Trajetórias neurodesenvolvimentais do córtex cerebral humano (2008)

Introdução

A maioria dos mapas do córtex cerebral humano dividiu-o de acordo com características histológicas, como a distribuição de corpos celulares ou mielina e, mais recentemente, marcadores moleculares (von Economo e Koskinas, 1925; Ongur et al., 2003; Zilles et al., 2004). Comparações de classificações semelhantes entre várias espécies fornecem uma perspectiva evolucionária, e tais análises identificaram dois tipos corticais amplos. Um tipo, allocortex, tem uma forma primitiva de três camadas que se assemelha muito a seus homólogos em répteis. Outro tipo, isocortex, não possui tais homólogos e possui uma estrutura mais derivada caracterizada por mais de três camadas (tipicamente seis) e um padrão mais complexo de projeções aferentes e eferentes (Kaas, 1987; Puelles, 2001; Allman et al., 2002; Striedter, 2005). Entre o alvortex e o isocórtex, as áreas às vezes chamadas de “córtex de transição” têm propriedades intermediárias. Usando neuroimagens estruturais do in vivo No desenvolvimento do cérebro, exploramos a possibilidade de que esses diferentes tipos de córtex mostrem diferentes níveis de complexidade nas trajetórias de seu crescimento na infância e adolescência.

Usando neuroanatomia computacional, definimos a espessura cortical em mais de 40,000 pontos ao longo do cérebro em uma coorte de crianças e adolescentes saudáveis ​​375. A espessura cortical foi escolhida como uma métrica que captura a arquitetura colunar do córtex e é sensível à mudança de desenvolvimento em populações tipicamente em desenvolvimento e clínicas (Lerch et al., 2005; O'Donnell et al., 2005; Makris et al., 2006; Shaw et al., 2006a,b; Lu et al., 2007; Sowell e outros, 2007).

A maioria das crianças em nossa coorte repetiu a imagem neuroanatômica, e esses dados longitudinais podem ser combinados com dados transversais para modelar a mudança de desenvolvimento, com os dados longitudinais sendo particularmente informativos. Para espessura cortical, a trajetória mais simples que pode ser ajustada para descrever sua mudança ao longo do tempo é uma linha reta. Modelos de crescimento mais complexos incluem fases distintas de aumento e diminuição da espessura cortical: um modelo quadrático tem duas dessas fases (tipicamente um aumento inicial que atinge um pico antes de diminuir) e um modelo cúbico tem três. A complexidade do crescimento pode variar em todo o córtex cerebral, e procuramos explorar se esta variação está alinhada com as propriedades citoarquitetônicas.

As propriedades derivadas das curvas de desenvolvimento, como a idade de atingir vários pontos de inflexão, são freqüentemente usadas como índices de desenvolvimento (Tanner e outros, 1976; Jolicoeur e outros, 1988). Para espessura cortical, a idade em que o pico de espessura cortical é atingido (o ponto onde o aumento dá lugar à diminuição da espessura cortical) pode ser determinada para pontos corticais com uma trajetória cúbica ou quadrática (mas não linear) e, assim, surge como um índice potencialmente útil de desenvolvimento cortical. Nós, portanto, examinamos adicionalmente o padrão de atingir o pico de espessura cortical ao longo do cérebro, para confirmar e expandir observações prévias de uma sequência heterocrônica, com áreas sensoriais primárias atingindo espessura cortical de pico antes de áreas de associação de alta ordem polimodais (Gogtay et al., 2004).

