Neurobiologia do cérebro e comportamento do adolescente: implicações para transtornos por uso de substâncias (2010)

Introdução

A adolescência é um período de transição quando há muitas mudanças experimentadas concomitantemente, incluindo a maturação física, a independência, o aumento da saliência na interação social e dos pares e o desenvolvimento do cérebro. ^1-3. Este período de desenvolvimento é também um tempo caracterizado por uma inflexão em comportamentos de risco, incluindo a experimentação com drogas e álcool, atividades criminosas e relações sexuais desprotegidas. Entender a base neural desses comportamentos de risco é fundamental para identificar quais adolescentes podem estar em risco de resultados ruins, como dependência de substâncias e abuso.

Um número de hipóteses foi postulado por que os adolescentes podem se envolver em comportamentos impulsivos e arriscados. Os relatos tradicionais da adolescência sugerem que é um período de desenvolvimento associado à eficiência progressivamente maior das capacidades de controle cognitivo. Essa eficiência no controle cognitivo é descrita como dependente da maturação do córtex pré-frontal, conforme evidenciado por exames de imagem. ^4-7 e estudos post mortem^8-10 mostrando o contínuo desenvolvimento estrutural e funcional dessa região até a idade adulta jovem.

O controle cognitivo aprimorado com o desenvolvimento do córtex pré-frontal é consistente com um aumento linear nessa capacidade desde a infância até a idade adulta. No entanto, escolhas e ações sub-ótimas observadas durante a adolescência representam uma inflexão no desenvolvimento ¹¹ que é único a partir da infância ou idade adulta, como evidenciado pelo Centro Nacional de Estatísticas de Saúde sobre o comportamento adolescente e mortalidade ¹². Se o controle cognitivo e um córtex pré-frontal imaturo fossem a base para um comportamento de escolha sub-ótimo, as crianças deveriam parecer notavelmente semelhantes ou presumivelmente piores que os adolescentes, dado seu córtex pré-frontal menos desenvolvido e suas habilidades cognitivas. ². Esta revisão aborda a principal questão de como o cérebro está mudando durante a adolescência, o que pode explicar inflexões em comportamentos de risco e impulsivos. Além disso, fornecemos exemplos de como o uso de álcool e drogas durante esse período de desenvolvimento pode exacerbar ainda mais essas mudanças e levar a abuso e dependência subsequentes.

Para capturar com precisão as alterações cognitivas e neurobiológicas durante a adolescência, este período deve ser tratado como um período de transição, em vez de um único instantâneo no tempo ³. Em outras palavras, para entender esse período de desenvolvimento, as transições para dentro e para fora da adolescência são necessárias para distinguir atributos distintos desse período em relação a outros momentos no desenvolvimento. Portanto, dados empíricos que estabelecem trajetórias de desenvolvimento desde a infância até a idade adulta para processos cognitivos e neurais são essenciais para caracterizar essas transições e, mais importante, para restringir quaisquer interpretações sobre mudanças no cérebro ou comportamento na adolescência.

Em segundo lugar, representações precisas da adolescência requerem um refinamento na caracterização fenotípica desse período. Por exemplo, em um nível comportamental, os adolescentes são frequentemente caracterizados como impulsivos e maiores tomadores de risco, com esses construtos usados ​​quase como sinônimos. No entanto, esses constructos são distintos e apreciar essa distinção é importante para descrever suas trajetórias de desenvolvimento e bases neurais. Fornecemos evidências comportamentais, clínicas e neurobiológicas que sugerem que a assunção de riscos é mais fortemente associada à sensibilidade a incentivos ambientais (busca de sensações), enquanto a impulsividade está associada a um controle cognitivo pobre de cima para baixo.

Para fundamentar teoricamente os resultados empíricos, fornecemos um modelo neurobiológico plausível para a adolescência e sugerimos como o desenvolvimento durante esse período pode levar a um aumento das vulnerabilidades para o abuso de álcool e drogas. A intenção desta revisão não é psicopatologizar a adolescência, mas sim explicar por que alguns adolescentes, mas não outros, são vulneráveis ​​ao abuso de substâncias. Como tal, tentamos identificar potenciais marcadores biológicos e comportamentais para identificação precoce e para avaliações de resultados de intervenções.

Modelo Neurobiológico da Adolescência

Um modelo neurobiológico do desenvolvimento do adolescente ² que se baseia em modelos de roedores ^{13, 14} e estudos de imagem recentes da adolescência ^{6, 7, 15-20} É retratado Figura 1. Este modelo ilustra como as regiões de controle top-down subcorticais e pré-frontais devem ser consideradas juntas como um circuito. O desenho mostra diferentes trajetórias de desenvolvimento para sinalização dessas regiões, com projeções límbicas se desenvolvendo mais cedo do que as regiões de controle pré-frontal. De acordo com o modelo, o adolescente é tendencioso por subcorticais funcionalmente maduros em relação a circuitos corticais menos maduros durante a adolescência (isto é, desequilíbrio na dependência de sistemas), em comparação com crianças, para quem este circuito frontolímbico ainda está em desenvolvimento; e comparados aos adultos, para quem esses sistemas estão totalmente maduros. Com o desenvolvimento e a experiência, a conectividade funcional entre essas regiões é fortalecida e fornece um mecanismo para a modulação top down dos sistemas subcorticais. ⁷. Assim, é o circuito frontostriatal, juntamente com o fortalecimento funcional das conexões dentro deste circuito, que pode fornecer um mecanismo para explicar as mudanças na impulsividade e na tomada de risco observadas ao longo do desenvolvimento.

