Redução da inibição e coordenação neuronal do córtex pré-frontal do adolescente durante o comportamento motivado (2011)

Introdução

A adolescência é um momento de adaptação à medida que se completam as transições físicas e psicossociais até a idade adulta (Arnett, 1999). Também é considerado um período de vulnerabilidade por coincidir com o início dos sintomas de vários problemas psiquiátricos importantes, incluindo transtornos de humor, esquizofrenia e abuso de drogas (Volkmar, 1996; Pine, 2002; Johnston et al., 2008). Nos últimos anos, estudos em adolescentes humanos e modelos animais descreveram mudanças relacionadas à idade na arquitetura do cérebro celular e molecular e disparidades nos efeitos farmacológicos de várias drogas (Lança e freio, 1983; Lança, 2000; Adriani e outros, 2004; Brenhouse e outros, 2008; Paus, 2010). As diferenças comportamentais relacionadas à idade também foram examinadas e são frequentemente focalizadas, embora o comportamento do adolescente tenda a ser bastante semelhante ao dos adultos na maioria dos contextos, com apenas modestas mudanças na capacidade de tomada de decisão a partir da metade da adolescência (Lança, 2000; Doremus-Fitzwater e outros, 2009; Figner et al., 2009; Cauffman et al., 2010). No entanto, os adolescentes podem processar eventos salientes de maneira diferente dos adultos. Por exemplo, um estudo recente observou uma maior expressão da proteína c-fos do adolescente do que no estriado dorsal e no núcleo accumbens após a exposição a uma sugestão de odor associado à recompensa (Friemel et al. 2010). Diferenças nas medidas da atividade neural e conectividade do córtex pré-frontal do adolescente (PFC) também foram descritas (Ernst et al., 2006; Galvan et al., 2006; Liston e outros, 2006; Geier et al., 2009; Uhlhaas e outros, 2009a). No entanto, pouco se sabe sobre a natureza precisa dessas disparidades relacionadas à idade no nível neuronal.

Para comparar diretamente o processamento dinâmico de neurônios corticais em adolescentes com o de adultos, registramos a atividade do potencial de campo unitário e local (LFP) do córtex orbitofrontal (OFC) de ratos, pois eles realizavam um comportamento motivado por recompensa. O OFC foi alvo por causa de seu papel central no processamento da expectativa de valor e evidência prévia de seu subdesenvolvimento em adolescentes (Schultz et al., 2000; Galvan et al., 2006; Schoenbaum e outros, 2009). A tarefa comportamental envolvia atuar sobre uma associação de ação-resultado aprendida (Sturman et al., 2010), que é um bloco de construção fundamental de comportamento motivado complexo. A simplicidade desta tarefa permitiu que as medidas comportamentais fossem muito semelhantes entre os grupos. Poderíamos, portanto, testar a hipótese de que, mesmo com desempenhos semelhantes de tarefas, o adolescente OFC codifica informações relevantes relacionadas à tarefa de forma diferente dos adultos. Caracterizar essas diferenças fundamentais de atividade neural - e fazê-lo no nível neuronal - é fundamental para identificar processos de desenvolvimento que possam estar associados ao aumento dos riscos neuropsiquiátricos da adolescência e para o futuro planejamento de estratégias de intervenção para prevenir e tratar tais problemas.

