fonte
Departamento de Farmacologia e Biologia do Câncer, Centro Médico da Universidade de Duke, Durham, NC 27710, EUA. [email protected]
Sumário
A adolescência é a época de desenvolvimento durante a qual as crianças se tornam adultas - intelectualmente, fisicamente, hormonalmente e socialmente. O desenvolvimento do cérebro em áreas críticas está em andamento. Os adolescentes são arriscados e inovadores, e pesam mais experiências positivas e negativas, menos do que os adultos. Esse viés comportamental inerente pode levar a comportamentos de risco, como tomar drogas. A maioria das toxicodependências começa durante a adolescência e o consumo precoce de drogas está associado a um aumento da taxa de abuso e dependência de drogas. As alterações hormonais da puberdade contribuem para mudanças físicas, emocionais, intelectuais e sociais durante a adolescência. Esses eventos hormonais não causam apenas a maturação da função reprodutiva e o surgimento de características sexuais secundárias. Contribuem também para o aparecimento de diferenças entre os sexos em comportamentos não reprodutivos. As diferenças entre os sexos nos comportamentos relacionados ao uso de drogas estão entre as últimas. A predominância do sexo masculino no uso geral de drogas aparece no final da adolescência, enquanto as meninas desenvolvem a rápida progressão do primeiro uso para a dependência (telescópica), que representa uma vulnerabilidade com viés feminino. Diferenças sexuais em muitos comportamentos, incluindo o uso de drogas, têm sido atribuídas a fatores sociais e culturais. Uma lacuna cada vez menor no uso de drogas entre meninos e meninas adolescentes apóia essa tese. No entanto, algumas diferenças sexuais na vulnerabilidade do vício refletem diferenças biológicas nos circuitos cerebrais envolvidos no vício. O objetivo desta revisão é resumir a contribuição das diferenças sexuais na função dos sistemas de dopamina ascendente que são críticas para o reforço, para resumir brevemente as mudanças comportamentais, neuroquímicas e anatômicas nas funções dopaminérgicas cerebrais relacionadas à dependência que ocorrem durante a adolescência e para apresentar novas descobertas sobre o surgimento de diferenças sexuais na função dopaminérgica durante a adolescência.
Copyright 2009 Elsevier Inc. Todos os direitos reservados.
Introdução
A adolescência é uma época crítica de desenvolvimento para a doença aditiva. Praticamente todo usuário de drogas tem sua primeira experiência com drogas aditivas durante a adolescência. O primeiro uso regular de uma droga viciante (tipicamente tabaco, álcool ou maconha) ocorre quase sempre antes da idade 21, e o abuso de substância anterior começa, quanto mais rápido ele se desenvolve e quanto mais grave ele é (Estroff et al. 1989; Myers e Andersen 1991; Clark et al. 1998; Brown et al. 2008; Windle et al. 2008). A adolescência é uma época de grandes mudanças - as crianças estão amadurecendo fisicamente, emocionalmente e socialmente. O desenvolvimento do cérebro está passando por um estágio crucial, e as mudanças hormonais e físicas da puberdade estão em andamento. A presente revisão aborda a contribuição da puberdade às mudanças dos adolescentes nos comportamentos e mecanismos neurobiológicos que são mais importantes para o desenvolvimento da dependência de drogas. Nós nos concentramos em fatores biológicos (desenvolvimento de circuitos neurais específicos) em vez de fatores sociais como papéis de gênero e influências de pares como contribuintes para o abuso de substâncias. Extensa literatura sobre o último já está disponível (Dakof 2000; Waylen e Wolke 2004) enquanto fatores biológicos que influenciam vulnerabilidades específicas de gênero são muito menos discutidos. As informações que analisamos demonstram que a maior vulnerabilidade à adicção durante a adolescência reflete principalmente as funções cerebrais adolescentes independentes de gênero, e que as alterações hormonais da puberdade medeiam o surgimento dos riscos específicos de gênero para vários aspectos da dependência que aparecem no final da adolescência.
Nas seções a seguir, revisaremos as diferenças sexuais na vulnerabilidade ao abuso de drogas, os importantes mediadores endócrinos que foram identificados em modelos animais, a ontogenia de comportamentos que aumentam o risco de dependência na adolescência, o desenvolvimento adolescente dos neurônios dopaminérgicos que inervam os gânglios da base e frontal córtex que medeia o reforço de drogas e como a puberdade influencia esses processos. Finalmente, forneceremos novos dados preliminares sobre o surgimento de diferenças sexuais na função dopaminérgica durante a adolescência. O capítulo termina com uma breve menção de várias funções críticas neurocomportamentais, incluindo função executiva, regulação do comportamento emocional e sensibilidade ao estresse, que são críticas para a dependência de drogas, mas relativamente descaracterizadas durante a puberdade. Estes representam um alvo importante para futuras pesquisas.
Parte 1: Sexo, Esteróides Gonadais e Dependência em Adultos
Diferenças de sexo na vulnerabilidade de vício
Diferenças sexuais no abuso de drogas em seres humanos
Diferenças entre os sexos na sensibilidade a drogas, padrões de uso de drogas e o papel dos hormônios reprodutivos nessas diferenças foram revisados em artigos anteriores do Volume e, portanto, estes serão brevemente resumidos aqui. Existem duas diferenças sexuais no abuso de drogas em populações humanas que são consistentemente relatadas. Primeiro, mais homens adultos usam e abusam de drogas viciantes do que mulheres na maioria das classes de drogas, incluindo álcool, psicoestimulantes e narcóticos (NHSDUH 2007; Tetrault et al. 2008). No entanto, as mulheres desenvolvem o vício mais rapidamente, demonstrando um “encurtamento” entre o uso inicial e dependência para a maioria das drogas, incluindo álcool, psicoestimulantes e narcóticos e experimentam uma maior incidência de doença psiquiátrica, história de abuso físico ou sexual (Ross et al. 1988; Brady et al. 1993; Brady e Randall 1999; Van Etten et al. 1999; Brecht et al. 2004; Diala et al. 2004). No entanto, essas diferenças estão diminuindo rapidamente, à medida que fatores culturais e sociais em mudança influenciam fortemente o comportamento de tomar drogas. Há um debate considerável, mas pouca informação concreta sobre o papel dos fatores biológicos em qualquer um desses fenômenos.
Diferenças sexuais na auto-administração de drogas em primatas não humanos
Diferenças sexuais na vulnerabilidade ao vício foram caracterizadas mais extensivamente em animais. Estes também foram resumidos em artigos anteriores deste volume e, portanto, apenas as principais questões que são relevantes para a adolescência serão mencionadas aqui. Vamos cobrir a breve literatura sobre primatas não humanos primeiro, e depois a literatura mais extensa que usou modelos de roedores.
A literatura sobre as diferenças entre os sexos na auto-administração de medicamentos em primatas não humanos é esparsa e revista em outros lugares (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004), mas alguns destaques serão apresentados aqui. Os achados variam por droga e por paradigma experimental. Embora muitos estudos de autoadministração realizados em primatas não humanos incluam homens e mulheres, poucos utilizam números de indivíduos suficientemente grandes para detectar diferenças entre os sexos. As descobertas do etanol são especialmente contraditórias. Diferenças de sexo na aquisição de auto-administração de etanol não foram observadas em primatas não humanos (Grant e Johanson 1988). Foi relatado que as fêmeas bebem mais etanol em condições de beber livre, mas menos etanol em condições operantes (Juarez e Barrios de Tomasi 1999; Vivian et al. 2001). A consideração cuidadosa das diferenças na auto-administração de cocaína com base na dose, sexo e fase do ciclo menstrual mostrou que os macacos cynomolgous fêmeas trabalharão para pontos de ruptura mais altos numa relação progressiva durante a fase folicular do ciclo, mas que de outra forma machos e fêmeas respondem similarmente (Mello et al. 2007). Macacos fêmeas foram relatados para consumir mais fenciclidina do que os machos (Carroll et al. 2005). Em geral, o estudo das diferenças sexuais na autoadministração de drogas em primatas não humanos é inadequado para fornecer qualquer caracterização definitiva.
Diferenças Sexuais na Vulnerabilidade ao Vício em Modelos de Roedores
A maioria dos estudos que exploram diferenças sexuais usam roedores, embora haja uma literatura crescente com primatas não humanos. Modelos animais dos efeitos reforçadores de drogas que causam dependência incluem ativação locomotora e sua sensibilização, preferência de lugar condicionado (PPC) e autoadministração. A ativação locomotora estima a sensibilidade à ativação de neurônios dopaminérgicos projetados para o prosencéfalo por drogas aditivas, mas não fornece uma medida direta dos efeitos de reforço. O CPP fornece uma avaliação mais direta dos efeitos reforçadores dos medicamentos, e a autoadministração fornece o atual “padrão ouro” de ingestão voluntária de drogas. Todas essas informações forneceram algumas informações sobre o surgimento de diferenças entre os sexos nos efeitos dos medicamentos causadores de dependência que ocorrem na adolescência, porque existem diferenças sexuais consistentes e consistentes para todas essas medidas.
Estimulação locomotora, sensibilização locomotora, CPP e aquisição de auto-administração de psicoestimulantes, narcóticos, nicotina e etanol ocorrem mais rapidamente, em doses menores e / ou são maiores em mulheres do que em homens (Donny et al. 2000; Carroll et al. 2004; Hu et al. 2004; Chaudhri et al. 2005; Craft 2008; Yararbas et al. 2009). Durante o acesso curto, a taxa fixa de resposta, as fêmeas e os homens auto-administram quantidades comparáveis de cocaína (Caine et al. 2004). No entanto, as mulheres trabalharão mais intensamente por psicoestimulantes em uma proporção progressiva, aumentarão o uso mais rapidamente e pressionarão mais durante a extinção do que os homens (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004; Lynch 2006; Quinones-Jenab 2006; Becker e Hu 2008). Estas últimas descobertas foram interpretadas para indicar que a motivação para tomar drogas é mais forte nas mulheres. Durante a recaída à auto-administração de cocaína, as fêmeas são comparáveis aos homens após a cocaína, enquanto exibem menor reintegração durante a recaída induzida por estímulo (Fuchs et al. 2005). Estas últimas características são consideradas um melhor modelo de características de consumo de drogas que são relevantes para a dependência humana do que a simples auto-administração (Vanderschuren e Everitt 2004). Diferenças entre os sexos em vários controles não farmacológicos de auto-administração também foram relatadas. A autoadministração de nicotina é mais afetada por estímulos não medicamentosos em mulheres do que por homens e a resposta durante períodos de tempo excedido e durante a extinção é maior em mulheres do que em homens (Chaudhri et al. 2005). Essas diferenças podem refletir diferenças sexuais na regulação do comportamento operante. O achado com a nicotina pode ser particularmente relevante para os seres humanos, já que as mulheres são relatadas como mais sensíveis a sinais condicionados associados ao tabagismo do que os homens (Perkins et al. 1999). Em geral, as mulheres mostram comportamentos que podem ser interpretados como transição para fases compulsivas de dependência mais rapidamente, assim como foi observado em humanos.
Influências do esteróide gonadal no vício
Influências do esteróide gonadal em humanos e primatas não humanos
Acredita-se que os esteróides ovarianos influenciam os efeitos de drogas que causam dependência nas mulheres, mas muitas vezes de maneira sutil. Um método que foi usado para demonstrar esses efeitos é medir os efeitos ou o consumo de drogas ao longo do ciclo menstrual. As mulheres experimentam efeitos subjetivos mais amplos de muitas drogas que causam dependência durante a fase folicular do ciclo menstrual (Terner e de Wit 2006). No entanto, existem algumas exceções notáveis, incluindo o etanol, para o qual nem os efeitos subjetivos nem o consumo variam com o ciclo menstrual (Sofuoglu et al. 1999; Holdstock e de Wit 2000; Evans et al. 2002). A supressão dos efeitos subjetivos da cocaína pela progesterona foi relatada em vários estudos (Sofuoglu et al. 2002; Sofuoglu et al. 2004; Evans 2007). Essas observações iniciaram estudos de um possível uso terapêutico da progesterona, que pode mediar os efeitos subjetivos diminuídos durante a fase lútea do ciclo. Essas descobertas são discutidas extensamente em outras partes deste volume.
Influências do esteróide gonadal em comportamentos aditivos em modelos de roedores
Uma literatura mais extensa a partir de estudos realizados em roedores suporta um papel facilitador para o estradiol na auto-administração de vários fármacos e um papel supressor para a progesterona. O estrogênio facilita a aquisição, aumenta a resposta sob uma razão progressiva e aumenta a resposta durante a recaída induzida por drogas, embora haja relatos negativos (Grimm e veja 1997). Em contraste, a progesterona suprime esses mesmos comportamentos (Feltenstein e Ver 2007; Feltenstein et al. 2009). O papel dos esteróides testiculares é menos convincente. Ratos machos castradores não alteram a liberação de dopamina com aumento de psicoestimulantes ou o comportamento rotacional após anfetamina (Becker 1999) ou alterar a auto-administração de cocaína (Hu e Becker 2003; Hu et al. 2004). No entanto, outros estudos mostram que a castração de ratos machos causa um aumento tardio na locomoção estimulada pela cocaína (Long et al. 1994; van Luijtelaar et al. 1996; Walker et al. 2001). Em geral, os esteróides ovarianos modulam os comportamentos relacionados à dependência de maneira significativa: o estrogênio aumenta consistentemente os comportamentos em ratos que são relevantes para o vício, enquanto a progesterona suprime os mesmos comportamentos. A testosterona é inativa ou suprime levemente os mesmos comportamentos.