Figura 1

Modelo de desenho animado de interações do córtex pré-frontal e estriado ventral (CPF) ao longo do desenvolvimento. Cores mais profundas indicam maior sinalização regional. Linha representa conectividade funcional, com linha sólida indicando conexão madura e linha pontilhada indicando ...

Este modelo é consistente com os anteriores ^21-24 na medida em que fornece uma base para inflexões não-lineares observadas no comportamento desde a infância até a idade adulta, devido à maturação precoce de projeções subcorticais relativas a pré-frontais menos maduros. Especificamente, o modelo triádico ²¹ propõe que o comportamento motivado tem três circuitos neurais distintos (abordagem, evitação e regulação). O sistema de abordagem é amplamente controlado pelo estriado ventral, pelo sistema de prevenção pela amígdala e, por último, pelo sistema regulatório pelo córtex pré-frontal. ²⁵. O modelo atual difere largamente dos outros, na medida em que se baseia em evidências empíricas para as mudanças cerebrais, não só na transição da adolescência para a idade adulta, mas também na transição. para dentro adolescência desde a infância e depois fora de adolescência na idade adulta. Além disso, o modelo não sugere que o corpo estriado e a amígdala sejam específicos para o comportamento de aproximação e evitação, dados os estudos recentes mostrando a independência de valência dessas estruturas. ²⁶, mas são sistemas que são importantes na detecção de pistas motivacionais e emocionalmente relevantes no ambiente que podem influenciar o comportamento. Nesta revisão, descrevemos as evidências mais recentes dos estudos de imagem comportamental e humana da adolescência no contexto de nosso modelo que ilustra a transição da infância para a idade adulta.

Caracterização fenotípica da adolescência

A capacidade de resistir à tentação em favor de objetivos de longo prazo é uma forma de controle cognitivo. Lapsos nessa habilidade têm sido sugeridos como o cerne do comportamento de risco adolescente ²⁷. O controle cognitivo, que inclui resistência da tentação ou demora de gratificação imediata, foi estudado no contexto da psicologia social, desenvolvimental e cognitiva. Em termos de desenvolvimento, essa capacidade foi medida avaliando quanto tempo uma criança pode resistir a uma recompensa imediata (por exemplo, um cookie) em favor de uma recompensa maior depois (por exemplo, dois cookies). ²⁸. Embora os indivíduos variem nessa capacidade mesmo quando adultos, estudos de desenvolvimento sugerem janelas de desenvolvimento quando um indivíduo pode ser particularmente suscetível a tentações. Essa habilidade tem sido descrita como uma forma de controle de impulsos ²⁹ e é multifacetado ^{30, 31}, mas pode ser definida operacionalmente como a capacidade de realizar um comportamento direcionado a objetivos diante de entradas e ações salientes e concorrentes ³².

Historicamente, estudos de desenvolvimento mostraram uma melhora constante na capacidade de controle cognitivo desde a infância até a idade adulta ³³. Essa observação é apoiada por uma riqueza de evidências comportamentais de paradigmas experimentais em ambientes de laboratório controlados, incluindo paradigmas como a tarefa Go-NoGo, tarefa Simon e paradigmas de troca de tarefas que exigem que os participantes anulem uma resposta prepotente para alcançar uma correta. ^{32, 34}. No entanto, quando é vantajoso suprimir uma resposta a estímulos relacionados a incentivos, o controle cognitivo sofre ²⁰. Esse controle reduzido é especialmente evidente durante o período da adolescência, quando as escolhas abaixo do ideal em comportamentos sexuais e relacionados a drogas atingem seu pico. ^{3, 11, 12, 14}. Essas observações implicam que as trajetórias de desenvolvimento no controle cognitivo são complexas e podem ser moduladas por contextos carregados de emoção ou reforçadores (por exemplo, interações sociais e sexuais), em que as demandas de controle cognitivo interagem com impulsos ou processos motivacionais.

A motivação pode modular o controle cognitivo de pelo menos duas maneiras. Primeiro, ser recompensado pelo desempenho em uma determinada tarefa pode fazer com que as pessoas trabalhem mais e, em última análise, tenham um desempenho melhor do que quando não são recompensadas. ¹⁷. Segundo, a capacidade de exercer controle pode ser desafiada quando necessário para suprimir pensamentos e ações em direção a sugestões apetitivas. ²⁰. Estudos recentes sobre o desenvolvimento de adolescentes começaram a comparar a capacidade de controle cognitivo em contextos relativamente neutros versus motivacionais. Esses estudos sugerem uma mudança na sensibilidade a estímulos ambientais, especialmente aqueles baseados em recompensa em diferentes pontos do desenvolvimento, e sugerem uma influência única da motivação na cognição durante a adolescência.

