Períodos sensíveis de abuso de substâncias: risco inicial de transição para a dependência (2017)

Dev Cogn Neurosci. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2017 Jun 20.

Dev Cogn Neurosci. 2017 Jun; 25: 29 – 44.

Publicado on-line 2016 Oct 29. doi: 10.1016 / j.dcn.2016.10.004

PMCID: PMC5410194

NIHMSID: NIHMS826448

Sumário

O uso precoce de substâncias por adolescentes aumenta drasticamente o risco de transtorno do uso de substâncias ao longo da vida (SUD). Um período sensível ao adolescente evoluiu para permitir o desenvolvimento de traços de risco que ajudam na sobrevivência; hoje, isso pode se manifestar como uma vulnerabilidade às drogas de abuso. O uso inicial da substância interfere no desenvolvimento neurológico em curso para induzir alterações neurobiológicas que aumentam ainda mais o risco de DUS. Embora muitos indivíduos usem drogas recreativas, apenas uma pequena porcentagem de transição para o SUD. Teorias atuais sobre a etiologia do vício podem fornecer insights sobre os fatores de risco que aumentam a vulnerabilidade do uso recreativo precoce ao vício. Com base no trabalho de outras pessoas, sugerimos que o risco individual de SUD emerge de um PFC imaturo combinado com hiper-reatividade de saliência de recompensa, hábitos e sistemas de estresse. A identificação precoce dos fatores de risco é fundamental para reduzir a ocorrência de DUS. Sugerimos intervenções preventivas para o DUS que podem ser adaptadas aos perfis de risco individuais e / ou implementadas amplamente, antes do período sensível do adolescente, para maximizar a resiliência ao desenvolvimento da dependência de substâncias. As recomendações para futuras pesquisas incluem um enfoque nos períodos juvenil e adolescente, bem como nas diferenças entre os sexos, para entender melhor os riscos precoces e identificar as prevenções mais eficazes para o uso de substâncias psicoativas.

Palavras-chave: Abuso, Adolescência, Dependência, Dependência de substância, Períodos sensíveis, Vulnerabilidade

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1. Introdução

A adolescência é um período de desenvolvimento que evoluiu para maximizar a sobrevivência e a aptidão reprodutiva. A adolescência é definida pela maturação das características sexuais secundárias e pelo desenvolvimento de comportamentos psicológicos e sociais semelhantes aos dos adultos (Bereczkei e Csanaky, 1996; Sisk et al., 2003; Surbey, 1998). A tomada de riscos e a subsequente experimentação de drogas durante este período de desenvolvimento aumentam a probabilidade de desenvolver um vício ao longo da vida. O Inquérito Nacional 2010 – 2011 sobre o Uso de Substâncias e Saúde relata uma estimativa de 16.6% de 25.1 milhões de adolescentes nos EUA com idade de 12 – 17 beberam álcool ou experimentaram drogas ilícitas pela primeira vez (SAMHSA, 2012). Esta estatística representa aproximadamente 4 milhões de adolescentes que estão em maior risco de desenvolver dependência de substâncias. No entanto, os adolescentes que iniciam o uso de substâncias antes da idade de 14 estão em maior risco de dependência de substâncias (FIG. 1) e têm uma taxa de prevalência 34% de utilização de substâncias durante a vida (Grant, 1998; SAMHSA, 2015a,b). À medida que os indivíduos continuam a amadurecer entre os anos 13 e 21, a probabilidade de abuso e dependência de substâncias durante a vida diminui 4-5% para cada ano em que o início do uso da substância é retardado (Grant, 1998; SAMHSA, 2015a,b), sugerindo ainda que o uso precoce de drogas transmite o maior risco. Embora seja provável que indivíduos que iniciam o uso de substâncias precoces tenham uma predisposição subjacente para o uso (Robins, 1984), os fatores de risco individuais podem interagir com um estado de vulnerabilidade maturacional específico, conhecido como período sensível, para aumentar substancialmente o risco de dependência. Aqui, integramos o que se sabe sobre o desenvolvimento do adolescente com as teorias existentes sobre a etiologia do DUS para informar os esforços de prevenção.

FIG. 1

O início precoce do uso de substâncias aumenta o risco de abuso ou dependência de substâncias. O abuso ou dependência de substâncias entre pessoas com idade igual ou superior a 18 (barras pretas) é traçado por idade no primeiro uso de substância para A) nicotina, B) álcool e C) drogas ilícitas ...

O transtorno por uso de substâncias é caracterizado pelo desejo por drogas e perda de controle sobre o consumo de drogas, incluindo quantidades excessivas de tempo gasto na busca ou uso do medicamento e uso continuado, apesar das consequências negativas. As conseqüências do DUS envolvem uma falha no cumprimento das obrigações de trabalho, escola e casa, e o desenvolvimento de problemas sociais e interpessoais, danos físicos ou psicológicos, e sintomas de tolerância e abstinência (APA, 2013; NIDA, 2014). Enquanto muitos adolescentes experimentam drogas, a transição para a dependência é marcada pelo uso compulsivo e habitual de substâncias (Everitt et al., 2008; Volkow e Fowler, 2000). Na presente revisão, usamos o termo dependência ou dependência de substância em referência a formas mais graves de DUS, que são caracterizadas pela busca crônica de drogas e uso de drogas (APA, 2013; NIDA, 2014).

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2. Uma compreensão evolutiva dos comportamentos de risco dos adolescentes

Para entender como o cérebro em desenvolvimento pode se tornar vulnerável a drogas de abuso durante a adolescência, primeiro nos voltamos para a evolução e o papel adaptativo da recompensa e dos comportamentos relacionados ao risco. Nosso princípio é que as estratégias adaptativas do adolescente, que evoluíram para a sobrevivência, manifestam-se hoje como comportamentos de risco que podem ser comutados ao transtorno do uso de substâncias (TUS) em indivíduos vulneráveis. A adolescência é um período maturacional exclusivo dos mamíferos, durante o qual a puberdade ocorre antes que o crescimento periférico e neurológico esteja completo (Bogin e Smith, 1996). Hormônios gonadais liberados durante a puberdade estimulam o desenvolvimento de comportamentos sociais adultos (Bogin e Smith, 1996). O estágio adolescente permite que os indivíduos pratiquem habilidades físicas e sociais mais complexas antes que a idade adulta seja alcançada, para aumentar a sobrevivência e a aptidão reprodutiva (Bogin e Smith, 1996; Darwin, 1871).

Os comportamentos que surgiram durante a adolescência para promover a sobrevivência e a reprodução podem não ser mais adaptativos, mas, em vez disso, podem aumentar a probabilidade de um indivíduo experimentar, usar e se tornar dependente de drogas (Bardo et al., 1996; de Wit, 2009; Hester e Garavan, 2004; Kreek et al., 2005; Naneix et al., 2012; Potvin e outros, 2014; Vonmoos et al., 2013). Por exemplo, a agressão e a tomada de riscos nos homens podem ser uma estratégia competitiva que aumenta a capacidade reprodutiva aumentando as oportunidades de acasalamento e a diversidade genética (Gluckman e Hanson, 2006). No entanto, os dados do Estudo Epidemiológico Nacional do Álcool e Condições Relacionadas (uma pesquisa com n = 43,084 indivíduos 18 anos e mais velhos) mostra que o comportamento violento aumenta o risco de SUD 2.42 vezes (Schwartz et al., 2015). Outros traços, incluindo hiperatividade, busca por novidades e impulsividade foram vantajosos para os primeiros seres humanos, promovendo a exploração do ambiente e a aquisição de recursos (Bjorklund e Pellegrini, 2000), mas também estão associados ao abuso de substâncias (Belin et al., 2008; Gruber et al., 2014; Khurana et al., 2013; Mitchell et al., 2014; Sonntag et al., 2014; Volkow et al., 1999).

O início precoce da puberdade pode representar um fator de risco único para o abuso de substâncias devido ao início precoce dos comportamentos de risco do adolescente. Como factor de risco, a puberdade precoce é particularmente preocupante para as mulheres, que em média amadurecem até dois anos antes do que os homens (Curtidor, 1962). O início precoce da puberdade está associado ao início precoce e ao aumento da freqüência de uso de nicotina e álcool em adolescentes do sexo masculino e do sexo feminino (Harrell et al., 1998; Patton e outros, 2004; Wilson et al., 1994). Atualmente, a puberdade ocorre em idades cada vez mais precoces, até 3 anos antes do que 100 anos atrás (Gluckman e Hanson, 2006) O início mais precoce foi atribuído a uma série de fatores, incluindo nutrição melhorada, taxas mais baixas de doenças na infância, mortalidade precoce reduzida, exposição a hormônios de crescimento por meio do leite de vaca, outras toxinas desreguladoras do sistema endócrino (ou seja, bisfenol A), polimorfismos genéticos e obesidade infantil (Gluckman e Hanson, 2006; Parent et al., 2011; Surbey, 1998). Independentemente da causa, a puberdade de início precoce resultou em lacunas cada vez mais amplas entre a maturidade cognitiva e reprodutiva de um indivíduo (Hawley, 2011). Em alguns casos, as intervenções destinadas a limitar os fatores que aceleram a puberdade podem, portanto, ser protetoras contra o risco de DUS (Houben et al., 2011).