Efeitos dos esteróides gonadais nas funções dopaminérgicas relevantes para o vício
Dopamina e Reforço
Os efeitos dos esteróides gonadais sobre a auto-administração da droga são mediados, em parte, pelos efeitos nos neurônios dopaminérgicos. Os neurônios dopaminérgicos que se projetam da substantia nigra e área tegmentar ventral para o núcleo caudado, nucleus accumbens (estriado dorsal e ventral) e córtex frontal desempenham um papel proeminente tanto no reforço normal quanto no início da dependência de drogas em animais adultos e talvez na transição em uso habitual (Le Moal e Simon 1991; Kalivas e O'Brien 2008; Carlezon e Thomas 2009; Dalley e Everitt 2009). Todas as drogas que os seres humanos auto-administram ativam esses neurônios dopaminérgicos, incluindo nicotina, álcool, opiáceos e estimulantes psicomotores como cocaína e anfetamina (Di Chiara et al. 2004). Alterações no desenvolvimento e nos efeitos dos hormônios esteroides gonadais sobre os neurônios dopaminérgicos que se projetam da substância negra e área tegmentar ventral serão foco da presente revisão. Embora os esteróides gonadais modulem fortemente os neurônios dopaminérgicos hipotalâmicos que regulam a liberação de hormônios e o comportamento sexual (Hull et al. 1999; Ben-Jonathan e Hnasko 2001; Dominguez e Casco 2005), a contribuição desses neurônios para a dependência de drogas não foi estudada extensivamente e não será discutida aqui.
Diferenças sexuais na função dopaminérgica em humanos e primatas não humanos
Há diferenças sexuais na função dopaminérgica que provavelmente contribuem para as diferenças sexuais na autoadministração de drogas (revisado por Jill Becker neste Volume, e ver tambémBecker 1999; Becker e Hu 2008; Morissette et al. 2008). A literatura disponível sobre humanos e primatas não humanos é discutida primeiro, seguida de informações sobre roedores.
Embora as diferenças sexuais na neuroquímica e neuroanatomia dos neurônios dopaminérgicos do prosencéfalo não tenham sido completamente estudadas em humanos e primatas não humanos, algumas evidências indicam que existem diferenças sexuais. Os dados fundamentais derivam de estudos de risco de doença: as mulheres são significativamente menos propensas a desenvolver a doença de Parkinson, e o fazem mais tarde (Baldereschi et al. 2000; Wooten et al. 2004). Esses estudos sugerem que a inervação dopaminérgica dos gânglios da base pode ser diferente em homens e mulheres. No entanto, houve pouco estudo anatômico desta questão. Estudos de imagem da liberação de dopamina são mistos: alguns estudos mostram que as mulheres exibem maior liberação de dopamina em resposta aos psicoestimulantes, e outras mostram que os homens o fazem (Munro et al. 2006; Riccardi et al. 2006). Portanto, a literatura é inconclusiva sobre a natureza das diferenças sexuais na função dopaminérgica em humanos.
Diferenças Sexuais na Função Dopaminérgica em Roedores
As diferenças entre os sexos na função pré-sináptica (liberação de dopamina) e na função pós-sináptica (expressão e regulação dos receptores de dopamina) foram extensivamente caracterizadas. Estes foram estudados mais amplamente em roedores. Tem sido proposto que a integração da liberação de dopamina basal, a capacidade de estimular a liberação de dopamina e a sensibilidade do receptor contribuem para a resposta aumentada de dopamina das fêmeas (Castner e Becker 1996) que se traduz em uma reatividade comportamental aprimorada (Becker e Hu 2008). A liberação de dopamina basal não difere em machos e fêmeas: estudos utilizando microdiálise ou estimulação de baixa frequência com voltametria cíclica de varredura rápida mostram que machos e fêmeas têm níveis aproximadamente comparáveis de dopamina extracelular quando estão intactos de forma gonadal (Becker e Ramirez 1981b; Castner et al. 1993; Walker et al. 2000; Walker et al. 2006). Da mesma forma, os números dos receptores D1 e D2 no corpo estriado dorsal e ventral são bastante semelhantes em machos e fêmeas, e um estudo reporta ainda maior densidade de receptores D1 em machos (Becker e Ramirez 1981b; Festa et al. 2006). No entanto, as fêmeas apresentam uma liberação de dopamina consistentemente maior em resposta à estimulação elétrica ou aos psicoestimulantes no estriado dorsal. Nosso laboratório demonstrou que a liberação máxima de dopamina estimulada eletricamente no estriado dorsal em fêmeas é quase o dobro da observada em homens (Walker et al. 2000). Esses achados são consistentes com o relato de que a anfetamina causa as maiores respostas c-fos (uma resposta gênica imediata imediata que reflete a soma da estimulação pré e pós-sináptica) em fêmeas proestras (Castner e Becker 1996). Tem sido postulado que roedores fêmeas em estado estrogênico alto exibem respostas dopaminérgicas a estímulos farmacológicos que excedem os machos, assim como as fêmeas em outros estados endócrinos.
Uma extensa literatura suporta um importante papel do estrogênio no aumento da função dopaminérgica pré e pós-sináptica. O estrogênio aumenta a liberação de dopamina, aumenta o número de receptores D1 e D2 ao diminuir as taxas de degradação do receptor e aumenta a produção de DAT (Morissette et al. 1990; Levesque e Di Paolo 1991; Morissette e Di Paolo 1993; Morissette e Di Paolo 1993; Becker e Hu 2008; Morissette et al. 2008). Múltiplas hipóteses foram propostas para explicar como o estrogênio aumenta a função dopaminérgica. Uma hipótese é que o estradiol reduz a inibição dos terminais dopaminérgicos mediada pelo GABA (Hu et al. 2006). Em contraste, a maioria dos estudos com homens adultos sugere que a testosterona não regula a função dopaminérgica no estriado dorsal ou ventral (Becker 1999; Becker 2009). Entretanto, os circuitos dopaminérgicos do córtex frontal que são importantes para a função executiva e a memória de trabalho são facilitados pelo androgênio (Adler et al. 1999; Kritzer 2000; Kritzer et al. 2001; Kritzer 2003; Kritzer et al. 2007), e esses processos podem contribuir significativamente para a vulnerabilidade do vício. As ações androgênicas nessas funções cerebrais representam uma lacuna importante em nosso conhecimento sobre os efeitos dos esteróides gonadais sobre os comportamentos aditivos.
Efeitos dos esteróides gonadais na anatomia dos sistemas de dopamina
Efeitos da hormona esteróide gonadal na anatomia de sistemas de dopamina em seres humanos e primatas não humanos
Esteróides gonadais podem influenciar a morfologia dos neurônios dopaminérgicos, bem como a expressão de proteínas dopaminérgicas-chave e a regulação aferente da liberação de dopamina. Evidência convincente apoiando essa possibilidade foi o relato de que a ovariectomia de primatas femininos causou uma diminuição permanente no número de células dopaminérgicas na substância negra que poderia ser evitada pela reposição de estradiol (Leranth et al. 2000). Em primatas, o estradiol e a progesterona aumentam a densidade da arborização terminal de neurônios dopaminérgicos em algumas áreas, incluindo as dorsolaterais (áreas de associação sensorial) do estriado dorsal, bem como o córtex frontal (Kritzer e Kohama 1998; Kritzer et al. 2003). O estradiol também tem efeitos funcionais na liberação de dopamina em macacos: a reposição estradiol de macacos parkinsonianos pode aumentar a liberação de dopamina mesmo após um período prolongado de privação de estrogênio (Morissette e Di Paolo 2009).
Efeitos da hormona esteróide gonadal na anatomia do sistema dopaminérgico em roedores
Numerosos estudos sugerem que o estradiol tem um papel trófico na manutenção de neurônios dopaminérgicos, especialmente em resposta à lesão neurotóxica (Morissette et al. 2008). Estudos recentes de nosso próprio laboratório mostraram que fêmeas de roedores têm mais neurônios dopaminérgicos tanto na substância nigra quanto na área tegmentar ventral, e que o estradiol mantém o número de células dopaminérgicas em ratos e camundongos, principalmente através de ações sobre o receptor de estrogênio betaJohnson 2009a). Nossos estudos também sugeriram um papel para os esteróides testiculares neste fenômeno, como a castração de ratos machos resultou em um aumento inesperado no número de neurônios dopaminérgicos (Johnson 2009b). Embora outros estudos não tenham relatado tal diferença (Dewing et al. 2006; McArthur et al. 2007), os últimos estudos não utilizaram contagem estereológica imparcial, que é o padrão mais rigoroso no campo. Essas diferenças no número de neurônios dopaminérgicos podem contribuir para diferenças relatadas na função dopaminérgica após a manipulação dos níveis de hormônios esteroides gonadais. Surpreendentemente, as diferenças sexuais na inervação dopaminérgica do estriado dorsal e ventral não foram relatadas. Entretanto, a inervação dopaminérgica do córtex frontal foi estudada, e o andrógeno pode contribuir significativamente nessa região. Kritzer mostrou que o andrógeno reduz a densidade terminal no córtex de roedores (Adler et al. 1999; Kritzer 2000; Kritzer 2003).
A existência de forte regulação pelo estradiol e modesta regulação pela testosterona são concordantes com a expressão relatada de receptores de hormônios esteroides gonadais em neurônios dopaminérgicos. Uma porcentagem significativa dos neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo expressa receptores androgênicos, enquanto apenas uma pequena porcentagem expressa um dos dois principais receptores de estradiol (ERα e ERβ) (Kritzer 1997; Creutz e Kritzer 2002; Creutz e Kritzer 2004; Kritzer e Creutz 2008). Essas diferenças anatômicas representam um importante mediador potencial dos efeitos hormonais na função dopaminérgica. Eles podem ser especialmente relevantes como mediadores de mudanças no desenvolvimento.
O estrogênio como mediador de diferenças sexuais no vício
O aumento da função dopaminérgica no prosencéfalo pelo estradiol gerou a hipótese de que esse efeito contribui para as diferenças sexuais na autoadministração de drogas entre as espécies de mamíferos (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004; Lynch 2006; Becker e Hu 2008). A semelhança desse achado pode refletir a organização fundamental de como a motivação está vinculada ao estado reprodutivo em homens e mulheres. A regulação de neurônios dopaminérgicos projetando-se para o prosencéfalo por esteróides ovarianos, mas não testiculares, é especulativa para permitir que os machos procurem parceiros sexuais (usando este sistema dopaminérgico) a qualquer momento, enquanto as fêmeas só procurarão parceiros sexuais quando estiverem férteis (Becker e Taylor 2008) embora isso possa não refletir especificidade para o comportamento sexual per se (Paredes e Agmo 2004).
A diminuição bem descrita na motivação sexual (entre outros déficits) na doença de Parkinson e o surgimento de comportamento sexual inadequado durante o tratamento com agonistas dopaminérgicos sugere que a dopamina contribui para esses comportamentos em humanos (Meco et al. 2008). No entanto, a contribuição relativa de esteróides gonadais específicos é notoriamente específica de espécies e estudos recentes em humanos mostraram que o hipogonadismo prejudicava a função sexual em homens e mulheres, mas que a testosterona restaurava a função em homens mas o estradiol não o fazia em mulheres.Czoty et al. 2009). Além disso, estudos de liberação de dopamina no estriado dorsal e ventral de humanos mostram diferenças inconsistentes entre os sexos. Dois estudos de liberação de dopamina foram publicados em humanos que relatam achados relacionados ao sexo oposto: um relata que a liberação foi maior no sexo masculino, e outro que foi maior em mulheres (Munro et al. 2006; Riccardi et al. 2006)
Esteróides gonadais também regulam a motivação sexual em primatas, embora os estímulos não-hormonais (sociais) desempenhem um papel significativo (Wallen e Zehr 2004). Primatas não humanos femininos coordenam o comportamento sexual com o tempo do ciclo menstrual (ciclo médio) associado à alta fertilidade (Bonsall et al. 1978). Além disso, a liberação de dopamina pode ser regulada por esteroides ovarianos em primatas não humanos, como um recente estudo PET mostrou que a liberação basal de DA pode ser menor durante a fase luteal do que a folicular em primatas não humanos (Schmidt et al. 2009).