Na seção seguinte, destacamos alguns dos estudos mais recentes sobre como o comportamento do adolescente é diferenciado em contextos emocionalmente carregados em relação aos adultos.

Por exemplo, Ernst e seus colegas ^{35, 36} examinou o desempenho em uma tarefa antissacada com uma promessa de recompensa financeira pelo desempenho preciso em alguns testes, mas não em outros. Os resultados mostraram que a promessa de recompensa facilitou mais o comportamento do controle cognitivo do adolescente do que o adulto, um achado que foi replicado ¹⁷ e recentemente foi estendido para recompensas sociais (por exemplo, rostos felizes ²⁰).

Embora os exemplos anteriores forneçam exemplos de desempenho aprimorado em adolescentes com incentivos, as recompensas também podem diminuir o desempenho ao suprimir respostas a recompensas que resultam em alto ganho. Por exemplo, usando uma tarefa de jogo em que feedback de recompensa era fornecido imediatamente durante a tomada de decisão (ensaios “quentes” que aumentavam a excitação afetada pela tarefa) ou retidos até após a decisão (julgamento deliberado “frio”), Figner e colegas ³⁷ mostrou que os adolescentes fizeram jogos desproporcionalmente mais arriscados em comparação aos adultos, mas apenas na condição “quente”. Usando uma tarefa semelhante, o Iowa Gambling Task, Cauffman e colegas ³⁸ mostraram que esta sensibilidade a recompensas e incentivos realmente atinge o pico durante a adolescência, com um aumento constante do final da infância para a adolescência, com tendência a brincar com baralhos mais vantajosos e, em seguida, um declínio subsequente do final da adolescência para a idade adulta. Estas descobertas ilustram uma função curvilínea, com um pico aproximado entre 13 e 17, e então diminuindo ²⁷. Enquanto descobertas anteriores com a tarefa de Iowa Gambling mostraram um aumento linear no desempenho com a idade ³⁹, esses estudos não analisaram a idade continuamente nem examinaram apenas ensaios com baralhos vantajosos.

Estudos recentes sugerem que os contextos sociais, particularmente os pares, também podem servir como um estímulo motivacional e podem diminuir o controle cognitivo durante a adolescência. Tem sido demonstrado que o grau em que os adolescentes usam substâncias é diretamente proporcional à quantidade de álcool ou substâncias ilegais que o próprio adolescente usará. ⁴⁰. Usando uma tarefa de direção simulada, Gardner e seus colegas ⁴¹ demonstraram que os adolescentes tomam decisões mais arriscadas na presença de pares do que quando sozinhos e que essas decisões de risco diminuem linearmente com a idade ^{23, 40}.

Em conjunto, esses estudos sugerem que durante a adolescência, as pistas motivacionais de recompensa potencial são particularmente salientes e podem levar a um melhor desempenho quando fornecido como um reforçador ou resultado recompensado, mas a escolhas mais arriscadas ou escolhas sub-ótimas quando fornecidas como uma sugestão. Neste último caso, a sugestão motivacional pode diminuir o comportamento eficaz orientado para objetivos. Além disso, esses estudos sugerem que a sensibilidade às recompensas e ao comportamento de busca de sensações são distintas da impulsividade com padrões de desenvolvimento muito diferentes (função curvilínea versus uma função linear, respectivamente). Essa distinção é ainda mais evidente em um estudo recente de Steinberg et al. ⁴² usando medidas de autorrelato de busca de sensações e impulsividade. Eles testaram se os constructos de busca de sensações e impulsividade, muitas vezes conflitantes, se desenvolvem ao longo de diferentes cronogramas em quase indivíduos 1000 entre as idades de 10 e 30. Os resultados mostraram que as diferenças na busca de sensações com a idade seguiram um padrão curvilíneo, com picos na busca de sensações aumentando entre 10 e 15 anos e declinando ou permanecendo estável a partir de então. Em contraste, as diferenças de idade na impulsividade seguiram um padrão linear, com a diminuição da impulsividade com a idade de forma linear (ver Figura 2 painel A). Essas descobertas, juntamente com os achados laboratoriais, sugerem maior vulnerabilidade ao risco na adolescência “pode ser devido à combinação de inclinações relativamente mais altas para buscar excitação e capacidades relativamente imaturas de autocontrole típicas desse período de desenvolvimento”. ⁴².

Figura 2

Ilustração de diferentes cursos de desenvolvimento para busca de sensações e impulsividade. Painel A. Lote de busca de sensações e impulsividade em função da idade (adaptado de ⁴²). Painel B. Plot de padrões de atividade em regiões do cérebro sensíveis à recompensa ...

