Evidência in vivo de maturação neurofisiológica do estriato adolescente humano (2015)

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Sumário

PALAVRAS-CHAVE:

Adolescência; Desenvolvimento; Análise multivariada de padrões; Neurofisiologia; Corpo estriado; T2 *

Os dados ponderados por T2 * foram coletados como parte de um estudo separado que investigou o processamento de recompensas. Resumidamente, os sujeitos participaram de uma tarefa antisaccada modulada por recompensa, na qual eles foram instruídos a fazer sacadas para os locais espelhados dos estímulos apresentados perifericamente. No início de cada ensaio, os participantes foram apresentados com uma recompensa, perda ou sinal neutro que indicava a possibilidade de recompensa dependente do desempenho. O desempenho foi avaliado usando rastreamento ocular e os participantes receberam feedback auditivo para testes corretos e incorretos.

2.3. Dataset do estado de repouso

Cem sujeitos também participaram de uma varredura de estado de repouso. Onze foram excluídos devido a artefatos de movimento e, portanto, os indivíduos 89 foram incluídos nesta análise (idades 10-25, M = 16.2, SD = 3.77; 43 homens). Coletamos uma varredura de estado de repouso de 5 minutos (200 volumes) para cada sujeito usando os mesmos parâmetros de varredura listados acima. Durante a varredura em estado de repouso, os participantes foram solicitados a fechar os olhos, relaxar, mas não adormecer.

2.4. Pré-processamento de dados ponderados por T2 *

Todo o pré-processamento foi feito usando a Biblioteca de Software FMRIB (FSL; Smith et al., 2004) e o pacote de software Análise de Neuroimagem Funcional (AFNI) (Cox, 1996) As etapas iniciais de pré-processamento são semelhantes às usadas no fMRI convencional. Os dados ponderados em T2 * foram inicialmente reduzidos e o tempo de corte corrigido para contabilizar a aquisição sequencial. Para abordar o movimento, usamos estimativas de movimento rotacional e translacional da cabeça para calcular medidas de movimento quadrático médio (RMS), e os participantes com RMS relativo maior que um limite estrito de 0.3 mm para mais de 15% dos volumes em uma corrida foram excluídos de mais análise. Para os demais sujeitos, aplicamos a correção de movimento alinhando cada volume na série temporal com o volume obtido no meio da aquisição. Os dados ponderados em T2 * de cada participante foram registrados linearmente no MPRAGE usando o utilitário FLIRT do FSL e, em seguida, a imagem MPRAGE foi registrada de forma não linear no espaço MNI (Montreal Neurological Institute) usando o utilitário FNIRT do FSL. A concatenação do registro linear do EPI para o MPRAGE e do registro não linear do MPRAGE para o espaço MNI foi então aplicada a todas as imagens EPI para cada participante. Os volumes foram filtrados em alta passagem a 008 Hz. Os dados não foram suavizados de modo a não perturbar os padrões de voxel para a análise AFMV subsequente. A suavização pode influenciar potencialmente o desempenho de máquinas de vetores de suporte linear (Misaki et al., 2013). O estado de repouso e os dados relacionados à tarefa foram processados ​​separadamente usando procedimentos idênticos.

2.4.1. Normalização e média

Comumente, os dados EPI com ponderação T2 * são analisados ​​ao longo do tempo, quantificando pequenas flutuações no sinal ponderado T2 * relacionado à resposta dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD). Desejamos enfatizar que neste estudo, não estamos interessados ​​nessas pequenas flutuações BOLD. Em vez disso, estamos interessados ​​nas propriedades do sinal ponderado T2 * que não se alteram com o tempo e refletem propriedades neurofisiológicas persistentes do tecido cerebral. Assim, o fluxo de pré-processamento diverge daquele da análise BOLD convencional neste momento. Procedimentos para processar nossas imagens ponderadas por T2 *, seguidas de perto Vo et al. (2011). Cada volume foi primeiro normalizado para sua própria média, e o sinal normalizado foi então calculado, por voxel, em todas as quatro execuções (1208 volumes) da aquisição da tarefa. Esse processo resultou em uma imagem ponderada em T2 * normalizada para cada participante. Os dados do estado de repouso foram analisados ​​separadamente e foram calculados a média de todos os 200 volumes da aquisição de 5 minutos. A etapa de normalização é necessária porque o sinal ponderado em T2 * sozinho é sensível às diferenças potenciais entre as varreduras de ressonância magnética - tanto dentro dos indivíduos ao longo do tempo quanto entre os indivíduos - que podem levar a mudanças na intensidade do sinal ponderado em T2 *. A normalização, portanto, permite a comparação dos valores de T2 * entre os participantes. Embora o sinal T2 * possa ser calculado a partir de um único volume, calculamos a média dos volumes para melhorar a relação sinal / ruído.