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3. Vantagens e limitações dos estudos em animais

Modelos animais, em particular roedores, representam uma oportunidade para investigar a contribuição de fatores de risco comportamentais e biológicos para a dependência de substâncias. Ambiente, genética e neurobiologia podem ser manipulados em animais de laboratório para determinar contribuições mecanicistas para respostas individuais a drogas de abuso (Anker e Carroll, 2010; Brenhouse e outros, 2008; Sonntag et al., 2014; Wong e Marinelli, 2016). Mais amplamente, os comportamentos relacionados à dependência de substâncias podem ser estudados sistematicamente usando paradigmas de condicionamento de lugares ou autoadministração.

Existem limitações para estudos com animais. O período relativamente breve da adolescência em roedores (Lança, 2000) permite avaliações rápidas (dias / semanas em roedores versus meses / anos em humanos), mas requer testes rápidos para estudar o abuso de substâncias. O local de condicionamento analisa as preferências dos animais por um ambiente associado a medicamentos ao longo dos dias 4-12 (Brenhouse e Andersen, 2008; Crawford et al., 2011; Schramm-Sapyta e outros, 2009; Zakharova et al., 2009b). No entanto, no local, o acondicionamento do medicamento não é contingente, isto é, os medicamentos são administrados pelo experimentador. Em contraste, os paradigmas de autoadministração permitem que os roedores respondam voluntariamente a medicamentos, permitindo a avaliação de comportamentos de busca de drogas e de consumo de drogas, mas requerem semanas a meses de treinamento (Anker e Carroll, 2010; Doherty e Frantz, 2012; Levin e outros, 2003, 2007; Perry e outros, 2007; Wong et al., 2013; Wong e Marinelli, 2016). Estudos de drogas em ratos adolescentes versus ratos adultos são revisados na Seção 5.2.2. Outra limitação dos estudos em animais é que primatas não humanos, e particularmente roedores, não exibem griificação cortical tão complexa quanto os humanos (Ongur e Price, 2000). No entanto, trabalhando dentro das limitações dos modelos animais, os estudos de medicamentos podem ser projetados para estudar estágios distintos de exposição para identificar períodos sensíveis de risco para DUS.

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4. Períodos sensíveis de abuso de substâncias

Períodos sensíveis são estágios quando um indivíduo é mais sensível a informações ambientais específicas ou pode mais facilmente adquirir um comportamento relativo a outros estágios de desenvolvimento (Knudsen, 2004). Como mostrado em FIG. 1, o uso precoce da substância (antes da idade 14) está associado ao maior risco de desenvolver DUS (Grant, 1998; SAMHSA, sugerindo que o conceito de períodos sensíveis se aplica à toxicodependência (Andersen, 2003, 2005). Exemplos bem conhecidos de períodos sensíveis no desenvolvimento incluem aquisição de segunda língua e habilidades musicais e atléticas. Por exemplo, as crianças conseguem mais facilmente a fluência em uma segunda língua e adquirem habilidades musicais e atléticas do que os adultos (Bailey e Penhune, 2012; Johnson e Newport, 1989; USAA, 2011). A aquisição precoce de habilidades musicais e de linguagem está associada ao aumento da densidade da substância cinzenta cortical e à conectividade da substância branca no corpo caloso em comparação à aquisição de habilidades posterior (Mechelli et al., 2004; Steele et al., 2013). Estas e outras observações sugerem que períodos sensíveis resultam de plasticidade elevada no cérebro (Knudsen, 2004). A ativação repetida de um circuito neural durante um período sensível produz aumentos duradouros na responsividade desses circuitos ao estímulo da entrada ambiental (Knudsen, 2004). O uso de drogas durante um período sensível pode, portanto, ter um impacto importante a longo prazo sobre o desenvolvimento neural.

4.1. Evidência de períodos sensíveis de abuso de substâncias em humanos

Evidências indicam que a exposição ao medicamento a partir do início da adolescência pode aumentar o risco de DUS a longo prazo (Chambers et al., 2003; Grant, 1998). Fatores de risco predisponentes, incluindo impulsividade, exposição à adversidade precoce ou outras condições pré-existentes (como transtorno do déficit de atenção e hiperatividade [transtorno do déficit de atenção e hiperatividade] e transtorno de conduta) podem levar ao início precoce do uso de drogas se não tratados (Enoch, 2011; Mannuzza et al., 2008; Verdejo-Garcia et al., 2008). No entanto, indivíduos com TDAH que recebem tratamento precoce mostram as mesmas taxas elevadas de DUS relacionadas à idade do que os controles da comunidade pareados por idade (Mannuzza et al., 2008; Steinhausen e Bisgaard, 2014; Wilens e outros, 2003). Em outras palavras, a medicação não parece aumentar o risco de uso de substâncias quando iniciada precocemente (Molina et al., 2013; Volkow e Swanson, 2008) Embora esses resultados anteriores tenham sido mostrados em estudos longitudinais, estudos transversais demonstram uma relação diferente entre impulsividade e uso de maconha, de modo que o uso precoce (<16 anos de idade) pode estar associado a impulsividade elevada (Gruber et al., 2014). Estudos epidemiológicos indicam ainda que o uso adolescente de álcool, maconha e cocaína adolescente aumenta o risco de dependência de substâncias (Wagner e Anthony, 2002). Achados como estes levantam mais questões - o uso precoce de drogas leva à impulsividade? Diferentes drogas têm diferentes efeitos a longo prazo no cérebro e subsequente vulnerabilidade do SUD? A futura iniciativa ABCD do NIH (abcdstudy.org) ajudará a responder a algumas dessas questões relacionadas à exposição precoce a medicamentos.

Desenglarar a causa e efeito do DUS de fatores de risco individuais é difícil devido a substratos neurais compartilhados. As redes de adolescentes que estão na base dos fatores de risco de impulsividade são as mesmas que as afetadas por drogas ilícitas (Nees et al., 2012; Schneider et al., 2012; Stanger et al., 2013; Whelan e outros, 2012). O córtex pré-frontal (CPF) não amadurece totalmente até o final da adolescência ou início da idade adulta (Arain et al., 2013; Barnea-Goraly e outros, 2005; Durston et al., 2001; Giedd et al., 1999; Sowell e outros, 1999; veja Seção 5.1), e é essencial para o risco subjacente de SUD. O uso de substâncias durante a adolescência pode induzir mudanças na atividade da PFC e nas projeções de PFC para regiões subcorticais que persistem na idade adulta (Squeglia et al., 2009). As regiões do cérebro que são influenciadas pela exposição ao fármaco dependem do seu estado de maturação quando ocorre a exposição ao fármaco (Andersen, 2005; Andersen e Navalta, 2011). Por exemplo, os usuários adolescentes de maconha mostram redução da espessura cortical nos córtices frontal e insular médio, superior, mas aumento da espessura em regiões corticais mais posteriores, como os córtices parietais temporal e inferior superiores, em comparação com os não usuários (Lopez-Larson e outros, 2011) Além disso, o uso de maconha de início precoce (<16 anos) está associado à redução da integridade do trato das fibras da substância branca no corpo caloso em comparação ao uso de maconha de início tardio (> 16 anos; Gruber et al., 2014).

4.2. Evidência de períodos sensíveis de abuso de substâncias em animais

Estudos em animais demonstraram que o tempo de exposição a medicamentos é importante. Períodos de maior vulnerabilidade ao uso de estimulantes são evidentes em modelos de roedores como evidência adicional para um período de adolescência sensível ao abuso de substâncias (Adriani e outros, 2004; Baskin et al., 2015; Brandon e outros, 2001, 2003; Harvey e outros, 2011; Jordan et al., 2014, 2016; Kuhn, 2015; Ruedi-Bettschen et al., 2006; Schramm-Sapyta e outros, 2009; Smith, 2003; Wong et al., 2013). Por exemplo, em modelos animais de TDAH, que é frequentemente comórbido com SUD em humanos (Mannuzza et al., 2008; Steinhausen e Bisgaard, 2014), o tratamento com drogas estimulantes durante a adolescência (dias pós-natal [P] 28-55) aumentou a taxa de aquisição da auto-administração de cocaína e aumentou a eficácia e a influência motivadora do reforço de cocaína (Baskin et al., 2015; Harvey e outros, 2011; Jordan et al., 2014). Gulley e Juraska (2013) fornecer uma análise mais aprofundada sobre os efeitos a longo prazo da exposição de drogas na adolescência.

Um mecanismo pelo qual a exposição de adolescentes à droga pode aumentar o risco de DUS é alterando a trajetória de desenvolvimento do CPF e suas conexões com regiões subcorticais. Em roedores, a exposição à cocaína na adolescência, mas não na idade adulta, produz uma atenuação duradoura da atividade GABAérgica da PFC mediana (mPFC) e da expressão de células da parvalbumina que permanece evidente na vida adulta (Cass et al., 2013). Além disso, a exposição ao álcool em ratos adolescentes reduz o volume do hipocampo adulto, do tálamo, do estriado dorsal (STR) e do córtex em comparação com os controles de ninhada (Gass et al., 2014; Vejo Gulley e Juraska, 2013 para posterior revisão). Tomadas em conjunto, evidências de humanos e roedores indicam que o uso de substâncias durante o período sensível da adolescência pode exacerbar ainda mais a vulnerabilidade ao desenvolvimento de DUS, com impacto de longo prazo no desenvolvimento cortical e subcortical.

