Citação: Socioaffective Neuroscience & Psychology 2012; 2: 14874 - DOI: 10.3402 / snp.v2i0.14874
Kevin S. Holloway, PhD*
Departamento de Psicologia e Programa de Neurociência e Comportamento, Vassar College, Poughkeepsie, NY, EUA
Sumário
A identificação do papel dos opioides na mediação de comportamentos sexuais aprendidos tem sido complicada pelo uso de diferentes metodologias nas investigações. Nesta revisão abordando várias espécies, técnicas e manipulações farmacêuticas, várias características da mediação de opióides se tornam aparentes. Os opioides são diferencialmente envolvidos em comportamentos sexuais condicionados e incondicionados. O momento da entrega de um reforçador sexual durante os testes de condicionamento, especialmente aqueles que usam indivíduos do sexo masculino, influencia de forma aguda o papel que os opioides têm na aprendizagem. Os opioides podem ser particularmente importantes na manutenção de comportamentos sexuais condicionados durante períodos de não-reforço. Isso parece ser verdade tanto para testes de sonda quanto para procedimentos projetados explicitamente para extinguir uma resposta condicionada sexual. Essas características da mediação opióide da aprendizagem não parecem estar restritas a paradigmas de condicionamento sexual. Isto sugere que, como para outros aspectos da aprendizagem sexual que, apesar das características distintivas, estão em conformidade com os princípios comportamentais subjacentes, a mediação do comportamento sexual condicionado pelos opioides depende de processos comuns entre os sistemas de reforço.
Palavras-chave: opiáceo; condicionamento; extinção; persistência; naloxona; Aprendendo
(Publicado: 15 março 2012)
Neurociência e psicologia socioafetiva 2012. © 2012 Kevin S. Holloway. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Creative Commons Attribution-Noncommercial 3.0 Unported License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/), permitindo todo uso, distribuição e reprodução não comercial em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.
A aprendizagem sexual foi investigada em uma ampla variedade de modelos animais, incluindo ratos, hamsters, camundongos, gouramis azuis e peixes esgana-gatas, codornizes, pombos e moscas de fruta (ver Crawford, Holloway, & Domjan, 1993; Domjan & Holloway, 1998; Krause, 2003; e Pfaus, Kippin, & Centeno, 2001 para comentários). A aprendizagem sexual pode modificar as respostas para um coespecífico. Ratos machos diminuem as tentativas copulatórias após a exposição a fêmeas com vaginas fechadas cirurgicamente (Kagan, 1955; Whalen, 1961). Ratos machos autorizados a intromitar mas não ejacular também diminuíram as tentativas copulatórias (Kagan, 1955); no entanto, se um determinado número de intromissões (7) fosse permitido, os homens alcançariam a ejaculação com menos intromissões do que os homens sem esta contingência (Silberberg & Adler, 1974) Ratas solicitarão machos com mais frequência e os selecionarão para a primeira ejaculação se os machos estiverem cheirosos (Coria-Avila, Ouimet, Pacheco, Manzo, & Pfaus, 2005; Coria-Avila et al., 2008) ou marcada por uma pigmentação (Coria-Avila et al., 2008) previamente emparelhado com oportunidades de acasalamento ritmadas pela fêmea. Em codornas machos, as latências copulatórias são mais curtas após a exposição a um estímulo sexual condicionado (CS) (Gutierrez & Domjan, 1996) As codornas fêmeas apresentam episódios mais longos de comportamento de agachamento receptivo na presença de um homem após a exposição a um CS sexual (Gutierrez & Domjan, 1997).
Da mesma forma, as respostas a um CS podem ser alteradas pela aprendizagem sexual. Codornizes machos demonstrarão uma resposta de proximidade social a um estímulo arbitrário previamente combinado com oportunidade sexual (por exemplo, Domjan, O'Vary, & Greene, 1988; Holloway & Domjan, 1993a, 1993b). Ratos machos apresentarão aumento do comportamento de mudança de nível em uma câmara de dois níveis associada à oportunidade sexual (Mendelson & Pfaus, 1989; van Furth e van Ree, 1996; van Furth, Wolterink-Donselaar e van Ree, 1994) Essas mudanças na resposta a um CS são evidentes, mesmo que o CS não seja arbitrário. Por exemplo, a experiência com uma fêmea resultará no aumento do namoro distinto e vocalizações relacionadas ao acasalamento em camundongos machos expostos subsequentemente à urina apenas feminina (mas não masculina) (Dizinno, Whitney, & Nyby, 1978) Codornizes machos aprenderão a se aproximar de uma pequena janela de fenda para acesso apenas visual a uma galinha após a cópula com a fêmea (Balthazart, Reid, Absil, Foidart, & Ball, 1995).