Materiais e Métodos

Participantes

Trezentas e setenta e cinco crianças e adolescentes, crianças saudáveis ​​sem história pessoal ou familiar de transtornos psiquiátricos ou neurológicos, tiveram um total de imagens de ressonância magnética 764. Cada sujeito completou o Childhood Behavior Checklist como uma ferramenta de triagem e, em seguida, foi submetido a uma entrevista diagnóstica estruturada por um psiquiatra infantil para descartar quaisquer diagnósticos psiquiátricos ou neurológicos (Giedd et al., 1996). O Handedness foi determinado usando o PANESS (Exame Físico e Neurológico para Soft Signs), e 336 (90%) foi predominantemente destro, 20 (5%) predominantemente canhoto e 19 (5%) ambidestro. O quociente de inteligência médio (QI) foi 115 (SD, 13), conforme determinado a partir das versões apropriadas da idade das Escalas de Inteligência Wechsler (Shaw et al., 2006b). O estatuto socioeconómico (SES) foi determinado a partir das Escalas Hollingshead e a pontuação média foi 40 (SD, 19) (Hollingshead, 1975). A faixa etária abrangia de 3.5 a 33 anos, e a distribuição etária de varreduras é ilustrada em Figura 1. Os sujeitos vieram de diferentes famílias 292; 196 (52%) eram do sexo masculino. A faixa etária abrangia de 3.5 a 33 anos. Todos os sujeitos tiveram pelo menos um exame (média de idade no exame inicial, 12.3 anos; SD, 5.3); 203 (54.1%) teve pelo menos dois exames (média de idade, 13.8; SD, 4.6); 106 (28.3%) teve pelo menos três varreduras (média, 15.3; SD, 4.2); e 57 (15.2%) tinha quatro ou mais varreduras (média 18, SD 4.5).

 

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Figura 1. Painel do 

A distribuição etária dos dados. A idade em cada exame é indicada por um diamante azul. Para cada assunto, a primeira varredura é sempre a mais à esquerda; sujeitos com repetidas varreduras têm uma linha horizontal desenhada conectando a idade no primeiro exame com a idade em exames posteriores.

Neuroimagem

Imagens ponderadas em T1 com cortes axiais 1.5 mm contíguos e cortes corais 2.0 mm foram obtidas usando eco tridimensional degradado em estado estacionário em um scanner 1.5-T da General Electric (Milwaukee, WI) Signa. Os parâmetros de imagem foram os seguintes: tempo de eco, 5 ms; tempo de repetição, 24 ms; ângulo de viragem, 45 °; matriz de aquisição, 256 × 192; número de excitações, 1; e campo de visão, 24 cm. A colocação da cabeça foi padronizada conforme descrito anteriormente (Giedd et al., 1999). O mesmo scanner foi usado durante todo o estudo. Os exames de ressonância magnética nativa foram registrados no espaço estereotáxico padronizado usando uma transformação linear e corrigidos para artefatos não uniformizados (Sled et al., 1998). Os volumes registrados e corrigidos foram segmentados em matéria branca, substância cinzenta, líquido cefalorraquidiano (LCR) e fundo, usando um classificador de rede neural avançado (Zijdenbos e outros, 2002). Aplicou-se um algoritmo de deformação de superfície que primeiro se ajusta à superfície da substância branca e expande-se para fora para encontrar a interseção da matéria cinzenta-CSF definindo uma relação conhecida entre cada vértice da superfície da substância branca e sua contraparte da superfície da matéria cinzenta; espessura cortical é definida como a distância entre estes vértices ligados (e medida em 40,962 tais vértices) (MacDonald e outros, 2000). Um kernel de desfoque 30-mm-bandwidth foi aplicado; este tamanho foi escolhido com base em simulações populacionais que maximizaram o poder estatístico e minimizaram falsos positivos (Lerch e Evans, 2005). Este núcleo permite a localização anatômica, já que o 30 mm borrado ao longo da superfície usando um operador de suavização de difusão preserva características topológicas corticais e representa consideravelmente menos córtex do que o núcleo volumétrico de desfocagem Gaussiano equivalente.