4.3. Medidas de prevenção: promovendo a invulnerabilidade ao abuso de substâncias

Com relação ao abuso e dependência de substâncias, um indivíduo também pode experimentar períodos de invulnerabilidade aos efeitos a longo prazo das drogas, como durante os períodos juvenil ou pré-puberal (Andersen, 2003, 2005; Stanis e Andersen, 2014). Estudos em humanos (Biederman et al., 1999; Mannuzza et al., 2008; Wilens e outros, 2003) e em roedores (Adriani e outros, 2006b; Andersen et al., 2002a; Bolanos e outros, 2003; Carlezon e outros, 2003; Thanos et al., 2007) sugerem que a exposição infantil ou pré-puberal a estimulantes reduz as propriedades recompensadoras de drogas de abuso e pode proteger contra a SUD mais tarde na vida. Em crianças pré-púberes, os estimulantes não produzem efeitos recompensadores (Rapoport e outros, 1978). Além disso, em crianças pré-púberes a exposição ao metilfenidato produz um aumento duradouro no fluxo sanguíneo estimulado por metilfenidato no STR e tálamo, sem alteração significativa observada em indivíduos adultos expostos (Schrantee et al., 2016). Alterações cerebrais semelhantes foram evidentes em machos de roedores que foram expostos na pré-puberdade (P20-35) ao metilfenidato (Andersen et al., 2008a). Sob essas condições de exposição a drogas, a exposição ao metilfenidato induziu aversões a ambientes associados à cocaína em um paradigma de preferência de lugar que é evidente na vida adulta (Andersen et al., 2002a; Carlezon e outros, 2003mas veja Crawford et al., 2011). Em animais, as “aversões” pré-puberais à cocaína manifestam-se como uma desativação da amígdala em resposta a odores condicionados por cocaína (Lowen et al., 2015; discutido mais adiante na Seção 5.2). A exposição a psicoestimulantes também pode afetar a morfometria cerebral em regiões relevantes para o uso de substâncias psicoativas. Em um estudo longitudinal da espessura do córtex cerebral, o tratamento com psicoestimulantes normalizou o excesso de afinamento cortical associado ao TDAH durante a adolescência (Shaw et al., 2007, 2009; van der Marel e outros, 2014). Os efeitos dependentes da idade do tratamento com metilfenidato na morfometria cerebral em animais dependem da idade de exposição, com um impacto maior na substância branca do corpo caloso e no volume estriado após a exposição do adolescente em comparação com adultos (van der Marel e outros, 2014). Juntos, esses dados sugerem que há uma janela pré-puberal de invulnerabilidade a estimulantes, e a exposição a estimulantes durante esta janela pode ser protetora contra os efeitos recompensadores de drogas mais tarde na vida.

O período juvenil pode representar uma oportunidade para instituir intervenções preventivas para o DUS. Intervenções farmacoterapêuticas, como a exposição pré-puberal ao metilfenidato, podem reduzir as propriedades recompensadoras das drogas mais tarde na vida (Adriani e outros, 2006a; Andersen et al., 2002a; Brenhouse e outros, 2009; Carlezon e outros, 2003; Thanos et al., 2007). No entanto, deve-se ter cautela, já que as farmacoterapias não são isentas de efeitos colaterais, e variáveis como idade, sexo e duração do tratamento podem impactar negativamente a vulnerabilidade do SUD (Baskin et al., 2015; Brandon e outros, 2001, 2003; Brenhouse e outros, 2009; Harvey e outros, 2011; Jordan et al., 2014; Lambert e Hartsough, 1998; Steinhausen e Bisgaard, 2014). Em particular, há uma necessidade maior de pesquisa em mulheres. Pesquisas pré-clínicas sugerem que as fêmeas experimentam diferentes efeitos a longo prazo após a pré-puberdade (Brenhouse e outros, 2009), puberdade, ou mesmo adulto exposição a drogas (Dow-Edwards, 2010).

Em contraste com as farmacoterapias, as intervenções comportamentais podem ser amplamente aplicadas em populações jovens com pouca preocupação pelos efeitos colaterais, e também podem ser combinadas com medicamentos para aumentar ainda mais a eficácia. Propomos que as teorias predominantes sobre a etiologia do DUS podem informar intervenções eficazes para indivíduos em risco. Abaixo, revisamos quatro teorias SUD e sugerimos intervenções comportamentais (tabela 1) que pode ser implementado isoladamente ou em combinação para abordar fatores de risco específicos para a transição para a dependência de substância.

tabela 1

Resumo da etiologia e relevância da dependência de substâncias para adolescentes.

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5. Etiologia do abuso de substâncias e relevância para a adolescência

Quase 8000 adolescentes iniciam o uso de substância a cada dia (SAMHSA, 2015a), mas apenas 5-14% daqueles que experimentam drogas desenvolvem SUD (FIG. 1; SAMHSA, 2008), sugerindo que os fatores de risco precoces interagem com o período sensível do adolescente para mediar a transição do uso de substâncias para a dependência. As teorias atualmente prevalecentes sobre a etiologia do SUD conceituam o vício como 1) uma função executiva / déficit no controle inibitório (por exemplo, Goldstein e Volkow, 2011; Hester et al., 2010), 2) aumentou a saliência de incentivo atribuída aos estímulos relacionadosRobinson e Berridge, 1993a), 3) um hábito compulsivo (Everitt et al., 2008e 4) um sistema de estresse hiperativo e remoção de reforçamento negativo (Koob e Le Moal, 2001). Com base no trabalho de outros, sugerimos que o risco precoce de SUD emerge de um sistema de controle pré-frontal imaturo (Casey et al., 2008; Galvan et al., 2006), combinado com hiper-reatividade da saliência de recompensa (Brenhouse e outros, 2008; Casey e Jones, 2010; Ernst et al., 2005; Galvan, 2010; Somerville e outros, 2011), hábito e sistemas de estresse (Andersen e Teicher, 2008; Newcomb e Harlow, 1986; Sinha, 2008; Testamentos, 1986).

5.1. Imaturidade executiva na adolescência

Acredita-se que o transtorno do uso de substâncias surja em parte de uma capacidade reduzida de inibir ou controlar o desejo de perseguir os efeitos recompensadores das drogas, conhecido como déficit de função executiva (Hester et al., 2010). As regiões cerebrais associadas à função executiva incluem o CPF dorsolateral, o CPF dorsomedial (Curtis e D'Esposito, 2003), a área motora pré-suplementar (Lau et al., 2006) e o PFC ventrolateral (Ridderinkhof et al., 2004; FIG. 2). No cérebro adulto, o CPF desempenha um importante papel inibitório nos sistemas motivacionais e de recompensa subcorticais (Arnsten e Rubia, 2012; Tekin e Cummings, 2002), incluindo interações com o estriado (STR) e núcleo subtalâmico (STN; Diamante, 2013; FIG. 2).

FIG. 2

Circuitos neurais subjacentes à vulnerabilidade do adolescente ao transtorno do uso de substâncias (SUD). Teorias atuais sobre a etiologia do TUS indicam resultados de dependência de um déficit de função executiva (A), aumento da saliência de incentivo de estímulos relacionados ao medicamento (B) e ...

5.1.1. Evidências de humanos

Em adultos que abusam de drogas e viciados, sub-regiões do PFC são hiper-reactivo a sinais ambientais associados ao uso de substâncias, mas hipo-activo durante tarefas de controlo inibitório (Goldstein e Volkow, 2011). Com a disfunção executiva como uma estrutura para o DUS, a adolescência representa um período sensível ao desenvolvimento de maior reatividade às drogas de abuso e à transição para o vício (Peeters et al., 2015). O córtex frontal não completa o desenvolvimento até o final da adolescência ou até a metade dos vinte anos (Barnea-Goraly e outros, 2005; Durston et al., 2001; Giedd et al., 1999; Sowell e outros, 1999). A maturação cognitiva resulta em melhor integração entre redes inibitórias e redes de saliência (Seção 5.2; Marek et al., 2015) devido, em grande parte, ao aumento da mielinização e conectividade entre as regiões. Por exemplo, estudos de imagem mostram que a substância branca aumenta mais ou menos linearmente desde a infância até o início da idade adulta (Barnea-Goraly e outros, 2005; Durston et al., 2001), enquanto o volume de substância cinzenta no lobo frontal atinge seu pico no final da infância ou início da adolescência, e declina após a adolescência (Giedd et al., 1999; Sowell e outros, 1999).