Parte 2: Adolescência e Dependência
A adolescência como época de desenvolvimento crítica para o vício em seres humanos
A adolescência é a época final de desenvolvimento que marca a transição para a vida adulta (Lança 2000; Windle et al. 2008). Para os fins desta revisão, usaremos as faixas etárias descritas nessas duas revisões. Em humanos, ela se estende aproximadamente dos anos 10-25. Essa faixa etária é maior do que aquela normalmente fornecida. No entanto, estudos recentes de imagens do cérebro sugerem que o cérebro não está totalmente maduro até meados dos anos vinte (Lenroot e Giedd 2006).
A conclusão do desenvolvimento cerebral e somático interage com as mudanças culturais e sociais dramáticas que ocorrem quando as crianças mudam sua esfera de influência da família para os pares. Estudos recentes mostraram que a estrutura do cérebro está passando pela maturação final durante esse período. A densidade da matéria cinzenta cai, talvez refletindo um aumento compensatório na mielina, embora a trajetória para regiões individuais do cérebro varie (Isralowitz e Rawson 2006; Paus et al. 2008; Giedd et al. 2009) e a densidade sináptica cai lentamente no final da adolescência, pelo menos em primatas não humanos (Bourgeois et al. 1994).
A função cerebral também está completando estágios finais críticos de desenvolvimento, durante os quais funções executivas como gratificação atrasada (Casey et al. 2000; Steinberg et al. 2008; Astle e Scerif 2009) e processamento de recompensa e estímulos aversivos finalmente amadurecer no final da adolescência (Ernst et al. 2006; Ernst e Mueller 2008; Ernst e Fudge 2009). A imaturidade do processamento de recompensa pelo sistema dopaminérgico e pelos circuitos corticais que inibem o comportamento são particularmente críticos para a vulnerabilidade do vício na adolescência. Estudos de imagem em humanos sugerem que os adolescentes podem ser mais sensíveis à recompensa, menos sensíveis a estímulos aversivos e menos capazes de inibir respostas, porque os circuitos do córtex frontal que regulam o comportamento são imaturos em comparação com adultos (Tripulações e Boettiger 2009; Geier e Luna 2009). A impulsividade e a busca de sensações são altas durante a adolescência (Lança 2000; Steinberg et al. 2008). Uma literatura substancial aponta para esses traços comportamentais ou construtos psicológicos relacionados como “desinibição neurocomportamental” como fatores de risco significativos para o desenvolvimento da dependência de drogas, especialmente na adolescência (Dawes et al. 2000; Crews et al. 2007; Everitt et al. 2008; Perry e Carroll 2008; Tripulações e Boettiger 2009; Volkow et al. 2009). Em resumo, o estado do desenvolvimento cerebral do adolescente pode colocar os adolescentes em risco de abuso de substâncias por várias razões: eles podem responder a estímulos recompensadores mais do que estímulos aversivos em relação aos adultos, eles relativamente descontam resultados futuros e são sensitivos e impulsivos. Existem vários comentários excelentes nesta área (Crews et al. 2007; Brown et al. 2008; Windle et al. 2008).
A adolescência como época de desenvolvimento da dependência de roedores
Em roedores, a adolescência se estende desde o dia pós-natal (PN) 25 até o início da idade adulta em PN60 (Lança 2000). Este período de tempo inclui, mas não se restringe ao desenvolvimento puberal. Tal como acontece com os humanos, o desenvolvimento do cérebro continua até o final do período de tempo, e o PN60 deve ser visto como a primeira vez que a função do cérebro adulto existe, e é provável que as últimas funções em desenvolvimento amadureçam depois desse corte arbitrário (Arroz e Barone 2000; McCutcheon e Marinelli 2009).
Embora a literatura sobre o desenvolvimento comportamental seja menos abundante, quando a idade pós-natal apropriada é considerada, um desenvolvimento comportamental semelhante ocorre em roedores e humanos durante a adolescência. A tomada de riscos e a busca de sensações são altas em roedores, assim como em humanos (Lança 2000; Laviola et al. 2003). Uma literatura animal menor, mas emergente, suporta o mesmo domínio de recompensar os efeitos aversivos de drogas que causam dependência durante a adolescência (Laviola et al. 2003; Schramm-Sapyta et al. 2009). A comunalidade desses processos sugere que os modelos de roedores podem fornecer uma ferramenta útil para explorar os mecanismos cerebrais que são importantes para o desenvolvimento do vício.
Em resumo, vários comportamentos que estão criticamente envolvidos no desenvolvimento da dependência de drogas mudam rapidamente durante a adolescência. Circuitos neurais envolvidos no processamento de recompensa, bem como aqueles que controlam as funções executivas que inibem o comportamento, podem ser os mais relevantes para a vulnerabilidade do adolescente ao vício, já que os adolescentes são possivelmente mais sensíveis ao reforço e demonstram menor capacidade de inibir respostas baseadas em resultados futuros.
Comportamentos relacionados à dependência durante a adolescência
Os modelos animais fornecem uma visão crucial de como os comportamentos relacionados à dependência mudam durante a adolescência, já que os estudos experimentais em humanos são eticamente proibitivos, e os estudos naturalísticos são seriamente confundidos por complexidades socioeconômicas, ambientais e genéticas que exigem uma análise que está além do escopo atual. Reveja. A maioria desses estudos foi realizada em roedores; Estes estudos serão revisados abaixo.
Os efeitos comportamentais característicos de muitas drogas que causam dependência mudam à medida que os adolescentes amadurecem, e as mudanças geralmente tendem a ser consistentes entre os medicamentos para um determinado comportamento. A única exceção pode ser a atividade locomotora, uma vez que as alterações na resposta locomotora na adolescência são um tanto específicas quanto à droga. Estes estudos são revisados por Schramm-Sapyta (Schramm-Sapyta et al. 2009). Anfetaminas e metanfetaminas estimulam menos locomoção em adolescentes precoces do que adultos, enquanto a estimulação locomotora por cocaína é maior durante a adolescência precoce do que a idade adulta. Tem sido relatado que a nicotina diminui ou aumenta a locomoção de um modo específico para o desenvolvimento, dependendo da dose ou espécie em estudo. Diminuições na locomoção resultam do tratamento com nicotina em camundongos, e essa diminuição é menor em adolescentes (Lopez et al. 2003). Em ratos, é relatado que a nicotina aumenta a locomoção, e os adolescentes são mais do que menos sensíveis a esse efeito (Faraday et al. 2001).
A sensibilização locomotora, que supostamente reflete eventos neuroplásticos durante a exposição precoce a drogas, aumenta gradualmente na adolescência após tratamento com anfetamina, cocaína ou metilfenidato: a sensibilização é baixa quando o tratamento é iniciado durante o período perinatal, torna-se mais robusta durante a adolescência, mas é maior idade adulta do que na adolescência (Kolta et al. 1990; McDougall et al. 1994; Ujike et al. 1995; Bowman et al. 1997; Laviola et al. 1999; Tirelli et al. 2003; Frantz et al. 2007). Uma exceção pode ser a sensibilização após a exposição de uma única droga, já que nosso laboratório observou uma sensibilização de dose única aumentada em adolescentes em comparação com adultos (Caster et al. 2007). A sensibilização à nicotina produzida pelo tratamento de ratos adolescentes é menor do que a observada após um tratamento comparável de ratos adultos, embora a sensibilização cruzada à cocaína e à anfetamina tenha sido tanto maior em adolescentes quanto em homens adultos (Collins e Izenwasser 2004; Collins et al. 2004; Cruz et al. 2005; McQuown et al. 2009).
CPP para a maioria das drogas viciantes, incluindo nicotina, cocaína e anfetamina é reforçada durante a adolescência (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; Kota et al. 2007; Torres et al. 2008; Brenhouse e Andersen 2008a; Schramm-Sapyta et al. 2009; Shram e Le 2009; Zakharova et al. 2009) apesar de terem sido reportados resultados contraditórios tanto para a cocaína como para a anfetamina (Adriani e Laviola 2003; Tirelli et al. 2003; Schramm-Sapyta et al. 2004). Existem dados conflitantes para o etanol CPP em ratos e ratinhos (Philpot et al. 2003; Dickinson et al. 2009) e o agonista canabinoide WIN5512-2 causa CPP em doses mais baixas em ratos adultos do que em ratos adolescentes (Pandolfo et al. 2009). Em resumo, a CPP é aumentada em adolescentes em comparação com adultos, enquanto a sensibilização é menor em animais tratados repetidamente com psicoestimulantes na adolescência do que aqueles tratados como adultos. Estes resultados divergentes sugerem que os adolescentes experimentam os efeitos reforçadores e neuroplásticos dos medicamentos que causam dependência, mas que estes últimos podem ser diminuídos em relação aos adultos enquanto os primeiros são exagerados. Os reforçados efeitos de reforço da maioria das drogas que causam dependência em roedores adolescentes são consistentes com o aumento da resposta à recompensa relatada acima, que foi observada tanto em humanos quanto em roedores.
O padrão para avaliar a responsabilidade por dependência de drogas de abuso é a autoadministração. Estudos em animais nos quais a autoadministração começando na adolescência e na idade adulta foram comparados produziram resultados consistentes para algumas drogas, mas achados contraditórios para outras drogas. Em geral, a aquisição de auto-administração de etanol é consistentemente mais rápida em adolescentes (Bell et al. 2003; Brunell e lança 2005; Doremus et al. 2005; Bell et al. 2006; Vetter et al. 2007). Uma aquisição mais rápida da auto-administração de nicotina foi relatada em adolescentes comparada com animais que iniciam a auto-administração como adultos (Chen et al. 2007; Levin et al. 2007) e os ratinhos adolescentes, mas não adultos, irão beber voluntariamente soluções contendo nicotina (Adriani et al. 2002). No entanto, os adolescentes auto-administram menos nicotina do que os adultos, exigindo esquemas de reforço, e mostram uma extinção mais rápida e menos recaída do que os adultos (Shram et al. 2008; Shram et al. 2008). Algumas dessas inconsistências nos relatos de auto-administração de nicotina em adolescentes e adultos podem refletir a importância relativa da recompensa e da abstinência em diferentes idades. Enquanto os adolescentes tendem a ser mais sensíveis aos efeitos recompensadores da nicotina (ver acima), eles tendem a exibir uma dependência menos pronunciada (O'Dell et al. 2004; O'Dell et al. 2006; Wilmouth e lança 2006; O'Dell et al. 2007; Shram et al. 2008). Por fim, os achados de autoadministração de cocaína foram os mais equívocos. Embora tenha sido observada uma aquisição mais rápida de auto-administração, pelo menos para animais com baixa preferência por sacarina (Perry et al. 2007), vários outros estudos mostraram que a auto-administração estável não difere com base em se a autoadministração começa na adolescência ou na idade adulta (Frantz et al. 2007; Kantak et al. 2007; Kerstetter e Kantak 2007; Li e Frantz 2009). A maioria desses estudos emprega horários tradicionais de razão fixa que não testam as principais transições para compulsividade e escalonamento que são testadas por regimes de escalonamento (Vanderschuren e Everitt 2004). Em geral, a literatura sugere que os adolescentes podem ser mais sensíveis aos efeitos reforçadores das drogas de abuso, mas ainda não existem dados para avaliar se os adolescentes aumentam o uso e progridem para o uso compulsivo mais rapidamente do que os adultos.
Maturação da função dopaminérgica do cérebro anterior durante a adolescência
O importante papel dos neurônios dopaminérgicos no reforço sexual e medicamentoso e os importantes eventos pubertários que desencadeiam a motivação sexual sugerem que as mudanças no desenvolvimento dos neurônios dopaminérgicos durante a puberdade podem ser um evento-chave para a vulnerabilidade ao abuso de drogas. Os estudos citados acima sugerem que a ativação de neurônios dopaminérgicos por reforçadores, incluindo drogas, pode ser maior durante a adolescência em comparação aos adultos. Na próxima seção, revisaremos o que se sabe sobre a ontogenia dos neurônios dopaminérgicos e apresentamos novos dados sobre o surgimento de diferenças sexuais na função dopaminérgica.
Maturação da função dopaminérgica do cérebro anterior em seres humanos
Os sistemas dopaminérgicos não humanos e primatas humanos desenvolvem-se de forma semelhante. O conteúdo de dopamina, a tirosina hidroxilase e as medidas anatômicas da inervação dopaminérgica do córtex frontal atingem um pico pouco antes da adolescência e caem em primatas não humanos (Goldman-Rakic e Brown 1982; Rosenberg e Lewis 1994; Rosenberg e Lewis 1995; Erickson et al. 1998). O conteúdo de dopamina no estriado aumenta com a adolescência em humanos (Haycock et al. 2003) embora outros marcadores sinápticos incluindo a tirosina hidroxilase, o transportador vesicular (VMAT2) e o transportador da membrana plasmática (DAT) atinjam o pico apenas no início da adolescência (Meng et al. 1999; Haycock et al. 2003).