As mudanças devido ao aprendizado sexual têm propriedades funcionais importantes. O desempenho sexual de ratos machos expostos a estímulos sexualmente condicionados melhorou em indivíduos com dificuldades copulatórias (Cutmore & Zamble, 1988) No peixe gourami azul, a exposição a pistas condicionadas pavlovianas sexuais aumentou dramaticamente o número de descendentes produzidos (Hollis, Pharr, Duas, Britton, & Field, 1997) Codornizes japoneses machos expostos a um contexto sexual condicionado ejaculam mais sêmen e mais esperma em um modelo empalhado (Domjan, Blesbois, & Williams, 1998) Adkins Regan e MacKillop (2003) demonstraram ainda com codornas machos que as inseminações em um contexto de condicionamento sexual resultarão mais provavelmente em ovos fertilizados. Em uma situação de competição de esperma, a exposição a um CS sexual permitiu que codornas machos produzissem mais descendentes (Matthews, Domjan, Ramsey, & Crews, 2007).
Existe um corpo correspondentemente grande de literatura explorando a mediação opióide do comportamento sexual não aprendido em animais (ver Argiolas, 1999; Paredes, 2009; Pfaus 1999; Pfaus e Gorzalka, 1987a; van Furth, Wolterink e van Ree, 1995 para comentários). Em geral, os opióides e drogas opióides têm um papel inibidor no comportamento sexual masculino e feminino. A administração de β-endorfina inibiu as montagens, intromissões e ejaculações em ratos machos (McIntosh, Vallano, & Barfield, 1980) e inibiu o comportamento da lordose em fêmeas (Pfaus & Gorzalka, 1987b; Wiesner & Moss, 1986) Morfina (Pfaus & Gorzalka, 1987b) e metadona (Murphy, 1981) também inibiu as respostas sexuais de ratos machos, e a morfina inibiu a lordose em fêmeas (Pfaus & Gorzalka, 1987b) Endomorfina-1, um peptídeo específico do receptor µ-opioide endógeno, injetado no terceiro ventrículo, aumentou as latências ejaculatórias e os intervalos de interintromissão e ejaculações reduzidas (Parra-Gamez, Garcia-Hidalgo, Salazar-Juarez, Anton e Paredes, 2009). Em codornas macho, o agonista δ-opióide D-Ala2-met5-encefalinamida injetada nas áreas pré-ópticas e hipotalâmicas anteriores diminuiu os comportamentos agressivos e sexuais (Kotegawa, Abe e Tsutsui, 1997).
Embora haja indicação de que os efeitos inibitórios dos opioides são específicos da dose e do local de administração (por exemplo, Agmo, Rojas e Vazquez, 1992; Band & Hull, 1990; Mitchell & Stewart, 1990; van Furth, van Emst e van Ree, 1995), a conclusão geral de que os opioides inibem o comportamento sexual é amplamente confirmada por estudos com antagonistas opioides, cuja administração facilita a resposta sexual. Foi relatado que a naloxona induz a cópula em ratos machos sexualmente inativos (Gessa, Paglietti, & Pellegrini Quarantotti, 1979). Além disso, diminuiu a latência para primeiro montar e diminuiu o número de intromissões antes da ejaculação (McIntosh et al., 1980) A naloxona também retardou o início da exaustão sexual em ratos machos (conforme relatado em Pfaus & Gorzalka, 1987a). Em hamsters machos, a naltrexona diminuiu a latência para a primeira montagem e reduziu as intromissões antes da ejaculação (Murphy, 1981). Codornas japonesas machos exibiram mais comportamento copulatório quando receberam injeções centrais de naloxona (Kotegawa et al., 1997; Riters, Absil, & Balthazart, 1999). Deve-se notar que um aspecto do comportamento sexual masculino, o período refratário pós-ejaculatório, foi relatado em vários casos como sendo aumentado por injeções de naloxona (McConnell, Baum, & Badger, 1981; Sachs, Valcourt e Flagg, 1981). Em ratas, o comportamento de lordose foi facilitado por injeções centrais de naloxona (Sirinathsinghji, 1984; Sirinathsinghji, Whittington, Audsley e Fraser, 1983), embora as injeções periféricas dos antagonistas opioides tenham sido relatadas como não ou minimamente eficazes (Wiesner & Moss, 1986).
Dada a importância da aprendizagem no sistema de comportamento sexual e o papel mediador aparentemente claro dos opióides em comportamentos sexuais não aprendidos, a relativa escassez de estudos especificamente destinados a explorar o papel dos opiáceos na aprendizagem sexual é surpreendente. Uma razão para a aparente falta de investigação programática contemporânea da mediação da aprendizagem sexual pelos opioides pode ser que a ampla gama de resultados apresentados nos estudos existentes tem sido difícil de interpretar. O objetivo desta revisão é apresentar os estudos disponíveis de mediação opióide do comportamento sexual aprendido, explorar os procedimentos utilizados e propor uma explicação parcimoniosa para a disparidade dos resultados. Isso, por sua vez, pode estimular investigações mais sistemáticas da interseção desses dois importantes mediadores do comportamento sexual.
