Processamento neural de recompensa em roedores adolescentes (2014)

Acredita-se que as imaturidades no processamento de recompensa de adolescentes contribuam para uma tomada de decisão deficiente e maior susceptibilidade para desenvolver transtornos aditivos e psiquiátricos. Muito pouco é conhecido; no entanto, sobre como os processos do cérebro adolescente recompensam. As atuais teorias mecanicistas do processamento de recompensas são derivadas de modelos adultos. Aqui nós revisamos pesquisas recentes focadas na compreensão de como o cérebro adolescente responde a recompensas e eventos associados à recompensa. Um aspecto crítico deste trabalho é que as diferenças relacionadas à idade são evidentes no processamento neuronal de eventos relacionados à recompensa em várias regiões cerebrais, mesmo quando os ratos adolescentes demonstram comportamento semelhante aos adultos. Estes incluem diferenças no processamento de recompensas entre ratos adolescentes e adultos no córtex orbitofrontal e estriado dorsal. Surpreendentemente, diferenças mínimas relacionadas à idade são observadas no estriado ventral, que tem sido um ponto focal de estudos de desenvolvimento. Vamos discutir as implicações dessas diferenças para características comportamentais afetadas na adolescência, como impulsividade, risco e flexibilidade comportamental. Coletivamente, este trabalho sugere que a atividade neural evocada por recompensa difere em função da idade e que regiões como o estriado dorsal que não estão tradicionalmente associadas ao processamento afetivo em adultos podem ser críticas para o processamento de recompensa e vulnerabilidade psiquiátrica em adolescentes.

Destaques

• O cérebro adolescente processa as recompensas de maneira diferente do que nos adultos.

• Essas diferenças ocorrem mesmo quando o comportamento é semelhante entre grupos etários.

• DS era o locus de diferenças substanciais de desenvolvimento na atividade de recompensa.

• Surpreendentemente, as diferenças não foram tão pronunciadas em VS

• Essas diferenças podem ter implicações para a vulnerabilidade psiquiátrica do adolescente.

2.1. Córtex pré-frontal

O córtex pré-frontal (CPF) sofre substancial desenvolvimento ao longo da adolescência, e esse desenvolvimento tem sido implicado nas tendências comportamentais do adolescente, particularmente a capacidade de regular e inibir comportamentos motivados (Brenhouse e outros, 2010, Geier et al., 2010, Sturman e Moghaddam, 2011a e Ernst, 2014). PFC é dividido em várias sub-regiões funcionalmente distintas, com implicações diferentes para o comportamento do adolescente e vulnerabilidade à doença. O córtex orbitofrontal (OFC) é uma região pré-frontal-cortical lateral que recebe entrada de regiões sensoriais e está extensamente conectada com áreas límbicas (Preço, 2007 e Rolos e Grabenhorst, 2008). Consequentemente, OFC é ideal para integrar aspectos físicos de resultados gratificantes e aversivos com informações emocionais e, em seguida, utilizar essas informações afetivas para orientar o comportamento. A atividade neuronal na OFC tem sido associada à representação de resultados recompensadores (van Duuren et al., 2007, Balleine e outros, 2011 e Schoenbaum e outros, 2011), e tem sido implicado em múltiplas facetas do comportamento impulsivo (Berlin et al., 2004, Winstanley et al., 2010 e Zeeb et al., 2010), que é elevado em humanos e ratos durante a adolescência (Green et al., 1994, Adriani e Laviola, 2003, Burton e Fletcher, 2012, Doremus-Fitzwater e outros, 2012 e Mitchell e Potenza, 2014). Porque o OFC (juntamente com outras regiões pré-frontais) tem se mostrado subdesenvolvido em adolescentes humanos (Sowell e outros, 1999 e Galvan et al., 2006), OFC é um alvo lógico para investigar as diferenças relacionadas à idade no processamento de recompensas.

O registro extracelular de unidade única foi usado para medir a atividade evocada pela tarefa em neurônios individuais. Em adultos, a atividade neuronal da população de OFC diminuiu durante a recuperação da recompensa (FIG. 1B). Em contraste, a atividade populacional de adolescentes OFC foi aumentada durante a recuperação (Sturman e Moghaddam, 2011b). Essa profunda diferença na atividade ocorreu apesar da taxa de disparo de linha de base semelhante entre os grupos e da inibição neuronal comparável durante a fase de desempenho da ação instrumental que leva à entrega de recompensa. Esses dados sugerem que o processamento de recompensa no OFC pode ser um biomarcador efetivo de diferenças relacionadas à idade, mesmo quando a atividade neuronal e o comportamento de base são equivalentes entre os grupos.