Materiais e Métodos

Comportamento

Ratos adultos e adolescentes foram testados num aparelho de caixa operante (Coulbourn Instruments, Allentown, PA) que continha uma luz de casa, um depósito de peletes que podia fornecer pílulas de alimentos (dextrose fortificada, 45 mg; Bio-serv, Frenchtown, NJ). calha de comida e três buracos de nariz puxados dispostos horizontalmente na parede oposta à calha de comida. Após 5-6 dias de recuperação cirúrgica, os animais foram levemente restritos a alimentos, passaram pela habituação ao aparato de testes comportamentais e começaram a treinar na tarefa comportamental, que foi previamente caracterizada (Sturman et al., 2010). Resumidamente, os ratos aprenderam a penetrar em um orifício central iluminado pelo nariz para estimular o pellet de alimentos. Os testes começaram com o aparecimento de uma luz de sinalização dentro do orifício central do nariz. Quando o rato entrou naquele buraco, a luz se apagou imediatamente e um único pellet foi entregue na calha de comida, que foi então iluminada. Picar o cocho da comida para receber o pellet desligou a luz do alimento e desencadeou um intervalo interjunção 5-s (Figura 1a). Cada sessão foi encerrada após os testes 100 ou a passagem do 30 min. Trabalhos anteriores demonstraram que esta tarefa pode ser rapidamente aprendida por adolescentes e adultos, com desempenho máximo esperado no terceiro dia de treinamento (Sturman et al., 2010). As principais medidas de desempenho da tarefa incluíam o número total de tentativas completadas durante cada sessão, a latência do estímulo ao puxão instrumental e a latência do puxão instrumental até a entrada de alimentos (recuperação de pellets). Medidas repetidas de idade × sessão ANOVAs foram realizadas em todas as medidas de resultado no SPSS (alfa = 0.05). Em todos os casos em que a suposição de esfericidade foi violada, as correções de limite inferior foram usadas para um ajuste de graus de liberdade maximamente conservador.

Figura 1

Posicionamentos de eletrodos, paradigma de tarefas e desempenho comportamental. A) Ratos adolescentes e adultos foram treinados em um paradigma de aprendizagem instrumental simples, no qual associaram um nariz-pokes (resposta instrumental) em um buraco claro com o subsequente ...

Análise eletrofisiológica

Os dados eletrofisiológicos foram analisados ​​com scripts escritos sob medida, executados em Matlab (Mathworks, Natick, MA), juntamente com a caixa de ferramentas chronux (Chronux.org) para análises de LFP e funções de variabilidade da taxa de disparo disponibilizadas por Churchland e colaboradores (http://www.stanford.edu/∼shenoy/GroupCodePacks.htm) (Churchland e outros, 2010). Em geral, a atividade neural foi bloqueada por tempo para eventos específicos da tarefa: estímulo inicial, resposta instrumental do nariz e entrada alimentar. Os rastreamentos de LFP brutos foram bloqueados por tempo para esses eventos de tarefa e os testes com artefatos de recorte foram excluídos antes da média. Exemplos de vestígios de voltagem de LFP bruto para adolescentes e adultos, com um único ensaio, durante o período em torno da armadura são apresentados (Figura suplementar 1) O espectro de potência média por tentativa de cada sujeito nos vários segundos em torno de cada evento de tarefa foi calculado por FFT. Isso foi feito usando 13 cones principais, um produto de largura de banda de tempo de 7 e uma janela móvel de abrangência de 1 s (em etapas de 250 ms). Esses parâmetros, comparados a outros que examinamos, permitiam uma resolução de frequência de aproximadamente 2 Hz, o que geralmente permitia vários bins de frequência em cada banda de interesse. Uma abordagem multitaper foi usada porque melhora as estimativas do espectrograma ao lidar com dados de série temporal não infinitosMitra e Pesaran, 1999), embora o uso de 1, 3 e 9 tenha levado a espectrogramas muito semelhantes. Cada escaninho de freqüência (linha) no espectro de energia foi normalizado em Z-escore para a potência espectral média durante o período da linha de base (uma janela 2-s iniciando 3 s antes da sugestão). Espectros de potência normalizados foram calculados para adolescentes e adultos.