Estudos de ressonância magnética funcional (fMRI) mostram que os adolescentes em geral exibem hipoatividade no CPF-ventro-lateral, córtex orbitofrontal (OFC) e córtex cingulado anterior dorsal (ACC) em comparação com adultos durante tarefas de tomada de decisão (Eshel et al., 2007; Galvan et al., 2006). Estas regiões corticais fornecem controle inibitório de cima para baixo de regiões subcorticais, incluindo a amígdala, NAc e STR dorsal (Munakata et al., 2011). Como resultado de um PFC imaturo, os adolescentes exibem inibição cortical reduzida e estão mais sujeitos a tomadas de decisões baseadas em recompensa e subcorticamente (Casey e Jones, 2010; Casey et al., 2011; Ernst et al., 2006; Sturman e Moghaddam, 2011). O desequilíbrio dos sistemas corticais e subcorticais adolescentes, com predomínio de circuitos de processamento de recompensa subcorticais maduros, foi conceituado como o modelo triádico de comportamento motivado (Ernst et al., 2006; Ernst, 2014) e supõe-se que desempenhe um papel no risco do adolescente para o SUD.

5.1.2. Evidências de animais

O estudo clássico de Goldman e Alexander foi um dos primeiros a mostrar que o desenvolvimento de PFC está atrasado. Especificamente, estudos criogênicos precoces em primatas adolescentes não humanos mostram que o CPF se torna funcional com a maturidade sexual (Goldman e Alexander, 1977). O desenvolvimento da função executiva em animais é limitado devido à complexidade das tarefas comportamentais, que muitas vezes requerem mais tempo de treinamento do que o breve período da adolescência permite (Seção 3). Em roedores, Newman e McGaughy (2011) Descobriram que os adolescentes se comportam de maneira menos flexível em uma tarefa de deslocamento de atenção do que os adultos, mas não foram diferentes na capacidade de aprender o conjunto de atenção inicial. Estruturalmente, o cérebro de roedores exibe mudanças adolescentes espelhando observações em humanos. Aumentos na densidade da coluna dendrítica no CPF são evidentes através do período juvenil até o início da adolescência e, a partir daí, declínio (poda) da metade da adolescência para a idade adulta (Koss et al., 2014). Por outro lado, em estruturas subcorticais, como a amígdala, a densidade dendrítica da coluna amadurece antes da adolescência e permanece relativamente estável desde a puberdade até a idade adulta (Koss et al., 2014). As espinhas dendríticas amigdalares, entretanto, são sensíveis ao aumento puberal dos hormônios gonadaisZehr et al., 2006). As diferenças entre os sexos do desenvolvimento são descritas em mais detalhes por Brenhouse e Andersen (2011). Trajetórias maturacionais de outras estruturas subcorticais, como o STR, são revisadas em seções subseqüentes.

5.1.3. Medidas de prevenção: promoção da maturidade executiva na adolescência

A promoção da maturidade executiva pode ser uma intervenção eficaz para adolescentes em risco de DUS (Stanger et al., 2013). Vários comportamentos de risco mediados pelo PFC são mensuráveis em modelos humanos e animais, como nos paradigmas stop-signal e go / no go (Congdon et al., 2012; Águia e Baunez, 2010; Smith et al., 2014), embora em roedores esses paradigmas requeiram treinamento que se estenda além da adolescência. Atividades baseadas em mindfulness como meditação, yoga ou prática de artes marciais melhoram o controle inibitório, a atenção sustentada e a regulação emocional (Diamond e Lee, 2011; Holzel et al., 2011; Lagos e Hoyt, 2004; Manjunath e Telles, 2001; Tang et al., 2012). Essas atividades também aumentam a atividade, a densidade da massa cinzenta e a espessura cortical em CPFm, ACC e córtex insular (Holzel et al., 2008, 2011; Lazar et al., 2005; Tang et al., 2009, 2012). Intervenções baseadas em mindfulness têm algum sucesso no tratamento de DUS (Bowen et al., 2009; Witkiewitz et al., 2005; Zgierska e outros, 2009), mas há uma necessidade de pesquisa sobre mindfulness como uma intervenção preventiva em jovens em situação de risco.

5.2. Saliência de incentivo e sensibilização

Uma segunda teoria sobre a etiologia da dependência de substâncias descreve um processo-chave no vício: a saliência de incentivo, ou o desejo “desejado” ou motivado atribuído pelo cérebro a um estímulo recompensador no ambiente (Berridge e Arnsten, 2013; Berridge, 2007, 2009a). Durante a transição do uso de substâncias para a dependência, uma maior saliência de incentivo é atribuída a estímulos relacionados a drogas do que a outras sugestões ou condições ambientais de reforço (por exemplo, comida, dicas sociais, etc.). Assim, com o tempo, a motivação para perseguir a droga eclipsa outras necessidades e as dicas de drogas levam cada vez mais ao comportamento. A rede de saliência foi identificada por estudos de fMRI de conectividade em estado de repouso e inclui ACC dorsal, OFC e córtex insular com sua forte conectividade a estruturas subcorticais e límbicas (Seeley e outros, 2007). Outros nós importantes dentro da rede de saliência incluem locais subcorticais para emoção, regulação casa-ostatica e recompensa (ver FIG. 2; Ongur e Price, 2000; Seeley e outros, 2007). A amígdala em particular desempenha um papel integral na codificação da saliência, e também mantém os efeitos condicionados após o pareamento repetido de sensações internas de drogas com estímulos ambientais externos (Chang et al., 2012; Meil e Veja, 1997; Szalay et al., 2013). Com o tempo, os estímulos condicionados aos medicamentos ganham mais saliência ao ativar os locais corticais. Por sua vez, os locais corticais colidem com as regiões associadas à recompensa do NAc, que está associada à falta do medicamento, e o STR, que está associado ao comportamento habitual de busca / consumo de drogas.

5.2.1. Evidências de humanos

A adolescência é caracterizada por padrões únicos de atividade neural e mudanças na inervação e mielinização dentro das regiões do cérebro que contribuem para aumentar a saliência de incentivo neste estágio de desenvolvimento (Ernst et al., 2005, 2006; Somerville e outros, 2010). Em estudos de fMRI, os padrões de activação de OFC em adolescentes (com idade entre 13 e 17 anos) assemelham-se mais aos de crianças (com idade entre 7 e 11 anos) do que adultos (com idades entre 23 e 29 anos; Galvan et al., 2006). Em contraste, as respostas de NAc adolescentes à recompensa antecipada se assemelham mais às dos adultos do que das crianças, embora o NAc adolescente possa ser mais reativo em relação aos outros grupos etários (Galvan et al., 2006). Os adolescentes também exibem maior ativação amidalária para rostos com medo (Guyer et al., 2008; Yurgelun-Todd e Killgore, 2006), uma região que codifica a magnitude da saliênciaGuyer et al., 2006).

As conexões funcionais entre a amígdala e o mPFC não surgem até a idade de 10 e continuam a amadurecer pelo menos até os 23 anos de idade (Gabard-Durnam e outros, 2014). Assim, adolescentes do sexo masculino e feminino (idades 10-16) apresentam conectividade de estado de repouso reduzida nas redes da amígdala-PFC e quase nenhum acoplamento entre a amígdala basolateral (BLA) e PFC em comparação aos adultos, sugerindo ainda que as vias corticoamigdalares ainda não são totalmente desenvolvido (Alarcon et al., 2015). Os adolescentes podem, portanto, ser menos capazes de recrutar funcionalmente regiões como NAc e amígdala durante tarefas baseadas em recompensas em comparação com adultos (Bjork et al., 2004; Ernst et al., 2005). Em contraste com o desenvolvimento da conectividade cortical / subcortical, a conectividade funcional positiva entre a amígdala e outras regiões subcorticais, incluindo o NAc e STR dorsal (caudado / putâmen), é observada na infância e permanece amplamente estável até a idade adulta (Gabard-Durnam e outros, 2014). Em conjunto, esses dados indicam ainda que os sistemas subcorticais são maduros ou até hiper-reativos para recompensar a saliência durante a adolescência, enquanto os sistemas corticais requerem mais tempo para desenvolver padrões de atividade adultos.

5.2.2. Evidências de animais

Em contraste com a função executiva, a saliência de incentivo pode ser prontamente avaliada durante o breve período da adolescência. Os adolescentes atribuem uma maior saliência de incentivo à recompensa de estímulos, incluindo dicas relacionadas a drogas, em comparação com juvenis ou adultos. Roedores adolescentes preenchem preferências por ambientes associados a doses menores de cocaína do que juvenis ou adultos (Badanich et al., 2006; Brenhouse e outros, 2008; Zakharova et al., 2009b) são mais resistentes à extinção de sinais associados à cocaína e restabelecem as preferências por cocaína em maior grau do que os adultos (Brenhouse e outros, 2010; Brenhouse e Andersen, 2011). Roedores adolescentes jovens também formam preferências de locais para ambientes associados à nicotina após um único pareamento entre drogas e ambiente, enquanto ratos adolescentes e adultos tardios podem não formar preferências mesmo após pares repetidos (Adriani e outros, 2002; Belluzzi et al., 2004; Vastola et al., 2002). Da mesma forma, os paradigmas de autoadministração mostram que, em comparação com adultos, os ratos adolescentes adquirem autoadministração de cocaína mais rapidamente (Perry e outros, 2007), ganhar mais infusões de cocaína, são mais resistentes à extinção e mais prontamente restabelecer a procura de cocaína (Anker e Carroll, 2010; Wong et al., 2013; Wong e Marinelli, 2016). Além disso, os ratos adolescentes, machos e fêmeas, auto-administram mais nicotina que os adultos (Levin e outros, 2003, 2007), e os ratos machos adolescentes auto-administram maiores quantidades de heroína que os adultos (Doherty e Frantz, 2012). Juntas, essas descobertas sugerem que o aumento da motivação ou incentivo motivacional durante a adolescência contribui para características importantes da dependência de substâncias, incluindo procura aumentada de drogas, resistência à extinção e comportamentos de recaída.