Neurobiologia da Adolescência

Como denotado em nosso modelo de adolescência, duas regiões-chave implicadas no comportamento cognitivo e motivacional são o córtex pré-frontal, conhecido por ser importante para o controle cognitivo. ⁴³ e o corpo estriado é crítico na detecção e aprendizagem de sugestões inovadoras e recompensadoras no ambiente ⁴⁴. Destacamos o trabalho recente de imagem animal e humana sobre as mudanças neurobiológicas que sustentam esses sistemas motivacionais e cognitivos ao longo do desenvolvimento, no contexto dos achados comportamentais anteriores sobre o desenvolvimento da busca de sensações e da impulsividade. Utilizamos o modelo de desequilíbrio descrito anteriormente para o desenvolvimento linear de regiões pré-frontais de cima para baixo em relação a uma função curvilínea para o desenvolvimento de regiões estriadas de baixo para cima envolvidas na detecção de sinais salientes no ambiente para fundamentar os achados. A importância de examinar os circuitos, em vez de mudanças regionais específicas, especialmente dentro dos circuitos frontostriatais subjacentes a diferentes formas de comportamento orientado por objetivos, é fundamental. Essa perspectiva move o campo para longe do exame de como cada região amadurece de forma isolada a como elas podem interagir no contexto de circuitos interconectados.

O trabalho animal e humano seminal mostrou como as regiões corticais estriadas e pré-frontais moldam o comportamento dirigido por objetivos ^{7, 27, 37, 38, 44}. Usando gravações de unidade única em macacos, Pasupathy & Miller ⁴⁵ demonstraram que, quando aprendendo de forma flexível um conjunto de contingências de recompensa, a atividade muito precoce no estriado fornece a base para associações baseadas em recompensa, enquanto que mecanismos pré-frontais mais deliberativos são contratados para manter os resultados comportamentais que podem otimizar os maiores ganhos. foi replicado em estudos de lesão ^46-48. Um papel para o estriado na codificação temporal precoce de contingências de recompensa antes do início da ativação em regiões pré-frontais também foi estendido para humanos ⁴⁹. Esses achados sugerem que o entendimento das interações entre regiões (juntamente com suas funções componentes); dentro do circuito frontostriatal é fundamental para o desenvolvimento de um modelo de controle cognitivo e motivacional na adolescência.

Circuitos frontostriatais passam por considerável elaboração durante a adolescência ^50-53 que são particularmente dramáticos no sistema de dopamina. Picos na densidade de receptores de dopamina, D1 e D2 no corpo estriado ocorrem no início da adolescência, seguido por uma perda desses receptores pela idade adulta jovem ^54-56. Em contraste, o córtex pré-frontal não mostra picos na densidade do receptor D1 e D2 até o final da adolescência e a idade adulta jovem ^{57, 58}. Alterações de desenvolvimento semelhantes foram demonstradas noutros sistemas relacionados com recompensas, incluindo receptores de canabinóides ⁵⁹. Ainda não está claro como as mudanças nos sistemas de dopamina podem se relacionar com o comportamento motivado como controvérsia sobre se a sensibilidade à recompensa é modulada por sistemas de dopamina (por exemplo, ^{60, 61}) e se é um resultado de sistemas de dopamina menos ativos ou hipersensíveis (por exemplo, ^{62, 63}). No entanto, dadas as dramáticas mudanças nos circuitos ricos em dopamina durante a adolescência, é provável que esteja relacionado a mudanças na sensibilidade a recompensas distintas da infância ou idade adulta. ^{50, 64}. Além das mudanças significativas nos receptores dopaminérgicos, há também mudanças hormonais dramáticas que ocorrem durante a adolescência que levam à maturidade sexual e influenciam a atividade funcional nos circuitos frontostriatais. ⁶⁵No entanto, uma discussão detalhada está além do escopo deste documento, veja ^{66, 67} para revisões detalhadas sobre o assunto.

Os estudos de imagiologia humana começaram a fornecer suporte para o fortalecimento nas ligações dos circuitos frontostriatais ricos em dopamina, através do desenvolvimento. Usando ressonância magnética funcional e ressonância magnética funcional (fMRI), Casey e colegas ^{68, 69} e outros ⁷⁰ demonstraram maior força nas conexões distais dentro desses circuitos ao longo do desenvolvimento e vincularam a força da conexão entre as regiões pré-frontal e estriatal com a capacidade de efetivamente envolver o controle cognitivo em indivíduos com desenvolvimento típico e atípico ^{68, 69}. Esses estudos ilustram a importância da sinalização dentro dos circuitos corticoestriais que suportam a capacidade de se envolver efetivamente no controle cognitivo.

Da mesma forma, há evidências crescentes de estudos de neuroimagem funcional em humanos sobre como sistemas subcorticais, como o estriado e o córtex pré-frontal, interagem para dar origem a comportamentos de risco observados em adolescentes. ⁷¹. A maioria dos estudos de imagem se concentrou em uma ou outra região mostrando que o córtex pré-frontal, pensado para melhorar a idade relacionada ao controle cognitivo ^72-78 sofre maturação tardia ^{4, 79, 80} enquanto regiões do estriado sensíveis à novidade e recompensa manipulações se desenvolvem mais cedo ^{74, 81}. Vários grupos mostraram que os adolescentes mostram uma ativação aumentada do estriado ventral em antecipação e / ou recebimento de recompensas em comparação aos adultos ^{6, 15, 17, 18}, mas outros relatam uma responsividade hiporreativa ⁸².