Histogramas de taxa de disparo de tempo peri-evento foram produzidos para cada unidade em janelas em torno de eventos de tarefa. A taxa média de disparo do ensaio cruzado de cada unidade foi o escore Z normalizado para o período de referência. As unidades foram categorizadas como “ativadas” ou “inibidas” dentro das janelas de interesse com base em se sua atividade normalizada média continha três bins consecutivos de 50 ms com Z ≥ 2 ou Z ≤ -2, respectivamente. Esses critérios foram validados usando uma análise bootstrap não paramétrica no período de linha de base de cada unidade. Para cada unidade, a janela da linha de base foi amostrada aleatoriamente com substituição 10,000 vezes. A proporção de janelas de 2 s cuja atividade reamostrada atingiu os critérios de significância é uma medida da taxa de falsos positivos esperada para aquela unidade durante qualquer janela de 2 s. Isso levou a uma taxa geral de falsos positivos esperada de alfa = 0.0034 para todas as unidades de adolescentes e alfa = 0.0038 para todas as unidades de adultos. Esses alfas baixos indicam que a falsa categorização da unidade seria rara o suficiente para não impactar indevidamente as comparações estatísticas de proporções de categoria entre adolescentes e adultos. Para comparar o curso de tempo das respostas da unidade, a análise de categorização foi realizada com uma janela móvel em torno dos eventos de tarefa (tamanho da janela móvel de 500 ms em etapas de 250 ms). Para janelas de tempo de particular interesse para comparações estatísticas relacionadas à idade (por exemplo, no 1 s após a sugestão), análises de qui-quadrado foram realizadas, incluindo o número de unidades adulto e adolescente ativadas, inibidas e não significativas. Testes de qui-quadrado significativos foram seguidos por comparações post-hoc de proporções para cada categoria (por exemplo, unidades inibidas entre adolescentes e adultos) usando um teste Z para duas proporções (tabela 1). Trabalhos anteriores com este paradigma comportamental demonstraram que tanto adolescentes quanto adultos realizam a resposta instrumental em um máximo estável pela sessão 3 (Sturman et al., 2010) Portanto, exceto onde indicado de outra forma, as análises eletrofisiológicas são apresentadas para as sessões 3-6, ponto no qual a associação ação-resultado é bem aprendida por ambos os grupos. Aqui e em outros lugares, a hipótese nula foi rejeitada quando p <0.05.

tabela 1

Comparação da atividade de unidade de adolescente e adulto em janelas selecionadas com o tempo bloqueado para eventos de tarefas. Janelas de interesse são fechadas com tempo para a sugestão, poke instrumental (Poke) ou entrada no cocho de comida (FT). A proporção de adolescentes (Adol) e adultos ...

As análises da variabilidade da taxa de disparo foram calculadas como fatores Fano (variação da contagem de pico / média) usando uma janela móvel 80 ms em etapas 50 ms. Para cada unidade, a variação da contagem de picos e a contagem média de picos foram computadas em cada ponto de tempo. A inclinação da regressão relacionando variância e média para todas as unidades foi determinada em cada etapa da janela, fornecendo um fator de tempo do fator Fano ao redor dos eventos da tarefa. Para examinar se as mudanças observadas no fator Fano ao longo do tempo (e diferenças no fator Fano relacionadas à idade) foram devidas a mudanças na taxa média de disparo em vez de variância, realizamos uma técnica de correspondência média criada por Churchland e colegas de trabalho (Churchland e outros, 2010). Na primeira análise, realizamos a comparação de médias separadamente para as unidades de adolescentes e adultos. Essa técnica mantinha a constante média de distribuição da taxa de disparo em cada ponto de tempo, descartando aleatoriamente e repetidamente as unidades. As estimativas do fator Fano para cada ponto de tempo foram baseadas na média das iterações 10 desse processo. Este procedimento foi validado como uma abordagem eficaz para evitar artefatos devido a mudanças na taxa de disparos (Churchland e outros, 2010). Além disso, foi realizada uma análise separada de correspondência de médias, na qual o histograma de taxa de disparo médio mais comum foi usado tanto ao longo do tempo dentro de uma faixa etária (como acima) como também entre grupos etários. A observação de fatores semelhantes de Fano bruto e de correspondência média confirmaria que os intervalos de tempo e as diferenças relacionadas à idade no fator Fano refletiam a variabilidade do tempo de pico e não eram meramente artefatos de diferenças na taxa média de disparo. Fatores de Fano adolescentes e adultos foram estatisticamente comparados usando testes de soma de postos em Matlab.