Embora todo o “mecanismo” neuroquímico para transmissão dopaminérgica esteja presente logo após o nascimento, vários índices de função dopaminérgica mudam marcadamente durante a adolescência. Muitos índices atingem níveis máximos de expressão durante o final da adolescência ou início da idade adulta, seguidos por uma queda para níveis adultos. Alterações nos receptores pós-sinápticos têm sido descritas mais detalhadamente. Superexpressão dos receptores D1 e D2 no início do desenvolvimento e subsequente diminui durante a adolescência foram relatados em vários estudos (Meng et al. 1999; Seeman 1999). Um estudo recente em humanos mostra uma perda similar de marcadores pré-sinápticos durante a adolescência precoce (Haycock et al. 2003).
Maturação da Função Dopaminérgica Pré-Cerebral em Roedores
A ontogenia de neurónios dopaminérgicos que inervam o prosencéfalo em roedores é bastante semelhante à relatada acima para primatas não humanos e humanos. Neurónios dopaminérgicos que eventualmente inervam o estriado dorsal e ventral e o córtex frontal de ratos sofrem a sua divisão final durante a metade da gestação (Lauder e Bloom 1974). Todos os marcadores moleculares dos neurônios dopaminérgicos são expressos em níveis significativos antes do nascimento, mas o crescimento explosivo da inervação da dopamina do prosencéfalo ocorre após o nascimento do rato. De PN5 a PN40, a maioria dos marcadores incluindo o conteúdo de dopamina, tirosina hidroxilase, receptores D1 e D2 e transportador de dopamina aumentam acentuadamente no estriado, n. accumbens e córtex frontal (Coyle e Axelrod 1972; Porcher e Heller 1972; Nomura et al. 1976; Kirksey e Slotkin 1979; Giorgi et al. 1987; Gelbard et al. 1989; Broaddus e Bennett 1990; Broaddus e Bennett 1990; Rao et al. 1991; Coulter et al. 1997; Tarazi et al. 1999). Um aumento dramático em todos esses marcadores dopaminérgicos ocorre entre duas a três semanas após o nascimento, pouco antes da adolescência, mas a maturação continua até pelo menos o PN60. A inervação do córtex frontal no rato fica um pouco atrás da de regiões mais caudais, com quase toda a inervação dopaminérgica chegando no período pós-natal e alcançando níveis adultos pelo PN60 (Kalsbeek et al. 1988).
Receptores dopaminérgicos em roedores sofrem um aumento, seguido por podas na adolescência como as relatadas em humanos (Huttenlocher 1979; Giorgi et al. 1987; Gelbard et al. 1989; Teicher et al. 1995; Montague et al. 1999; Tarazi et al. 1999; Andersen et al. 2000; Tarazi e Baldessarini 2000; Andersen et al. 2002). Embora a poda marcada de marcadores pré-sinápticos não tenha sido observada no estudo de um rato que usou janelas estreitas (Tarazi et al. 1998), o radioligando utilizado nestes estudos (GBR12935) liga-se de um modo diferente ao DAT do que WIN 35,428, um radioligante que apresenta melhor correlação entre a ligação e a inibição da recaptação (Xu et al. 1995). Esses estudos sugerem que a poda de conexões críticas do desmame à idade adulta poderia desempenhar um papel nas mudanças comportamentais.
Os níveis de dopamina extracelular são paralelos aos aumentos relatados na densidade de inervação que ocorre durante toda a adolescência. Os níveis de dopamina extracelular basal, medidos por voltametria ou microdiálise, são mais baixos durante a adolescência do que na idade adulta (Gazzara et al. 1986; Stamford 1989; Andersen e Gazzara 1993; Laviola et al. 2001).
Atividade dos neurônios dopaminérgicos no cérebro anterior durante a adolescência
A descrição anterior fornece a impressão de que a inervação dopaminérgica dos alvos do prosencéfalo é deficiente no início da adolescência, torna-se totalmente funcional durante a adolescência tardia, seguida por algumas “podas” nas costas, à medida que os animais se tornam adultos. No entanto, medidas de atividade de neurônios dopaminérgicos sugerem que esses neurônios são extremamente ativos durante este período de tempo. Estudos funcionais mostram que os neurônios dopaminérgicos alcançam níveis de função quase que no adulto durante o início da adolescência, aproximadamente no momento em que a ativação comportamental induzida por estimulantes aumenta. Os neurônios dopaminérgicos atingem os padrões de disparo em adultos, incluindo a função de autorreceptor e o padrão de disparo contínuo antes ou durante a adolescência (Pitts et al. 1990; Tepper et al. 1990; Lin e Walters 1994; Wang e Pitts 1995; Marinelli et al. 2006; McCutcheon e Marinelli 2009). Estudos de microdiálise e turnover de neurotransmissores mostraram que a transecção axonal, o gama-hidroxibutirato e os estimulantes psicomotores podem ativar os neurônios dopaminérgicos bem antes do desmame (Erinoff e Heller 1978; Cheronis et al. 1979). Estudos de unidade única de queima de células dopaminérgicas mostram que a taxa de disparo é maior durante a adolescência, talvez porque seja menos restrita pela inibição do auto-receptor (Marinelli et al. 2006). Nosso laboratório demonstrou que o estouro de dopamina induzido por cocaína é maior no estriado dorsal em ratos adolescentes do que em ratos adultos, embora a liberação máxima de dopamina (que reflete as reservas terminais) seja significativamente menor (Walker e Kuhn 2008). A medida tradicional do turnover da relação HVA / DA também é significativamente maior em ratos adolescentes do que em adultos (ver Figura 1). Achados semelhantes foram relatados em um estudo que comparou ratos do dia 18, 30 e 110 (Teicher et al. 1993). Todos esses dados sugerem que os neurônios dopaminérgicos que se projetam para alvos frontais relevantes para o vício podem não ter níveis completos de inervação em adultos, mas se alguma coisa for mais responsiva aos estímulos neuronais.
Ativação aprimorada de neurônios dopaminérgicos no início da adolescência pode não se estender aos neurônios dopaminérgicos que inervam o córtex cerebral. Uma série elegante de estudos em fatias de cérebros de ratos mostrou que tanto as influências excitatórias D1 quanto as inibitórias D2 na função interneurônica estavam ausentes no córtex durante a mesma fase de desenvolvimento descrita acima (Tseng e O'Donnell 2005; Tseng e O'Donnell 2007). No entanto, esses estudos empregaram um sistema modelo diferente, e desfechos comparáveis não foram avaliados no estriado dorsal ou ventral durante a adolescência. É possível que as entradas dopaminérgicas corticais possam amadurecer em um ritmo ligeiramente diferente do que as entradas do corpo estriado.
Parte 3: Sexo, Esteróides Gonadais e Dependência na Adolescência
Emergência de diferenças sexuais no uso de drogas aditivas por seres humanos
Diferenças de sexo no uso de drogas por seres humanos aparecem durante a adolescência. No entanto, efeitos de coorte geracionais influenciados pela mudança de papéis sociais para mulheres e outros fatores influenciam muito esses achados. A iniciação no uso de drogas quase empatou em meninos e meninas (Johnston et al. 2007; NHSDUH 2007). Jovens adolescentes do sexo feminino têm a mesma probabilidade de consumir álcool, usar maconha e outras drogas ilícitas e usar múltiplas drogas como adolescentes do sexo masculino (Johnston et al. 2007; NHSDUH 2007; Palmer et al. 2009). O uso de tabaco, álcool, maconha e outras drogas ilícitas aumenta linearmente na adolescência de forma paralela em homens e mulheres. As diferenças significativas emergem mais tarde na adolescência, quando os homens são ligeiramente mais propensos a serem dependentes de álcool e as mulheres a fumar (Young et al. 2002; Cropsey et al. 2008) Outros estudos que incluem adolescentes mais velhos mostram que o uso de maconha e outras drogas ilícitas pelos homens excede o das mulheres (Terry-McElrath et al. 2008) embora as coortes variem e, em alguns estudos, o uso de drogas “duras”, como heroína e cocaína, seja comparável em adolescentes do sexo masculino e do sexo feminino (Gerra et al. 2004). Em geral, as duas principais diferenças sexuais no uso de drogas (uso de drogas mais freqüente por homens e o “telescópio” de progressão de uso para abuso em mulheres) aparecem no final da adolescência (Nolen-Hoeksema 2004; Ridenour et al. 2006).
Puberdade como uma influência sobre a vulnerabilidade ao vício na adolescência?
Puberdade como um aspecto crítico do desenvolvimento do cérebro do adolescente
A puberdade é sobreposta e contribui para o desenvolvimento do cérebro do adolescente. Os modelos animais são tão concordantes com os estudos em humanos que serão discutidos juntos nesta seção. Em humanos, o desenvolvimento puberal ocorre em uma ampla faixa etária, dependendo da origem étnica, da cultura e da saúde do indivíduo, mas no mundo desenvolvido, as meninas geralmente atingem os níveis de estradiol e progesterona em adultos ao envelhecerem e os meninos. atingir níveis de testosterona em adultos um ano depois, por idade 14-15 (Styne e Grumbach 2008). Da mesma forma, em roedores, as fêmeas têm níveis de hormônio esteróide gonadal cíclico adulto em cerca de PN35 dia pós-natal quando experimentam seu primeiro estro, enquanto os machos experimentam um aumento de testosterona de PN25 até cerca de PN60. Nesta idade, a puberdade é geralmente completa em ambos os sexos e os animais são reprodutivamente maduros (Lee et al. 1975; Korenbrot et al. 1977; Ojeda et al. 1980; Ojeda et al. 1986).
Os efeitos ativadores e organizacionais dos esteróides gonadais contribuem significativamente para mudanças na estrutura e função cerebral durante a puberdade. Durante a puberdade, tanto machos quanto fêmeas atingem os níveis de hormônios reprodutivos nos adultos, os quais regulam seus alvos continuamente: esse processo fornece os efeitos ativadores dos esteróides gonadais que regulam a função cerebral de forma contínua e reversível. No entanto, há uma crescente apreciação de que o aumento dos esteróides gonadais durante a puberdade em homens e mulheres contribui para a conclusão da diferenciação sexual do cérebro, desencadeando processos irreversíveis - os efeitos organizacionais dos esteróides gonadais (Cooke et al. 1998; Becker et al. 2005; Schulz et al. 2009).
Os dimorfismos sexuais na estrutura cerebral que surgem durante a puberdade também são influenciados pelos esteroides gonadais. De fato, a estrutura do cérebro humano é sexualmente dimórfica mesmo no nascimento (Gilmore et al. 2007) e a trajetória de mudança na estrutura cerebral na adolescência varia em meninas e meninos bem antes da puberdade. As meninas atingem o pico de densidade de massa cinzenta 1-2 anos antes dos meninos (Giedd et al. 2006). Essa trajetória é ainda influenciada pelo estágio puberal (De Bellis et al. 2001). As alterações em algumas estruturas cerebrais, incluindo a amígdala e o hipocampo, refletem o estágio de desenvolvimento puberal e as alterações da substância cinzenta dependem da circulação de estradiol em meninas e da testosterona em meninos (Peper et al. 2009). Os dimorfismos sexuais nas estruturas cerebrais em roedores foram bem descritos e estão bem além do escopo da presente revisão. Diversas revisões excelentes existem (MacLusky e Naftolin 1981; Cooke et al. 1998; Morris et al. 2004; Ahmed et al. 2008).
Puberdade e mudança comportamental durante a adolescência
O aumento da secreção de hormônios gonadais durante a puberdade contribui para a maturação do comportamento, bem como para a estrutura e função do cérebro. Nas fêmeas, aumentos puberais no estradiol e na progesterona são necessários para o aparecimento do complemento total dos comportamentos femininos e nos machos, tanto a testosterona como o estradiol formado a partir da aromatização da testosterona contribuem para os efeitos ativadores e organizacionais. Várias revisões recentes de como os esteróides gonadais contribuem para o desenvolvimento da função reprodutiva e dos comportamentos sexuais durante a puberdade foram publicadas (Romeo et al. 2002; Romeo 2003; Sisk et al. 2003; Sisk e Zehr 2005; Schulz e Sisk 2006). Os esteroides testiculares e ovarianos permitem o início de comportamento social adequado ao sexo, agressividade e comportamento parental, bem como comportamentos reprodutivos. Embora a maioria desses dados tenha sido coletada em camundongos, ratos e hamsters, descobertas semelhantes foram relatadas em humanos que experimentam puberdade precoce (revisada emSisk e Zehr 2005).
As diferenças de género no comportamento que são relevantes para a dependência também emergem durante a puberdade (Windle et al. 2008). A procura de sensações é expressa em taxas mais elevadas e, frequentemente, mais fortemente associada ao abuso de drogas em homens do que em mulheres (Butkovic e Bratko 2003; Nolen-Hoeksema 2004). A procura de sensação é mais elevada durante a puberdade média / tardia em meninos e meninas em comparação com crianças com idade semelhante em um estágio puberal anterior (Quevedo et al. 2009). Além disso, os níveis de hormônios pubertais contribuem para esses eventos. A testosterona tem sido positivamente correlacionada com a busca de sensações em ambos os machos adultos (Coccaro et al. 2007) e adolescentes do sexo masculino (Martin et al. 2004) enquanto o estradiol elevado tem sido associado a níveis mais baixos de procura de sensações (Balada et al. 1993) embora as alterações puberais não tenham sido relatadas. Finalmente, os níveis de testosterona durante a puberdade estão positivamente correlacionados com a procura de sensações e o uso concomitante de drogas (Martin et al. 2002) Embora seja provável que eventos hormonais tanto em homens quanto em mulheres contribuam para o surgimento de diferenças entre os sexos nos comportamentos críticos para dependência, o estudo das influências da puberdade nesses eventos críticos de desenvolvimento está em sua infância.