O desenvolvimento de circuitos e marcadores dopaminérgicos pode ajudar a explicar a maior saliência de incentivo durante a adolescência (Brenhouse e outros, 2008; Sonntag et al., 2014). Estudos de lesão e inativação demonstram a importância do NAc na codificação da saliência inicial da sugestão primária relacionada à recompensa, enquanto a BLA parece necessária para manter a codificação de saliência ao longo do tempo (Chang et al., 2012; Szalay et al., 2013). A atribuição de saliência motivacional a estímulos relacionados ao medicamento é mediada pela expressão elevada do receptor D1 na entrada excitatória do PFC ao NAc (Kalivas e outros, 2005; Robinson e Berridge, 1993b; Sonntag et al., 2014). Com o passar do tempo, os sinais relevantes relacionados ao uso de drogas liberam dopamina no NAc, mesmo na ausência do uso de drogas (Ito et al., 2002; Willuhn et al., 2010).

PFC alterado ← - → BLA e PFC → A conectividade NAc na adolescência fornece mecanismos adicionais pelos quais as sugestões relacionadas à recompensa obtêm maior saliência de incentivo, em relação aos períodos juvenil ou adulto. A densidade das projecções axonais aumenta com a idade no BLA → PFC (Cunningham et al., 2002, 2008) e PFC → NAc (Brenhouse e outros, 2008) vias até o final da adolescência / jovem adulto. Dentro do próprio BLA, a densidade, comprimento e complexidade da coluna dendrítica aumentam localmente desde o período juvenil até o final da adolescência, e se estabilizam na idade adulta (Koss et al., 2014). A densidade dendrítica também aumenta nas projeções de longo alcance do BLA → mPFC do período juvenil até a idade adulta (Johnson et al., 2016). Os interneurônios inibitórios GABAérgicos no mPFC são um alvo primário das projeções de BLA (Cunningham et al., 2008), sugerindo que as projeções crescentes de BLA → mPFC fecham um período sensível de desenvolvimento para o PFC. As projeções do BLA excitatório aumentam a excitação do interneurônio cortical e, por fim, aumentam o tônus inibitório do PFC, o que pode ter efeitos posteriores na condução do NAc e outras atividades subcorticais. Projecções axonais do PFC → BLA podar após a adolescência (Cressman e outros, 2010), sugerindo maior ajuste de atividade.

Alterações farmacológicas também ocorrem durante a adolescência que ajudam a explicar as diferenças de idade na atribuição de saliência (Brenhouse e Andersen, 2011). Por exemplo, nosso trabalho (Andersen e Teicher, 2000; Teicher e outros, 1995), e outros (Tarazi et al., 1998) mostra que os receptores de dopamina são transientemente superproduzidos e podados ao longo da adolescência de uma maneira regional e dependente do sexo que parece ser independente dos aumentos de hormônios pubertais (Andersen et al., 1997a,b, 2002b). Mais especificamente, os receptores dopaminérgicos D1 e D2 no STR aumentam para níveis mais altos no sexo masculino do que no feminino durante a adolescência, e o D1 permanece maior nos machos durante a idade adulta, apesar de algumas podas (Andersen et al., 1997b). Em contraste, os receptores dopaminérgicos D1 e D2 no NAc não mostram este mesmo padrão, sugerindo que a plasticidade do NAc pode ser mais adaptável às mudanças nas necessidades do sistema de recompensa (Teicher e outros, 1995).

Os receptores de dopamina no mPFC também são diferencialmente expressos nas transições entre a infância, a adolescência e a idade adulta (Andersen et al., 1997a,b; Lyss et al., 1999; Teicher e outros, 1998). Por exemplo, os receptores D2 mudam de inibitório para excitatório em interneurônios parvalbumina no mPFC durante a adolescência (Tseng e O'Donnell, 2007). Notavelmente, o desenvolvimento de mecanismos de sinalização não é uniforme em todas as regiões do cérebro, como relatado inicialmente em primatas não humanos (Lidow et al., 1991). Em vez disso, mecanismos de sinalização dentro do circuito individual se desenvolvem de forma independente. Por exemplo, descobrimos que os receptores D1 são superproduzidos em neurônios glutamatérgicos, mas não GABAérgicos, nas projeções mPFC → NAc (Brenhouse e outros, 2008). O D1 elevado nos neurônios de projeção mPFC excitatórios está associado ao aumento da procura de drogas, à ingestão e à saliência das drogas, assim como a comportamentos relacionados ao vício, como busca por novidades, atividade sexual, preferências por gosto doce e impulsividade (Freund e outros, 2016; Nair et al., 2011; Sanchez e outros, 2003; Sonntag et al., 2014). Como sugerido por FIG. 3, prevemos que indivíduos com saliência motivacional elevada em idade precoce podem ser mais vulneráveis ao desenvolvimento de DUS.

FIG. 3

Risco para a transição para transtorno do uso de substâncias (SUD). Uso de substâncias antes da idade O 14 está associado ao maior risco de desenvolver abuso ou dependência de substâncias mais tarde na vida. No entanto, enquanto muitos indivíduos experimentam drogas, apenas uma pequena porcentagem de transição ...

Em conjunto, esses achados sugerem que aumentos na sinalização e conectividade do PFC ← - → BLA e PFC → NAc durante a adolescência podem estar subjacentes à saliência de incentivo elevado dos estímulos relacionados à droga. Propomos que a teoria da saliência de incentivo ajude a capturar as fases iniciais da experimentação de drogas na adolescência, enquanto a vulnerabilidade ao desenvolvimento de hábitos (Seção 5.3) reflete o risco subjacente à transição para o vício.

5.2.3. Medidas de prevenção: promover saliência 'seletiva' na adolescência

A saliência de incentivo pode ser avaliada individualmente quantificando o prazer hedônico, o desejo e as preferências por recompensas e dicas associadas (Berridge, 2009b; Pool et al., 2016). Intervenções recentemente estudadas em adolescentes envolvem mensagens de texto durante períodos de alto desejo para reduzir o consumo de nicotina (Mason e outros, 2015), em parte, redirecionando o comportamento para outras sugestões salientes. De maneira um tanto contraintuitiva, a exposição a novas experiências e estímulos reduz a sensibilidade à recompensa e a ênfase de incentivo de recompensa ou dicas relacionadas a drogas, e, propomos, podem representar oportunidades para a prevenção de DUS. A novidade de exposição como prevenção de SUD não foi bem investigada em humanos. No entanto, a exposição a ambientes novos e enriquecidos durante os períodos juvenil e adolescente em animais reduz os efeitos recompensadores das drogas de abuso (El Rawas e outros, 2009; Solinas e outros, 2009; Zakharova et al., 2009a), em parte reduzindo a saliência de incentivo de sugestões relacionadas à recompensa (Beckmann e Bardo, 2012) e reatividade à novidade (Cain et al., 2006). Do ponto de vista sinal-ruído, a experiência de novos ambientes e estímulos pode elevar o limiar da atribuição de saliência, reduzindo assim a sensibilidade à recompensa do medicamento e o impacto potencial dos estímulos relacionados à droga no comportamento motivador.

5.3. Formação de hábito

Uma teoria alternativa propõe que o vício reflete uma mudança no controle neural do comportamento de um mecanismo de aprendizagem direcionado por um objetivo para um mecanismo baseado em hábitos (Everitt et al., 2008). O aprendizado e a tomada de decisões direcionadas a objetivos descrevem escolhas feitas com base em informações ambientais e no valor afetivo do resultado esperado (Hogarth e perseguição, 2011; Voon et al., 2015). Em contraste, a formação de hábitos mantém comportamentos independentemente da motivação ou objetivos (Judah e outros, 2013; Rothman et al., 2009), de modo que os comportamentos sejam iniciados mais ou menos “automaticamente” (Gardner e outros, 2012). Em usuários de substâncias, a busca de drogas é impulsionada inicialmente pelo desejo pelos efeitos recompensadores da droga, um comportamento direcionado por metas. Após repetidos pareamentos de drogas com o ambiente, as dicas associadas às drogas se tornam gatilhos comportamentais que, em última instância, levam ao abuso compulsivo e habitual. Como o uso transita para o abuso, as projeções do córtex sensitivo-límbico para o córtex sensório-motor recrutam gradualmente o envolvimento do estriado ventromedial para um envolvimento progressivamente maior das regiões dorsomediais e dorsolaterais do estriado (FIG. 2; Belin e Everitt, 2008; Burton et al., 2015; Everitt e Robbins, 2013; Gremel e Cunningham, 2008; Haber et al., 2006).