Experiências que abordam o papel dos opióides na aprendizagem sexual
Investigações iniciais explorando a mediação opióide do comportamento sexual aprendido tentaram avaliar os valores de recompensa de mudança devido à manipulação do sistema opióide. Se os opiáceos mediam a recompensa sexual, então o seu bloqueio deveria afetar a aquisição de respostas condicionadas sexuais. Miller e Baum (1987) empregou um paradigma de preferência de lugar condicionado (CPP). Ratos machos foram autorizados a copular até a ejaculação (ver Camacho, Portillo, Quintero-Enriquez, & Paredes, 2009, para detalhes da importância da ejaculação nos procedimentos CPP) com um tempo 10 feminino numa câmara inicialmente não preferida. Em dias alternados, os machos passavam o mesmo tempo sozinhos na segunda câmara preferida. Subsequentemente a estes ensaios de condicionamento, os machos foram castrados ou simulados. Eles foram então autorizados a acessar livremente qualquer câmara após naloxona periférica (5.0 mg / kg SC) ou injeções de veículo salino duas vezes, uma vez 7 dias após a cirurgia e uma vez 14 dias após a cirurgia. Nestes testes de teste 15 min, nenhuma fêmea estava presente. Os machos que foram castrados, injetados com naloxona, ou ambos, mostraram uma redução acentuada na quantidade de tempo gasto na câmara inicialmente não-preferida (na qual eles haviam encontrado a fêmea) no dia 7. No dia 14, este efeito foi novamente em evidência com um efeito ainda mais proeminente nos indivíduos castrados injetados com naloxona. Estes resultados foram interpretados como indicando uma potencial redução na recompensa derivada das propriedades de incentivo de uma mulher receptiva.
Em um experimento de CPP semelhante (Agmo & Berenfeld, 1990), ratos machos foram injectados perifericamente com água destilada ou naloxona (16 mg / kg) antes de uma ejaculação e colocação numa câmara inicialmente não preferida para 30 min. Três ensaios sexualmente reforçados foram conduzidos, alternados com três ensaios em que todos os indivíduos receberam injeções de água destilada e passaram 30 min na câmara inicialmente preferida sozinho. Mais uma vez, consistente com a interpretação de que os opiáceos mediam a recompensa sexual, descobriu-se que a naloxona bloqueia a aquisição de um CPP.
Infelizmente, outro relatório experimental publicado no mesmo ano complicou essa interpretação dos dados. Mehrara e Baum (1990) usaram novamente um paradigma CPP. Neste caso, no entanto, em vez de se acasalar com uma fêmea antes da colocação na câmara de CPP, os ratos machos foram autorizados a copular directamente com a fêmea na câmara inicialmente não preferida. Os machos foram castrados ou intactos e receberam injeções salinas ou injeções de 1 ou 5 mg / kg de naloxona perifericamente antes dos ensaios com reforço sexual. Foram realizadas oito sessões de treinamento, quatro nas quais machos foram expostos a fêmeas nas câmaras inicialmente não preferidas por até 1 h para atingir a ejaculação e quatro em dias alternados em que os machos passaram a mesma quantidade de tempo sozinhos na câmara inicialmente preferida . Quando comparado com controlos injectados com solução salina, nenhuma dose de naloxona atenuou significativamente a aquisição de uma CPP para a câmara inicialmente não preferida na condição intacta ou castrada (embora seja notificada uma tendência para a naloxona para reduzir a CPP em indivíduos castrados). Curiosamente, em um segundo experimento que fundamentalmente replicou Miller e Baum (1987), naloxone foi novamente encontrado para ter um efeito semelhante a este experimento anterior. Desta vez, no entanto, à luz dos resultados do experimento 1, esses novos dados foram interpretados para refletir um impacto sobre o desempenho do CPP e sugeriram aos autores que os opioides não estão envolvidos nos circuitos de recompensa primária, mas naqueles envolvidos com incentivos condicionados. .
Nestes estudos CPP anteriores, os machos foram expostos a uma câmara vazia em dias não reforçados. Um procedimento alternativo envolve a exposição de ratos machos a uma fêmea não receptiva na câmara inicialmente preferida em dias supostamente não reforçados. Hughes, Everitt e Herbert (1990) utilizou este arranjo como um dos dois testes de mediação opióide da aprendizagem sexual. Ratos machos receberam oito exposições reforçadas 15-min a fêmeas receptivas na câmara inicialmente não-preferida alternada com exposições semelhantes a fêmeas não receptivas na câmara inicialmente preferida. A β-endorfina ou naloxona foi infundida na área pré-óptica medial - área hipotalâmica anterior, ou a naloxona foi administrada perifericamente (5 mg / kg) antes do teste 15-min durante o qual as fêmeas foram removidas. Os machos foram autorizados a escolher livremente em qual câmara passar o tempo durante a duração do teste. Nem β-endorfina infundida nem naloxona infundida tiveram efeito sobre o desempenho do PPC. A naloxona sistêmica reduziu a expressão de CPP nessa condição.