A validade dessa medida automatizada contra a estimativa neuroanatômica manual especializada da espessura cortical foi demonstrada anteriormente para regiões corticais selecionadas em uma população adulta (Kabani et al., 2001) Repetimos este estudo de validação em nossa população pediátrica nas regiões corticais incluídas no estudo original (giro pré e pós central, giro frontal superior, giro temporal superior, cuneus, lobo parietal superior e giro supramarginal) (Kabani et al., 2001). Também examinamos regiões de interesse particular para este estudo. Estas eram a ínsula, o córtex orbitofrontal (medido bilateralmente em suas divisões anterior, posterior, medial e lateral) e as regiões corticais mediais (o cingulado anterior e posterior, o córtex pré-frontal dorsal medial e o giro para-hipocampal). Vinte varreduras foram escolhidas aleatoriamente da coorte (das idades de 6 a 15). Para cada região do cérebro, o neuroanatomista (NK) utilizou o software de análise de imagens (MacDonald, 1996) para marcar um ponto ou marca na borda do LCR e substância cinzenta que representa a superfície externa do córtex e outro ponto da borda da substância cinzenta e branca que representa a superfície interna do córtex. A distância entre as duas tags foi calculada, imitando o algoritmo usado pela ferramenta automatizada. Para uma determinada marca colocada pelo neuroanatomista na superfície cortical externa, o vértice mais próximo na superfície cortical automaticamente extraída foi identificado e sua espessura cortical associada foi observada. A saída dos métodos manual e automático foram comparados usando medidas repetidas ANOVA seguido por pares t testes para identificar diferenças regionais. Houve uma diferença significativa para o tipo de medição com as estimativas automatizadas sendo maiores (média, 4.62; SE, 0.06) do que o manual (média, 4.41; SE, 0.04; F_(1,684) = 8.8, p = 0.02). Houve uma interação significativa do tipo de medição e região (F_(35,684) = 2.59, p <0.001) que foi mais explorado. No geral, não houve diferença significativa entre as medidas manuais e automatizadas em 30 das 36 regiões, com pior desempenho observado bilateralmente no giro pré-central, e no giro pós-central esquerdo, e no giro frontal médio, giro reto e cuneus no hemisfério esquerdo. Notavelmente, apenas uma dessas regiões situava-se em uma área de particular interesse para este estudo (o giro reto esquerdo). Não houve correlação entre a idade e a diferença entre as estimativas automatizadas e manuais (r = 0.02, p = 0.53). Assim, não havia evidências de que as diferenças entre as duas métricas tivessem algum viés significativo relacionado à idade.

Para determinar as trajetórias de desenvolvimento em cada ponto cortical, a análise de regressão de modelo misto foi escolhida, pois permite a inclusão de múltiplas medições por pessoa, falta de dados e intervalos irregulares entre as medições, aumentando assim o poder estatístico (Pinheiro e Bates, 2000). Nossa classificação de trajetórias de desenvolvimento foi baseada em um procedimento de seleção de modelo: em cada ponto cortical, modelamos a espessura cortical usando um modelo de regressão polinomial de efeitos mistos, testando os efeitos da idade cúbica, quadrática e linear. Se o efeito da idade cúbica não fosse significativo p <0.05, foi removido e descemos para o modelo quadrático e assim por diante. Dessa forma, pudemos classificar o desenvolvimento de cada ponto cortical como sendo melhor explicado por uma função cúbica, quadrática ou linear da idade. Consideramos os modelos cúbicos mais complexos do que os quadráticos, que por sua vez são considerados mais complexos do que os modelos lineares. Um efeito aleatório para cada indivíduo foi aninhado dentro de um efeito aleatório para cada família, respondendo, portanto, tanto para a dependência interna quanto para a familiar. Assim, para pontos corticais com um modelo cúbico, o kespessura cortical do ith indivíduo no ja família th foi modelada como espessura_ijk = interceptar + d_ij + β₁(idade) + β2 * (idade) ** 2 + β3 * (idade) ** 3 + e_ijk, Onde d_ij são modelagem de efeitos aleatórios aninhados dentro da pessoa e dentro da dependência da família, o intercepto e os termos β são efeitos fixos, e e_ijk representa o erro residual. Os modelos quadráticos não tinham o termo de idade cúbica e os modelos lineares os termos de idade cúbica e quadrática. As análises foram repetidas inserindo SES e IQ como covariáveis.

A idade em que o pico de espessura cortical foi atingido foi calculada para modelos cúbicos e quadráticos a partir das derivadas de primeira ordem das curvas ajustadas.

Consistentes

Ao longo da maior parte dos isocórtex frontal frontal, temporal lateral, parietal e occipital, as trajetórias de desenvolvimento são cúbicas, com um período de aumento inicial na infância, seguido pelo declínio do adolescente e depois estabilização da espessura cortical na idade adulta (FIG. 2). Crescimento caracterizado por aumento e diminuição, mas falta a fase de estabilização nas primeiras três décadas de vida (um modelo quadrático) está presente em grande parte da ínsula e do córtex cingulado anterior. Uma trajetória linear é vista no opérculo posterior orbitofrontal e frontal, partes do córtex piriforme, córtex temporal medial, áreas de cingulado subgenual e córtex occipitotemporal medial. Gráficos que ilustram pontos de dados individuais de regiões representativas com trajetória cúbica, quadrática ou linear são mostrados em Figura 3.