5.3.1. Evidências de humanos

O modelo de hábito fornece uma estrutura valiosa para prever a vulnerabilidade inicial à transição do uso de substâncias para a dependência. Hábitos como tocar música e esportes são facilmente formados antes da adolescência, quando as regiões do cérebro subjacentes a essas habilidades ainda estão amadurecendo. No entanto, o mesmo conceito também pode se aplicar à dependência de drogas. Hábitos que são fisicamente prejudiciais, como a excessiva audiência de televisão e o consumo de açúcar, são mais persistentes quando estabelecidos em uma idade jovem (de Bruijn e van den Putte, 2009; Kremers et al., 2007). Embora a dependência de substância geralmente se desenvolva após a idade 18, como mostramos em FIG. 1, uso precoce de substâncias (<14 anos; Grant e Dawson, 1998; SAMHSA, 2014, 2015a,b; Wagner e Anthony, 2002) está associado ao maior risco de desenvolver DUS.

O uso precoce de substâncias pode facilitar a transição para o DUS devido à ativação precoce de circuitos relacionados ao hábito no cérebro. A transição para o DUS é mediada por uma mudança no controle neural do comportamento da STR ventral (NAc) para a STR dorsal, considerada a “região do hábito” do cérebro (Everitt et al., 2008). Em humanos dependentes de drogas, as dicas de drogas aumentam consistentemente as respostas BOLD no STR, BLA, VTA, PFC, hipocampo e NAc (Grusser e outros, 2004; Jasinska et al., 2014; Lukas et al., 2013; Maas et al., 1998). Em usuários de substâncias crônicas, as dicas relacionadas à droga ativam e aumentam a liberação de dopamina na STR dorsal (Garavan et al., 2000; Volkow et al., 2006), achado associado a maior gravidade do vício (Volkow et al., 2006).

5.3.2. Evidências de animais

Modelos animais fornecem evidências de uma propensão à formação de hábitos e reatividade STR durante a adolescência. Uma abordagem para estudar o hábito em animais é examinar a resposta punida, que modela o custo do vício treinando ratos para tomar drogas na presença de um pequeno choque elétrico (Jonkman et al., 2012). Apenas ~ 20% dos ratos continuam a responder por medicamentos quando o parto é associado ao choque, o que é consistente com a porcentagem geral de indivíduos que provavelmente desenvolverão um vício (Everitt e Robbins, 2016). No entanto, este paradigma pode ser difícil de implementar no desenvolvimento de roedores. Outros estudos em animais sobre formação de hábitos envolvem excesso de treinamento para responder pelo reforço, que é então desvalorizado antes de uma sessão de teste (Dickinson, 1985). O termo “desvalorizado” refere-se à remoção da motivação para buscar o reforçador; por exemplo, se o assunto for saciado ou enjoado, ele não será mais motivado a trabalhar por comida. A resposta contínua na ausência de motivação é considerada insensível ao resultado, ou habitual. Os adolescentes são menos sensíveis para recompensar a desvalorização do que os adultos (Hammerslag e Gulley, 2014; Kendig et al., 2013; Naneix et al., 2012). Insensibilidade para recompensar a desvalorização, em conjunto com a resistência à extinção (Andrzejewski et al., 2011; Brenhouse e Andersen, 2008; Sturman et al., 2010), sugerem uma maior propensão à formação de hábitos na adolescência. Uma vez estabelecido um hábito, as sugestões ambientais associadas ao comportamento servem como gatilhos para o comportamento. A saliência aumentada de sinais ambientais durante a adolescência interage com uma propensão à formação de hábitos, tornando os jovens sujeitos cada vez mais vulneráveis ao SUD quando o uso da substância é iniciado precocemente.

Estudos em animais, como estudos em humanos, mostram um papel crescente da STR dorsal como o uso habitual de substâncias compulsivas emerge. Estudos de rastreamento de trato revelam conexões ascendentes em espiral que ligam a concha ventral e o Núcleo ventral para STR mais dorsolateral (Averbeck et al., 2014; Burton et al., 2015; Haber et al., 2000). No cérebro primata, as porções anteriores da STR dorsal recebem projeções de múltiplas regiões do CPF, incluindo o CPFm, OFC e ACC, sugerindo que a STR dorsal pode ser um nó crítico para a integração do processamento cortical e subcortical (Averbeck et al., 2014). Embora a aquisição de cocaína esteja associada a alterações metabólicas na STR ventral, a autoadministração crônica e mais habitual de cocaína está associada à atividade cada vez maior e à densidade do transportador de dopamina (DAT) na STR dorsal em primatas adultos (Letchworth e outros, 2001; Porrino e outros, 2004).

Respostas funcionais de ressonância magnética a estímulos associados a drogas em roedores adultos após exposição crônica à cocaína mostram fidelidade notável a alterações de RMf humanas e outras de primatas, incluindo respostas elevadas na STR dorsal, NAc, mPFC e córtex insular (Johnson et al., 2013; Liu et al., 2013). Alterações semelhantes no fluxo sanguíneo em resposta a sinais associados à cocaína são encontradas quando um mecanismo subjacente à saliência (receptores PFC D1; Sonntag et al., 2014) aumenta no PFC em ratos jovens (Lowen et al., 2015). Como os primatas, o uso repetido de drogas em roedores aumenta a liberação de dopamina na STR dorsal em resposta a estímulos relacionados à droga (Ito et al., 2002). A inibição do STR dorsolateral, mas não do NAc, prejudica a procura de cocaína induzida por sugestão e impede a reintegração da procura após abstinência prolongada (Fuchs et al., 2006; Veja et al., 2007; Vanderschuren et al., 2005). Da mesma forma, a interrupção da conectividade funcional entre o NAc e o STR dorsolateral diminui a busca por cocaína mantida por um cronograma de segunda ordem, mas não afeta a aquisição da autoadministração (Belin e Everitt, 2008). Tomadas em conjunto, evidências convergentes entre espécies implicam a STR dorsal como crítica para a transição para o abuso de substâncias habitual e compulsivo.

Mais estudos são necessários para determinar o papel da STR dorsal na busca de drogas em adolescentes. No entanto, tal como acontece com as outras regiões do cérebro, o STR dorsal sofre alterações de desenvolvimento únicas durante a adolescência. Ratos machos exibem um aumento e declínio mais proeminentes nos receptores dopaminérgicos D1 e D2 da adolescência até a idade adulta do que os ratos fêmeas, embora os níveis de adultos de cada subtipo de receptor sejam comparáveis em ambos os sexos (Andersen et al., 1997b; Naneix et al., 2012; Teicher e outros, 1995). A reatividade funcional à estimulação de receptores de dopamina, no nível do AMP cíclico, também é elevada durante a adolescência em comparação com a idade adulta (Andersen, 2002). A densidade do DAT aumenta no STR desde o início da adolescência até o pico no final da adolescência (Moll et al., 2000), e depois declina através da idade adulta (Moll et al., 2000; mas veja Matthews e outros, 2013). Paralelamente ao DAT, as concentrações de dopamina no aumento da STR dorsal aumentam até o final da adolescência, embora elas diminuam transitoriamente no P35 em ratos (Andersen e Gazzara, 1993), e depois subir para a idade adulta (Naneix et al., 2012). O STR dorsal também mostra aumento do disparo durante a antecipação de recompensa em adolescentes, um efeito não observado em adultos (Sturman e Moghaddam, 2012). Juntos, esses dados sugerem que o desenvolvimento contínuo na STR dorsal pode estar subjacente à vulnerabilidade à formação de hábitos na adolescência e ao desenvolvimento de dependência na idade adulta, se as drogas forem amostradas precocemente.

5.3.3. Medidas de prevenção: promovendo hábitos saudáveis na adolescência

Uma propensão individual a formar comportamentos guiados por hábitos automáticos pode representar um fator de risco adicional de DUS, e pode ser avaliada tanto em humanos quanto em modelos animais usando paradigmas como desvalorização de recompensa, como descrito anteriormente (Dickinson, 1985; Schwabe e Wolf, 2009; Seger e Spiering, 2011). O risco de hábitos relacionados a drogas pode ser combatido pela formação inicial de hábitos fisicamente benéficos, particularmente exercícios. Em indivíduos com DUS, o exercício é efetivo em promover a abstinência e reduzir a recaída (Bardo e Compton, 2015; Weinstock et al., 2008). Atletas do sexo masculino e feminino com idade escolar baixa são menos propensos a usar drogas ilícitas, como maconha e cocaína (Ferron et al., 1999; Taliaferro e outros, 2010). Além disso, os alunos do oitavo ano que frequentam o ensino médio participando de consultas de condicionamento físico têm menor probabilidade de abusar do álcool ou do cigarro, mesmo no acompanhamento de meses 12 (Werch et al., 2003, 2005). Crianças com ajuste aeróbico melhoraram o controle cognitivo e maiores volumes de STR dorsais (Chaddock et al., 2010), sugerindo que o exercício físico tem efeitos importantes na região do “hábito” do cérebro.