O segundo teste utilizado por Hughes et al. (1990) foi um procedimento de condicionamento instrumental de segunda ordem. Ratos machos foram primeiramente treinados para associar uma luz de estímulo (CS) com a cópula à ejaculação. Eles foram então treinados para empurrar uma alavanca com a apresentação do CS como reforço. A fêmea foi apresentada no final de uma sessão. Inicialmente, isto foi após uma resposta, mas durante o curso do experimento, o número de respostas necessárias para obter acesso a uma fêmea foi aumentado para 100, e então, um cronograma de intervalo fixo foi introduzido e os machos até o final do treinamento foram fazendo aproximadamente respostas 200 (e ganhando exposições 20 CS) antes da introdução da fêmea. A infusão de β-endorfina na área pré-óptica medial do hipotálamo anterior (mPOA) não teve efeito sobre o comportamento instrumental. Verificou-se que a administração periférica de naloxona a 5 mg / kg, mas não 1.0 ou 2.5 mg / kg, reduz o número de respostas feitas para obter acesso à fêmea.
Agmo e Gomez (1993) usaram novamente o procedimento CPP introduzido em Agmo e Berenfeld (1990). No entanto, neste caso, a naloxona, na forma de metilnaloxônio, foi infundida em 5 µg / cânula no mPOA ou no nucleus accumbens (NAC) de ratos machos 1 min antes dos procedimentos de CPP. Tal como antes, os machos foram autorizados a uma ejaculação numa área de retenção separada e depois movidos para a câmara inicialmente não preferida do aparelho de CPP para 30 min. Em dias alternados, a solução salina foi infundida, nenhuma fêmea foi apresentada e os machos foram colocados para 30 min na câmara inicialmente preferida. A naloxona infundida no mPOA mas não no CPP bloqueado pelo NAC, mas não afetou as respostas sexuais dirigidas ao sexo feminino. Isto sugeriu aos autores que o mPOA é o local da recompensa sexual.
A motivação sexual e a aprendizagem sexual também foram avaliadas em ratos machos através do exame do comportamento de mudança de nível antecipatório. Em uma gaiola de dois níveis, antes da introdução de uma fêmea, os machos exibirão um número crescente de mudanças de nível com exposições repetidas à cópula com uma fêmea, mas não após exposições a uma fêmea não receptiva. Em vários testes quase idênticos de alteração do nível antecipatório, a naloxona foi encontrada para prevenir o aumento das alterações do nível antecipatório. Nesses procedimentos, os machos eram colocados em um aparelho de teste de dois níveis e, 5 minutos depois, uma fêmea receptiva era introduzida na câmara (no nível que atualmente não continha o macho). A administração periférica de naloxona teve um efeito seja em doses de 1.0 ou 10.0 mg / kg (van Furth, Wolterink-Donselaar, & van Ree, 1994), em testes durante a fase clara do dia (van Furth & van Ree, 1994) e se infundido diretamente na área tegmental ventral (van Furth & van Ree, 1996). Todos esses dados são interpretados como sugerindo um papel para os opioides na motivação sexual. Um estudo mais recente, no entanto, chama isso e outras interpretações de um papel opióide na motivação sexual em questão.
Agmo (2003b) apresentou uma técnica elegante para a avaliação da motivação sexual. Ratos machos foram colocados em uma grande arena de testes. Duas câmaras foram afixadas nas extremidades opostas e nos lados opostos das paredes compridas da arena de testes. Estímulos, como receptores femininos receptivos e não receptivos, podiam ser colocados nessas câmaras, e o comportamento masculino resultante era observado. Usando este dispositivo, Agmo (2003a) foi capaz de avaliar a motivação do incentivo sexual enquanto manipulava o sistema opióide. Os sujeitos foram simultaneamente apresentados com uma fêmea receptiva em uma câmara e um macho experiente sexual na outra. Ele relata que nem a morfina injetada perifericamente (1, 4 ou 8 mg / kg) nem a naloxona (1, 4 e 16 mg / kg) tiveram efeitos claros sobre a motivação sexual de incentivo. O agonista opioide periférico loperamida afetou a escolha nesses testes, mas via mecanismos não opióides. Portanto, Agmo concluiu que os opioides não são importantes para a motivação sexual em ratos machos.
Em codornas japonesas machos, reduções no valor da recompensa sexual (Holloway & Domjan, 1993b) ou na motivação sexual (Holloway & Domjan, 1993a) resultou em diminuição da resposta em um paradigma de abordagem condicionada sexual. Nestes procedimentos, codornizes machos normalmente recebem uma apresentação breve de um CS seguido de acesso a uma galinha de codornas (30 s – 1 min). Se o opiáceo medeia a recompensa sexual ou a motivação em codornas, então o bloqueio dos receptores opióides pela naloxona deve resultar em respostas alteradas à SC.
Um meio de testar o comportamento da abordagem sexual condicionada em codornas é apresentar aos machos acesso visual a uma fêmea atrás de uma porta com uma fenda muito estreita nela como o CS. Isto é seguido pelo acesso copulatório à galinha. Antes da cópula com a galinha, o macho passará pouco tempo na janela da fenda. Após o acasalamento, o macho permanecerá na janela por longos períodos. Riters et al. (1999) usou este método para avaliar os efeitos da naloxona no desempenho do comportamento sexual condicionado. Nem o periférico (doses crescentes de 1.0, 10.0 e 50.0 mg / kg) nem as injeções centrais de naloxona no terceiro ventrículo tiveram um efeito sobre o desempenho do comportamento da abordagem sexual condicionada. Codorna macho continuou a olhar para a fêmea através da fenda da porta.