Consistentes

Potenciais de Campo Local

O registro eletrofisiológico de LFPs, uma medida pensada para refletir a atividade de aferentes regionais, revelou padrões um pouco semelhantes para adolescentes e adultos em grande parte da tarefa, com notáveis ​​diferenças no poder espectral imediatamente após a entrada alimentar para receber reforçamento (Figura 2a). Naquela época, os adultos exibiam maior potência alfa (8-12 Hz) e beta (13-30 Hz). A potência teta (4-7 Hz) e baixa gama (31-75 Hz) foram semelhantes entre os grupos, enquanto os adolescentes apresentaram maior potência gama (76-100 Hz) do que os adultos (Figura 2b).

Figura 2

LFPs OFC adolescentes e adultos durante as sessões 3-6. A) Os espectros de potência de LFP para adolescentes e adultos nas janelas em torno dos principais eventos de tarefas foram normalizados para o período de linha de base (3 para 1, segundo antes do início do sinal) para cada frequência. O curso do tempo de normalizado ...

Análise Fatorial Fano

Diferenças relacionadas à idade foram observadas na variabilidade da taxa de disparo associada a eventos específicos da tarefa. O fator Fano, que é a inclinação da relação entre a variação da contagem de pontos e a média da contagem de pontos (Churchland et al. 2010), foi calculado para examinar a variabilidade do tempo de pico nos ensaios (Figura 3) Adolescentes (8 ratos 265 unidades) tiveram fatores de Fano significativamente maiores do que os adultos (4 ratos 184 unidades) durante as sessões 3-6 (comparações realizadas com testes de soma de classificação) durante o período de linha de base de 2 s Z = 6.90, p <0.01, em um Janela de 1 segundo imediatamente após a dica de início da tentativa Z = 5.48, p <0.01, em uma janela de 1 s centrada em torno da resposta instrumental Z = 3.12, p <0.01, e no um segundo que leva à recuperação do reforço Z = 3.77 , p <0.01 (Figura 3). Como os cálculos do fator Fano dependem do tamanho da janela e da etapa, variamos esses parâmetros no período em torno do estímulo instrumental para demonstrar que, embora a magnitude e a suavidade dos cálculos sejam afetadas, permanecem as diferenças gerais no tempo e na idade (Figura suplementar 2) Realizámos uma técnica de correspondência de médias (Churchland et al. 2010) para manter a taxa média de disparo aproximadamente constante ao longo do tempo, de modo que as mudanças na taxa de disparo temporal não obscureceriam nossa interpretação do fator Fano como medida de variabilidade (Figura Suplementar 3a). Igualmente igualamos as distribuições da taxa de disparos entre grupos etários (Figura Suplementar 3b). Os fatores Raw do Fano foram muito semelhantes aos computados com o método de comparação de médias, confirmando que o tempo-curso do fator Fano observado reflete a variabilidade no tempo de pico, independentemente da dinâmica média da taxa de disparo. Uma exceção a isso foi após a recuperação de reforços, quando adultos exibiram maiores fatores de Fano bruto (Figura 3). Essa diferença deveu-se, pelo menos em parte, às mudanças na taxa média de disparo, uma vez que não houve diferença estatisticamente significativa nos fatores Fano correspondentes à média durante esse período (Figura suplementar 3). Essas descobertas indicam que eventos salientes levam a uma redução na variabilidade do tempo de pico para adolescentes e adultos, e que, curiosamente, o tempo de pico neural de OFC em adolescentes é geralmente mais variável do que o de adultos durante grande parte da tarefa. Considera-se que as reduções do factor Fano impulsionadas pelos estímulos são uma propriedade geral da arquitectura cortical (Churchland et al. 2010). Assim, fatores mais altos de Fano podem sugerir uma tendência intrínseca para que o tempo de pico seja menos rigorosamente controlado no OFC de adolescentes em comparação aos adultos.

