos fixos de idade, sexo e interações entre esses termos, em cada medida. Termos de efeitos aleatórios aninhados modelados dentro da família e dentro da dependência pessoal de observações. Assim, (usando o crescimento cúbico do CT com a idade como exemplo), o CT para o ponto de tempo k do indivíduo i da família j foi modelado como:

CT_ijk = Interceptação + d_i +d_ij + ß₁(sexo) + ß₂(idade) + ß₃(era²) + ß₄(era³) ß₅(sexo * idade) + ß₆(sexo * idade²) + ß₇(sexo * idade³) + e_ijk

Para cada índice morfométrico de interesse, primeiro foi utilizado um teste F para determinar se um modelo de crescimento cúbico, quadrático ou linear melhor se ajusta aos dados. Em seguida, um teste da Razão de Verossimilhança foi usado para determinar se um modelo que incluía interações entre termos etários e sexo previa uma variação significativamente maior na medida de interesse em comparação com um modelo mais simples, incluindo apenas termos etários e um efeito principal do sexo (ou seja, se o crescimento a “forma” da curva para a medida de interesse foi significativamente diferente entre homens e mulheres). Sempre que não foram encontradas diferenças significativas de sexo na forma de uma trajetória de crescimento, um segundo teste de Razão de Verossimilhança foi usado para determinar se um modelo que incluía idade e um efeito principal do sexo previa uma variação significativamente maior na medida de interesse em comparação a um modelo, incluindo apenas os termos etários (ou seja, se a curva de crescimento "altura" foi significativamente diferente entre homens e mulheres para a medida de interesse). Todos os modelos foram executados usando termos de idade “centralizados na média”, de modo que o coeficiente do termo sexo se referisse ao principal efeito do sexo na idade média (13.11 anos) em vez da idade zero. Para os índices morfométricos que seguiram trajetórias de desenvolvimento não lineares, a “idade no pico” foi determinada resolvendo a derivada de primeira ordem da equação da trajetória de crescimento que havia sido definida para esse índice morfométrico usando modelagem mista.

Para quantificar a contribuição relativa da mudança de CT e SA para mudança de CV e de GI e CHA para mudança de SA - convertemos trajetórias de crescimento para cada medida em trajetórias anuais de mudança percentual. Se o córtex é considerado como uma folha, o CV é o produto da TC e SA. Diante disso, a variação percentual do CV é a soma das alterações percentuais no CT e no SA. Da mesma forma, dado que SA é o produto de CHA e GI, a variação percentual de SA é a soma das mudanças percentuais em CHA e GI. Essas relações podem ser exploradas para quantificar a contribuição relativa de alterações no CT, SA, CHA e GI para alterações no CV.

Consistentes

Ao traçar pela primeira vez a alteração do CV com a idade em homens e mulheres [Fig1], replicamos nossas descobertas anteriores em uma amostra menor (Lenroot e outros, 2007) aquele; O CV segue uma trajetória cúbica em U invertido (F_2,629 = 64.7, p <0.0001) que atinge o pico no final da infância / início da adolescência e, em seguida, reduz com a velocidade decrescente antes de se estabilizar nos 3^rd década de vida; o CV absoluto é maior em homens do que em mulheres (t = 14, p <0.00005); e as trajetórias CV são sexualmente dimórficas [razão de verossimilhança (LR) = 18, p = 0.0002], com pico mais tarde em homens (9.3 anos) do que em mulheres (8 anos). Os dois determinantes de CV - CT e SA - ambos também seguem uma trajetória cúbica em U invertido (F_2,629= 12.8, p <0.0001 e F_2,629= 66.8, p <0.0001 respectivamente), que atinge o pico mais cedo para CT do que para SA em ambos os sexos. Formas de trajetória e valores de idade no pico de obtenção são sexualmente dimórficos para SA (diferença de trajetória: LR = 32.9, p <0.0001 / pico = 9.7 anos homens vs. 8.1 anos mulheres), mas não CT (LR = 0.45, p = 0.8 / pico = 8.6 anos no sexo masculino vs. 8.4 anos no sexo feminino). Os dois determinantes de SA - CHA e GI - também seguem trajetórias cúbicas em U invertido [CHA (F_2,629= 26.2, p <0.0001), GI (F_2,629= 28.9, p <0.0001)]. As formas de trajetória foram sexualmente dimórficas tanto para CHA (LR = 27.4, p <0.0001), quanto GI (LR = 11.1, p = 0.01). A área do casco convexo aumenta fortemente a partir dos 3 anos em ambos os sexos, mas atinge seu pico muito mais tarde nos homens (15.2 anos) do que nas mulheres (11.8 anos). Em contraste, os valores de pico de IG ocorrem no limite inferior de nossa faixa etária em ambos os sexos, e diminuem continuamente depois disso. Ambos CHA (t = 15.7, p <0.00005) e GI (t = 4.8, p <0.00005) são maiores em homens do que mulheres. Durante a faixa etária estudada, as trajetórias médias de grupo estimadas para homens e mulheres não se cruzam para CV, CT, SA, CHA ou GI.