Em um estudo de acompanhamento, Holloway, Cornil e Balthazart (2004) conduziram nove ensaios de condicionamento de abordagem sexual com codornas machos, conforme descrito acima. Então, porque a exposição visual a uma galinha codorniz é conhecida por ser recompensadora (Holloway & Domjan, 1993b), os indivíduos foram testados em ensaios de extinção não reforçados. Ou seja, a abordagem da fenda da porta foi avaliada em oito tentativas em que a fêmea não estava presente atrás da porta. Durante esses ensaios de extinção, as injeções centrais de naloxona foram encontradas para reduzir marcadamente a resposta condicionada sexual em indivíduos quando comparados com controles infundidos com soro fisiológico.
Como a remoção da fêmea alterou o SC entre os ensaios de aquisição e extinção, é possível que a redução na resposta se deva ao naloxone, aumentando a atenção dos machos para a alteração do SC. Para descartar essa possibilidade, codornas machos foram condicionadas a se aproximar de um objeto de estímulo arbitrário que poderia ser deixado no local durante as tentativas de extinção (ver Holloway & Domjan, 1993a, 1993b). Mesmo quando o CS permaneceu constante nos ensaios de aquisição e extinção, as injeções centrais de naloxona atenuaram a abordagem condicionada sexual, respondendo durante a fase de extinção (Holloway, Shaw, Cornil e Balthazart, 2009).
Riters et al. (1999) relatam diferentes efeitos de injeções centrais e periféricas de naloxona no comportamento sexual não condicionado em codornas japonesas machos. Para testar os efeitos das injeções periféricas de naloxona no comportamento sexual condicionado, dois experimentos foram conduzidos com um objeto de estímulo arbitrário como o CS. No primeiro experimento, codornas machos foram inicialmente condicionadas a se aproximarem do SC combinando exposições de 30 s ao estímulo com 5 min de acesso copulador a uma galinha. Durante a fase de extinção, os machos foram injetados perifericamente com naloxona (30 mg / kg) antes da exposição a sucessivas apresentações isoladas de SC. A naloxona facilitou muito a extinção da abordagem sexual condicionada ao CS arbitrário quando comparada aos controles injetados com solução salina. No segundo experimento, codornas machos foram injetadas com a mesma dose de 30 mg / kg de naloxona antes de cada apresentação em pares de codornas CS. Ao contrário do que seria esperado se o sistema opioide estivesse envolvido na motivação ou recompensa sexual, os machos injetados com naloxona adquiriram a resposta de abordagem sexual condicionada ao CS na mesma taxa que os controles injetados com solução salina (Holloway & Jensen, 1997).
Posteriormente, os efeitos da naloxona (30 mg / kg) administrada perifericamente durante as fases de aquisição e extinção de um experimento de abordagem sexual condicionada foram explorados (Holloway & Meerts, 2003). Mais uma vez, em testes de condicionamento que parearam um CS arbitrário com cópula, a naloxona não teve efeito sobre o desenvolvimento da resposta da abordagem condicionada direcionada ao SC. Durante as sucessivas apresentações de CS não reforçadas, no entanto, as injeções contínuas de naloxona facilitaram significativa e substancialmente a extinção da resposta da abordagem sexual condicionada.
Em todos os estudos acima, animais machos serviram como sujeitos. Tem havido uma exploração limitada do papel dos opioides na mediação do comportamento sexual feminino aprendido. CPP sexual foi avaliada em ratas injetadas com naloxona (Paredes & Martinez, 2001) As fêmeas foram autorizadas a estimular o acasalamento até a ejaculação antes de serem colocadas em uma câmara inicialmente não preferida por 30 minutos. Em dias alternados, eles passaram a mesma quantidade de tempo na câmara inicialmente preferida. Antes de cada ensaio reforçado, as mulheres foram injetadas perifericamente com naloxona (4 mg / kg) ou água destilada. Conforme relatado para ratos machos neste paradigma CPP (por exemplo, Agmo & Berenfeld, 1990), a naloxona bloqueou a aquisição de um CPP sexual.
Posteriormente, este experimento de CPP sexual com ratos fêmeas foi replicado de perto com infusões de naloxona em mPOA, núcleo ventromedial do hipotálamo (VMH), amígdala (Me) e NAC (Garcia-Horsman, Agmo, & Paredes, 2008) . A naloxona (infusões de 5 µg) no mPOA, VMH e Me bloqueou a aquisição de um CPP sexual.
A mediação opióide do comportamento sexual feminino aprendido também foi investigada em um experimento de preferência de parceiro condicionado (Coria-Avila et al., 2008). Como mencionado anteriormente, pistas olfativas e visuais inicialmente arbitrárias podem se associar a oportunidades de acasalamento estimuladas. Ratos fêmeas foram relatados como preferindo machos marcados com um odor que esteve presente anteriormente durante o acasalamento estimulado (Coria-Avila et al., 2005). Em dois experimentos, Coria-Avila et al. (2008) testou se a aquisição dessa preferência poderia ser bloqueada por naloxona periférica (4 mg / kg) injetada antes dos testes de condicionamento. No experimento 1, as fêmeas foram presenteadas com machos com aroma de amêndoa em situações de acasalamento ritmado e machos não perfumados em situações de acasalamento que não conseguiam acompanhar. No experimento 2, ratos machos albinos e pigmentados serviram como parceiros estimulados e não espaçados em grupos contra-balanceados. Em ambos os experimentos, naloxone injetado durante a fase de aquisição foi encontrado para interromper a preferência por um estímulo de marcação de rolamento masculino durante um teste de preferência sem droga.