Figura 3

Análise fatorial de Fano comparando variabilidade na taxa de disparos entre adolescentes e adultos. O fator Fano é a inclinação da variância de contagem de pico de tentativa a experiência e a média da contagem de pontos para todas as unidades. Usando uma janela deslizante, essa estimativa de variabilidade foi calculada em pontos de tempo ...

Atividade de Unidade

A análise da atividade neural de unidade única durante a tarefa revelou diferenças substanciais específicas do evento entre adolescentes e adultos. Durante a sessão 1, antes de aprender as associações ação-resultado, a atividade da unidade mudou pouco para os eventos de tarefa em qualquer grupo. Uma vez que a tarefa foi bem aprendida (sessões de treinamento 3-6), no entanto, os eventos de tarefa eliciaram padrões consistentes de atividade neural (Figura 4). As taxas de disparo normalizadas da linha de base de cada unidade bloqueadas por tempo para eventos de tarefas são mostradas em Figura 5a, ilustrando o alcance e a extensão da atividade neural fásica. Em adultos (ratos 4, unidades 184), mas não adolescentes (ratos 8, unidades 265), a atividade média foi reduzida na pista e precedendo a resposta instrumental (Figura 5b). Após a resposta, a atividade populacional normalizada de ambos os grupos caiu de forma semelhante, com adolescentes recuperando mais que os adultos. Em torno do tempo de reforço, a atividade da população aumentou, com adultos atingindo um pico mais cedo e em um nível mais baixo do que os adolescentes. A atividade máxima do adolescente foi alcançada no momento da alimentação ao longo da entrada; em que ponto a atividade média dos adultos era muito menor. Embora muito poucos em número para tirar uma conclusão forte, adolescentes internados (n = 8 unidades) e adultos (n = 5) putativo rápido spiking (FS) exibiram um padrão geral semelhante de atividade em torno de eventos de interesse como a população geral de unidades durante as sessões 3 - 6 (Figura suplementar 4Comparações da proporção de atividade fásica excitatória e inibitória para eventos de tarefasFigura 5c) geralmente revelou respostas inibitórias reduzidas e respostas excitatórias semelhantes ou aumentadas em adolescentes. Nos 1 s seguindo a sugestão, os adultos tiveram uma proporção significativamente maior de unidades inibidas do que os adolescentes com proporções comparáveis ​​de unidades ativadas (tabela 1). Após a resposta instrumental, quando adolescentes e adultos apresentaram reduções similares na atividade populacional, observaram-se proporções semelhantes de unidades ativadas e inibidas. Uma análise de categorização de janela móvel, usada para visualizar o curso do tempo de recrutamento neural, demonstrou que, em torno da resposta instrumental, as unidades inibidas de adultos tornaram-se inibidas mais precocemente e sofreram mais tempo que em adolescentes (Figura 5c) Isso é confirmado examinando as proporções de unidades inibidas em janelas de tempo 0.5 s antes e 1 - 1.5 s após a resposta instrumental (tabela 1) Embora as unidades ativadas para adultos também pareçam ser recrutadas antes das dos adolescentes, essas diferenças não foram estatisticamente significativas. As proporções de unidades categorizadas como ativadas e inibidas diferiram substancialmente em torno do reforço, com adultos tendo maiores proporções de unidades inibidas e adolescentes tendo maiores proporções de unidades ativadas. Por 0.5 - 1 s após o reforço, não houve diferenças relacionadas à idade na categorização da unidade. Esses achados demonstram que, embora proporções semelhantes de unidades de adolescentes e adultos possam ser ativadas ou inibidas em momentos diferentes (por exemplo, cutucada instrumental), durante grande parte da tarefa os adolescentes tinham proporções menores de unidades inibidas.