 

Figura 1

Trajetórias de desenvolvimento para o volume cortical e cada um de seus subcomponentes em homens e mulheres

Para ilustrar melhor as contribuições da mudança de CT e SA para CV e da mudança de CHA e GI para SA, plotamos a variação percentual anual de cada uma dessas medidas em relação à idade [Figura 2]. Figura 2a revela que, enquanto a rápida expansão CV durante a infância é igualmente impulsionada por alterações na CT e SA nas mulheres, aproximadamente a 2 / 3 da alteração do CV nos homens é contabilizada pela SA. Além disso, em toda a faixa etária estudada, as diferenças entre os sexos nas alterações CV surgem devido às diferenças entre os sexos na forma como a SA, em vez da CT, muda com a idade. Como o ritmo da maturação da TC difere pouco entre os sexos, o aumento mais rápido e mais sustentado da SA nos homens (seguido de perda mais lenta da SA) se traduz em um pico de CV atrasado em relação às mulheres (seguido de perda mais lenta da CV). Figura 2b mostra que os fatores responsáveis ​​pela diferença de sexo na maturação da SA variam com a idade. As diferenças entre os sexos na taxa de expansão da SA durante a infância são igualmente contribuídas pelas diferenças entre os sexos na maturação CHA e GI, mas, com o tempo, as diferenças entre os sexos na maturação GI se tornam um componente menor das diferenças entre os sexos na mudança de SA. Assim, além da idade 12.9 anos (quando o GI muda as trajetórias em homens e mulheres convergem), as diferenças de sexo na mudança do SA são quase totalmente explicadas pelo CHA. No entanto, em ambos os sexos, a perda de ACS é responsável por uma fração menor da perda de SA tardia do adolescente do que as reduções no IG.

 

Figura 2

a) Variação percentual no volume cortical (CV), espessura (CT) e área de superfície (SA) plotada contra a idade para homens e mulheres: Contribuições relativas de CT e SA para aumentos de CV na infância são sexualmente dimórficas. As diferenças de sexo na mudança de volume com ...

Discussão

Nosso estudo mostra pela primeira vez como mudanças maturacionais e dimorfismos sexuais de CV surgem através da interação complexa de várias facetas distintas da anatomia cortical. “Nem todas as alterações do CV são criadas da mesma forma”, porque a alteração do CV é composta de maneira diferente pelas alterações na CT, ACS e IG, dependendo do sexo e da fase de desenvolvimento em consideração. O conhecimento dessas dissociações permite um novo estreitamento da busca por fatores genéticos e ambientais subjacentes a variações normativas e patológicas no desenvolvimento cortical. Por exemplo, estudos de anatomia cerebral sexualmente dimórfica em humanos saudáveis ​​apenas recentemente passaram da comparação transversal de medidas volumétricas, para focar mais nas diferenças de sexo no ritmo da maturação volumétrica do cérebro (Lenroot e outros, 2007) Agora mostramos que o dimorfismo sexual na dinâmica da maturação CV é, em si, uma propriedade emergente das diferenças sexuais no desenvolvimento em CHA (que varia com o tamanho radial do cérebro), em vez do grau de dobramento cortical (indexado pelo IG) ou pela TC. Especificamente, as diferenças entre os sexos na alteração do CV com a idade são motivadas em grande parte pelo pico tardio e pelo declínio mais lento do CHA nos homens em comparação às mulheres. Além disso, como não conseguimos encontrar diferenças sexuais significativas no ritmo da alteração média geral da TC, nosso estudo sugere que outros determinantes não corticais do tamanho radial do cérebro devem estar subjacentes ao desenvolvimento de ACS e CV sexualmente dimórficos. Assim, os próximos passos cruciais para desvendar as diferenças sexuais no andamento da alteração CV serão: (i) investigar longitudinalmente como as dimensões radiais da massa do tecido subjacente ao manto cortical mudam com a idade e (ii) estabelecer como as diferenças sexuais essa maturação radial surge de alterações no desenvolvimento do volume de substância branca cerebral, substância cinzenta sub-cortical e líquido cefalorraquidiano.