 

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Figura 2. Painel do 

Complexidade das trajetórias de desenvolvimento em todo o córtex cerebral. Os mapas cerebrais mostram os vértices tendo uma trajetória de desenvolvimento cúbica (vermelha), quadrática (verde) ou linear (azul). Os gráficos mostram o padrão de crescimento para cada uma dessas divisões. Para que haja vistas medial dorsal, lateral direita, lateral esquerda, lateral esquerda e medial direita. O corpo caloso está apagado.

 

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Figura 3. Painel do 

Gráficos mostrando dados de espessura cortical bruta em azul, com a trajetória ajustada sobreposta em rosa. a – cAs três primeiras imagens mostram a espessura cortical média e a trajetória das regiões representativas: os giros frontais superiores, que possuem uma trajetória cúbica (a); a porção da ínsula que tem uma trajetória quadrática, vista em verde em Figura 5 (b); a porção do córtex orbitofrontal que tem uma trajetória linear, vista em azul em Figura 4 (c).

Examinamos a complexidade das trajetórias de desenvolvimento em relação às regiões corticais de tipos citoarquitetônicos diferentes, usando atlas histológicos para designar campos citoarquitetônicos (Ongur et al., 2003). Essa análise revelou um claro paralelo entre os tipos básicos de córtex e o padrão de desenvolvimento cortical. O córtex orbitofrontal exemplifica a correspondência entre tipos corticais e trajetórias de desenvolvimento (FIG. 4). Na parte mais anterior dessa região, uma trajetória cúbica caracteriza o isocórtex homotípico (seis camadas) do polo frontal e das regiões orbitofrontais laterais. Em contraste, a maior parte do córtex na superfície orbital posterior segue trajetórias de crescimento quadráticas e lineares relativamente simples. Esta região tem um padrão de laminação típico do córtex transicional: comparado com isocórtex homotípico, tem menos camadas menos desenvolvidas e não apresenta a concentração clara de células não pirâmides da camada 4, a camada granular interna (Brockhaus, 1940; Mesulam e Mufson, 1982; Ongur et al., 2003). Na parte mais posterior desta região, o crescimento linear e quadrático caracteriza o córtex piriforme, uma área aleatória primitiva que auxilia o olfato.

 

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Figura 4. Painel do 

AComplexidade das trajetórias de desenvolvimento em todo o córtex orbitofrontal, projetada em um padrão cerebral padrão. O córtex orbitofrontal anterior e lateral tem um ajuste cúbico (vermelho); O córtex orbitofrontal medial e posterior tem trajetórias quadrática (verde) e linear (azul) mais simples. B, As trajetórias são sobrepostas em um mapa citoarquitetônico da região por Öngür et al. (2003) para ilustrar a sobreposição entre os campos citoarquitetônicos e as diferenças regionais nas trajetórias. CA trajetória de cada uma das divisões.

Apesar Figura 4 concentra-se no córtex orbitofrontal, os mesmos princípios são observados geralmente, onde ocorre uma transição do isocórtex para formas mais simples. Os resultados para o córtex frontal medial são semelhantes aos do córtex orbitofrontal, com crescimento cúbico anterior, especialmente no córtex homotípico da polo frontal medial e trajetórias lineares ou quadráticas mais posteriormente em regiões de arquitetura disgranular ou agranular (FIG. 5, topo). Para a ínsula (FIG. 5, inferior), o padrão é praticamente o mesmo. A ínsula anterior, com seu córtex agranular e pouco laminado, tem uma trajetória linear de desenvolvimento. Movendo-se posteriormente para a ínsula disgranular e homotípica, há inicialmente um ajuste quadrático mais complexo; Ainda mais posteriormente, à medida que o córtex se torna cada vez mais homotípico, a trajetória torna-se cúbica. Da mesma forma, no lobo temporal, um componente alocortical, como o córtex piriforme, mostra uma trajetória predominantemente linear. Em contraste, o isocórtex temporal lateral tem uma trajetória cúbica e as áreas de transição, como as regiões entorrinal e perirrinal, possuem trajetórias quadráticas e lineares (FIG. 2). Estes resultados estão resumidos em tabela 1. Existem algumas regiões corticais onde essa ligação entre tipos corticais e trajetórias de desenvolvimento não se mantém, principalmente nas áreas temporal occipitotemporal medial e temporal anterior, ambas regiões isocorticais que possuem trajetória linear e quadrática, respectivamente. O padrão de resultados mantidos quando SES e IQ foram inseridos como covariáveis, separadamente ou em conjunto.