Figura 4

Taxa de demissão normalizada de linha de base média + 1 sem (sombreamento) para todas as unidades de adulto e adolescente, tempo bloqueado para eventos de tarefa durante cada uma das seis sessões. A mediana da taxa de disparo em toda a tarefa para todas as unidades de adolescentes foi de 4.66Hz e todas as unidades de adultos foram 5.18Hz. ...

Figura 5

População de OFC fásica e atividade de unidade única durante as sessões 3-6. A) Os gráficos de calor representam a taxa de disparo normalizada da linha de base para cada unidade de adolescente (n = 265; gráficos superiores) e adulto (n = 184; gráficos inferiores). Cada linha é a atividade de uma unidade individual ...

Discussão

Tanto na população como nos níveis de unidade única, o adolescente OFC processou comportamentos motivados por recompensas de maneira diferente da dos adultos, com a distinção mais proeminente sendo reduções menos pronunciadas dos adolescentes na atividade neural durante a recompensa e outros eventos salientes. Os adolescentes também exibiram maior variabilidade no tempo de pico em grande parte da tarefa. Durante o reforço, além de menos reduções na atividade, houve uma proporção maior de unidades de adolescentes que aumentaram sua atividade, assim como diferenças de poder de LFP alfa, beta e gama em comparação aos adultos. É importante que essas diferenças no processamento neural relacionadas à idade tenham sido observadas, embora o desempenho da tarefa tenha sido semelhante, o que indica que essas diferenças não refletem simplesmente uma confusão comportamental (Schlaggar et al., 2002; Yurgelun-Todd, 2007). Mesmo que a adição de outros participantes revelasse diferenças comportamentais durante o treinamento inicial, tanto adolescentes como adultos realizaram a tarefa em um nível máximo a partir da terceira sessão. Nossas análises eletrofisiológicas focalizaram essas sessões posteriores, quando a associação ação-resultado foi bem aprendida por ambos os grupos. Escolhemos uma tarefa comportamental que, embora simples o suficiente para ser aprendida no curto período de tempo da adolescência em ratos, poderia ser considerada um bloco básico de comportamento motivado mais complexo. Assim, essas descobertas indicam que, mesmo quando os adolescentes desempenham o mesmo comportamento motivado que os adultos, sua codificação neural de eventos marcantes e a eficiência de processamento aparente (no que se refere à variabilidade de tempo de pico) diferem fundamentalmente.

Os neurônios adolescentes tenderam a ter uma atividade menos reduzida do que os adultos durante eventos comportamentais importantes, como o estímulo inicial, antes da resposta instrumental e antes e durante a recompensa. Tais diferenças relacionadas à idade podem ser devidas a uma menor inibição neuronal da OFC nesses momentos. A inibição neuronal desempenha um papel crítico na sincronização da atividade oscilatória (Fries e outros, 2007; Cardin et al., 2009; Sohal et al., 2009), controlando o tempo de pico preciso e melhorando a eficiência da comunicação neuronal (Buzsaki e Chrobak, 1995). Tais oscilações, medidas com EEG e LFP, são flutuações rítmicas na excitabilidade neuronal, que refletem as interações das propriedades celulares e dos circuitos intrínsecos (Buzsaki e Draguhn, 2004), que ajusta o tempo de saída do pico (Fries, 2005). A sincronia de oscilações pode fornecer um canal para a comunicação de grupos neuronais (Fries, 2005), e pode ser central para a ligação perceptual e outros processos (Uhlhaas e outros, 2009b). Medidas de sincronia neuronal em bandas de frequências específicas correlacionam-se com o desempenho cognitivo em numerosos contextos (Basar et al., 2000; Hutcheon e Yarom, 2000) e são reduzidos em vários estados patológicos, como a esquizofrenia (Uhlhaas e cantor, 2010). Uhlhaas e colegas encontraram diferenças nas oscilações do EEG relacionadas à tarefa entre adolescentes humanos e adultos (Uhlhaas e outros, 2009a). Consistente com esses achados, encontramos menores aumentos no poder alfa e beta na OFC de adolescentes durante o reforço. Essas bandas de frequência são consideradas importantes para a comunicação neural em longas distâncias (Pfurtscheller et al., 2000; Brovelli e outros, 2004; Klimesch et al., 2007), que poderia ser menos eficiente em adolescentes. Esta interpretação é consistente com estudos que mostram que a conectividade funcional muda de mais local para mais distribuída através do desenvolvimento (Fair et al., 2009; Somerville e Casey, 2010).