Nossos resultados também têm implicações significativas para estudos futuros de desenvolvimento cerebral atípico. Por exemplo, está bem estabelecido que os homens correm um risco maior do que as mulheres pelo autismo infantil, e que o surgimento do distúrbio na primeira infância está fortemente associado ao crescimento excessivo de CV (Raznahan e Bolton, 2008) Nosso fracionamento da maturação CV mostra agora como esses dois aspectos principais do fenótipo ASD podem ser explicados simultaneamente pela nova hipótese (mas testável) de que os fatores de risco ASD operam atrapalhando a maturação SA (em vez de CT). Figura 2a ilustra por que se espera que a maturação aberrante de SA tenha seu impacto máximo no desenvolvimento de CV durante a primeira infância e em homens e não em mulheres. Esses insights representam pistas extremamente necessárias no estudo biológico de condições de neurodesenvolvimento altamente herdáveis, como o autismo, dado que as influências genéticas na TC e na SA são conhecidas como amplamente sobrepostas (Panizzon et al., 2009) e diferencialmente alterada pela variação alélica nos genes de risco estabelecidos para transtorno do desenvolvimento (Joyner et al., 2009) Nossos resultados também fornecem as evidências mais fortes até o momento de que a identificação de alterações dissociadas de diferentes componentes do CV nos estados de doença pode ajudar a "datar" insultos no desenvolvimento. Por exemplo, porque descobrimos que o pico de IG é atingido durante ou antes da primeira infância (o que converge com os estudos intra-uterinos de outros primatas (Kochunov et al., 2010)), a variação na girificação cortical surge como um marcador potencialmente útil dessa importante janela inicial do desenvolvimento.

As conclusões que apresentamos devem ser consideradas à luz de certas advertências. Em primeiro lugar, os critérios de exclusão foram aplicados durante o recrutamento de participantes (detalhado em (Giedd et al., 1996)) para limitar possíveis fatores de confusão, como histórico pessoal ou familiar de doença mental ou deficiência no desenvolvimento. Os benefícios resultantes do fortalecimento da validade interna de nossa grande amostra longitudinal precisam ser equilibrados com os possíveis inconvenientes do viés de seleção inadvertido para outros atributos que também podem estar associados a diferenças no desenvolvimento do cérebro, como o QI. Em segundo lugar, embora nosso estudo seja o primeiro a caracterizar longitudinalmente trajetórias de desenvolvimento para vários determinantes CV distintos em paralelo, não conseguimos examinar como diferenças genéticas e ambientais específicas podem agir e interagir ao longo do tempo de desenvolvimento para dar origem a cada uma das trajetórias anatômicas descritas. Em terceiro lugar, para abordar nossa questão sobre como as alterações na CT, CHA e GI contribuem para a alteração do CV, as estimativas de alteração anatômica absoluta para cada uma dessas diversas medidas tiveram que ser convertidas em uma métrica comum e comparável de alteração percentual. A mudança absoluta pode, no entanto, ser um fenótipo mais adequado do que a alteração percentual, com o objetivo de abordar questões diferentes sobre mudanças no desenvolvimento da anatomia do cérebro. Em quarto lugar, muitos dos subcomponentes CV examinados em nosso estudo poderiam, em princípio, ser mais fracionados (por exemplo, alterações de espessura em diferentes camadas corticais que contribuem para a TC, alterações na profundidade sulcal versus comprimento sulcal como contribuintes para o IG), e esse será um foco importante para trabalhos futuros, pois os métodos para aquisição e processamento de ressonância magnética continuam avançando.

Apesar dessas limitações, nosso estudo mostra pela primeira vez como determinantes biologicamente distintos do CV contribuem para a alteração do CV de uma maneira que varia drasticamente em função do sexo e do estágio de desenvolvimento. O conhecimento dessas dissociações permite que perguntas futuras sobre as causas e conseqüências da maturação cortical sejam feitas de maneiras mais eficientes.

Agradecimentos

Notas de rodapé

Referências