2.5. Identificação de regiões estriatais

Identificamos anatomicamente o putâmen, o caudado e o nucleus accumbens de acordo com os atlas do cérebro incluídos no pacote de software AFNI. As máscaras regionais foram feitas mais conservadoras removendo quaisquer voxels que possam conter líquido cefalorraquidiano (LCR). O LCR foi parcelado usando a segmentação FAST do FSL, e os voxels que tinham uma probabilidade média do sujeito maior que 0.15 de serem LCR foram removidos de regiões anatomicamente definidas.

2.6. Análise univariada

Primeiramente aplicamos uma análise univariada tradicional para avaliar as diferenças de desenvolvimento de nível médio em T2 * do estriado. Para cada sujeito, calculamos a intensidade do sinal médio ponderado T2 * espacial através dos voxels dentro de uma região anatomicamente definida e analisamos a relação entre as médias espaciais e a idade cronológica. Especificamente, regredimos a idade nos valores médios de T2 * usando regressão simples e calculamos a correlação de Pearson entre os valores ajustados de idade e as idades reais dos indivíduos dentro de cada região de interesse.

2.7. Análise multivariada de padrões

Está bem estabelecido que o corpo estriado e suas sub-regiões (caudado, putâmen) não são espacialmente homólogos em função, conectividade ou neurobiologia (Cohen et al., 2009, Martinez e outros, 2003, Middleton e Strick, 2000 e Postuma e Dagher, 2006). Além disso, o desenvolvimento estrutural do corpo estriado progride de maneira espacialmente não uniforme (Raznahan e outros, 2014). Portanto, o desenvolvimento da neurofisiologia do estriado subjacente, incluindo a concentração de ferro no tecido, provavelmente também não é uniforme. Assim, hipotetizamos que as diferenças relacionadas à idade no T2 * do estriado seriam melhor capturadas por uma abordagem mais sensível e multivariada. Para analisar a relação entre os padrões de granulação fina da intensidade T2 * e a idade, aplicou-se a regressão linear multivariada da máquina vetorial de suporte (SVR) no MATLAB (The MathWorks, Inc., Natick, Massachusetts, EUA) usando LIBSVM (Chang e Lin, 2011). A regressão vetorial de suporte tornou-se uma ferramenta de análise popular em estudos de neuroimagem devido à sua capacidade de lidar com conjuntos de dados de alta dimensão e gerar previsões precisas (Misaki et al., 2010). A abordagem multivariada permite a avaliação de alterações nos padrões de T2 * em relação ao voxel no estriado que se relacionam com a idade. É importante ressaltar que esta análise tem vantagens sobre as análises univariadas da região média de interesse convencional, na medida em que é sensível à potencial heterogeneidade espacial das trajetórias de desenvolvimento T2 * ao longo do estriado que não são capturadas por uma média espacial de massa. De particular relevância para este estudo, a RVS foi previamente utilizada por Vo et al. (2011) prever o sucesso da aprendizagem a partir de padrões espaciais de T2 * estriado e Dosenbach et al. (2010) prever a idade a partir de padrões de conectividade funcional em estado de repouso. As máquinas de vetores de suporte foram descritas em detalhes de uma forma prática (Luts et al., 2010 e Pereira et al., 2009) e ponto de vista matemático detalhado (Burges Christopher, 1998, Chih-Wei e outros, 2003 e Vapnik, 1999), e só será descrito brevemente aqui.

A regressão vetorial de suporte linear é uma extensão da classificação de vetores de suporte que permite a associação de padrões de características com uma variável de valor real, permitindo, assim, predições com valor real. As amostras (pontos de dados) com rótulos com valor real são representadas em um espaço de alta dimensão com dimensões iguais à quantidade de características de uma variável de interesse. O SVR define uma linha de regressão através do espaço de características de alta dimensão que modela de forma ideal a relação funcional entre os recursos de uma variável, x (por exemplo, valores T2 * voxel-wise em uma região de interesse), e os rótulos de valor real de uma variável, y (por exemplo, a idade de um sujeito). As amostras são penalizadas em proporção à sua distância da linha de regressão. Aplicamos SVR não sensível a epsilon, que define um tubo em torno da linha de regressão com largura controlada pelo parâmetro epsilon, dentro do qual as amostras não incorrem em penalidade. O trade-off entre o grau em que as amostras que caem fora do tubo insensível a epsilon são penalizadas e o nivelamento da linha de regressão é controlado pela constante, C. Como o valor de C aumenta, a linha de regressão pode ser menos plana, o que pode aumentar a generalização do modelo.