Também observamos diferenças relacionadas à idade na variabilidade da taxa de disparos entre os ensaios, avaliada usando uma análise fatorial de Fano. Trabalhos recentes demonstraram que, em muitas regiões corticais, a atividade de aumento de neurônios é estabilizada por estímulos ou comportamento instrumental, como refletido em fatores de Fano reduzidos (Churchland e outros, 2010). De fato, observamos que, no OFC, o comportamento instrumental, a abordagem / antecipação de recompensa e o reforço (em adultos) levaram a reduções em nossa medida de variabilidade da taxa de disparos. As maiores reduções na variabilidade ocorreram quando os ratos realizaram a resposta instrumental e no período anterior ao reforçamento. Uma maior variabilidade da taxa de disparo seria esperada se o tempo de atividade neural fásica fosse menos rigidamente controlado, como pode ser o caso na OFC dos adolescentes. Os adolescentes apresentaram maiores fatores de Fano que os adultos em grande parte da tarefa, com exceção do período de 1-s imediatamente após a entrada de alimentos. Esses resultados indicam que os adolescentes tendem a ter maior variabilidade na taxa de disparos, o que pode sugerir uma redução na eficiência na codificação neural. Ou seja, os maiores fatores de Fano indicam que os neurônios adolescentes do OFC codificam os mesmos eventos salientes com mais variabilidade, de tentativa a tentativa, o que poderia significar menores relações sinal-ruído no código de taxa correspondente comparado com o dos adultos. Isso é consistente com a descoberta de que os potenciais relacionados a eventos de crianças e adolescentes têm menores relações sinal-ruído do que os adultos, o que pode ser devido à “instabilidade intraindividual” das regiões do cérebro que produzem esses sinais (Segalowitz et al., 2010). Assim como a inibição neural é crítica para as oscilações de arrastamento, as redes inibitórias fornecem um tempo preciso para o aumento das células principais (Buzsaki e Chrobak, 1995). Assim, pode existir uma conexão entre a tendência de as unidades adolescentes exibirem menos inibição fásica a eventos salientes e a maior variabilidade da taxa de disparos de unidades adolescentes. Devemos expressar cautela, no entanto, que tal conexão não seja provavelmente direta, pois o momento das maiores disparidades dos fatores de Fano não foi também o momento das maiores diferenças na inibição fásica.

Grandes mudanças neurodesenvolvimentais ocorrem durante a adolescência. Existe uma redução na massa cinzenta e aumento da massa branca durante este período (Benes e outros, 1994; Paus et al., 1999; Paus et al., 2001; Sowell e outros, 2001; Sowell e outros, 2002; Sowell e outros, 2003; Gogtay et al., 2004). Os receptores para vários neuromoduladores, como a dopamina, são expressos em níveis mais altos em adolescentes do que em adultos em CPF e gânglios basais (Gelbard et al., 1989; Lidow e Rakic, 1992; Teicher e outros, 1995; Tarazi et al., 1999; Tarazi e Baldessarini, 2000). Em ratos anestesiados, a atividade neural espontânea de neurônios dopaminérgicos é maior em adolescentes do que juvenis ou adultos (McCutcheon e Marinelli, 2009). Em cortes corticais, os efeitos de ativação de um agonista do receptor de D2 da dopamina estão presentes apenas no final da adolescência ou no início da idade adulta, momento em que uma mudança repentina é observada (Tseng e O'Donnell, 2007). A expressão dos receptores NMDA nos neurônios de crescimento rápido (FS) também muda dramaticamente no CPF dos adolescentes. A maioria dos interneurônios adolescentes da SF não exibe correntes mediadas por receptores NMDA sinápticos. As células que as exibem apresentam uma relação NMDA: AMPA muito reduzida (Wang e Gao, 2009). Estes estudos demonstram diferenças fundamentais na arquitetura e fisiologia das regiões do cérebro e transmissores adolescentes associadas a comportamentos motivados e vulnerabilidade psiquiátrica. O presente estudo, que é de nosso conhecimento o primeiro a usar o registro eletrofisiológico extracelular em animais adolescentes acordados, comportando-se, avança a relevância funcional desses achados celulares e moleculares, demonstrando que a atividade neural relacionada à tarefa é fundamentalmente diferente em adolescentes durante o processamento de eventos.