Surgimento de diferenças sexuais na ação de drogas aditivas
A estimulação bem estabelecida da função dopaminérgica pelo estradiol revisado acima sugere que o aumento do estradiol que ocorre com o início da ciclicidade do estro deve desencadear um aumento da liberação de dopamina e na resposta comportamental às drogas aditivas. De fato, diferenças de sexo em múltiplos comportamentos relacionados à dependência aparecem durante a adolescência em roedores e no número muito pequeno de estudos de primatas que existem. No entanto, evidências emergentes indicam que tanto os esteróides ovarianos quanto os testiculares podem contribuir para essas mudanças.
Nosso laboratório mostrou que ratos machos adolescentes exibiram maior locomoção estimulada por cocaína, mais ativação de vias de sinalização a jusante no estriado dorsal (medida pela ativação de c-fos) e maior sensibilização de dose única do comportamento locomotor do que adultos (Caster et al. 2005; Caster et al. 2007). A comparação da locomoção estimulada pela cocaína em machos e fêmeas adolescentes e adultos mostrou que adolescentes do sexo masculino e feminino respondem de forma semelhante à cocaína, e que a diferença sexual na locomoção estimulada pela cocaína aparece durante a adolescência. A diferença entre os sexos reflete em parte o declínio da atividade estimulada pela cocaína nos machos, bem como um aumento na locomoção estimulada pela cocaína nas fêmeas (Parylak et al. 2008). Uma mudança de desenvolvimento similar na resposta locomotora ao metilfenidato tem sido relatada: enquanto adolescentes do sexo masculino e feminino exibiram estimulação locomotora comparável, o metilfenidato estimulou significativamente mais atividade locomotora em mulheres adultas do que em homens (Wooters et al. 2006). A estimulação locomotora induzida por morfina mostrou um padrão um pouco diferente: adolescentes do sexo masculino exibiram mais estimulação locomotora do que adultos do sexo masculino, mas adolescentes e mulheres adultas foram equivalentes a homens adultos - houve diferença sexual durante a adolescência, mas não na idade adulta (White et al. 2008). A maior sensibilidade dos camundongos machos à inibição da locomoção pela nicotina em relação às fêmeas aparece após a adolescência (Lopez et al. 2003Finalmente, a estimulação locomotora associada a baixas doses de etanol aumenta à medida que os macacos adolescentes se tornam adultos (Schwandt et al. 2007).
Diferenças sexuais na sensibilização também emergem durante a adolescência. A sensibilização cruzada entre a nicotina e os psicoestimulantes cocaína e anfetamina é maior em ratos adolescentes do sexo masculino do que feminino (Collins e Izenwasser 2004; Collins et al. 2004). Diferenças entre os sexos na sensibilização ao etanol em camundongos similarmente foram relatadas em camundongos adultos mas não adolescentes, sugerindo que essas diferenças emergem durante a puberdade (Itzhak e Anderson 2008). A sensibilização locomotora induzida pelo etanol em fêmeas, mas não em primatas não-humanos, foi relatada durante a adolescência (Schwandt et al. 2008).
As diferenças entre os sexos nos efeitos reforçadores das drogas que causam dependência também aparecem durante a adolescência. A maior sensibilidade das mulheres à cocaína CPP emerge durante a adolescência (Zakharova et al. 2009). Camundongos fêmeas adultos, mas não adolescentes, experimentam maior DPC à cocaína do que os machosBalda et al. 2009). Um estudo relatou não haver diferença entre os sexos na CPP com morfina ou cocaína quando ratos adolescentes e adultos foram comparados, mas o número de sujeitos experimentais foi pequeno o suficiente para que fosse improvável detectar tal diferença a menos que fosse extremamente grande (Campbell et al. 2000).
As diferenças sexuais na autoadministração de muitos medicamentos que causam dependência aparecem durante a adolescência. Nós mostramos que ratas adultas, mas não pré-púberes, ingerem mais cocaína e dois laboratórios relataram o surgimento de uma aquisição mais rápida de auto-administração de cocaína durante a adolescência (Perry et al. 2007; Carroll et al. 2008; Lynch 2008; Walker et al. 2009). Enquanto os ratos adolescentes, machos e fêmeas, adquirem auto-administração da nicotina mais rapidamente do que os adultos, os níveis de auto-administração caem realmente nos machos quando eles entram na idade adulta, enquanto as fêmeas mantêm os níveis de ingestão (Levin et al. 2003; Levin et al. 2007). Fêmeas e machos exibem auto-administração de nicotina comparável sob um cronograma de relação progressiva no início da adolescência, mas até o final da adolescência, as fêmeas tomam mais nicotina do que os machos (Lynch 2009). Finalmente, os ratos adolescentes auto-administraram menos doses de oxicodona que os adultos, mas este resultado foi interpretado como uma maior sensibilidade aos efeitos da oxicodona no neurotransmissor dopaminérgico porque demonstraram um aumento exagerado da dopamina no estriado ventral ao final da auto-administração (Zhang et al. 2009).
O surgimento de diferenças sexuais na ingestão de álcool tem sido relatado em roedores e primatas não humanos, embora as diferenças específicas entre os sexos dependam das espécies. Ratas fêmeas ingerem mais álcool do que ratos machos, e essa diferença de sexo aparece durante a adolescência (Lancaster e Spiegel 1992; Lancaster et al. 1996). O único estudo de primatas que existe mostra que machos e fêmeas ingeriram quantidades iguais de etanol nesses estudos (Schwandt et al. 2008).
Mudanças de desenvolvimento nas respostas à anfetamina diferem das outras drogas que foram estudadas e, portanto, são descritas separadamente. Tanto ratos adolescentes do sexo masculino como do sexo feminino adquiriram auto-administração de anfetaminas mais rapidamente que os adultos num estudo realizado por Shabazi (Shahbazi et al. 2008). Os adolescentes do sexo masculino neste estudo consumiram menos anfetaminas em um regime de razão progressiva do que os machos adultos, enquanto as fêmeas adultas jovens tomaram mais do que as fêmeas adultas mais velhas. Em outro estudo, adolescentes do sexo feminino exibiram maior sensibilização a anfetaminas do que mulheres adultas ou homens de qualquer idade, mas nenhuma diferença entre os sexos foi observada na locomoção induzida por anfetamina ou CPP neste estudo, o que diverge da literatura (Mathews e McCormick 2007). Uma importante advertência na interpretação das diferenças sexuais na autoadministração de anfetaminas é que o metabolismo de anfetaminas é aumentado pela testosterona e, portanto, prováveis mudanças na adolescência (Meyer e Lytle 1978; Becker et al. 1982; Milesi-Halle et al. 2005).
Existem algumas lacunas notáveis em nossas informações sobre diferenças sexuais nos efeitos de drogas que causam dependência em animais adolescentes. Há pouca informação sobre os efeitos reforçadores dos canabinóides. Higuera-Matas investigou as consequências para o adulto de tratar ratos machos e fêmeas com o agonista CB1 CP55,940 de PN28-38 e mostrou que as fêmeas mostraram uma melhor auto-administração de cocaína (Higuera-Matas et al. 2008; Higuera-Matas et al. 2009). Wiley e colegas compararam os efeitos agudos do THC na tétrade canabinóide: da catalepsia, hipolocomoção, analgesia e hipotermia, bem como tolerância e sensibilização após o THC repetido. Eles descobriram que as adolescentes do sexo feminino eram menos sensíveis do que as mulheres adultas à catalepsia, antinocicepção e hipotermia e tendiam a mostrar menos tolerância, enquanto os adolescentes do sexo masculino eram mais sensíveis à inibição da locomoção do que os machos adultos (Wiley et al. 2007). Mais importante, não há estudos de mudanças nas ações de drogas que causam dependência durante a adolescência em primatas não humanos, excluindo os dois relatados para o etanol.
Papel do esteróide gonadal na emergência de diferenças sexuais nos efeitos de drogas aditivas na adolescência
Estudos sobre a diferenciação sexual de comportamentos reprodutivos e não reprodutivos mostraram que a puberdade representa um segundo “período crítico” no qual os efeitos organizacionais dos esteróides gonadais produzem efeitos irreversíveis sobre estruturas e funções cerebrais sexualmente dimórficas (ver acima). Os efeitos ativadores dos esteróides gonadais também começam durante a puberdade, e assim ambos os processos podem contribuir para o surgimento de dimorfismos sexuais na vulnerabilidade ao vício durante a adolescência. Esses estudos indicam que uma janela de desenvolvimento inicial logo antes e depois do nascimento contribui para os efeitos organizacionais dos esteróides gonadais nas ações de drogas que causam dependência.
Estudos comportamentais apoiam o papel dos esteróides ovarianos e testiculares na diferenciação sexual da resposta comportamental às drogas que causam dependência, mas a contribuição relativa dos efeitos organizacionais e ativadores está longe de ser clara. Vários estudos apoiam um papel para os efeitos organizacionais dos esteróides gonadais sobre os efeitos de drogas que causam dependência. A ovariectomia ou masculinização de filhotes de ratas por tratamento androgênico logo após o nascimento impediu o surgimento das respostas aumentadas das fêmeas aos efeitos estimulantes da anfetamina (Forgie e Stewart 1993; Forgie e Stewart 1994). Um único estudo do estrogênio fraco bisfenol mostrou que mesmo a exposição gestacional poderia influenciar a ontogênese de neurônios dopaminérgicos, como a exposição ao bisfenol durante os dias pré-natais 11-18 suprimiu a CPP induzida por anfetaminas em filhotes (Laviola et al. 2005).
Estudos recentes do nosso laboratório sugerem que a puberdade pode representar uma janela adicional durante a qual o efeito organizacional dos esteróides gonadais influencia os efeitos dos medicamentos que causam dependência. Em uma série de estudos, comparamos os efeitos da ovariectomia pré ou pós-puberdade ou castração. A ovariectomia na idade adulta ou antes da puberdade suprimiu a locomoção estimulada pela cocaína. No entanto, a castração pré-mas não pós-puberal aumentou significativamente a locomoção estimulada por cocaína em machos (Kuhn et al. 2001; Walker et al. 2001; Parylak et al. 2008). A cirurgia pré-puberal foi realizada em PN25, após o bem descrito período sensível perinatal dos efeitos da hormona esteróide na organização do cérebro. Esses dados apoiaram um papel para os hormônios ovarianos em mulheres, mas também sugeriram que um efeito organizacional anteriormente não reconhecido do andrógeno contribuiu para a queda normal no desenvolvimento do comportamento estimulado por cocaína nos machos. Esses achados sugerem que os esteróides gonadais aumentam os comportamentos relacionados ao vício em mulheres e os suprimem em homens durante a adolescência.
Surgimento de Diferenças Sexuais na Função Dopaminérgica na Adolescência
Os estudos comportamentais revisados acima demonstram que a ativação locomotora, o reforço relacionado à droga e a autoadministração de drogas tornam-se sexualmente dimórficos em roedores durante a adolescência. Dada a importância demonstrada da ativação de neurônios dopaminérgicos induzida por drogas nessas diferenças de sexo, é lógico propor que a diferenciação sexual da função dopaminérgica medeia esses efeitos.
As diferenças sexuais na anatomia das projeções dopaminérgicas para o prosencéfalo emergem no período pré-natal em roedores. Ovtsharoff (Ovtscharoff et al. 1992) mostraram que as fêmeas apresentam maior densidade de inervação da fibra dopaminérgica no caudado no período pré-natal. Sugeriu-se ainda que o sexo genético, em vez dos níveis de hormônio circulante, influencia os neurônios dopaminérgicos no cérebro feminino de roedores (Beyer et al. 1991; Kolbinger et al. 1991). A demonstração de que o gene determinante dos testículos sry é expresso em neurônios dopaminérgicos onde ele pode regular a expressão da tirosina hidroxilase independente dos níveis de hormônios suporta ainda a probabilidade de que a regulação específica do sexo de neurônios dopaminérgicos exista (Dewing et al. 2006), embora esta seja uma área emergente com poucos dados.
Há pouca evidência ainda sobre o efeito dos esteróides gonadais na função dopaminérgica durante os períodos críticos durante o desenvolvimento pós-natal e puberal precoce. No entanto, dados comportamentais sugerem que a exposição dos machos ao andrógeno por via perinatal ou durante a puberdade e a exposição das fêmeas ao estrogênio durante a puberdade fornecem os estímulos hormonais críticos (ver revisão recente por Becker).Becker 2009)). O único estudo existente é a demonstração de que os esteróides gonadais não contribuem para a poda adolescente dos receptores D2 (Andersen et al. 2002).