Treinamos e validamos nosso modelo de SVR entre os sujeitos (um conjunto de valores T2 * baseados em voxels e um rótulo de idade por sujeito) usando validação cruzada de deixar um sujeito de fora (LOSO). LOSO é um processo iterativo em que os dados de um sujeito são usados ​​para validação, enquanto o outro n - 1 matéria é usada para treinamento. Uma previsão de idade é gerada para a amostra deixada de fora com base apenas nos valores T2 * baseados em voxels, e o processo é repetido até que cada sujeito tenha sido usado para validação. Isso resulta em uma previsão de idade para cada sujeito, e o desempenho do modelo SVR pode ser determinado pela correlação entre as idades verdadeiras dos sujeitos e aquelas preditas pelo modelo. O parâmetro C foi otimizado para cada dobra de validação cruzada de LOSO usando a validação cruzada LOSO aninhada. Usamos o valor padrão epsilon da caixa de ferramentas LIBSVM do 0.001. A análise de SVR foi repetida para os dados T2 * em estado de repouso. Todos pOs valores foram confirmados através de testes de significância de permutação aleatória (iterações 1000). Escolhemos LOSO em vez de outros métodos de validação cruzada para maximizar a quantidade de dados de treinamento usados ​​em cada iteração de validação cruzada; Embora o tamanho da nossa amostra seja grande, o número de indivíduos na amostra foi muitas vezes menor que o número de recursos incluídos no modelo SVR.

2.7.1. Correção Parcial de Volume

Para garantir que as previsões multivariadas de idade não estivessem simplesmente refletindo potenciais diferenças sistemáticas em T2 * decorrentes dos efeitos de volume parcial, usamos a ferramenta de segmentação de tecido FAST do FSL para criar máscaras de probabilidade de massa branca e cinzenta a partir de imagens ponderadas em T1 dos participantes. Em seguida, regredimos as probabilidades de substância cinzenta da medida T2 * entre os indivíduos para cada voxel e repetimos a análise de RVS usando os dados corrigidos. Além de controlar as diferenças sistemáticas no volume parcial, esse processo ortogonalizou as diferenças relacionadas à idade nos valores de T2 * com relação às diferenças de potencial no volume estriatal e na normalização espacial não linear.

2.7.2. Caracterização de padrões

Para caracterizar os padrões espaciais de T2 * estriatal e sua trajetória com a idade, estimamos a trajetória de desenvolvimento de T2 * pela regressão da idade no sinal T2 * usando modelos de regressão linear, quadrática e inversa para cada voxel estriado usado na análise de RVS. Para quantificar a contribuição relativa dos componentes (voxels) dos padrões espaciais de T2 *, calculamos o valor absoluto do peso médio da característica para cada voxel estriado usado na análise de SVR em todas as dobras da validação cruzada de LOSO.

2.8. Análise de holofote

Para explorar a relação entre a intensidade T2 * e a idade além de nossas regiões a priori no estriado, realizamos uma análise de holofote no cérebro inteiro (Kriegeskorte et al., 2006). Para conduzir a análise, definimos um modelo esférico com um diâmetro de voxels 5 (81 total de voxels), centralizamos o molde em cada voxel cerebral, e executamos a análise de SVR descrita acima nos voxels 81 no modelo. Apenas voxels incluídos em uma máscara cerebral conjunta foram incluídos nesta análise. A correlação entre a idade verdadeira e a prevista em cada local do modelo foi armazenada no centro do voxel. Repetindo esse processo para cada voxel, obtivemos uma máscara de correlações em todo o cérebro. Os locais dos aglomerados de voxel foram estimados usando atlas incluídos no AFNI.

3. Resultados

3.1. Análise univariada

A média espacial de T2 * em todos os voxels no estriado não foi significativamente relacionada com a idade (r = 0.02), com o modelo respondendo por apenas 0.0004% da variância da amostra. Quando segmentamos o corpo estriado em caudado, putâmen e nucleus accumbens e repetimos a análise, descobrimos que a informação transportada em T2 * médio foi suficiente para gerar previsões de idade significativas no caudado (r = 0.286, p <0.001) e putâmen (r = 0.182, p <0.05), e foi particularmente preditivo no nucleus accumbens (r = 0.506, p <10^-9, FIG. 1A, barras brancas). No entanto, as subdivisões funcionais e neurobiológicas do corpo estriado existem em uma escala mais fina do que a capturada pela análise espacial do nível médio ( Cohen et al., 2009, Martinez e outros, 2003 e Postuma e Dagher, 2006). Portanto, levantamos a hipótese de que as diferenças de desenvolvimento no T2 * estriado seriam melhor capturadas usando uma abordagem mais sensível e multivariada.

3.2. Análise multivariada de padrões

Padrões multivariados do sinal T2 * produziram previsões de idade altamente significativas em todas as regiões do estriado (FIG. 1A, barras pretas), indicando uma forte relação entre esta medida e o desenvolvimento do adolescente. A maior correlação entre idade prevista e idade verdadeira do participante foi observada em todo o corpo estriado (caudado, putamen e nucleus accumbens), onde os padrões T2 * foram responsáveis ​​por 63% de variação na idade dos participantes (r = 0.79, p <10^-30; teste de permutação: p <0.001, FIG. 1B).

O volume de massa cinzenta do estriado varia com a idade ao longo da adolescência (Raznahan e outros, 2014 e Sowell e outros, 1999). Para garantir que as previsões de idade multivariadas não estivessem refletindo diferenças sistemáticas de volume parcial decorrentes da alteração do volume do corpo estriado ou artefatos de normalização espacial, repetimos a análise da RVS controlando as diferenças no volume de substância cinzenta do tipo voxel. Não encontramos nenhuma diferença significativa no desempenho do modelo usando dados controlados por volume (suplementar Fig. 1).