Um dos primeiros estudos a examinar processos relacionados à recompensa em todo o espectro do desenvolvimento desde a infância até a idade adulta foi completado por Galvan e seus colegas. ⁶ em 6 para 29 anos de idade. Eles mostraram que a ativação ventricular do estriado foi sensível a magnitudes variáveis ​​de recompensa monetária. ⁴⁹ e que esta resposta foi exagerada durante a adolescência, em relação a crianças e adolescentes ⁶ (Vejo Figura 3), indicativo de aumento de sinal ⁶ ou mais ativação sustentada ⁸³. Em contraste com o padrão no estriado ventral, as regiões orbitais pré-frontais mostraram um desenvolvimento prolongado ao longo destas idades (Figura 2b).

Figura 3

Atividade ventral do estriado para recompensar e associar-se com o risco. Localização do corpo estriado ventral no plano axial (painel esquerdo), que é ativado com recompensa (painel central) e correlacionado com a tomada de risco (painel direito) (adaptado de ^{6, 16})

Mas como esse aprimoramento da sinalização no estriado ventral está relacionado ao comportamento? Em um estudo de acompanhamento, Galvan e seus colegas ¹⁶ examinaram a associação entre atividade no estriado ventral a grande recompensa monetária com medidas de traço de personalidade de risco e impulsividade. Escalas anónimas de avaliação de comportamentos de risco, percepção de risco e impulsividade foram adquiridas na sua amostra de 7 para 29 anos de idade. Galvan et al. mostraram uma associação positiva entre a atividade ventricular do estriado com grande recompensa e a probabilidade de se envolver em comportamento de risco (ver Figura 3) Estes achados são consistentes com estudos de imagens em adultos que mostram atividade estriatal ventral com escolhas arriscadas ^{84, 85}.

Para apoiar ainda mais uma associação entre o comportamento de risco dos adolescentes e a sensibilidade à recompensa, conforme indexado por uma resposta estriada ventral exagerada, Van Leijenhorst e colegas ¹⁸ testou esta associação usando uma tarefa de jogo. A tarefa incluiu apostas de baixo risco com alta probabilidade de obter uma recompensa monetária pequena e apostas de alto risco com uma probabilidade menor de obter uma recompensa monetária maior. Os resultados da fMRI confirmaram que as escolhas de alto risco estavam associadas ao recrutamento ventral do estriado, enquanto as escolhas de baixo risco estavam associadas à ativação no córtex pré-frontal medial ventral. Esses achados são consistentes com a hipótese de que o comportamento de risco na adolescência está associado a um desequilíbrio causado por diferentes trajetórias de desenvolvimento da recompensa subcortical e de regiões cerebrais pré-frontais compatíveis com nosso modelo neurobiológico da adolescência.

Embora pareça haver uma associação entre o comportamento de risco e a ativação ventricular do estriado, no estudo de Galvan ¹⁶ não foi relatada correlação entre atividade estriatal ventral com impulsividade. Em vez disso, as taxas de impulsividade foram correlacionadas com a idade, consistente com numerosos estudos de imagem mostrando o desenvolvimento linear com a idade no recrutamento cortical pré-frontal durante as tarefas de controle de impulsos. ^{7, 75, 77} (e veja comentários de ^{34, 86}). Além disso, estudos recentes mostraram que as classificações de impulsividade se correlacionam inversamente com o volume do córtex pré-frontal medial ventral em uma amostra de meninos saudáveis ​​(7-17yrs) ⁸⁷. Finalmente, estudos de populações clínicas caracterizadas por problemas de impulsividade como TDAH, mostram controle de impulso prejudicado e atividade reduzida em regiões pré-frontais em comparação com controles, ^{88, 89} mas não mostram respostas aumentadas para incentivos ⁹⁰.

Esses achados fornecem suporte empírico neurobiológico para uma dissociação dos constructos relacionados à tomada de risco e à sensibilidade de recompensa em relação à impulsividade, sendo que o primeiro apresenta um padrão curvilíneo e o segundo, um padrão linear. Figura 2 B). Assim, escolhas e comportamentos adolescentes não podem ser explicados por impulsividade ou desenvolvimento prolongado do córtex pré-frontal sozinho. Em vez disso, as regiões subcorticais motivacionais devem ser consideradas para elucidar por que o comportamento adolescente não é apenas diferente dos adultos, mas também das crianças. Assim, o estriado ventral parece desempenhar um papel nos níveis de excitação ^{82, 91} e afeto positivo ¹⁵ ao receber recompensas, bem como a propensão para busca de sensações e tomada de risco ^{16, 91}. Mais importante, esses achados sugerem que, durante a adolescência, alguns indivíduos podem ser mais propensos a se envolver em comportamentos de risco devido a mudanças no desenvolvimento em conjunto com a variabilidade da predisposição de um indivíduo em se envolver em comportamentos de risco, em vez de simples mudanças na impulsividade.