Contribuição de esteróides gonadais para alterações na função dopaminérgica durante a adolescência
Nosso laboratório começou a caracterizar o surgimento de diferenças sexuais em corpos celulares dopaminérgicos na área da substantia nigra e tegmental ventral e suas projeções terminais, a fim de compreender a contribuição potencial da função dopaminérgica para alterar a vulnerabilidade do vício durante a puberdade. Nossas descobertas anteriores mostraram que o transbordamento de dopamina com cocaína aumentada no estriado dorsal é 3 mais alto em adolescentes jovens do que em ratos machos adultos. Esta diferença de desenvolvimento é regionalmente seletiva, pois não ocorre no núcleo do nucleus accumbens (Walker e Kuhn 2008). Nossos estudos comportamentais previram que o início da ciclicidade do cio no sexo feminino durante a adolescência pode impedir uma diminuição similar no desenvolvimento do estouro de dopamina estimulado por cocaína nas mulheres.
Para investigar esta possibilidade, nós medimos o estouro de dopamina estimulado em vários momentos após a administração de cocaína (10 mg / kg) em adolescentes (dia 28) e adultos (dia 65) ratos machos e fêmeas usando voltametria cíclica de varredura rápida como descrito anteriormente em ambos adolescentes e adultos (Walker et al. 2000; Walker et al. 2006; Walker e Kuhn 2008). Figura 2 mostra o aumento percentual na dopamina em relação à estimulação da linha de base em 20 Hz. O excesso de dopamina estimulado por cocaína foi maior em ratos adolescentes de ambos os sexos em comparação com adultos, e adolescentes do sexo masculino e feminino foram comparáveis entre si. Embora o excesso de dopamina estimulado por cocaína tenha sido menor na idade adulta do que em adolescentes de ambos os sexos, o declínio da adolescência para a idade adulta nas mulheres foi menor do que o observado nos homens (Walker et al. 2000; Walker et al. 2006). Esses achados sugerem que a função dopaminérgica diminui durante a adolescência de uma maneira específica do sexo. No entanto, este estudo não pôde determinar a contribuição dos efeitos organizacionais ou ativadores dos esteróides gonadais para essas mudanças na liberação de dopamina.
A literatura em adultos sugere que os efeitos ativadores do estradiol são a principal influência dos esteróides gonadais na função dopaminérgica em ratos adultos. No entanto, nossos dados comportamentais (Parylak et al. 2008) indicou que importantes efeitos organizacionais dos esteróides ovarianos ou testiculares podem contribuir para mudanças na função endócrina dos adolescentes. Para investigar essa possibilidade, conduzimos castração pré-púberes ou ovariectomia no PN25 e avaliamos o transbordamento de dopamina estimulado por cocaína 30 dias depois, para corresponder aos nossos estudos comportamentais anteriores. Os resultados dessas experiências são mostrados em Figuras 3 e e4.4. Como esperado, a ovariectomia pré-puberal diminuiu o transbordamento estimulado por cocaína (Figura 3). Surpreendentemente, a castração pré-puberal causou um aumento significativo no transbordamento de dopamina estimulado por cocaína (Figura 4). Dados os efeitos bem descritos do estradiol na função dopaminérgica, é difícil discriminar a contribuição relativa dos efeitos ativadores e organizacionais para os resultados nas fêmeas. No entanto, o peso da literatura demonstrando a falta de efeitos androgênicos na liberação de dopamina dorsal estriatal em animais adultos sugere que o andrógeno pode ter um efeito organizacional previamente não descrito nas funções dopaminérgicas durante a puberdade. Este resultado coincide com os achados comportamentais descritos acima, que demonstraram um aumento significativo do comportamento estimulado por cocaína após a castração pré-puberal, mas não adulta.
Os mecanismos pelos quais tanto os esteróides ovarianos quanto os testiculares influenciam a função dopaminérgica na adolescência não são conhecidos. Uma vez que mostramos recentemente que o estradiol aumenta as respostas dopaminérgicas aos psicoestimulantes, em parte mantendo o número de neurônios dopaminérgicos, conduzimos um estudo piloto para determinar se as diferenças sexuais no número de neurônios dopaminérgicos surgiram durante a puberdade. Para investigar esta possibilidade, nós matamos coortes equiparadas de ratos machos e fêmeas em PN21, 28, 42 e 65 e contamos o número de neurônios dopaminérgicos na substância negra e área tegmentar ventral, os núcleos dos quais surgem projeções dopaminérgicas ao prosencéfalo, usando estereologia imparcial .
Os animais foram profundamente anestesiados e transcardiados com formalina tamponada neutra em 10%. Após a perfusão, os cérebros foram extraídos e pós-fixados durante a noite em formalina 10%, equilibrados em solução de crioprotector 30% sucrose e armazenados a 4 ° C. Cortes coronais seriais (30 μm) foram cortados em criostato, descongelados em lâminas e secos durante a noite a 37 ° C. As secções foram lavadas em PBS e incubadas em 0.3% de peróxido de hidrogénio-metanol durante 30 minutos, enxaguadas e bloqueadas em 0.5% BSA + 0.3% de Triton X-100 durante 15 minutos à temperatura ambiente. Após o bloqueio, as secções foram incubadas em anticorpo primário diluído em tampão de bloqueio (1: 10000, Immunostar, Inc., Hudson, WI) durante a noite a 4 ° C. No dia seguinte, secaram-se as secções e incubaram-se num anticorpo secundário anti-murganho de cavalo biotinilado (1: 1000, Vector Labs, Burlingame, CA) durante 1 hora à temperatura ambiente. As secções foram então lavadas e incubadas em complexo avidina-biotina durante 1 hora à temperatura ambiente, enxaguadas e coradas com DAB (Vector Labs). As secções foram lavadas, desidratadas através de álcoois graduados, contrastadas com violeta de cresilo, montadas e cobertas com lamelas. A estimativa estereológica imparcial do número total de corpos celulares TH-IR e TH-IN no SNpc e VTA foi realizada usando o método do fracionador óptico (West et al. 1991). Utilizou-se um sistema de contagem computorizado contendo um microscópio Nikon Optiphot-2, uma câmara (Dage) e um palco motorizado (Ludl) para estimar o número total de células. Os corpos celulares individuais foram visualizados com uma lente de imersão em óleo 100 × (abertura numérica = 1.3). Células suficientes foram contadas para alcançar um coeficiente de erro que foi ≤ 0.10. Este estudo foi conduzido sem a recuperação de antígeno mediada pelo calor, e o número de células foi menor do que pode ser detectado com a última técnica. Contudo, um padrão claro e inesperado emergiu deste experimento. Como mostrado em Figura 5, uma queda dramática no número de células DA ocorreu durante a adolescência. Essa queda pareceu se estabilizar nas fêmeas no dia 65, quando surgiu a diferença sexual característica.
Esses achados sugerem que uma onda significativa de morte celular dopaminérgica ocorre durante a adolescência em ratos, tanto em machos quanto em fêmeas. Duas ondas anteriores de morte celular apoptótica ocorrem logo após o nascimento e em cerca de PN14 (Jackson-Lewis et al. 2000; Burke 2003; Burke 2004). A relevância da queda durante a adolescência para a função dopaminérgica não é clara, pois ocorre durante o mesmo período em que a densidade de inervação nas áreas terminais está aumentando (ver acima). Tem sido sugerido que as células que sofrem apoptose são aquelas que não atingiram adequadamente o alvo e, portanto, não receberam informações tróficas dos neurônios-alvo (Oo et al. 2003; Burke 2004) O surgimento da diferença de sexo no número de neurônios dopaminérgicos somente após a puberdade apóia nossa hipótese inicial de que os efeitos tróficos do estradiol podem contribuir para a manutenção dos neurônios dopaminérgicos na vida adulta. É intrigante que as mudanças no número de neurônios dopaminérgicos sejam paralelas às mudanças nos efeitos da cocaína sobre a liberação de dopamina que vimos: um declínio dramático na adolescência, apenas parte do qual era sexualmente dimórfico. Atualmente, estamos investigando se as mudanças anatômicas no corpo celular e / ou áreas terminais contribuem para a regulação dos esteróides gonadais de comportamentos relacionados ao vício.
Significância das Alterações na Função Dopaminérgica do Pré-cérebro para Dependência de Adolescentes
Os estudos revisados acima mostram que a função dopaminérgica no estriado dorsal sofre sua maturação final, seguida por uma “poda de volta” à função adulta quando os adolescentes se desenvolvem. Diferenças sexuais na função dopaminérgica e em comportamentos regulados pela dopamina aparecem durante este período de tempo. Esses efeitos parecem refletir tanto o início dos efeitos ativadores do estradiol para aumentar a função dopaminérgica nas fêmeas quanto possivelmente um efeito organizacional do androgênio que suprime a função dopaminérgica no sexo masculino. Figura 6 resume um esquema potencial que poderia explicar os resultados presentes. Da esquerda para a direita, a figura demonstra três fases do desenvolvimento de neurônios dopaminérgicos. O painel mais à esquerda mostra a neurogênese da dopamina. O painel do meio descreve o período de crescimento e inervação axonal de alvos que ocorre durante a vida pós-natal e durante a adolescência. A fase final do desenvolvimento de neurônios dopaminérgicos é mostrada no painel direito, já que os receptores “podam” de volta. Os neurônios dopaminérgicos são perdidos em todas as etapas do processo, com base nos dados do presente estudo e publicados anteriormente (Burke 2003; Burke 2004). Nossa hipótese é que, durante a adolescência, a fase final da morte celular por apoptose de neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo é aumentada pelo androgênio e compensada pelos efeitos tróficos do estradiol. Isso é indicado por menos células no painel médio e direito para os machos, e um neurônio cinza no painel inferior indica a população de neurônios mantidos pelo estradiol nas fêmeas. Um neurônio cinza também está incluído no painel mais à esquerda, pois estudos em cultura sugeriram que as fêmeas podem ter mais neurônios nas fases iniciais do desenvolvimento, embora não tenhamos detectado tais diferenças no início da adolescência (Beyer et al. 1991). No final da adolescência / puberdade, as mulheres têm mais neurónios dopaminérgicos, que, hipoteticamente, contribuem para a função da dopamina aumentada pelo sexo observada nas mulheres. No entanto, efeitos adicionais além daqueles sobre o número de corpos celulares dopaminérgicos provavelmente contribuem para o surgimento de diferenças sexuais na função dopaminérgica. Os potenciais candidatos incluem o aparecimento de efeitos cíclicos do estradiol no DAT e nos receptores, bem como os efeitos ativadores do androgênio nos circuitos neurais corticais envolvidos na função executiva. Além disso, aporte aferente (talvez o feedback GABAérgico nos neurônios dopaminérgicos, indicado no painel inferior direito) também pode contribuir para a regulação adicional das funções dopaminérgicas nas mulheres.
Há uma ressalva em interpretar a relevância desses achados para o vício. As principais alterações relacionadas à adolescência na função dopaminérgica que observamos ocorreram no estriado dorsal. Os neurônios dopaminérgicos que se projetam da VTA para o nucleus accumbens podem ser mais importantes para as fases iniciais do reforço da droga (Koob 1996; McBride et al. 1999; Di Chiara 2002). No entanto, acredita-se que os aumentos de dopamina no corpo estriado dorsal sejam críticos para a transição do consumo voluntário de drogas para a aprendizagem do hábito, uma fase crucial no desenvolvimento do vício (Vanderschuren e Everitt 2004; Volkow et al. 2006; Veja et al. 2007; Dalley e Everitt 2009). Uma implicação desses achados é que, embora os efeitos reforçadores das drogas possam não ser uniformemente maiores durante a adolescência, a transição para padrões de comportamento aditivos pode ocorrer mais rapidamente em pessoas que usam drogas no início da adolescência.
O surgimento de diferenças sexuais na função dopaminérgica foi sobreposto às influências normais do desenvolvimento. Esses dados são novamente consistentes com a literatura epidemiológica mostrando que os adolescentes de ambos os sexos têm maior risco de experimentar e se tornar dependentes de drogas que causam dependência, mas que questões específicas de gênero também emergem quando os adolescentes amadurecem. O significado comportamental da função dopaminérgica atenuada que se desenvolve na adolescência no sexo masculino continua sendo uma questão importante. Está associado ao aumento ou diminuição da vulnerabilidade ao vício? Estudos epidemiológicos indicam que o início do uso de drogas (no início da adolescência, no início do desenvolvimento puberal em homens), maior o risco de dependência futura de drogas. Como o aumento da testosterona influencia os comportamentos de consumo de drogas? Estudos intrigantes de que a própria testosterona é autoadministrada por meio de ações que envolvem ambos os andrógenos e estrogênios sugere um papel importante para o andrógeno que ainda não foi caracterizado (Madeira 2004; Sato et al. 2008; Madeira 2008). Estudos em animais que exploram a autoadministração de drogas em homens que receberam castração pré-puberal podem ajudar a responder a essas perguntas.