Similar aos seres humanos, em roedores machos e fêmeas, o acesso a rodas de corrida reduz a procura de cocaína e heroína (Lacy et al., 2014; Ogbonmwan et al., 2015; Peterson e outros, 2014; Zlebnik et al., 2014; Zlebnik e Carroll, 2015). A corrida em roda durante a adolescência também reduz o consumo concomitante de nicotina em ratos machos (as fêmeas não foram examinadas; Sanchez e outros, 2015) e consumo concomitante de cocaína em ratas (machos não foram examinados; Zlebnik et al., 2012). Em roedores adultos, o exercício aeróbico aumenta os níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no STR (Aguiar et al., 2008; Marais et al., 2009), bem como o TrkB fosforilado (receptor do BDNF) e o ARNm do receptor D2 (Thompson et al., 2015). No entanto, os efeitos protetores do exercício pré-puberal (antes da janela sensível do adolescente) no cérebro requerem mais estudos.

5.4. Reação ao estresse e reforço negativo

Evidências recentes sugerem que o estresse facilita a atribuição de saliência de incentivo e o recrutamento de circuitos relacionados ao hábito durante o aprendizado, o que aumenta ainda mais a vulnerabilidade ao vício (Dias-Ferreira e outros, 2009; Sadowski et al., 2009; Schwabe et al., 2008, 2011; Taylor et al., 2014) Uma quarta teoria sobre a etiologia SUD propõe que o uso compulsivo de substâncias envolve criticamente o reforço negativo, ou a remoção de um estado afetivo aversivo (física ou psicologicamente desconfortável), como o estresse. Com o tempo, os efeitos hedônicos causados pela ativação do sistema de recompensa do cérebro por drogas são cada vez mais contrariados por uma regulação positiva de um sistema anti-recompensa (contra-adaptação do processo oponente; Koob e Le Moal, 2001). O processo leva à formação de um novo estado aloestático no ponto de ajuste de recompensa (ou seja, um aumento no que é percebido como recompensador), de forma que quantidades cada vez maiores de reforço são necessárias para manter o funcionamento, levando ao abuso de substâncias e ao desenvolvimento de SUD Pontos de ajuste de recompensa aloestática mais altos também podem ser causados por estresse pré-natal ou precoce (Hanson et al., 2016). A exposição a estressores pode, portanto, representar importantes fatores de risco para a transição do uso precoce de substâncias para a dependência em indivíduos jovens.

5.4.1. Evidências de humanos

O estresse é um dos gatilhos mais comumente reconhecidos para o uso e dependência precoce de substâncias (Sinha, 2008; Testamentos, 1986; Wills et al., 1992, 2001). Pobreza, baixo nível socioeconômico (SSE) e histórico familiar de DUS e outros transtornos psiquiátricos estão associados ao vício (Hawkins et al., 1992; Patrick et al., 2012; Uhl, 2004). Enquanto o estresse associado a um baixo domicílio do PSE prediz a neuropatologia na adolescência e na idade adulta (McEwen e Gianaros, 2010), o alto SES também está ligado ao SUD. Por exemplo, o baixo nível socioeconômico de infância está associado ao tabagismo no final da adolescência e na idade adulta jovem, mas o alto nível socioeconômico infantil está associado ao uso de álcool, consumo excessivo de álcool e uso de maconha (Patrick et al., 2012). Adolescentes e jovens adultos de níveis altos de SES podem até ter mais probabilidade de beber muito e de usar maconha ou cocaína (Humensky, 2010), em parte devido a rendimentos mais dispendiosos (gastar dinheiro; Bellis et al., 2007).

Um fator que contribui para o SUD que é independente do SES é o estresse precoce, muitas vezes na forma de abuso, perda de um cuidador ou exposição a um desastre natural. O estresse precoce está associado ao uso precoce de substâncias, bem como a SUD na idade adulta jovem (Enoch, 2011). Adolescentes com abuso ou dependência de álcool têm maior probabilidade de ter um histórico de abuso físico ou sexual (21Clark et al., 1997; Kilpatrick et al., 2000), e adolescentes dependentes de drogas relatam estresse de vida significativamente maior do que adolescentes não dependentes (Duncan, 1977). A exposição ao estresse precoce também acelera o início da puberdade (Mendle e outros, 2011), que por si só pode ser um fator de risco para a transição para dependência de substância (ver Seção 2).

Estudos de ressonância magnética funcional em adolescentes humanos mostram que o estresse no início da vida altera a atividade no CPF e no STR, resultando em controle cognitivo prejudicado (Mueller et al., 2010). Correspondentemente, os indivíduos que sofrem privação grave e grave apresentam atividade de STR ventral (NAc) atenuada durante uma tarefa de antecipação de recompensa (Mehta et al., 2010). Além das alterações do PFC → STR, a amígdala mostra aumento da atividade em estudos de ressonância magnética humana e em animais expostos ao estresse precoce (recentemente revisado por Callaghan et al., 2014). Farmacologicamente, estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) sugerem que o estresse agudo induz a liberação de dopamina na STR ventral, particularmente em indivíduos que relatam baixo cuidado parental (Pruessner et al., 2004) O estresse precoce, portanto, impacta os circuitos cognitivos e de processamento de recompensa e, por extensão, pode alterar a resposta de um indivíduo às drogas de abuso e ao risco de dependência.

5.4.2. Evidências de animais

Consistente com o modelo de alostase, o estresse precoce na vida aumenta os sentimentos de disforia, anedonia e ansiedade ao amortecer o sistema de recompensa (Matthews e outros, 1999; Ruedi-Bettschen et al., 2006), sugerindo um aumento no set point de recompensa. Em modelos de roedores, o estresse na forma de separação materna reduz a resposta por recompensa em um procedimento de autoestimulação intracraniana (ICSS) (Michaels e outros, 2007) e diminui a sensibilidade ao valor de reforço da cocaína (Matthews e outros, 1999; Moffett et al., 2007; Phillips e outros, 1994). Como conseqüência, ratos separados maternalmente ou isolados no período neonatal apresentam maior consumo de cocaína e etanol na vida adulta (Cruz et al., 2008; Huot et al., 2001; Kosten et al., 2000, 2004, 2006; Moffett et al., 2006, 2007; Ploj et al., 2003), embora esses efeitos de separação sejam dependentes da duração e das idades precisas nas quais os filhotes são separados, assim como o sexo. Por exemplo, as mulheres mostram maior aumento da auto-administração de cocaína, mas nenhuma mudança no consumo de etanol, do que os homens após a separação precoce (Gustafsson et al., 2005; Kosten et al., 2004, 2006; Matthews e outros, 1999; Roman et al., 2004).

Além de aumentar o ponto de ajuste de recompensa, o estresse precoce pode facilitar a transição do uso experimental da substância para o DUS, aumentando a saliência dos estímulos relacionados à recompensa. O estresse precoce na vida (privação do cuidado materno) aumenta a saliência de sugestões alimentares gratificantes na idade adulta (Lomanowska et al., 2011), que pode ser mediada pelo aumento dos receptores PFC D1 nas projeções para o NAc (Brenhouse e outros, 2013). O estresse precoce na vida também pode induzir uma propensão à formação de hábitos (Schwabe e Wolf, 2011; Sinha, 2008). Tanto os seres humanos quanto os roedores expostos ao estresse crônico aumentaram o aprendizado guiado por estímulos e resposta ao estímulo por respostas direcionadas ao objetivo (Dias-Ferreira e outros, 2009; Sadowski et al., 2009; Schwabe et al., 2008; Schwabe e Wolf, 2011), o que pode aumentar o risco de DUS (ver Seção 5.3).

A própria adolescência pode ser um período sensível aos efeitos do estresse. Sensibilidade ao estresse e a reatividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), que inicia e termina a resposta do corpo ao estresse por meio de um ciclo de feedback negativo (Koob e Le Moal, 2001; Myers et al., 2014), aumenta durante a adolescência (Romeo e outros, 2016). Ratos adolescentes, especialmente do sexo feminino, são hiper-responsivos aos estressores e levam mais tempo para retornar à linha de base após a provocação (Lupien et al., 2009; Romeo e McEwen, 2006; Romeo, 2013). Comportamentalmente, ratos com uma história de separação materna mostram um comportamento impulsivo e hiperativo aumentados em um ambiente novo (Colorado et al., 2006; Marin e Planeta, 2004). Andersen e Teicher (2008) fornecer uma revisão mais detalhada dos efeitos do estresse e abuso na primeira infância, no que se refere ao período sensível da adolescência.