Estudos com ressonância magnética humana descobriram que os adolescentes processam a recompensa e a antecipação da recompensa de maneira diferente dos adultos em um nível regional de maior escala (Ernst et al., 2005; Galvan et al., 2006; Geier et al., 2009; Van Leijenhorst e outros, 2009). As explicações atuais para algumas vulnerabilidades comportamentais do adolescente incluem a noção de que o CPF é “subdesenvolvido” em termos de sua atividade e / ou sua conectividade funcional e modulação de estruturas subcorticais (Ernst et al., 2006; Casey et al., 2008; Steinberg, 2008). O presente estudo constata que as diferenças desenvolvimentais são observáveis ​​mesmo durante o comportamento básico motivado por recompensa, e são fundamentalmente manifestadas no nível de unidade única por uma propensão reduzida para a redução da atividade neural na OFC adolescente para a maioria, mas não todos, eventos salientes. Embora o trabalho futuro seja necessário para estabelecer tal conexão, as diferenças no nível de unidade única nas proporções de respostas inibitórias podem ser a fonte de algumas das diferenças adolescentes observadas no poder oscilatório e na variabilidade do tempo de pico. Por causa da importância da inibição no controle do tempo exato de picos, arrastando oscilações e, assim, facilitando a comunicação eficiente de grupos neuronais (Buzsaki e Chrobak, 1995; Fries e outros, 2007), a redução da inibição do CPF na adolescência é consistente com a observação de diferenças em grande escala no processamento cortical observadas neste estudo e em outras. No entanto, a tendência de os adolescentes terem menos reduções na atividade da unidade em torno de eventos salientes pode resultar de menores reduções na atividade de aferentes excitatórios, bem como redução da inibição.

A atividade inibitória cortical alterada pode influenciar a inibição comportamental (Chudasama et al., 2003; Narayanan e Laubach, 2006) e tem sido associada a alguns estados patológicos (Chamberlain et al., 2005; Lewis et al., 2005; Behrens e Sejnowski, 2009; Lewis, 2009). Por exemplo, indivíduos com esquizofrenia reduziram a expressão de mRNA de GAD67, uma enzima envolvida na síntese do neurotransmissor inibitório GABA (Akbarian et al., 1995). Os doentes com esquizofrenia também reduziram os cartuchos de axónios imunorreactivos transportadores de membrana GABA (GAT-1) no PFC (Woo e outros, 1998). Isto é de particular relevância para a pesquisa em adolescentes, pois os cartuchos imunorreativos GAT-1 (que também são imunorreativos à parvalbumina) atingem o pico pouco antes da adolescência e depois sofrem uma redução dramática no final da adolescência (Cruz et al., 2003), o tempo típico de início da esquizofrenia. O trabalho futuro que delineia a fonte precisa da atividade fásica relacionada à idade durante o desenvolvimento normal pode ser diretamente relevante para a fisiopatologia e o tempo sintomático das doenças psiquiátricas que surgem durante a adolescência.

Material suplementar

Agradecimentos

Referências