Influências Endócrinas em Sistemas Não-Dopaminérgicos
Esta revisão concentrou-se em um aspecto da dependência que provou ser relevante para o vício: a maturação dos neurônios dopaminérgicos envolvidos na regulação do reforço. No entanto, outros elementos da função neural críticos para a adolescência também mudam durante a adolescência. A maturação da função executiva no córtex frontal, incluindo as influências noradrenérgicas e serotoninérgicas que estão criticamente envolvidas na atenção e inibição do comportamento, são eventos-chave do desenvolvimento do cérebro do adolescente (Chambers et al. 2003). Nós revisamos as evidências acima de que o andrógeno regula os circuitos dopaminérgicos do córtex frontal. O aumento dos níveis de testosterona durante a puberdade pode influenciar as funções do córtex frontal, como a inibição da resposta, mas a contribuição das alterações hormonais da puberdade para essas funções críticas do cérebro não foi estudada nem em humanos nem em modelos animais.
Resumo
A vulnerabilidade ao vício é alta na adolescência. Um componente significativo dessa vulnerabilidade reflete o estágio de desenvolvimento, não o sexo. Estudos em humanos mostram que homens e mulheres que usam drogas viciantes no início da adolescência têm maior risco de dependência do que aqueles que começam como adultos. A dramática queda na liberação de dopamina induzida por cocaína que observamos como adolescentes do sexo masculino e feminino amadureceu até a idade adulta sugere que mudanças importantes no desenvolvimento dos sistemas dopaminérgicos do prosencéfalo ocorrem durante a adolescência de uma maneira independente do sexo. No entanto, também mostramos que diferenças sexuais bem descritas na função dopaminérgica emergem durante a adolescência e provavelmente poderiam contribuir para as diferenças sexuais nos padrões de uso de drogas que emergem durante o final da adolescência em humanos.
Agradecimentos
O apoio da NIDA grant DA019114 e 009079 é reconhecido com gratidão. Todos os experimentos com animais foram conduzidos de acordo com protocolos de animais aprovados pela Universidade Duke IACUC.
Notas de rodapé
Isenção de responsabilidade do editor: Este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito para publicação. Como um serviço aos nossos clientes, estamos fornecendo esta versão inicial do manuscrito. O manuscrito será submetido a edição de texto, formatação e revisão da prova resultante antes de ser publicado em sua forma final citável. Observe que, durante o processo de produção, podem ser descobertos erros que podem afetar o conteúdo, e todas as isenções legais que se aplicam ao periódico pertencem a ele.
Referências
- Adler A, Vescovo P, Robinson JK, Kritzer MF. A gonadectomia na vida adulta aumenta a imunorreatividade da tirosina hidroxilase no córtex pré-frontal e diminui a atividade de campo aberto em ratos machos. Neurociência. 1999;89(3): 939-54. [PubMed]
- Adriani W, Laviola G. Níveis elevados de impulsividade e condicionamento de lugar reduzido com d-anfetamina: duas características comportamentais da adolescência em camundongos. Behaviour Neurosci. 2003;117(4): 695-703. [PubMed]
- Adriani W, Macri S, R Pacifici, Laviola G. Vulnerabilidade peculiar à auto-administração oral de nicotina em camundongos durante o início da adolescência. Neuropsychopharmacology. 2002;27(2): 212-24. [PubMed]
- Ahmed EI, Zehr JL, Schulz KM, Lorenz BH, Don Carlos LL, Sisk CL. Os hormônios pubertais modulam a adição de novas células às regiões do cérebro sexualmente dimórficas. Nat Neurosci. 2008;11(9): 995-7. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Andersen SL, Gazzara RA. A ontogenia das alterações induzidas pela apomorfina na liberação de dopamina neostriatal: efeitos na liberação espontânea. J Neurochem. 1993;61(6): 2247-55. [PubMed]
- Andersen SL, AP Thompson, Krenzel E, Teicher MH. Alterações puberais nos hormônios gonadais não estão por trás da superprodução de receptores de dopamina na adolescência. Psiconeuroendocrinologia. 2002;27(6): 683-91. [PubMed]
- Andersen SL, Thompson AT, Rutstein M. Hostetter JC, Teicher MH. Poda do receptor de dopamina no córtex pré-frontal durante o período periadolescente em ratos. Sinapse. 2000;37(2): 167-9. [PubMed]
- Astle DE, Scerif G. Usando neurociência cognitiva do desenvolvimento para estudar o controle comportamental e atencional. Dev Psychobiol. 2009;51(2): 107-18. [PubMed]
- Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Adolescentes diferem de adultos em preferência de lugar condicionada por cocaína e dopamina induzida por cocaína no septíleo nucleus accumbens. Eur J Pharmacol. 2006;550(1-3): 95 – 106. [PubMed]
- Balada F, Torrubia R, Arque JM. O hormônio gonadal correlaciona a busca de sensações e a ansiedade em mulheres humanas saudáveis. Neuropsychobiology. 1993;27(2): 91-6. [PubMed]
- Balda MA, Anderson KL, Itzhak Y. Desenvolvimento e persistência de sensibilização comportamental de longa duração à cocaína em camundongos fêmeas: papel do gene nNOS. Neurofarmacologia. 2009;56(3): 709-15. [PubMed]
- Baldereschi M, Di Carlo A, Rocca WA, Vanni P, Maggi S, Perissinotto E, Grigoletto F, Amaducci L, Inzitari D. Doença de Parkinson e parkinsonismo em um estudo longitudinal: incidência duas vezes maior em homens. Grupo de Trabalho ILSA. Estudo Longitudinal Italiano sobre Envelhecimento. Neurologia. 2000;55(9): 1358-63. [PubMed]
- Becker JB. Diferenças de gênero na função dopaminérgica no estriado e no núcleo acumbente. Pharmacol Biochem Behav. 1999;64(4): 803-12. [PubMed]
- Becker JB. Diferenciação sexual da motivação: um novo mecanismo? Horm Behav. 2009;55(5): 646-54. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Becker JB, Arnold AP, Berkley KJ, Blaustein JD, Eckel LA, Hampson E, Herman JP, Marts S, Sadee W, Steiner M, Taylor J, jovem E. Estratégias e métodos de pesquisa em diferenças sexuais em cérebro e comportamento. Endocrinologia. 2005;146(4): 1650-73. [PubMed]
- Becker JB, Hu M. Diferenças sexuais no abuso de drogas. Neuroendocrinol Frente. 2008;29(1): 36-47. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Becker JB, Ramirez VD. Diferenças entre os sexos na anfetamina estimularam a liberação de catecolaminas do tecido estriado de ratos in vitro. Cérebro Res. 1981b;204(2): 361-72. [PubMed]
- Becker JB, Robinson TE, Lorenz KA. Diferenças de sexo e variações do ciclo estral no comportamento rotacional elicitado por anfetaminas. Eur J Pharmacol. 1982;80(1): 65-72. [PubMed]
- Becker JB, Taylor J. Diferenças sexuais na motivação. Oxford, UK: Oxford University Press; 2008.
- Sino RL, Rodd-Henricks ZA, Kuc KA, Lumeng L, TK Li, Murphy JM, McBride WJ. Efeitos do acesso simultâneo a uma única concentração ou múltiplas concentrações de etanol sobre a ingestão de etanol por ratos periadolescentes preferencialmente dependentes de álcool (P). Álcool. 2003;29(3): 137-48. [PubMed]
- Bell RL, Rodd ZA, Sable HJ, Schultz JA, CC Hsu, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Padrões diários de consumo de etanol em ratos peri-adolescentes e adultos preferindo álcool (P). Pharmacol Biochem Behav. 2006;83(1): 35-46. [PubMed]
- Belluzzi JD, Lee AG, Oliff HS, Leslie FM. Efeitos dependentes da idade da nicotina sobre a atividade locomotora e a preferência do local condicionado em ratos. Psicofarmacologia (Berl) 2004;174(3): 389-95. [PubMed]
- Ben-Jonathan N, Hnasko R. A dopamina é um inibidor da prolactina (PRL). Endocr Rev. 2001;22(6): 724-63. [PubMed]
- Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Conteúdo de dopamina e metabolismo em culturas de células mesencefálicas e diencefálicas: diferenças entre os sexos e efeitos dos esteroides sexuais. J Neurosci. 1991;11(5): 1325-33. [PubMed]
- Bonsall RW, Zumpe D, Michael RP. O ciclo menstrual influencia no comportamento operante de fêmeas de macacos rhesus. J Comp Physiol Psychol. 1978;92(5): 846-55. [PubMed]
- Bourgeois JP, Goldman-Rakic PS, Rakic P. Sinaptogênese no córtex pré-frontal de macacos rhesus. Cereb Cortex. 1994;4(1): 78-96. [PubMed]
- Bowman BP, Blatt B, Kuhn CM. Ontogenia da resposta comportamental aos agonistas dopaminérgicos após cocaína crônica. Psicofarmacologia (Berl) 1997;129(2): 121-7. [PubMed]
- Brady KT, Grice DE, Dustan L. Randall C. Diferenças de gênero em transtornos por uso de substâncias. Am J Psychiatry. 1993;150(11): 1707-11. [PubMed]
- Brady KT, Randall CL. Diferenças de gênero nos transtornos por uso de substâncias. Psychiatr Clin North Am. 1999;22(2): 241-52. [PubMed]
- Brecht ML, O'Brien A, von Mayrhauser C, Anglin MD. Metanfetaminas usam comportamentos e diferenças de gênero. Addict Behav. 2004;29(1): 89-106. [PubMed]
- Brenhouse HC, Andersen SL. A extinção tardia e a reintegração mais forte da cocaína condicionaram a preferência de lugar em ratos adolescentes, comparados aos adultos. Behaviour Neurosci. 2008a;122(2): 460-5. [PubMed]
- Broaddus WC, Bennett JP., Jr Desenvolvimento pós-natal da função da dopamina do estriado. I. Exame dos receptores D1 e D2, regulação da adenilato ciclase e marcadores de dopamina pré-sinápticos. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 265 – 71.
- Broaddus WC, Bennett JP., Jr Desenvolvimento pós-natal da função da dopamina do estriado. II. Efeitos dos tratamentos neonatais com 6-hidroxidopamina sobre os receptores D1 e D2, a atividade da adenilato ciclase e a função da dopamina pré-sináptica. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 273 – 7.
- Brown SA, McGue M, Maggs J, Schulenberg J, Hingson R, Swartzwelder S, Martin C, T Chung, Tapert SF, Sher K, Winters KC, Lowman C, Murphy S. Uma perspectiva de desenvolvimento em álcool e jovens 16 a 20 anos de idade. Pediatria. 2008;121 4: S290 – 310. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Brunell SC, Spear LP. Efeito do estresse no consumo voluntário de uma solução açucarada de etanol em ratos adolescentes e adultos alojados em pares. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29(9): 1641-53. [PubMed]
- Burke RE. Morte celular programada no desenvolvimento pós-natal em neurônios dopaminérgicos. Ann NY Acad Sci. 2003;991: 69 – 79. [PubMed]
- Burke RE. Morte celular ontogênica no sistema nigrostriatal. Tecido Celular Res. 2004;318(1): 63-72. [PubMed]
- Butkovic A, Bratko D. Geração e diferenças sexuais na busca de sensações: resultados do estudo em família. Percepcionar Habilidades Mot. 2003;97(3 Pt 1): 965 – 70. [PubMed]
- Caine SB, CA Bowen, Yu G, D Zuzga, Negus SS, Mello NK. Efeito da gonadectomia e reposição hormonal gonadal na autoadministração de cocaína em ratas e machos. Neuropsychopharmacology. 2004;29(5): 929-42. [PubMed]
- Campbell JO, Wood RD, Spear LP. Condicionamento de lugar induzido por cocaína e morfina em ratos adolescentes e adultos. Physiol Behav. 2000;68(4): 487-93. [PubMed]
- Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Substratos biológicos de recompensa e aversão: uma hipótese de atividade do nucleus accumbens. Neurofarmacologia. 2009;56 1: 122-32. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Carroll ME, Batulis DK, Landry KL, Morgan AD. Diferenças entre os sexos no escalonamento da auto-administração de fenciclidina oral (PCP) nos esquemas FR e PR em macacos rhesus. Psicofarmacologia (Berl) 2005;180(3): 414-26. [PubMed]
- Carroll ME, Lynch WJ, M. Roth, Morgan AD, Cosgrove KP. Sexo e estrogênio influenciam o abuso de drogas. Trends Pharmacol Sci. 2004;25(5): 273-9. [PubMed]
- Carroll ME, Morgan AD, Anker JJ, Perry JL, Dess NK. Criação seletiva para ingestão diferencial de sacarina como modelo animal de abuso de drogas. Behav Pharmacol. 2008;19(5-6): 435 – 60. [PubMed]
- Casey BJ, Giedd JN, Thomas KM. Desenvolvimento cerebral estrutural e funcional e sua relação com o desenvolvimento cognitivo. Biol Psychol. 2000;54(1-3): 241 – 57. [PubMed]
- Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Resposta comportamental melhorada à dose repetida de cocaína em ratos adolescentes. Psicofarmacologia (Berl) 2005;183(2): 218-25. [PubMed]
- Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Uma única dose alta de cocaína induz a sensibilização diferencial a comportamentos específicos em toda a adolescência. Psicofarmacologia (Berl) 2007;193(2): 247-60. [PubMed]
- Castner SA, Becker JB. Diferenças entre os sexos no efeito da anfetamina na expressão gênica imediata no estriado dorsal do rato. Cérebro Res. 1996;712(2): 245-57. [PubMed]
- Castner SA, Xiao L, Becker JB. Diferenças sexuais na dopamina do estriado: microdiálise in vivo e estudos comportamentais. Cérebro Res. 1993;610(1): 127-34. [PubMed]
- Câmaras RA, Taylor JR, Potenza MN. Neurocircuito do desenvolvimento da motivação na adolescência: um período crítico de vulnerabilidade ao vício. Am J Psychiatry. 2003;160(6): 1041-52. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Chaudhri N, Caggiula AR, CE de Donny, cabine S, Gharib MA, LA de Craven, Allen SS, Sved AF, KA de Perkins. Diferenças sexuais na contribuição da nicotina e estímulos não farmacológicos à autoadministração de nicotina em ratos. Psicofarmacologia (Berl) 2005;180(2): 258-66. [PubMed]
- Chen H, Matta SG, Sharp BM. Aquisição de auto-administração de nicotina em ratos adolescentes com acesso prolongado ao medicamento. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3): 700-9. [PubMed]
- Cheronis JC, Erinoff L, Heller A e Hoffmann PC. Análise farmacológica da ontogenia funcional dos neurônios dopaminérgicos nigrostriatais. Cérebro Res. 1979;169(3): 545-60. [PubMed]
- Clark DB, Kirisci L, Tarter RE. Adolescente versus adulto início e desenvolvimento de transtornos por uso de substâncias em homens. Álcool de Drogas Depende. 1998;49(2): 115-21. [PubMed]
- Coccaro EF, Beresford B, P Minar, Kaskow J, testosterona T. CSF Geracioti: relação com a agressividade, impulsividade e venturesomeness em homens adultos com transtorno de personalidade. J Psychiatr Res. 2007;41(6): 488-92. [PubMed]
- Collins SL, Izenwasser S. A nicotina crônica altera diferencialmente a atividade locomotora induzida pela cocaína em ratos machos adolescentes e adultos. Neurofarmacologia. 2004;46(3): 349-62. [PubMed]
- Collins SL, Montano R, Izenwasser S. O tratamento com nicotina produz aumentos persistentes na actividade locomotora estimulada por anfetaminas em ratos periadolescentes mas não fêmeas ou machos adultos. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153(2): 175-87.