O impacto a longo prazo do estresse durante o desenvolvimento pode ser diferente daquele do estresse em adultos (Andersen, 2015; Fareri e Tottenham, 2016) Os efeitos do estresse dependem do estado de maturação do cérebro em diferentes períodos de desenvolvimento e muitas vezes não se manifestam totalmente até a adolescência ou mais tarde (Andersen e Teicher, 2004, 2008; Andersen et al., 2008b). Estruturas subcorticais, com maturação precoce, são frequentemente disfuncionais antes de desenvolver estruturas corticaisAndersen e Teicher, 2009). Nem o NAc nem o hipocampo, que consolidam o processo de recompensa “gostar” (Grace et al., 2007), desenvolvem-se normalmente após a exposição ao estresse precoce (Andersen e Teicher, 2004; Goff et al., 2013; Teicher e outros, 2006). Além disso, observa-se uma redução na expressão do receptor D1 nas projeções mPFC → NAc na adolescência após a separação materna (Brenhouse e outros, 2008, 2013) e pode representar um estado depressivoFreund e outros, 2016). O estresse crônico também reduz a ramificação dendrítica e / ou a densidade da coluna vertebral em CPFm e STR dorsomedial (incluindo o NAc; Cook e Wellman, 2004; Dias-Ferreira e outros, 2009; Liston e outros, 2006; Radley et al., 2004; Taylor et al., 2014; mas veja Farrell et al., 2016). Em contraste, o estresse crônico aumenta a ramificação dendrítica na OFC e a STR dorsolateral, a última das quais está envolvida em comportamentos dirigidos por hábitos (Dias-Ferreira e outros, 2009; Taylor et al., 2014).

Juntos, esses resultados acima indicam que o estresse crônico ou precoce altera a trajetória do desenvolvimento neural e pode aumentar o risco de DUS (FIG. 3), potencialmente aumentando os pontos de ajuste de recompensa, a relevância do incentivo de dicas relacionadas às drogas e a propensão para formar hábitos de abuso de drogas. A combinação desses fatores de risco elevados com um PFC imaturo durante o período sensível da adolescência pode aumentar dramaticamente a vulnerabilidade de um indivíduo à transição para a dependência de substâncias, uma vez que as drogas são testadas.

5.4.3. Medidas de prevenção: promovendo a regulação emocional na adolescência

A exposição ao estresse precoce aumenta o risco de iniciar o uso de drogas no início da adolescência e, posteriormente, a transição para a dependência de substâncias. A Rede Nacional para o Stress Traumático Infantil (2008) observa que uma em cada quatro crianças e adolescentes experimenta um evento traumático antes dos anos de idade 16 (Kilpatrick et al., 2003), sendo imperativo identificar e intervir em sujeitos de risco. A reatividade individual ao estresse pode ser quantificada como um fator de risco para DUS pela avaliação da desregulação emocional, sobressalto e outras respostas fisiológicas, e em testes de campo aberto e labirinto em cruz elevado (Connor-Smith et al., 2000; Ganella e Kim, 2014; Kalinichev et al., 2002; Quas et al., 2014). Práticas que reduzem a excitação e promovem a regulação emocional, como ioga, meditação, exercícios e apoio social, podem ajudar a combater os efeitos do estresse precoce em pré-adolescentes e adolescentes (Biegel et al., 2009; Brown e Siegel, 1988; Cobb, 1976; Hostinar, 2013; Branco, 2012). Em roedores, o enriquecimento ambiental durante o período pré-puberal ou adolescente (na forma de brinquedos, habitats elaborados e habitação social) reverte os efeitos do estresse pré-natal e pós-natal na função do eixo HPA, memória espacial, respostas de brincar e medo (Cui et al., 2006; Francis et al., 2002; Laviola et al., 2004). Mais importante ainda, é fundamental que as intervenções preventivas sejam implementadas precocemente na vida, antes que o adolescente sensível se manifeste, a fim de ser maximamente efetivo.

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6. Conclusões

O uso de substâncias é um importante problema de saúde pública que, segundo estimativas, custará aos EUA mais de US $ 600 bilhões por ano (NIDA, 2015). Dado que o uso precoce de substâncias aumenta em quatro vezes o risco de DUS, é imperativo identificar e intervir com indivíduos de alto risco antes que a dependência se desenvolva. A adolescência representa um período sensível evoluído quando os circuitos subjacentes à saliência de incentivo, formação de hábito e estresse são excepcionalmente vulneráveis ao seqüestro por drogas de abuso, em parte devido à redução do controle cortical e ao aumento do impulso dos sistemas subcorticais. Teorias atuais sobre a etiologia da dependência de substâncias dão uma visão sobre os fatores de risco que tornam um jovem vulnerável à transição do uso de substâncias experimentais para dependência de substâncias. Ao identificar indivíduos em risco precocemente, intervenções preventivas podem ser usadas para promover a resiliência à dependência de substâncias. Pesquisas adicionais que enfoquem o período juvenil e adolescente são necessárias para entender as diferenças entre os sexos no risco de dependência de substância e para determinar as intervenções preventivas precoces mais eficazes para o uso de substâncias psicoativas.

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Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Abuso de Drogas DA-10543 e DA-026485 (para SLA) e pelo John A. Kaneb Jovem Investigador Award (para CJJ). Agradecemos à Dra. Heather Brenhouse pelos dados apresentados em Fig. 3A.

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Abreviaturas

ACC	Córtex cingulado anterior
ACTH	Hormônio adrenocorticotrópico
TDAH	Transtorno de Déficit de Atenção / Hiperatividade
BLA	Amígdala Basolateral
BNST	Núcleo da Cama da Stria Terminalis
cAMP	AMP cíclico
CK	Cam-Kinase II
CRF	Fator Liberador de Corticotropina
DAT	Transportador de dopamina
fMRI	Imagem de Ressonância Magnética Funcional
HPA	Hipotalâmico-Hipofisário-Adrenal
mPFC	Córtex Pré-frontal Medial
MRI	Imagem de ressonância magnética
NAc	Núcleo Accumbens
OFC	Córtex Orbitofrontal
PET	Tomografia por emissão de pósitrons
PFC	Córtex pré-frontal
P (#)	Dia pós natal
SERT	Transportador de serotonina
SES	Status socioeconômico
STN	Núcleo Subtalâmico
STR	Striatum
SUL	Transtorno por Uso de Substância
VTA	Área tegmental ventral

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Notas de rodapé

Declaração de interesse

Os autores não têm interesses conflitantes com a presente revisão.

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Períodos sensíveis de abuso de substâncias: risco precoce de transição para dependência (2017)

Sumário

1. Introdução

2. Uma compreensão evolutiva dos comportamentos de risco dos adolescentes

3. Vantagens e limitações dos estudos em animais

4. Períodos sensíveis de abuso de substâncias

4.1. Evidência de períodos sensíveis de abuso de substâncias em humanos

4.2. Evidência de períodos sensíveis de abuso de substâncias em animais

4.3. Medidas de prevenção: promovendo a invulnerabilidade ao abuso de substâncias

5. Etiologia do abuso de substâncias e relevância para a adolescência

5.1. Imaturidade executiva na adolescência

5.1.1. Evidências de humanos

5.1.2. Evidências de animais

5.1.3. Medidas de prevenção: promoção da maturidade executiva na adolescência

5.2. Saliência de incentivo e sensibilização

5.2.1. Evidências de humanos

5.2.2. Evidências de animais

5.2.3. Medidas de prevenção: promover saliência 'seletiva' na adolescência

5.3. Formação de hábito

5.3.1. Evidências de humanos

5.3.2. Evidências de animais

5.3.3. Medidas de prevenção: promovendo hábitos saudáveis na adolescência

5.4. Reação ao estresse e reforço negativo

5.4.1. Evidências de humanos

5.4.2. Evidências de animais

5.4.3. Medidas de prevenção: promovendo a regulação emocional na adolescência

6. Conclusões

Agradecimentos

Abreviaturas

Notas de rodapé

Referências

Links Rápidos

Sumário

1. Introdução

2. Uma compreensão evolutiva dos comportamentos de risco dos adolescentes

3. Vantagens e limitações dos estudos em animais

4. Períodos sensíveis de abuso de substâncias

4.1. Evidência de períodos sensíveis de abuso de substâncias em humanos

4.2. Evidência de períodos sensíveis de abuso de substâncias em animais

4.3. Medidas de prevenção: promovendo a invulnerabilidade ao abuso de substâncias

5. Etiologia do abuso de substâncias e relevância para a adolescência

5.1. Imaturidade executiva na adolescência

5.1.1. Evidências de humanos

5.1.2. Evidências de animais

5.1.3. Medidas de prevenção: promoção da maturidade executiva na adolescência

5.2. Saliência de incentivo e sensibilização

5.2.1. Evidências de humanos

5.2.2. Evidências de animais

5.2.3. Medidas de prevenção: promover saliência 'seletiva' na adolescência

5.3. Formação de hábito

5.3.1. Evidências de humanos

5.3.2. Evidências de animais

5.3.3. Medidas de prevenção: promovendo hábitos saudáveis ​​na adolescência

5.4. Reação ao estresse e reforço negativo

5.4.1. Evidências de humanos

5.4.2. Evidências de animais

5.4.3. Medidas de prevenção: promovendo a regulação emocional na adolescência

6. Conclusões

Agradecimentos

Abreviaturas

Notas de rodapé

Referências

Links Rápidos

5.3.3. Medidas de prevenção: promovendo hábitos saudáveis na adolescência