Uma área científica que recebeu menos atenção é determinar como o controle cognitivo e os sistemas motivacionais interagem no decorrer do desenvolvimento. Como mencionado anteriormente, Ernst e seus colegas ^{35, 36} mostrou que a promessa de uma recompensa monetária facilitou mais o comportamento do controle cognitivo do adolescente do que para adultos. Geier et al. ¹⁷ recentemente identificaram os substratos neurais dessa regulação positiva para cima usando uma variante de uma tarefa antisaccada durante a imagem funcional do cérebro. Em adolescentes e adultos, os ensaios para os quais o dinheiro estava em jogo aceleraram o desempenho e facilitaram a precisão, mas esse efeito foi maior em adolescentes. Na sequência de uma sugestão de que o próximo ensaio seria recompensado, os adolescentes mostraram ativação exagerada no estriado ventral enquanto se preparavam para e subsequentemente executavam o antissacarídeo. Uma resposta exagerada foi observada em adolescentes dentro de regiões pré-frontais ao longo do sulco pré-central, importante para o controle dos movimentos oculares, sugerindo também uma regulação positiva relacionada à recompensa em regiões de controle.

As recompensas, como sugerido acima, podem melhorar e diminuir o comportamento direcionado por objetivos. A observação de que os adolescentes correm mais riscos quando as sugestões de apetite estão presentes versus ausentes durante as tarefas de jogo faz esse ponto (por exemplo, ³⁷). Em um estudo de imagem recente ²⁰Somerville et al. identificaram os substratos neurais de regulação negativa de regiões de controle com sinais apetitivos. Somerville et al. testaram participantes de crianças, adolescentes e adultos enquanto realizavam uma tarefa no go to com dicas sociais apetitivas (expressões felizes) e dicas neutras. O desempenho das tarefas para sinais neutros mostrou melhora constante com a idade nesta tarefa de controle de impulsos. No entanto, em ensaios para os quais o indivíduo teve que resistir a dicas de apetite aproximando-se, os adolescentes não conseguiram mostrar a melhora esperada dependente da idade. Este decréscimo de desempenho durante a adolescência foi paralelo à atividade aumentada no corpo estriado. Por outro lado, a ativação no giro frontal inferior foi associada à precisão geral e mostrou um padrão linear de mudança com a idade para os testes nogo versus go. Tomados em conjunto, esses achados implicam uma exagerada representação estriatal ventral de sinais apetitivos em adolescentes na ausência de uma resposta madura de controle cognitivo.

Coletivamente, esses dados sugerem que, embora os adolescentes como um grupo sejam considerados ⁴¹Alguns adolescentes estarão mais propensos do que outros a se envolver em comportamentos de risco, colocando-os em risco potencialmente maior de resultados negativos. Esses achados ressaltam a importância de considerar a variabilidade individual ao examinar relações complexas de comportamento cerebral relacionadas à tomada de risco e à impulsividade em populações em desenvolvimento. Além disso, essas diferenças individuais e de desenvolvimento podem ajudar a explicar a vulnerabilidade em alguns indivíduos à tomada de risco, que está associada ao uso de substâncias e, em última instância, ao vício. ⁶⁴.

Uso de Substâncias e Abuso em Adolescentes

A adolescência marca um período de maior experimentação com drogas e álcool ⁹², com o álcool sendo o mais abusado de substâncias ilegais por adolescentes ^{11, 93, 94}. O uso precoce dessas substâncias, como o álcool, é um indicador confiável de dependência e abuso posteriores ⁹⁵. Dado o aumento da dependência do álcool entre a adolescência e a idade adulta, que é inigualável em qualquer outro estágio de desenvolvimento ⁹⁶, focamos predominantemente em uma revisão seleta aqui de seu uso e abuso em adolescentes e propriedades motivacionais.

O álcool, bem como outras substâncias de abuso, incluindo cocaína e canabinóides, demonstraram ter propriedades reforçadoras. Estas substâncias influenciam a transmissão da dopamina mesolímbica com ativações agudas de neurônios nos circuitos frontolímbicos ricos em dopamina, incluindo o striatum ventral. ^97-99. Como sugerido por Hardin e Ernst (2009) ⁹², o uso dessas substâncias pode exacerbar uma resposta do estriado ventral já intensificada, resultando em aumento ou fortalecimento das propriedades de reforço à droga. Robinson e Berridge ^{61, 63, 100} sugeriram que essas drogas de abuso podem “seqüestrar” os sistemas associados a incentivos a medicamentos, como o estriado ventral, diminuindo assim as regiões de controle pré-frontal de cima para baixo.

A maioria do trabalho empírico sobre o uso de álcool por adolescentes tem sido feito em animais, devido a restrições éticas na realização de tais estudos em adolescentes humanos. Os modelos animais de etanol também fornecem a maior evidência dos efeitos diferenciais do álcool em adolescentes em relação aos adultos e são consistentes com os achados humanos de adolescentes com relativa insensibilidade aos efeitos do etanol. Spear e colegas demonstraram que os ratos adolescentes em relação aos adultos são menos sensíveis ao impacto social, motor, sedativo, agudo e “ressaca” do etanol. ^101-103. Esses achados são significativos, pois muitos desses efeitos servem como pistas para limitar a ingestão em adultos. ¹¹. Da mesma forma, ao mesmo tempo em que os adolescentes são insensíveis a dicas que podem ajudar a limitar o consumo de álcool, influências positivas do álcool, como a facilitação social, podem incentivar ainda mais o uso de bebidas alcoólicas. ¹⁰⁴. A maioria dos comportamentos de risco em humanos - incluindo o abuso de álcool - ocorre em situações sociais ²³, potencialmente empurrando os adolescentes para um maior uso de álcool e drogas quando este comportamento é valorizado pelos seus pares.