Embora a taxa de disparo na linha de base tenha sido semelhante entre as faixas etárias, uma análise alternativa dos padrões de disparo revelou outras distinções. Adolescentes OFC mostrou aumento da variabilidade em comparação com adultos na taxa de disparo em vários ensaios, conforme avaliado pelo fator fano, que fornece uma medida de variabilidade normalizada e pode ser calculado por variância ross-trial por meio de julgamento cruzado (Churchland e outros, 2010). Esta variabilidade pode ser indicativa de codificação neural ineficiente de eventos relacionados à recompensa, uma vez que a variabilidade da espícula prejudica a comunicação inter-regional efetiva por meio da coerência do campo de espículas (Fries, 2005 e Churchland e outros, 2010). É importante ressaltar que este achado sugere que medidas além da taxa de disparo simples podem ser necessárias para detectar diferenças funcionais no processamento neural entre grupos etários, e possivelmente entre controles saudáveis ​​e pacientes doentes ou em risco.

O OFC desempenha um papel modulatório na escolha impulsiva, definida como uma preferência por recompensas / gratificações imediatas (Winstanley, 2007). Os seres humanos e ratos adolescentes aumentaram a preferência por gratificação imediata em comparação com humanos e ratos adultos, e isso tem sido implicado no abuso de drogas em adolescentes e comportamento mal-adaptativo (Adriani e Laviola, 2003, Doremus-Fitzwater e outros, 2012, Mitchell e Potenza, 2014 e Stanis e Andersen, 2014). A tomada de decisão impulsiva está associada a vários transtornos psiquiátricos (Bechara et al., 2001, Ahn et al., 2011 e Nolan e outros, 2011), e é tanto um preditor de abuso de drogas como uma consequência da exposição a longo prazo a drogas de abuso (Simon et al., 2007, Perry e outros, 2008, Anker et al., 2009, de Wit, 2009 e Mendez et al., 2010). Assim, pode-se desenvolver uma condição de feed forward em que indivíduos com vulnerabilidades psiquiátricas envolvendo regulação aberrante de impulsos têm alta probabilidade de abusar de drogas, o que, então, exacerba a impulsividade de traços (Garavan e Stout, 2005 e Setlow et al., 2009). Nossos dados sugerem que as diferenças de idade na impulsividade podem ser, em parte, devido às diferenças de processamento neuronal no OFC, como OFC codifica informações sobre atrasos associados à recompensa (Roesch e Olson, 2005 e Roesch e outros, 2006). O processamento neural altamente variável ao longo do desempenho da tarefa (como avaliado pelo fator fano) e da resposta hiperativa evocada por recompensa observada na OFC adolescente pode, portanto, estar relacionado a representações instáveis ​​de eventos relacionados à recompensa. Nossa observação também pode estar relacionada a uma capacidade sub-ótima de colmatar longos atrasos entre ações e resultados, uma função associada aos neurônios OFC (Roesch e outros, 2006). Isso, por sua vez, facilitaria a escolha persistente da gratificação imediata atrasada.

Diferenças relacionadas à idade também são observadas nas regiões infralímbica e pré-límbica do CPF medial, as quais estão implicadas no planejamento comportamental e no feedback, atenção e inibição da resposta (Goldman-Rakic, 1995, Fuster, 2001, Killcross e Coutureau, 2003, Magno et al., 2006, Peters et al., 2008, Burgos-Robles e outros, 2013 e Pezze e outros, 2014). Embora a atividade neuronal ainda não tenha sido registrada nessas regiões no comportamento de animais adolescentes, os correlatos de desenvolvimento do processamento de recompensa foram revelados pela quantificação de genes precoces imediatos. Após a auto-administração de heroína, os adolescentes mostraram um aumento atenuado nos neurônios Fos positivos nos córtices pré-límbicos e infralímbicos em comparação com os adultos, indicativo de ativação reduzida do adolescente PFC medial pela busca de recompensa de drogas (Doherty e outros, 2013). Relatos de atividade evocada por nicotina são conflitantes, demonstrando aumento aumentado no arco ou alterações similares em cfos em adolescentes em comparação com PFC medial em adultos (Leslie et al., 2004 e Schochet e outros, 2005). Finalmente, a exposição à cocaína causou aumento da expressão de c-fos na PFC adolescente (Cao e outros, 2007). Embora esses estudos forneçam dados úteis, medidas diretas do processamento neural tanto de remédios quanto de recompensas naturais no PFC medial do adolescente produzirão informações temporais específicas sobre a função da CPM medial do adolescente.