O sinal T2 * reflete propriedades neurofisiológicas persistentes do tecido (Vo et al., 2011) e deve ser insensível a efeitos de tarefa ou contexto. No entanto, replicamos a análise para indivíduos que participaram de um estudo de estado de repouso durante a mesma sessão de varredura. Não encontramos nenhuma diferença significativa em nossa capacidade de prever a idade a partir dos padrões de T2 * usando dados relativos à tarefa e ao estado de repouso (FIG. 1B, barras cinzas). Além disso, calculamos a correlação de voxel entre os padrões espaciais de estado de repouso e T2 * relacionado à tarefa no estriado para cada participante e observamos uma correlação de Pearson mediana de 0.97, indicando que os padrões são consistentes entre a tarefa e o repouso. Assim, aqui para frente, limitamos nosso foco aos dados T2 * coletados durante a tarefa, que tem uma média de mais volumes (1208 vs 200) e tem um tamanho de amostra maior (142 x 89).

Como previmos, os padrões espaciais previram a idade com mais precisão para quase todas as regiões de interesse do corpo estriado. A melhoria foi particularmente notável em todo o corpo estriado, onde a quantidade de variância explicada na idade do participante aumentou de quase 0% usando médias espaciais para 63% usando padrões espaciais. Esse contraste indica fortemente que o corpo estriado sofre um padrão complexo de desenvolvimento neurofisiológico refletido por todo o corpo de voxels estriados durante a adolescência. Para melhor elucidar a natureza deste padrão de desenvolvimento, caracterizamos trajetórias de desenvolvimento de T2 * através do estriado.

3.3. Caracterização de padrões

Uma das principais vantagens do SVR é a capacidade de quantificar os recursos que contribuem para o preditor multivariado. Para usar essas informações quantitativas, extraímos os pesos de recursos atribuídos a cada voxel da análise de SVR. Um peso de recurso pode ser considerado como um índice da importância de um recurso (voxel) na geração da previsão de idade multivariada. Para determinar os componentes do padrão espacial de intensidades T2 * do estriado que tiveram a maior contribuição relativa para o preditor multivariado, quantificamos os pesos de características absolutas para identificar os voxels do estriado com o maior peso relativo. Um grupo de voxels no estriado ventral, na junção do caudado, putâmen e núcleo accumbens foram os mais influentes, seguido por um cluster em caudado dorsal (FIG. 2UMA). O grupo estriado ventral apresentou associação linear negativa com a idade (R² = 0.361, p <10^-14; FIG. 2Linha sólida B), e o cluster caudado dorsal teve uma crescente associação inversa com a idade (R² = 0.078, p <0.001; FIG. 2Linha tracejada B).

Embora esses grupos tenham a maior ponderação relativa, é importante ter em mente que a previsão de idade é uma função da relação multivariada entre todos os voxels incluídos no modelo. Portanto, estimamos a trajetória de desenvolvimento do sinal T2 * para cada voxel usado na análise de RVS usando modelos de regressão linear, quadrática e inversa simples conhecidos por caracterizar a mudança no desenvolvimento durante esse período (Luna e outros, 2004), a fim de visualizar de forma abrangente os padrões de maturação. A maioria dos voxels estava linearmente relacionada com a idade, com um subconjunto sendo melhor ajustado pelas relações quadráticas e inversas. Para ilustrar essa distribuição, categorizamos os voxels com base no melhor modelo de adaptação - relações lineares, inversas e lineares positivas e negativas - e os sobrepomos a uma imagem anatômica padrão, criando uma máscara de desenvolvimento do estriado T2 * (FIG. 2D).

Descritivamente, as trajetórias de desenvolvimento T2 * caíram amplamente ao longo de um gradiente ventral a dorsal, variando de relações altamente negativas em porções ventrais do corpo estriado conhecidas por terem conexões corticais predominantemente límbicas a relações positivas em porções dorsais conhecidas por terem conexões predominantemente executivas e corticais motorasAlexander et al., 1986 e Cohen et al., 2009), que era simétrico nos hemisférios (FIG. 2C; recordar maior concentração de ferro no tecido diminui o sinal T2 *). Negativo quadrático ("U" invertido) e relações inversas crescentes foram observados em porções dorsais do putâmen, caudado e nucleus accumbens, com relações quadráticas negativas (em forma de "U" invertido) agrupadas mais no hemisfério direito e aumentando relações inversas agrupadas mais à esquerda. Relações quadráticas negativas atingiram média máxima ao longo da adolescência na idade 18.4 no caudado e 17.4 no putâmen. Relações quadráticas positivas (“U”) e inversas foram observadas bilateralmente no putâmen ventral, com relações inversas decrescentes ocorrendo em putâmen rostroventral e relações quadráticas positivas ocorrendo no putâmen caudoventral atingindo mínimos na idade 20. A heterogeneidade observada nas trajetórias de desenvolvimento entre os voxels do striatal provavelmente explica o maior desempenho de nosso modelo multivariado em relação ao modelo univariado na captura de diferenças relacionadas à idade.