Como o cérebro é alterado com o uso e abuso de álcool na adolescência em relação aos adultos? Considerando que os adolescentes podem ser menos sensíveis a alguns dos efeitos comportamentais do álcool, eles parecem ser mais sensíveis a alguns dos efeitos neurotóxicos ⁹⁴. Por exemplo, estudos fisiológicos (por exemplo, ¹⁰⁵) mostram maior inibição induzida pelo etanol de potenciais sinápticos mediados por NMDA e potenciação de longo prazo em fatias de hipocampo em adolescentes do que em adultos. A exposição repetida de doses intoxicantes de etanol também produz maiores déficits de memória dependentes do hipocampo ^{106, 107} e a exposição prolongada ao etanol tem sido associada ao aumento do tamanho da coluna dendrítica ¹⁰⁸. Estes últimos achados de alterações da coluna dendrítica são sugestivos de modificação de circuitos cerebrais que podem estabilizar o comportamento aditivo ⁹⁴.

Dados de estudos de imagem cerebral fornecem evidências paralelas em humanos dos efeitos neurotóxicos do álcool no cérebro. Vários estudos relataram a estrutura e a função cerebral alteradas em adolescentes e adultos jovens dependentes e dependentes de álcool, em comparação com indivíduos saudáveis. Estes estudos mostram volumes frontais e hipocampais menores, microestrutura da substância branca alterada e memória ^109-113. Além disso, esses estudos mostram associações positivas entre os volumes do hipocampo e a idade do primeiro uso ¹⁰⁹ sugerindo que o início da adolescência pode ser um período de maior risco aos efeitos neurotóxicos do álcool. Duração, que foi negativamente correlacionada com o volume do hipocampo, pode agravar este efeito.

Atualmente, apenas alguns estudos examinaram a atividade cerebral funcional a estímulos relacionados com drogas ou álcool (ou seja, imagens de álcool) em adolescentes ¹¹⁴, embora esta seja uma área de pesquisa futura (ver ¹¹⁵). Estudos de populações de alto risco (por ex., Carga familiar de dependência do álcool) sugerem que os problemas no funcionamento frontal são aparentes antes da exposição ao uso de drogas (por exemplo, ^{116, 117}) e pode prever o uso posterior de substâncias ^{118, 119}. No entanto, num estudo comportamental inicial sobre os efeitos do álcool em 8 em 15, rapazes de baixo risco e alto risco familiar ¹²⁰, o achado mais significativo foi pouco, se qualquer alteração comportamental ou problema nos testes de intoxicação - mesmo após doses administradas que tinham sido intoxicantes em uma população adulta, foram observadas. Esses efeitos neurotóxicos, juntamente com o aumento da sensibilidade aos efeitos motivacionais do álcool e evidências de um controle pré-frontal mais grave, mesmo antes da exposição ao uso de drogas ¹¹⁶ pode estabelecer um curso de longo prazo de abuso de álcool e drogas bem além da adolescência ^{118, 119}.

Conclusões

Juntos, os estudos descritos apoiam uma visão do desenvolvimento cerebral do adolescente como caracterizado por uma tensão entre os primeiros sistemas "emergentes" que expressam uma reatividade exagerada aos estímulos motivacionais e, mais tarde, amadurecem as regiões de controle cognitivo "de cima para baixo". Esse sistema ascendente, associado à busca de sensações e ao comportamento de assumir riscos, gradualmente perde sua vantagem competitiva com o surgimento progressivo da regulação “de cima para baixo” (por exemplo, ^{2, 7, 15, 23, 64, 121-123}). Esse desequilíbrio entre esses sistemas em desenvolvimento durante a adolescência pode levar a uma maior vulnerabilidade a comportamentos de risco e maior suscetibilidade às propriedades motivacionais das substâncias de abuso.

Esta revisão fornece evidências comportamentais, clínicas e neurobiológicas para a dissociação desses sistemas subcortico-corticais no desenvolvimento. Dados comportamentais de tarefas laboratoriais e avaliações de auto-relato administradas a crianças, adolescentes e adultos (por exemplo, ^{18, 20, 37, 42}) sugerem o desenvolvimento curvilíneo da busca de sensação com uma inflexão de pico aproximadamente entre os anos 13 e 17, enquanto a impulsividade diminui através do desenvolvimento de forma linear desde a infância até a idade adulta jovem. Os estudos de imagem em humanos mostram padrões de atividade em regiões subcorticais do cérebro sensíveis à recompensa (corpo estriado ventral) que se assemelham aos dados comportamentais. Especificamente, eles mostram um padrão de desenvolvimento curvilíneo nessas regiões e a magnitude de sua resposta está associada a comportamentos de risco. Em contraste, as regiões pré-frontais, importantes na regulação top down do comportamento, mostram um padrão linear de desenvolvimento que se assemelha àqueles vistos nos estudos comportamentais da impulsividade. Além disso, distúrbios clínicos com problemas de controle dos impulsos mostram menor atividade pré-frontal, ligando ainda mais os substratos neurobiológicos com a construção fenotípica da impulsividade.