Expressão do receptor de dopamina nos picos do córtex pré-límbico durante a adolescência (Andersen et al., 2000). Os receptores de dopamina D1, em particular, têm sido associados ao comportamento motivado dos adolescentes. Ratos adolescentes demonstram maior vulnerabilidade a sinais associados a drogas em comparação com ratos adultos (Leslie et al., 2004, Brenhouse e Andersen, 2008, Brenhouse e outros, 2008 e Kota et al., 2011); bloqueando os receptores D1 no córtex pré-límbico adolescente diminui a sensibilidade a essasBrenhouse e outros, 2008). Além disso, a superexpressão dos receptores D1 no córtex pré-límbico adulto recapitulou as tendências comportamentais do adolescente, incluindo impulsividade e aumento da sensibilidade a estímulos associados ao medicamento (Sonntag et al., 2014). A manipulação do receptor D1 também modula a sensibilidade comportamental à anfetamina em maior grau em adolescentes do que em adultos (Mathews e McCormick, 2012).

2.2. Striatum

O desenvolvimento neural durante a adolescência está em curso no estriado (Sowell e outros, 1999, Ernst et al., 2006, Casey et al., 2008, Geier et al., 2010 e Somerville e outros, 2011). O estriado está envolvido com o aprendizado, processamento de recompensa e movimento, e tem sido fortemente implicado em transtornos psiquiátricos, incluindo esquizofrenia e dependência (Kalivas e Volkow, 2005, Everitt et al., 2008 e Horga e Abi-Dargham, 2014). Tanto o corpo estriado ventral como dorsal recebem projeções dopaminérgicas densas do mesencéfalo, e a transmissão da dopamina tem mostrado repetidamente diferenças entre a idade adulta e a adolescência (Adriani e Laviola, 2004, Volz et al., 2009 e McCutcheon et al., 2012). Embora existam muitos dados de modelos animais descrevendo diferenças neuroanatômicas e farmacológicas no estriado entre roedores adolescentes e adultos (Andersen et al., 1997, Bolanos e outros, 1998 e Tarazi et al., 1998), há consideravelmente menos dados descrevendo as diferenças relacionadas à idade na atividade neural. A maioria dos estudos de imagem neural realizados em adolescentes humanos focaram-se no estriado ventral (SV), em particular o nucleus accumbens (NAc), que está implicado na motivação, aprendizagem e processamento de sugestões (Robbins e Everitt, 1996, Kelley, 2004, Ernst et al., 2006, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010 e Hart et al., 2014). No entanto, estriado dorsal (DS), que está implicado na aprendizagem, seleção de ação e formação de hábitos (Packard e Branco, 1990, Balleine e outros, 2007 e Kimchi et al., 2009), tem sido amplamente negligenciado como um locus de diferenças de desenvolvimento. Para quantificar e comparar os correlatos neurais do processamento de recompensa em ambas as regiões do estriado, nosso laboratório registrou atividade extracelular de unidade única em ambos DS e NAc de ratos adultos e adolescentes durante o comportamento direcionado por metas.

Surpreendentemente, a atividade evocada por tarefas no NAc não diferiu substancialmente entre ratos adultos e adolescentes (Sturman e Moghaddam, 2012). Diferenças robustas relacionadas à idade, no entanto, foram observadas na SD. Neurônios adolescentes foram ativados imediatamente antes de uma ação de busca de recompensa, enquanto os neurônios adultos não responderam até após a conclusão da ação (FIG. 1B). Neurônios adolescentes na SD também foram ativados antes da recuperação da recompensa, enquanto os neurônios adultos foram inibidos pela recompensa (FIG. 1B). Isso demonstrou que o cérebro adolescente recruta os circuitos do DS tanto mais cedo quanto em maior grau do que os adultos durante a recuperação da recompensa.