3.4. Análise do cérebro inteiro

Para investigar possíveis associações entre os padrões T2 * espaciais e o desenvolvimento em todo o cérebro e para confirmar a especificidade das contribuições do estriatal, foi realizada uma análise exploratória de holofotes (Kriegeskorte et al., 2006). O holofote revelou que a idade foi mais significativa no estriado e no mesencéfalo, incluindo o núcleo vermelho, substância negra e outras partes dos gânglios da base (FIG. 3). Outras regiões que geraram previsões de idade altamente significativas incluem córtex cingulado anterior perigenual, Brodmann Área 10, córtex pré-frontal medial, giro frontal superior anterior, ínsula, giro pré- e pós-central, tálamo anterior e núcleo denteado do cerebelo. Correlações significativas também foram observadas nas estruturas da substância branca corpus callosum e fronto-parietal. Muitas dessas regiões (por exemplo, gânglios da base, mesencéfalo, núcleo denteado, substância branca frontal) estão entre as áreas mais ricas em ferro do cérebro (Connor e Menzies, 1996, Drayer e outros, 1986, Haacke et al., 2005, Haacke et al., 2007 e Langkammer et al., 2010), e parte das vias mesolímbica / mesocortical e nigrostriatal da dopamina (por exemplo, mesencéfalo, estriado, córtex pré-frontalBeaulieu e Gainetdinov, 2011, Haber e Knutson, 2010 e Puglisi-Allegra e Ventura, 2012). As maiores correlações foram observadas na junção do nucleus accumbens, putâmen ventromedial e caudado ventromedial (pico de voxel: MNI-8, 5, -11), indicando que o T2 * tem uma relação particularmente forte com o desenvolvimento do adolescente nessa parte do corpo. cérebro, que está fortemente associada às vias de recompensa dopaminérgica e ao sistema límbico (Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, McGinty e outros, 2013 e Puglisi-Allegra e Ventura, 2012).

O sinal ponderado T2 *, particularmente quando coletado no plano como no EPI, é suscetível a abandonar o sinal devido a artefatos de suscetibilidade perto da base do cérebro (por exemplo, córtex orbitofrontal e córtex inferotemporal), aumentando assim a possibilidade de diferenças relacionadas à idade em T2 * pode surgir de artefatos de suscetibilidade nessas áreas do cérebro. Isto não deve ter um grande efeito, dado que a morfometria bruta do cérebro é estabelecida por idades mais jovens do que o nosso grupo etário (Caviness et al., 1996). Além disso, (1) nossos efeitos de idade mais significativos ocorrem em áreas do cérebro que são conhecidas por serem altas na concentração de ferro (por exemplo, gânglios da base e mesencéfalo) e inseridas em áreas com abandono de sinal pronunciado e (2) que áreas cerebrais mais propensas a artefatos de suscetibilidade (por exemplo, córtex oribitofrontal e córtex inferotemporal; 2A e B suplementares) não apresentam efeitos significativos na idade (2C suplementar).

4. Discussão

O presente estudo utilizou padrões espaciais de imagens ponderadas T2 * normalizadas relacionadas à tarefa e estado de repouso do estriado para gerar previsões de idade altamente significativas em uma grande amostra transversal de adolescentes e adultos jovens, fornecendo evidências in vivo de desenvolvimento neurofisiológico do estriado sobre a adolescência. Padrões espaciais de T2 * foram preditivos da idade do adolescente no estriado como um todo, assim como nas sub-regiões do corpo estriado, caudado, putâmen e nucleus accumbens a partir de cinco minutos de ressonância magnética funcional, demonstrando uma forte associação entre T2 * e desenvolvimento do adolescente em todo o corpo estriado.

4.1. O sinal T2 *

Crítica para uma interpretação completa desses achados é uma compreensão dos componentes neurofisiológicos que contribuem para o sinal T2 *. T2 * está mais fortemente relacionado ao tempo de relaxamento transversal (spin-spin), susceptibilidade magnética do tecido e homogeneidade do campo magnético. Assim, a concentração de ferro-tecido (não-heme) e a concentração de mielina são os tipos de tecido que mais contribuem para o sinal T2 * (Aquino e outros, 2009, Daugherty e Raz, 2013, Langkammer et al., 2012 e Schenck, 2003). Tanto o tecido de ferro como a mielina têm longos tempos de relaxamento transverso, causando assim um sinal T2 * hipo-intenso (Aoki e outros, 1989, Chavhan et al., 2009 e Ele e Yablonskiy, 2009). No entanto, a mielina é diamagnética e o tecido ferro é paramagnético, de modo que o tecido ferro tem uma contribuição maior para T2 * (maior hip-intensidade) como consequência de sua suscetibilidade magnética e efeito sobre a heterogeneidade do campo magnético (Langkammer et al., 2010 e Schenck, 2003). Portanto, embora o tecido-ferro e a mielina contribuam para T2 *, o sinal deve ser mais fortemente influenciado pela concentração tecidual de ferro, particularmente no corpo estriado rico em ferro (Haacke et al., 2010 e Langkammer et al., 2010). Esta noção é suportada pela análise do holofote (FIG. 3) que mostra as associações mais fortes com T2 * e a idade que ocorre em áreas ricas em ferro do cérebro (gânglios da base, mesencéfalo) em vez de áreas com menos tecido-ferro, por exemplo, córtex e tratos posteriores da substância branca. Assim, as diferenças no desenvolvimento da neurofisiologia do estriado, medida com T2 *, parecem ser impulsionadas principalmente pelas diferenças de desenvolvimento na concentração de ferro no tecido durante a adolescência.