 

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Figura 5. Painel do 

Top, vistas detalhadas das trajetórias no córtex pré-frontal medial direito, onde as regiões isocorticais têm uma trajetória cúbica e as áreas de transição têm uma trajetória quadrática (por exemplo, o córtex agranular e mal laminado da área 24a no giro cingulado) ou um declínio linear em espessura (por exemplo, o córtex fino e amplamente agranular do giro reto). Inferior, a ínsula direita mostra progressivamente trajetórias mais complexas em movimento: a porção posterior tem uma trajetória cúbica (vermelho), o corpo da ínsula tem um ajuste quadrático (verde) e a ínsula anterior tem um ajuste linear (azul). Um padrão similar é válido para a ínsula esquerda.

Em seguida, determinamos a idade em que o pico de espessura cortical foi atingido para todos os pontos com uma trajetória cúbica ou quadrática, usando a derivada de primeira ordem da curva ajustada para cada ponto. Um pico de idade não pode ser determinado para os pontos com trajetória linear. Os resultados são apresentados como uma seqüência dinâmica de lapso de tempo (filmes adicionais 1, 2, disponível em www.jneurosci.org como material suplementar), “stills” tirados dos filmes (FIG. 6), e a idade estimada do pico de espessura cortical para regiões cerebrais 56 (conforme definido pela ferramenta de segmentação ANIMAL).

 

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Figura 6. Painel do 

Idade de atingir o pico de espessura cortical em todo o córtex cerebral. Espessura de pico só pode ser estimada para regiões com uma trajetória cúbica ou quadrática e não para regiões com mudança linear (que são indicadas com um tom vermelho mais escuro). As alterações são ilustradas dinamicamente em filmes suplementares 1 e 2, disponíveis em www.jneurosci.org como material suplementar.

Para resumir os resultados, dentro do isocortex, as áreas sensoriais e motoras primárias geralmente atingem seu pico de espessura cortical antes das áreas secundárias adjacentes, e também antes de outras áreas de associação polimodal. No cérebro posterior, a primeira área a atingir seu pico de espessura é o córtex sensorial somático (∼7 anos), seguido pelos polos occipitais, contendo grande parte da área visual primária estriada (∼7 anos à esquerda e ∼8 anos à direita) e, em seguida, o córtex parieto-occipital remanescente, com regiões polimodais (como o córtex parietal posterior) atingindo pico de espessura mais tarde (∼9-10 anos). No córtex frontal, o córtex motor primário alcança o pico de espessura cortical relativamente cedo (∼9 anos), seguido pelas áreas motoras suplementares (∼10 anos) e a maior parte do pólo frontal (∼10 anos). Áreas corticais de alta ordem, como o córtex pré-frontal dorsolateral e o córtex cingulado, atingem o pico da espessura por último (∼10.5 anos). Nas vistas mediais, os pólos occipital e frontal atingem o pico de espessura precocemente e, em seguida, uma onda centrípeta varre essas áreas, com o córtex medial pré-frontal e cingulado atingindo o pico da espessura por último. Há também uma marcada progressão dorsal para a ventral do desenvolvimento. Os resultados detalhados para cada região do cérebro são apresentados em tabela 2.

Discussão

Notas de rodapé

• Recebido novembro 30, 2007.
• Revisão recebida em fevereiro 7, 2008.
• Aceito fevereiro 26, 2008.

• Este trabalho foi apoiado pelo Programa de Pesquisa Intramural dos Institutos Nacionais de Saúde. Agradecemos a todos os participantes do estudo e suas famílias.

• Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.

• A correspondência deve ser dirigida a Philip Shaw, Filial de Psiquiatria Infantil, Sala 3N202, Edifício 10, Unidade Central, Instituto Nacional de Saúde Mental, Bethesda, MD 20892. [email protected]

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