Enquanto os neurônios DS adolescentes são hiper-responsivos a recompensas, a liberação de dopamina evocada por anfetaminas é atenuada em comparação com adultos nessa região. Níveis mais baixos de efluxo de dopamina evocado por anfetaminas no SD, mas, novamente, não o NAc de ratos adolescentes em comparação com adultos (Matthews e outros, 2013). Curiosamente, o efeito oposto foi observado com drogas dopaminérgicas que atuam como inibidores de captação, como cocaína e metilfenidato, que causam efluxo de dopamina aumentado em adolescentes em comparação com SD adulta (Walker e Kuhn, 2008 e Walker et al., 2010). Tal como acontece com as anfetaminas, este efeito de cocaína relacionado com a idade foi mais pronunciado na DS do que na NAc (Frantz et al., 2007 e Walker e Kuhn, 2008). Essa diferença entre a liberação de dopamina DS pode ser uma função da disponibilidade de dopamina na linha de base, já que a redução da disponibilidade de dopamina na projeção de neurônios dopaminérgicos provavelmente afetaria drogas que facilitam a liberação de dopamina (como anfetaminas) em maior grau do que drogas que mantêm a dopamina na sinapse. como cocaína). Consequentemente, a tirosina hidroxilase, uma enzima envolvida com a síntese de dopamina, foi reduzida no DS adolescente, mas não na NAc (Matthews e outros, 2013). Esta redução na neurotransmissão de dopamina evocada sugere que as projeções de dopamina para DS, que surgem de substantia nigra pars compacta (Ungerstedt, 1971 e Lynd-Balta e Haber, 1994), pode ser hipoativo durante a adolescência. A dopamina tem uma influência inibitória nos neurônios espinhosos médios no estriado (Kreitzer e Malenka, 2008). A neurotransmissão por dopamina hipoativa na adolescência pode, portanto, contribuir para nossa atividade aumentada evocada por recompensa nos neurônios do DS. Estudos futuros que registram desde projeções de dopamina até o DS adolescente abordarão diretamente esse mecanismo.

A área de corpo estriado tradicionalmente associada à atribuição de valor e motivação a sugestões e recompensas é VS (Robbins e Everitt, 1996, Kelley, 2004, Cooper e Knutson, 2008 e Flagel e outros, 2011). Conseqüentemente, muitas teorias da doença adolescente e da vulnerabilidade comportamental dependem de um comportamento motivacional aberrante relacionado à recompensa e da responsividade dos circuitos cerebrais relacionados à recompensa (Bjork et al., 2004, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010 e Van Leijenhorst e outros, 2010). Os dados anteriores, por outro lado, sugerem que as diferenças relacionadas à idade para recompensas podem ser ainda maiores no DS (Sturman e Moghaddam, 2012 e Matthews e outros, 2013). Embora estes não excluam o papel do SV em desenvolvimento na vulnerabilidade comportamental e de doenças do adolescente, eles sugerem que a SD também pode desempenhar um papel substancial nas tendências comportamentais dos adolescentes.

O SD está fortemente associado ao aprendizado e à manifestação física do comportamento locomotivo (Robbins e Everitt, 1992, Packard e Knowlton, 2002 e Gittis e Kreitzer, 2012). Em particular, o estriado dorsomedial (DMS), ou região estriada associativa do SD está implicado em vincular as ações aos resultados recompensadores, pois as lesões do DMS abolem o aprendizado e a expressão do comportamento direcionado por objetivos (Yin e Knowlton, 2004 e Ragozzino, 2007), e a atividade de DMS também tem sido implicada na codificação de padrões de resposta flexíveis (Kimchi e Laubach, 2009). Por outro lado, estriado dorsolateral (DLS) está envolvido com a consolidação e expressão do comportamento habitual, durante o qual as ações não são mais dependentes da representação do resultado (Yin et al., 2004 e Yin et al., 2009). Os estudos da atividade neuronal na adolescência e liberação de dopamina detalhados nesta revisão (Sturman e Moghaddam, 2012 e Matthews e outros, 2013) foram ambos localizados no DMS, ressaltando a importância desta região no desenvolvimento em direção ao fenótipo comportamental do adolescente e à vulnerabilidade à doença. Em consonância com essa ideia, várias diferenças têm sido observadas no comportamento instrumental entre ratos adultos e adolescentes, com adolescentes demonstrando diferenças no comportamento instrumental, incluindo diferenças na motivação apetitiva, redução da extinção, inibição da resposta atenuada e capacidade prejudicada de se ajustar às mudanças na ação. contingências de desfecho (Friemel e outros, 2010, Sturman et al., 2010, Andrzejewski et al., 2011, Lança, 2011, Burton e Fletcher, 2012 e Naneix et al., 2012). Além disso, os adolescentes exibem capacidade reduzida de iniciar rapidamente uma resposta apropriada após um sinal de parada (Simon et al., 2013), semelhante ao efeito observado após lesões de DMS (Águia e Robbins, 2003).