É importante notar que, embora o ferro também esteja contido na hemoglobina, a contribuição do ferro-heme para T2 * é insignificante comparada com a do ferro-tecido (Langkammer et al., 2010 e Vymazal et al., 1996). A contribuição da hemoglobina para a susceptibilidade magnética ocorre apenas na desoxi-hemoglobina e é maior em baixa saturação de oxigênio (Pauling, 1977), mas o paramagnetismo do tecido-ferro é muitas vezes maior do que a hemoglobina completamente desoxigenada (Vymazal et al., 1996). Não se espera que este pequeno efeito do ferro heme contribua para os efeitos de desenvolvimento observados neste estudo, uma vez que a sua influência no sinal T2 * não deve variar sistematicamente com a idade na nossa amostra. O sistema vascular é bastante estável durante a adolescência, com cobertura de vasos pial e formação capilar (Harris et al., 2011) e volume total de fluxo sanguíneo cerebral para a artéria carótida interna (o suprimento de sangue primário ao corpo estriado) estabelecido pela primeira infância (Schöning e Hartig, 1996).

4.2. Tecido-ferro e o cérebro

A sensibilidade do T2 * ao tecido-ferro é particularmente relevante no contexto do desenvolvimento do adolescente. O ferro é transportado através da barreira hematoencefálica através da proteína transferrina e armazenado em corpos celulares como ferritina (Aquino e outros, 2009 e Daugherty e Raz, 2013, Drayer e outros, 1986). Os gânglios da base e mesencéfalo são as regiões do cérebro com maior concentração de ferritina (Haacke et al., 2005 e Schenck, 2003). As células com a maior concentração de ferritina são os oligodendrócitos encontrados tanto na substância branca como na cinzenta (Haacke et al., 2005). A ferritina também pode ser encontrada em neurônios, particularmente naqueles nos gânglios basais (Drayer e outros, 1986 e Moos, 2002). Dentro destas células, o ferro contribui para uma série de processos neurofisiológicos críticos. Nos oligodendrócitos, o ferro é necessário para a síntese de mielina e é necessário para a produção de ATP necessária para sustentar o alto metabolismo oxidativo dessas células (Connor e Menzies, 1996, Moos, 2002 e Todorich et al., 2009). Nos gânglios da base, modelos animais de deficiência de ferro (Erikson et al., 2000) e modelos de doença da síndrome das pernas inquietas (Connor et al., 2009) e ADHD (Adisetiyo et al., 2014) indicam que o tecido de ferro está altamente relacionado com o sistema de dopamina (Barba e Connor, 2003). Em particular, o tecido estriado de ferro suporta a expressão do receptor D2 (Barba, 2003 e Jellen et al., 2013), função de transmissor de dopamina (Adisetiyo et al., 2014, Erikson et al., 2000 e Wiesinger e outros, 2007) e excitabilidade neuronal da dopamina (Jellen et al., 2013). Como foi demonstrado que o sistema de dopamina do estriado se desenvolve durante a adolescência em modelos animais (Kalsbeek et al., 1988, Rosenberg e Lewis, 1995 e Teicher e outros, 1995) e tem sido hipotetizado para fundamentar o comportamento característico e função cerebral no humano adolescente (Casey et al., 2008, Padmanabhan e Luna, 2014 e Lança, 2000), o sinal T2 * tem relevância única para o estudo do desenvolvimento do estriado adolescente. Além disso, postmortem (Hallgren e Sourander, 1958) e MRI (Aquino e outros, 2009 e Wang et al., 2012) estudos que exploram as diferenças de vida útil em tecido - ferro mostraram aumentos gerais na concentração de ferro no estriado até a meia idade e sugerem que a taxa de acúmulo de ferro é maior nas primeiras duas décadas de vida, indicando uma diminuição na taxa de acúmulo após a adolescência.