A tensão entre as regiões subcorticais em relação às regiões corticais pré-frontais durante este período pode servir como um mecanismo possível para o risco elevado observado, incluindo o uso e abuso de álcool e drogas. A maioria dos adolescentes já experimentou álcool ⁹³, mas isso não necessariamente leva ao abuso. Indivíduos com menos regulação de cima para baixo podem ser particularmente suscetíveis ao abuso de álcool e substâncias, como sugerido por estudos de populações de alto risco que apresentam deficiências no funcionamento frontal antes da exposição ao álcool e à droga (por exemplo, ^{116, 117}). No contexto do nosso modelo neurobiológico da adolescência, esses indivíduos teriam um desequilíbrio ainda maior no controle cortico-subcortical. Esses achados também estão de acordo com os achados clínicos em populações com TDAH que apresentam atividade pré-frontal reduzida e têm quatro vezes mais chances de desenvolver um transtorno por uso de substâncias em comparação com controles saudáveis. ¹²⁴. Esse desequilíbrio no controle cortico-subcortical seria agravado pela insensibilidade da adolescência aos efeitos motores e sedativos do álcool, que de outra forma poderiam ajudar a limitar a ingestão, e as influências positivas do álcool na facilitação social, que podem incentivar ainda mais o uso de álcool. ¹⁰⁴. Como mostrado por Steinberg e colegas ^{23, 41}, a maioria dos comportamentos de risco - incluindo abuso de álcool e substâncias - ocorre em situações sociais. Assim, o uso de álcool e drogas pode ser incentivado e mantido pelos colegas quando esse comportamento é valorizado.

Um dos desafios no trabalho relacionado à dependência é o desenvolvimento de marcadores biobehaviorais para a identificação precoce do risco de abuso de substâncias e / ou para avaliações de resultados para intervenções / tratamentos. Nossas descobertas sugerem que desafios comportamentais que exigem tanto o controle cognitivo na presença de estímulos apetitivos tentadores podem ser úteis marcadores potenciais. Exemplos de tais testes comportamentais incluem tarefas de jogos de azar com risco alto e baixo ou condições “quentes” e “frias” descritas nesta revisão. ^{18, 37} ou tarefas simples de controle de impulsos que exigem a supressão de uma resposta a uma sugestão apetitiva / tentadora ²⁰. Estas tarefas são uma reminiscência do atraso da tarefa de gratificação desenvolvida por Mischel ¹²⁵. De fato, o desempenho em tarefas simples de controle de impulsos como essas em adolescentes e adultos tem sido associado ao seu desempenho como crianças pequenas na tarefa de atraso da gratificação. ^{28, 29}. Mischel e seus colegas mostraram o alto nível de estabilidade e valor preditivo desta tarefa mais tarde na vida. Relevante ao abuso de substâncias, eles mostraram que a capacidade de retardar a gratificação quando criança, predisse menos abuso de substâncias (por exemplo, cocaína) mais tarde na vida. ¹²⁶. Em nosso trabalho atual, estamos começando a usar uma combinação dessas tarefas para identificar os substratos neurais dessa habilidade para entender melhor os fatores de risco em potencial para o abuso de substâncias.

Coletivamente, esses dados sugerem que, embora os adolescentes como um grupo sejam considerados ⁴¹Alguns adolescentes estarão mais propensos do que outros a se envolver em comportamentos de risco, colocando-os em risco potencialmente maior de resultados negativos. No entanto, assumir riscos pode ser bastante adaptável nos ambientes certos. Então, ao invés de tentar eliminar o comportamento de risco adolescente que não tem sido um empreendimento de sucesso até hoje ²³Uma estratégia mais construtiva pode ser fornecer acesso a atividades arriscadas e excitantes (por exemplo, depois de programas escolares com escalada na parede) sob condições controladas e limitar as oportunidades de risco prejudiciais. Como o cérebro adolescente é um reflexo das experiências, com essas oportunidades seguras de assumir riscos, o adolescente pode moldar o comportamento de longo prazo ajustando as conexões entre as regiões de controle de cima para baixo e os acionamentos de baixo para cima com a maturidade desse circuito. Outras estratégias bem-sucedidas são as terapias comportamentais cognitivas que focalizam as habilidades de recusa, ou o controle cognitivo, para reduzir comportamentos de risco. ¹²⁷. Os resultados ressaltam a importância de considerar a variabilidade individual ao examinar relações complexas cérebro-comportamento relacionadas à tomada de risco e impulsividade em populações em desenvolvimento. Além disso, essas diferenças individuais e de desenvolvimento podem ajudar a explicar a vulnerabilidade em alguns indivíduos à tomada de risco associada ao uso de substâncias e, em última análise, ao vício.

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Referências