Em contraste com o DMS adolescente, a presença de diferenças de desenvolvimento no DLS é menos clara. Durante a expressão do comportamento direcionado por metas, as ações são inicialmente intimamente ligadas à representação dos resultados. Após o overtraining, no entanto, as ações tornam-se menos influenciadas pela representação dos resultados e mais automatizadas (“habituais”) (Dickinson, 1985). A plasticidade relacionada a esse hábito ocorre no DLS (Yin et al., 2009, Balleine e O'Doherty, 2010 e Thorn e outros, 2010), e a mudança do comportamento dirigido para o objetivo para o comportamento habitual é mediada em parte pela transmissão da dopamina na SD (Packard e Branco, 1991 e Belin e Everitt, 2008). Existem dados conflitantes sobre o desenvolvimento da formação de hábitos em ratos adolescentes versus adultos. Ratos adolescentes demonstram a incapacidade de ajustar a resposta a mudanças na contingência, bem como o aumento do comportamento habitual em uma tarefa de desvalorização do reforçador (Naneix et al., 2012 e Hammerslag e Gulley, 2014). Há evidências de rigidez ou flexibilidade comportamental em ratos adolescentes em uma tarefa de mudança de cenário em comparação com adultos, com base no projeto e nos parâmetros da tarefa (Leslie et al., 2004, Newman e McGaughy, 2011 e Snyder et al., 2014). Tarefas mais complexas parecem consistentemente produzir maiores níveis de flexibilidade em adolescentes. Uma tarefa de reversão de quatro opções, que requer uma carga cognitiva maior do que o design de deslocamento de duas opções padrão, revelou maior flexibilidade em adolescentes em comparação com camundongos adultos (Johnson e Wilbrecht, 2011) Além disso, dados recentes demonstram que, depois de aprender a reter uma ação na presença de uma dica, os ratos adolescentes adquirem essa dica mais rapidamente como um estímulo condicionado de Pavloviano preditivo de recompensa, conforme avaliado por um aumento no comportamento de abordagem de recompensa. Isso sugeriu que os adolescentes são capazes de ajustar rapidamente o valor de uma dica que era saliente anteriormente (o que difere das tarefas de reversão, que normalmente envolvem atribuir valor a uma dica anteriormente não recompensada). Um experimento recente em nosso laboratório testou essa capacidade de se ajustar às mudanças na identidade da sugestão treinando ratos em um paradigma instrumental com indicação, durante o qual uma sugestão de 10 segundos (luz ou tom) foi apresentada e uma cutucada de nariz em uma porta acesa resultou em entrega de pellets de alimentos. Nenhuma diferença nas respostas corretas entre adultos e adolescentes foi observada nesta tarefa (F(1,12) = 23, p = 64; n = 7 / faixa etária; FIG. 2) Na segunda fase deste experimento, a sugestão instrumental foi mudada na modalidade para uma sugestão Pavloviana de 10 s. Após a mudança na relação sugestão-resultado, os adolescentes mostraram uma porcentagem maior de abordagem Pavloviana durante esta sugestão do que os adultos, conforme avaliado pelo tempo gasto no cocho durante a sugestão (F(1,12) = 6.96, p = 023; FIG. 2). Em um experimento de controle, ratos adolescentes e adultos adquiriram uma abordagem pavloviana a uma sugestão nova em uma taxa igual, indicando que esse efeito não estava relacionado a uma diferença relacionada à idade na habilidade geral de aprender ou executar o condicionamento pavloviano (F(1,12) = 26, p = 62). Esses dados, portanto, indicam que, quando uma dica atua como um sinal de stop ou go dentro de um contexto instrumental, as mudanças nas relações dica-resultado podem ser adquiridas de forma flexível por ratos adolescentes mais rapidamente do que adultos. Essa característica do cérebro adolescente permitiria que ele se ajustasse às mudanças no valor de pistas ou ambientes previamente salientes com mais eficiência do que um cérebro adulto. Este é um achado interessante porque muitas das pesquisas em adolescentes enfocam os comportamentos desadaptativos, ao passo que a flexibilidade comportamental é geralmente sugerida como uma característica vantajosa.