4.3. T2 * e o cérebro adolescente

A trajetória de desenvolvimento do sinal T2 * variou sistematicamente nos aspectos dorsais e ventrais do estriado. Porções ventrais do estriado, que têm conexões corticais predominantemente límbicas (Cohen et al., 2009), mostraram fortes relações negativas com a idade, enquanto as porções dorsais, que têm predominantemente conexões corticais motoras e motoras, mostraram relações positivas mais fracas com a idade, sugerindo que, através da adolescência e da idade adulta, os sistemas límbico e executivo estriado podem ter diferentes contribuições neurofisiológicas relativas ao comportamento. Os resultados estão de acordo com os achados que indicam que o estriado possui um padrão de desenvolvimento espacialmente heterogêneo, ou seja, os núcleos do estriado não se desenvolvem de maneira globalmente uniforme (Raznahan e outros, 2014). As fortes relações negativas no estriado ventral indicam aumentos consistentes na concentração tecidual de ferro com ajustes inversos, sugerindo que a taxa de aumento é maior no início da adolescência. Dada a associação de tecido e ferro com função dopaminérgica e mielinização, esses aumentos podem apoiar a maturação e proliferação do sistema dopaminérgico e a mielinização de conexões corticoestriadas observadas em modelos animais de desenvolvimento adolescente (por exemplo, projeções crescentes de dopamina no córtex pré-frontal de primatas ; Rosenberg e Lewis, 1995), apoiando a maturação dos circuitos motivacionais.

A trajetória de desenvolvimento do T2 * estriatal é única na adolescência em porções do caudado e do putâmen. Nessas áreas, os valores de voxel do T2 * variaram de forma não linear com a idade, em alguns casos atingindo o pico na adolescência entre as idades 17 e 18. De particular interesse são relações quadráticas positivas (em “U”) no putâmen ventral que indicam pico de concentração de ferro-tecido nessa região durante a adolescência, possivelmente relacionando picos na expressão do receptor dopaminérgico D2 observados no roedor (Teicher e outros, 1995) e hipotetizado para ocorrer no humano (Casey et al., 2008). No geral, essas trajetórias de desenvolvimento não-lineares sugerem um período de maturação neurofisiológica do estriado que pode contribuir para picos observados na busca de sensações e comportamento de risco e sensibilidade à recompensa do estriado durante esse estágio de desenvolvimento (Padmanabhan et al., 2011 e Lança, 2000), enquanto os relacionamentos lineares podem refletir o desenvolvimento continuado do sistema motivacional até a idade adulta jovem (Arnett, 1999 e Hoogendam et al., 2013). Dados os achados em modelos animais indicando picos adolescentes na expressão de receptores de dopamina e estudos com fMRI humana sugerindo reatividade máxima do estriado ventral sob certos contextos de incentivo, ficamos surpresos ao observar associações lineares ou inversas de T2 * com a idade em porções do estriado. É possível que aumentos na resposta BOLD adolescente à recompensa possam ser sensíveis a aspectos adicionais da função DA, aos quais o ferro do tecido não está diretamente relacionado, como a quantidade ou probabilidade de liberação de DA, que podem ter diferentes trajetórias de desenvolvimento. O padrão observado de efeitos provavelmente também reflete a natureza indireta da relação entre a densidade do tecido e do receptor de dopamina e do DAT, bem como seu papel em muitos outros processos neurofisiológicos (por exemplo, mielinização e produção de ATP) que não diminuem na vida adulta. Especulativamente, pode ser que as diferenças individuais na T2 * e na concentração de ferro no tecido dos gânglios da base estejam relacionadas às diferenças individuais nos índices da estrutura e função do sistema de dopamina. Claramente, mais pesquisas são necessárias para caracterizar diretamente essa relação, particularmente em populações normativas.

Quantitativamente, a distribuição de pesos característicos do voxel da regressão vetorial de suporte multivariada indica que a maturação neurofisiológica do corpo estriado é mais fortemente influenciada pela maturação contínua do corpo estriado ventral, incluindo o núcleo accumbens e as porções ventromediais do caudado e do putâmen. idade adulta. Durante a adolescência, o estriado ventral exibe reatividade funcional de pico para recompensar estímulos sob determinados contextos de incentivo e está associado ao comportamento de risco durante esse período (Ernst et al., 2005, Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, Geier et al., 2010 e Padmanabhan et al., 2011). Além disso, esta região é altamente inervada pela dopamina e é um componente central das vias de recompensa da dopamina frontostriatal (Knutson e Cooper, 2005, McGinty e outros, 2013, Puglisi-Allegra e Ventura, 2012) Hipotetizado para fundamentar a busca de sensações e comportamentos de risco (Blum et al., 2000, Lança, 2000). Especulativamente, aumentos na concentração de ferro-tecido nessa região podem ser mecanicamente relacionados ao comportamento do adolescente e à reatividade da recompensa do corpo estriado por meio de sua associação com a expressão do receptor de dopamina, a função do transportador e a excitabilidade (Erikson et al., 2000, Jellen et al., 2013 e Wiesinger e outros, 2007) e mielinização (Connor e Menzies, 1996, Moos, 2002 e Todorich et al., 2009) nas vias estriatais córtico-ventrais.