Deve-se notar que a preferência condicionada do parceiro também foi estudada em ratos machos na forma de preferência ejaculatória condicionada. Ratos machos que receberam injeções de naloxona periférica (5 mg / kg) antes de 10 ensaios de condicionamento com uma fêmea com aroma de amêndoa não demonstraram preferência por ejacular com uma fêmea com aroma semelhante em um teste de escolha de campo aberto subsequente com fêmeas perfumadas e sem perfume (Ismail, Girard -Beriault, Nakanishi e Pfaus, 2009).
Feromônios sexuais em camas masculinas sujas podem produzir um CPP em camundongos fêmeas. As fêmeas com permissão para explorar uma grande arena de teste contendo de um lado um prato de cama suja e do outro um prato de cama limpa em testes de 10 min em 4 dias consecutivos preferem passar o tempo do lado contendo a cama suja em um ensaio de teste não reforçado. A naloxona (1 e 10 mg / kg) administrada perifericamente durante a fase de condicionamento (mas não de teste) não interrompeu a aquisição do PPC sexual (Agustin-Pavon, Martinez-Ricos, Martinez-Garcia, & Lanuza, 2008).
Discussão
Como os experimentos revisados deixam claro, uma variedade de procedimentos tem sido usada para avaliar o papel dos opioides no comportamento sexual aprendido. Dependendo dos procedimentos citados, pode-se argumentar que os opioides mediam ou não desempenham nenhum papel na aquisição de respostas condicionadas sexuais e, portanto, estão ou envolvidos com recompensa e motivação sexual ou não. Mesmo dentro da técnica mais usada, CPP, existem discrepâncias que permitiriam ambos os conjuntos de conclusões. Parece, no entanto, improvável que ambos os conjuntos de conclusões estejam corretos.
Uma maneira de avaliar esses procedimentos é explorar se existem pontos comuns em situações em que os opioides relatam afetar a resposta condicionada sexual e, é claro, em situações em que os opioides não parecem estar envolvidos na mediação de respostas aprendidas. Mehrara e Baum (1990) apresentam um ponto de partida interessante porque relatam descobertas que apoiam tanto o papel dos opioides na aprendizagem sexual (experiência 2) quanto sugerem que os opioides não estão envolvidos (experimento 1). A diferença substancial entre os dois experimentos é que, no primeiro, a naloxona foi administrada antes que o CS efetivo (a câmara inicialmente não preferida) e o estímulo sexual incondicionado (US) (cópula à ejaculação) fossem emparelhados. Assim, os pares CS-US ocorreram sob a influência da administração de naloxona. No segundo experimento, os pares CS-US ocorreram antes da administração de naloxona, e durante a fase de testes, quando a naloxona foi administrada, apenas o CS estava disponível para o indivíduo do sexo masculino. De facto, esta apresentação isolada de CS foi o caso de Miller e Baum (1987) também, e um efeito de naloxona foi relatado. Curiosamente, pode-se afirmar que, na maioria das situações de CPP, em que a naloxona foi encontrada para atenuar a aprendizagem sexual, o sujeito foi exposto ao CS sozinho. Nos estudos de Agmo e Berenfeld (1990), Agmo e Gomez (1993), Paredes e Martinez (2001) e Garcia-Horsman et al. (2008), a naloxona foi administrada e a cópula ocorreu antes de os indivíduos serem colocados na câmara CS. Então, por 30 min, os sujeitos foram expostos às sugestões da câmara sem exposição adicional a um parceiro sexual, mas ainda sob a influência do bloqueio de opióides pela naloxona. Só as apresentações de CS em condicionamento pavloviano são, naturalmente, chamadas de tentativas de extinção. Dos procedimentos de CPP mencionados acima, apenas no experimento 1 de Mehrara e Baum e nos procedimentos de CPP de Agustin-Pavon et al. (2008) foi administrada naloxona durante uma fase típica de aquisição de US pareado com CS e nenhum efeito significativo da naloxona foi relatado em nenhum dos casos. Os efeitos da naloxona no experimento 2 de Mehrara e Baum e Miller e Baum ocorreram claramente durante os testes de extinção, assim como indiscutivelmente foram seus efeitos nos outros experimentos CPP que acabamos de observar.