Os dados resumidos sugerem que os ratos adolescentes podem codificar as relações entre os estímulos e os resultados nos quais as sugestões eram anteriormente mais flexíveis do que os adultos (Simon et al., 2013; FIG. 2) ou em situações com maior carga cognitiva (Johnson e Wilbrecht, 2011). A hiper-responsividade observada na DMS do adolescente durante eventos relacionados à recompensa (Sturman e Moghaddam, 2012) pode promover maior capacidade de alterar estratégias comportamentais (Kimchi e Laubach, 2009). Seria interessante registrar a DLS adolescente, envolvida com o aprendizado e a expressão do comportamento habitual, para observar se essa região é hipoativa em comparação aos adultos. A formação acelerada de hábito é proposta para promover a dependência, uma vez que o comportamento habitual de procura de drogas é menos sensível às consequências negativas do abuso e da dependência de drogas (Everitt et al., 2008 e Hogarth et al., 2013). Assim, o estudo em curso sobre o papel do SD em desenvolvimento na formação de hábitos é altamente relevante para a preponderância da dependência de drogas na adolescência.

Tanto DS quanto VS estão envolvidos com tomadas de decisão arriscadas (Cardeal, 2006, Simon et al., 2011, Kohno e outros, 2013 e Mitchell et al., 2014), definida como uma preferência por recompensas arriscadas e seguras. O comportamento de risco é um marco da adolescência e está ligado ao abuso de drogas (Bornovalova e outros, 2005 e Balogh et al., 2013). Além disso, evidências recentes de um modelo de tomada de decisão arriscada em ratos demonstram que o comportamento de risco em adolescentes prediz a autoadministração de cocaína (Mitchell et al., 2014), o que pode facilitar a vulnerabilidade ao abuso e dependência de drogas durante a adolescência (Adriani e Laviola, 2004, Merline e outros, 2004 e Doremus-Fitzwater e outros, 2010). A disponibilidade reduzida de receptores dopaminérgicos em ambas as regiões estriatais é preditiva de níveis mais altos de tomada de decisão arriscada em ratos, e a infusão local de agonistas dopaminérgicos seletivos, sistemicamente ou em estriato adolescente, reduz o comportamento de risco (Simon et al., 2011 e Mitchell et al., 2014). Assim, os ratos adolescentes demonstraram uma resposta reduzida à dopamina e expressão de TH na SD (Matthews e outros, 2013), que pode fornecer um mecanismo parcial para o comportamento de risco do adolescente. A tomada de decisão arriscada também está associada à atividade neuronal e à expressão do receptor de dopamina no OFC (Eshel et al., 2007, Van Leijenhorst e outros, 2010, Simon et al., 2011 e O'Neill e Schultz, 2013). É possível que as respostas hiperativas de recompensa em OFC e DS (Sturman e Moghaddam, 2011b e Sturman e Moghaddam, 2012) estão relacionados com a tomada de decisão arriscada excessiva e ocasionalmente desadaptativa durante a adolescência. Um estudo mais aprofundado deste circuito poderia fornecer dados interessantes e opções terapêuticas para os estágios iniciais de doenças caracterizadas por comportamentos de risco que se manifestam durante a adolescência, incluindo vício, esquizofrenia e depressão (Ludewig et al., 2003, Bornovalova e outros, 2005 e Taylor Tavares e outros, 2007).

2.3. Área tegmental ventral

Neurônios dopaminérgicos, especialmente aqueles localizados na área tegmentar ventral (ATV), estão envolvidos com processamento de recompensa, aprendizagem associativa e fisiopatologia da dependência, transtornos de humor e esquizofrenia (Sábio e Bozarth, 1985, Schultz, 1998, Sábio, 2004, Sesack e Grace, 2010 e Howes et al., 2012). O sistema dopaminérgico tem sido implicado nas vulnerabilidades comportamentais e de adoecimento dos adolescentes (Luciana et al., 2012, Matthews e outros, 2013 e Niwa et al., 2013), e aspectos da transmissão da dopamina e da atividade da ATV são diferentes em adultos e adolescentes (Robinson e outros, 2011, McCutcheon et al., 2012 e Matthews e outros, 2013). Além disso, os neurônios dopaminérgicos em ATV se projetam para o córtex pré-frontal e estriado ventral, regiões em desenvolvimento durante a adolescência. Pouco se sabe, no entanto, sobre como os neurônios VTA adolescentes processam eventos relacionados à recompensa em comparação aos adultos. Um registo preliminar recente da actividade extracelular de neurónios VTA em ratos adultos e adolescentes indica que estes neurónios têm uma taxa de disparo basal semelhante e respondem a sugestões relacionadas com recompensa (Kim e Moghaddam, 2012), e está em andamento um trabalho que avaliará o processamento de recompensa de adolescentes nesta e em outras regiões dopaminérgicas.