Uma análise exploratória do cérebro inteiro revelou que as associações mais fortes entre o T2 * e a idade ocorrem nas regiões sub-corticais ventrais e mesencefálicas, conhecidas por serem as áreas mais dopaminérgicas e ricas em ferro do cérebro (Drayer e outros, 1986, Haacke et al., 2005 e Langkammer et al., 2010) com taxas de acumulação de ferro flutuando ao longo da vida (Aquino e outros, 2009, Haacke et al., 2010 e Hallgren e Sourander, 1958). No córtex, associações significativas foram observadas em áreas límbicas frontais que caem ao longo das vias mesolímbica e dopaminérgica mesocortical, bem como nas regiões frontal, executiva e motora. Deve notar-se que a interpretação das propriedades neurofisiológicas precisas subjacentes ao sinal T2 * fora do estriado rico em ferro é um pouco menos directa. Por exemplo, o grau em que T2 * cortical reflete a concentração tecidual de ferro per se é menos claro, já que a mielinização deve ter uma contribuição relativa maior para o sinal em áreas que contêm níveis mais baixos de tecido (por exemplo, córtex, substância branca). Por esta razão, pode ser aconselhável que futuros investigadores concentrem as análises T2 * em áreas do cérebro que se sabe terem altas concentrações de tecido-ferro (por exemplo, gânglios da base e mesencéfalo). No entanto, essa coleção de regiões cerebrais corticais e subcorticais é consistente com nossos achados estriatais, na medida em que eles estão estrutural e funcionalmente conectados dentro do sistema da dopamina e demonstraram ser sensíveis ao desenvolvimento do adolescente (Casey et al., 2008, Cohen et al., 2009, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010, Giedd et al., 1999, Hwang et al., 2010, Lehéricy et al., 2004, Martino e outros, 2008 e Sowell e outros, 1999). Como tal, esses resultados fornecem evidências em apoio à hipótese de que o desenvolvimento neurofisiológico do circuito de dopamina frontostriatal em humanos ocorre durante a adolescência (Casey et al., 2008 e Lança, 2000).

4.4. Limitações e direções futuras

Nossas descobertas, juntamente com as de Vo et al. (2011), sugerem que os dados de EPI ponderados por T2 * podem ser uma ferramenta útil para a investigação da neurofisiologia do estriado. Uma vantagem desse método é que essa medida pode ser derivada de conjuntos de dados fMRI existentes, estejam eles em estado de repouso ou relacionados a tarefas. Como mencionado acima, recomendamos focar futuras análises nos gânglios da base e em outras áreas do cérebro que se sabe terem concentrações relativamente altas de tecido-ferro, pois a interpretabilidade dos mecanismos neurofisiológicos que contribuem para o T2 * é maior nessas áreas. Além disso, recomendamos áreas cerebrais como o córtex orbitofrontal ventral e as porções de córtex inferotemporal que são propensas a artefatos de susceptibilidade sejam evitadas para análises de EPI com ponderação T2 *. Gostaríamos de observar que os pesquisadores interessados ​​em quantificar especificamente as concentrações de ferro no tecido também poderiam aplicar seqüências quantitativas de MR, como R2 ′ ou R2 *, que se mostraram linearmente relacionadas ao conteúdo de ferro no tecido (Sedlacik et al., 2014 e Yao et al., 2009) para avaliar esta propriedade do tecido com maior precisão. Uma direção importante para o trabalho futuro é caracterizar diretamente a associação entre a concentração de ferro nos gânglios da base e os índices da função do sistema de dopamina em populações normativas, expandindo o trabalho realizado nas populações com RLS, ADHD e com deficiência de ferro e levando a uma maior funcionalidade interpretabilidade e significância do T2 * e medidas relacionadas. Evidentemente, uma melhor compreensão dessa relação tem implicações poderosas nos estudos de desenvolvimento humano, nos quais técnicas invasivas de imagem capazes de avaliar a neurobiologia do sistema de dopamina não estão disponíveis. Finalmente, embora este estudo tenha sido realizado usando um grande conjunto de dados de corte transversal que abrangeu uma ampla faixa etária, o trabalho futuro deve empregar um delineamento longitudinal a fim de melhor avaliar os aspectos relacionados à idade. alterar em T2 *, por si só.

5. Conclusão

Nossos resultados fornecem evidências in vivo de maturação neurofisiológica contínua de regiões estriadas ao longo da adolescência humana. Nossos achados e a natureza do sinal T2 * sugerem que as diferenças relacionadas à idade na neurofisiologia do estriado são mais fortemente influenciadas por diferenças na concentração de ferro no tecido. (Aoki e outros, 1989, Chavhan et al., 2009, Ele e Yablonskiy, 2009, Langkammer et al., 2010 e Schenck, 2003). Dada a contribuição desta propriedade do tecido para a função cerebral, incluindo a função da dopamina, e o papel do corpo estriado na aprendizagem, motivação e processamento de recompensa, a prolongada maturação do estriado, indexada por T2 *, pode contribuir fortemente para alterações de desenvolvimento conhecidas no comportamento e função cerebral através da adolescência.

Contribuições dos autores

B. Larsen e B. Luna colaboraram na concepção e concepção do experimento. B. Larsen analisou os dados e escreveu o rascunho inicial do artigo. B. Luna forneceu as edições do manuscrito original.

Conflitos de interesse

Nenhum para relatar.

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Referências