Assumindo que a naloxona não tem efeito durante os testes de aquisição emparelhados com CS-US, mas tem um efeito durante a extinção, os ensaios de CS isoladamente permitem que todos os dados de codornas sejam contabilizados. Em Riters et al. (1999), a naloxona não afetou o desempenho de um comportamento de aparência sexualmente condicionado. Em cada um desses ensaios, a abordagem da codorna macho para a janela CS foi reforçada pela exposição visual da galinha codorniz, conhecida por apoiar o comportamento de abordagem condicionado de Pavlovian (Holloway & Domjan, 1993b). Em Holloway e Jensen (1997) e em Holloway e Meerts (2003), testes diretos de aquisição após administração de naloxona não revelaram efeitos do bloqueio de opioides. Em todos os procedimentos de extinção (Holloway et al., 2004; Holloway et al. 2009; Holloway & Jensen, 1997; Holloway & Meerts, 2003), no entanto, a naloxona reduziu significativamente a resposta condicionada sexual ou facilitou significativamente e substancialmente a extinção.
A suposição de que o bloqueio de opioides afeta o comportamento sexual aprendido apenas pela mediação da extinção requer alguma modificação para explicar os resultados em outros artigos. O comportamento sexual condicionado é notavelmente resistente à extinção na ausência de administração de naloxona (ver Balthazart et al., 1995) Talvez, os opioides medeiam essa persistência de resposta sexual condicionada. Em testes de aquisição tradicionais, durante os quais o CS é rapidamente seguido pelo US sexual, não há necessidade de persistência. Responder ao CS é rapidamente seguido por uma oportunidade sexual. Em tentativas de extinção, o CS não é seguido pelos EUA e, portanto, se a resposta for continuar, um mecanismo perseverativo deve ser ativado. Os opioides podem fornecer este mecanismo, e bloquear sua atividade, portanto, deve interromper não apenas a resposta sexual condicionada durante a extinção, mas também durante longas exposições de CS seguidas por uma recompensa sexual e durante longos trechos de resposta instrumental recompensada por reforço sexual não primário. Isso é o que foi relatado e revisado aqui. O CS em um procedimento de câmara de dois níveis é o contexto da própria câmara. Nas três investigações de comportamento de mudança de nível antecipatório (van Furth & van Ree, 1994; van Furth e van Ree, 1996; van Furth, Wolterink-Donselaar, & van Ree, 1994), o rato macho passou 5 minutos na câmara antes da apresentação da fêmea. A resposta sexual, na forma do que parece ser um comportamento de busca geral (ver Domjan, Mahometa e Matthews na edição especial atual para uma discussão de uma abordagem de sistemas de comportamento para a aprendizagem sexual), deve persistir neste intervalo relativamente longo se a evidência de aprendizagem deve se desenvolver. A naloxona bloqueou esse aprendizado. Da mesma forma, no procedimento instrumental usado por Hughes et al. (1990), os sujeitos foram avaliados sobre o número de respostas feitas em um intervalo de tempo fixo para obter acesso a uma fêmea receptiva, uma medida clara de persistência, e a naloxona reduziu o número dessas respostas.
Assim, todos, exceto dois experimentos explorando o comportamento sexual masculino e dois experimentos explorando o comportamento sexual feminino, estão de acordo com as expectativas da interpretação de que os opioides mediam a persistência de responder diante do reforço sexual não retardado ou retardado. Curiosamente, todos eles envolvem a preferência do parceiro. É possível que a mediação opióide de mecanismos incondicionados ou de mecanismos condicionados não-sexuais seja responsável por esses achados. Por exemplo, no experimento CPP conduzido por Hughes et al. (1990), O CPP foi estabelecido contrastando a oportunidade de copular não com uma câmara vazia, mas com uma fêmea não receptiva. Talvez, os efeitos da naloxona em comportamentos não condicionados dirigidos à mulher não receptiva tenham sido suficientes para reduzir o valor relativo da mulher receptiva. A falta de um CPP aqui só pode ser interpretada como sugerindo uma quantidade igual de condicionamento apoiado tanto pela mulher receptiva quanto pela não receptiva, não uma ausência de condicionamento sexual. Os três casos restantes de resultados não consistentes com a presente interpretação foram todos relatados no mesmo laboratório e todos usaram um paradigma de acasalamento estimulado. Para os homens, esse ritmo deveria ser bastante específico para que o condicionamento ocorresse. Uma câmara de estimulação com um, mas não quatro orifícios foi necessária (Ismail, Gelez, Lachapelle, & Pfaus, 2009). À luz desse requisito peculiar, é difícil interpretar o achado de Ismail et al. (2009) que a naloxona bloqueou a aquisição de uma preferência ejaculatória condicionada por uma fêmea perfumada. Pode ser que a oportunidade para a mulher escapar periodicamente durante as sessões de acasalamento produzisse um estado que exigisse persistência. Também pode ser que a naloxona tenha interferido no processamento da nova e arbitrária informação de cheiro (para um exemplo relacionado, ver Kelley et al., 2002) de formas não relacionadas ao sexo. Questões semelhantes fazem a interpretação dos dois experimentos com sujeitos do sexo feminino em Coria-Avila et al. (2008) difícil. Para complicar ainda mais as coisas, apesar dos procedimentos inovadores (por exemplo, Meerts & Clark, 2009), precisamente o que as fêmeas acham gratificante sobre o acasalamento estimulado ainda está em questão. Isso inclui o próprio ritmo, como Meerts e Clark (2007) foram capazes de condicionar um CPP em ratos fêmeas sem permitir a estimulação. Em qualquer caso, uma investigação adicional é garantida.