2.4. Resumo de circuitos de processamento de recompensa

Os adolescentes demonstram um comportamento impulsivo melhorado, tomada de risco, saliência de sugestões, procura de drogas e recompensa e flexibilidade comportamental em comparação com adultos. Como detalhado acima, a eletrofisiologia de unidade única revelou diferenças relacionadas à idade no processamento de recompensas que provavelmente estão envolvidas com essas tendências comportamentais. Adolescentes demonstram hiperativação para recompensar em relação a adultos em OFC e DS (FIG. 3). O OFC projeta diretamente para o DS, pelo menos em roedores adultos, sugerindo que a conectividade de OFC-DS imatura também pode contribuir para esses efeitos observados (Berendse et al., 1992 e Reep et al., 2003). Os neurônios dopaminérgicos que se projetam da substantia nigra também se projetam para a SD (Voorn et al., 2004), e a atividade evocada por recompensa aberrante nesses neurônios pode contribuir para o processamento da recompensa hiperativa do DS na adolescência. O efluxo de dopamina reduzido observado na SD após a exposição à anfetamina sugere que esses neurônios podem de fato ser hiperativos em comparação aos adultos, embora mais experimentos sejam necessários para confirmar essa diferença funcional. Atividade evocada por recompensa no DLS, que recebe o input dopaminérgico mais forte da substantia nigra (Groenewegen, 2003 e Voorn et al., 2004), também é provável que difira entre adultos e adolescentes, pois o desenvolvimento de hábitos comportamentais varia ao longo da vida (Johnson e Wilbrecht, 2011, Newman e McGaughy, 2011, Simon et al., 2013 e Snyder et al., 2014).

Curiosamente, não foram observadas diferenças substanciais relacionadas à idade no processamento de recompensa de NAc, apesar de VS ser um fator de destaque em modelos de vulnerabilidade comportamental adolescente (Ernst et al., 2009 e Geier et al., 2010). Esta actividade neural semelhante entre os grupos etários é consistente com os relatos de diferenças não relacionadas com a idade no efluxo de dopamina evocado por drogas no NAc (Frantz et al., 2007 e Matthews e outros, 2013), embora os estudos sobre a expressão do receptor de dopamina no NAc sejam conflitantes (Teicher e outros, 1995 e Tarazi e Baldessarini, 2000). A falta de diferenças no processamento de recompensa de NAc não exclui a influência do NAc adolescente em desenvolvimento sobre vulnerabilidades comportamentais e psicopatológicas; entretanto, as diferenças observadas nos processos motivacionais durante a adolescência (Lança, 2011) pode surgir da atividade neural funcional nas regiões DS e PFC em maior extensão do que NAc. Coletivamente, esses achados sugerem que o circuito tradicional de recompensa cerebral deve ser modificado para adolescentes (FIG. 3).

3. Conclusão

As descobertas revisadas aqui informam a pesquisa de futuros adolescentes de duas maneiras: (1) atividade de linha de base ou resposta a estímulos sensoriais, como dicas de previsão de recompensa não são afetadas ou menos afetadas do que o processamento neuronal em torno do tempo de recompensa. Assim, um foco na resposta de recompensa pode fornecer o biomarcador ideal para a vulnerabilidade precoce a distúrbios de motivação e afeto. (2) Respostas neuronais robustas foram observadas em regiões que não são tipicamente associadas ao processamento de recompensa em adultos. Assim, os circuitos dinâmicos do comportamento motivado podem ser diferentes dos nossos modelos adultos e envolvem regiões corticais e gânglios da base que não estão classicamente associadas ao processamento de recompensas. A ênfase futura em regiões como o DS pode aumentar muito nosso conhecimento sobre esse circuito dinâmico e sua contribuição para a vulnerabilidade a doenças em indivíduos em risco.

Conflitos de interesse

Os autores declaram que não há conflitos de interesse.

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