É interessante notar que também foi relatado que a naloxona afeta a extinção, mas não a aquisição de respostas condicionadas em uma cepa de roedores para os quais o álcool é apetecível (Cunningham, Dickinson, & Okorn, 1995) Esses efeitos da naloxona em procedimentos de condicionamento usando álcool como reforçador podem estar relacionados à espécie e à cepa, no entanto (Bormann & Cunningham, 1997; Cunningham, Henderson, & Bormann, 1998) A naloxona também facilita a extinção do comportamento de pressão à alavanca recompensado com comida ou sacarose e tem impacto mínimo na resposta durante os testes de condicionamento recompensados (Norris, Perez-Acosta, Ortega, & Papini, 2009). Esses achados sugerem que a mediação da aprendizagem em situações de condicionamento sexual pelos opioides pode ser comum em outros sistemas de comportamento apetitivo.
A hipótese aqui apresentada de que, na aprendizagem sexual, os opiáceos mediam a persistência de responder em face do atraso ou não-reforço, tem características em comum com a distinção que foi feita entre "querer" e "gostar". Wanting foi caracterizado como o valor da motivação de incentivo mantida por um estímulo ausente de qualquer componente hedônico. Gostar, por outro lado, é o aspecto hedônico de uma apresentação de estímulo, o componente sensorial positivo que acompanha a entrega de recompensa (Berridge, 2004). Opioides têm sido implicados na mediação do desejo através de sua atividade na amígdala. Microinjeções de [D-Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enfalina (DAMGO), um agonista do receptor µ, na amígdala central resultaram em sniffing e mordidelas vigorosas de uma CS prevendo a entrega de pellets de sacarose. Microinjeções do GABAA agonista muscimol para inativar a região resultou no efeito oposto, abordagem reduzida, cheirar e beliscar o CS (Mahler & Berridge, 2009) Em um experimento intimamente relacionado, a atividade opióide no NAC demonstrou mediar os componentes de desejo e gosto em um paradigma de recompensa doce (Smith, Berridge, & Aldridge, 2011).
Se a administração de antagonistas de opióides nos experimentos de condicionamento sexual discutidos aqui interromper a motivação de incentivo para (querer) e / ou valor hedônico (gostar) de uma EC prevendo oportunidade sexual ou do próprio estímulo sexual, então certamente uma diminuição na resposta condicionada seria seja esperado. Esta diminuição, no entanto, não se limitaria a situações em que o CS não é seguido pelo estímulo sexual ou separado no tempo da recompensa sexual. No entanto, esse é o padrão visto nas investigações sobre a mediação opióide do comportamento sexual. Curiosamente, Smith, Berridge e Aldridge (2011) introduziu um componente de tempo para o estudo da mediação de opiáceos de querer e gostar de uma recompensa doce. Dois SCs foram usados, um distal no tempo para a apresentação do estímulo doce, um próximo. No sistema de recompensa doce, apenas as respostas à sugestão próxima foram afetadas pela manipulação da atividade opióide. Isso contrasta fortemente com as descobertas do sistema de recompensa sexual apresentada aqui. O pareamento temporal próximo de um CS com uma recompensa sexual não foi afetado pelas manipulações da atividade opióide (por exemplo, Holloway & Jensen, 1997; Holloway & Meerts, 2003; Mehrara e Baum, 1990), enquanto intervalos mais longos de recompensa sexual CS resultaram em respostas sensíveis ao bloqueio de opióides (por exemplo, van Furth & van Ree, 1994). Como tal, enquanto a literatura escassa que relata sobre a mediação opióide do comportamento sexual aprendido não pode descartar mudanças no querer e gostar sexual semelhantes àquelas detalhadas por Berridge e seus colegas no sistema de recompensa doce, uma terceira característica, 'persistindo' ” caracteriza plenamente o papel dos opióides na aprendizagem sexual.
Se a hipótese de que os opioides medeiam a persistência da resposta sexual condicionada na ausência de recompensa está correta, então várias previsões se seguem. Latências mais curtas entre os ataques de CS e apresentações sexuais dos EUA devem atenuar quaisquer efeitos que os antagonistas de opioides tenham durante a aquisição. Da mesma forma, os efeitos dos antagonistas devem aumentar à medida que o intervalo CS-US aumenta. Em procedimentos instrumentais, maiores efeitos da administração de antagonistas de opióides devem acompanhar intervalos mais longos e maiores contingências de razão. Em todos os procedimentos de condicionamento sexual apetitivo, os antagonistas de opióides devem facilitar a extinção, conforme relatado nos artigos analisados aqui. Mais experimentação programática é necessária para abordar essas previsões.
Conflito de interesse e financiamento
O autor não recebeu nenhum financiamento ou benefícios da indústria ou de outro lugar para conduzir essa revisão.
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*Kevin S. Holloway Departamento de Psicologia
Vassar College
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Poughkeepsie, NY12604, EUA
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