- Cooke B, CD de Hegstrom, Villeneuve LS, Breedlove SM. Diferenciação sexual do cérebro de vertebrados: princípios e mecanismos. Neuroendocrinol Frente. 1998;19(4): 323-62. [PubMed]
- Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Desenvolvimento do transportador de dopamina no estriado de ratos pós-natais: um estudo autoradiográfico com [3H] WIN 35,428. Brain Res Dev Brain Res. 1997;104(1-2): 55 – 62.
- Coyle JT, Axelrod J. Tirosina hidroxilase em cérebro de ratos: características de desenvolvimento. J Neurochem. 1972;19(4): 1117-23. [PubMed]
- Craft RM. Diferenças sexuais nos efeitos analgésicos, reforçadores, discriminativos e motores dos opióides. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16(5): 376-85. [PubMed]
- Creutz LM, Kritzer MF. Imunorreatividade do receptor de estrogênio-beta no mesencéfalo de ratos adultos: localização regional, sub-regional e celular nos grupos de células de dopamina A10, A9 e A8. J Comp Neurol. 2002;446(3): 288-300. [PubMed]
- Creutz LM, Kritzer MF. Projeção mesostriatal e mesolímbica de neurônios mesencefálicos imunorreativos para receptores beta de estrogênio ou receptores androgênicos em ratos. J Comp Neurol. 2004;476(4): 348-62. [PubMed]
- Tripulações F, He J, Hodge C. Desenvolvimento cortical adolescente: um período crítico de vulnerabilidade para o vício. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86(2): 189-99. [PubMed]
- Tripulações FT, Boettiger CA. Impulsividade, lobos frontais e risco de dependência. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 237-47. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Cropsey KL, Linker JA, Waite DE. Uma análise das diferenças raciais e sexuais para o tabagismo entre adolescentes em um centro penitenciário juvenil. Álcool de Drogas Depende. 2008;92(1-3): 156 – 63. [PubMed]
- Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Efeitos comportamentais e neuroendócrinos diferenciais da nicotina repetida em ratos adolescentes e adultos. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80(3): 411-7. [PubMed]
- Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, M Sandridge, Nader SH, Garg S, Limites M, Garg PK, Nader MA. Efeito da fase do ciclo menstrual na disponibilidade do receptor dopamina D2 em macacos cynomolgus fêmeas. Neuropsychopharmacology. 2009;34(3): 548-54. [PubMed]
- Dakof GA. Compreendendo as diferenças de gênero no abuso de drogas em adolescentes: questões de comorbidade e funcionamento familiar. J Drogas Psicoativas. 2000;32(1): 25-32. [PubMed]
- Dalley JW, Everitt BJ. Receptores de dopamina no circuito de aprendizagem, memória e recompensa de drogas. Semin Cell Dev Biol. 2009;20(4): 403-10. [PubMed]
- Dawes MA, Antelman SM, Vanyukov MM, Giancola P, Tarter RE, Susman EJ, Mezzich A, Clark DB. Fontes de desenvolvimento de variação no risco para transtornos do uso de substâncias por adolescentes. Álcool de Drogas Depende. 2000;61(1): 3-14. [PubMed]
- De Bellis MD, Keshavan MS, Cervejas SR, Salão J, Frustaci K, Masalehdan A, J Noll, Chato AM. Diferenças sexuais na maturação cerebral durante a infância e adolescência. Cereb Cortex. 2001;11(6): 552-7. [PubMed]
- Dewing P, Chiang CW, Sinchak K, Sim H, Fernagut PO, Kelly S, Chesselet MF, PE Micevych, Albrecht KH, VR de Harley, Vilain E. Regulação direta da função cerebral adulta pelo fator SRY masculino específico. Curr Biol. 2006;16(4): 415-20. [PubMed]
- Di Chiara G. Núcleo accumbens shell e core dopamina: papel diferencial no comportamento e dependência. Behav Brain Res. 2002;137(1-2): 75 – 114. [PubMed]
- Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Espinha L, C Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Dopamina e toxicodependência: a conexão da casca do núcleo accumbens. Neurofarmacologia. 2004;47 1: 227-41. [PubMed]
- Diala CC, Muntaner C, Walrath C. Correlatos de gênero, ocupacionais e socioeconômicos do abuso de álcool e drogas entre residentes rurais, metropolitanos e urbanos dos EUA. Am J Drug Alcohol Abuse. 2004;30(2): 409-28. [PubMed]
- Dickinson SD, Kashawny SK, Thiebes KP, Charles DY. Diminuição da sensibilidade ao etanol recompensa em ratos adolescentes, medida pela preferência de local condicionado. Alcohol Clin Exp Res. 2009;33(7): 1246-51. [PubMed]
- Dominguez JM, Hull EM. Dopamina, área pré-óptica medial e comportamento sexual masculino. Physiol Behav. 2005;86(3): 356-68. [PubMed]
- Donny EC, Caggiula AR, Rowell PP, Gharib MA, Maldovan V, Booth S, MM Mielke, Hoffman A, McCallum S. Auto-administração de nicotina em ratos: efeitos do ciclo estral, diferenças de sexo e ligação ao receptor nicotínico. Psicofarmacologia (Berl) 2000;151(4): 392-405. [PubMed]
- Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Lança LP. Fatores que influenciam o consumo elevado de etanol em adolescentes em relação a ratos adultos. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29(10): 1796-808. [PubMed]
- Erickson SL, A. Akil M, Levey AI, Lewis DA. Desenvolvimento pós-natal de axônios transportadores de tirosina hidroxilase e dopamina-imunorreativos no córtex entorrinal rostral de macaco. Cereb Cortex. 1998;8(5): 415-27. [PubMed]
- Erinoff L, Heller A. Ontogenia funcional dos neurônios nigrostriatais. Cérebro Res. 1978;142(3): 566-9. [PubMed]
- Ernst M, Fudge JL. Um modelo neurobiológico de desenvolvimento do comportamento motivado: anatomia, conectividade e ontogênese dos nódulos triádicos. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33(3): 367-82. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Ernst M, Mueller SC. O cérebro do adolescente: insights da pesquisa de neuroimagem funcional. Dev Neurobiol. 2008;68(6): 729-43. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Ernst M, Pine DS, modelo Hardin M. Triadic da neurobiologia do comportamento motivado na adolescência. Psychol Med. 2006;36(3): 299-312. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Estroff TW, Schwartz RH, Hoffmann NG. Abuso adolescente de cocaína. Potencial aditivo, efeitos comportamentais e psiquiátricos. Clin Pediatr (Phila) 1989;28(12): 550-5. [PubMed]
- Evans SM. O papel do estradiol e da progesterona na modulação dos efeitos subjetivos dos estimulantes em humanos. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(5): 418-26. [PubMed]
- Evans SM, Haney M, Foltin RW. Os efeitos da cocaína fumada durante as fases folicular e lútea do ciclo menstrual em mulheres. Psicofarmacologia (Berl) 2002;159(4): 397-406. [PubMed]
- Everitt BJ, Belin D., Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Reveja. Mecanismos neurais subjacentes à vulnerabilidade para desenvolver hábitos compulsivos de busca de drogas e dependência. Philos Trans R Sociedade Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3125-35. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Faraday MM, Elliott BM, Grunberg NE. Ratos adultos versus adolescentes diferem em respostas biocomportamentais à administração crônica de nicotina. Pharmacol Biochem Behav. 2001;70(4): 475-89. [PubMed]
- Feltenstein MW, Byrd EA, Henderson AR, Ver RE. Atenuação da procura de cocaína pelo tratamento com progesterona em ratas. Psiconeuroendocrinologia. 2009;34(3): 343-52. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Feltenstein MW, ver RE. Níveis plasmáticos de progesterona e procura de cocaína em ratos fêmeas ciclando livremente ao longo do ciclo estral. Álcool de Drogas Depende. 2007;89(2-3): 183 – 9. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Festa ED, Jenab S, Weiner J, Nazarian A, T Niyomchai, Russo SJ, Kemen LM, Akhavan A, HB Wu, Quinones-Jenab V. Diferenças sexuais induzidas pela cocaína na ativação do receptor D1 e níveis de ligação após a administração aguda de cocaína. Brain Res Bull. 2006;68(4): 277-84. [PubMed]
- Forgie ML, Stewart J. Diferenças sexuais na atividade locomotora induzida por anfetaminas em ratos adultos: papel da exposição à testosterona no período neonatal. Pharmacol Biochem Behav. 1993;46(3): 637-45. [PubMed]
- Forgie ML, Stewart J. Efeito da ovariectomia pré-puberal na atividade locomotora induzida por anfetaminas em ratas adultas. Horm Behav. 1994;28(3): 241-60. [PubMed]
- Frantz KJ, O'Dell LE, Parsons LH. Respostas comportamentais e neuroquímicas à cocaína em ratos periadolescentes e adultos. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3): 625-37. [PubMed]
- Fuchs RA, Evans KA, Mehta RH, Case JM, Ver RE. Influência do sexo e da ciclicidade do cio na restabelecimento do comportamento de busca por cocaína em camundongos. Psicofarmacologia (Berl) 2005;179(3): 662-72. [PubMed]
- Gazzara RA, Fisher RS, Howard SG. A ontogênese da liberação de dopamina induzida por anfetamina no putâmen caudado do rato. Cérebro Res. 1986;393(2): 213-20. [PubMed]
- Geier C, Luna B. A maturação do processamento de incentivos e controle cognitivo. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 212-21. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G. Baldessarini RJ. Desenvolvimento pós-natal dos sítios receptores dopaminérgicos D1 e D2 no corpo estriado de ratos. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49(1): 123-30.
- Gerra G, Angioni L, A Zaimovic, Moi G, M Bussandri, Bertacca S, G Santoro, Gardini S, Caccavari R, Nicoli MA. Uso de substâncias entre estudantes do ensino médio: relações com temperamento, traços de personalidade e percepção dos cuidados parentais. Uso indevido de subst. 2004;39(2): 345-67. [PubMed]
- Giedd JN, Clasen LS, Lenroot R, Greenstein D, Wallace GL, Ordaz S, Molloy EA, Blumenthal JD, Tossell JW, Stayer C, Samango-Sprouse CA, Shen D, Davatzikos C, Merke D, Chrousos GP. Influências relacionadas à puberdade no desenvolvimento do cérebro. Endocrinol de células molares. 2006;254-255: 154 – 62. [PubMed]
- Giedd JN, Lalonde FM, Celano MJ, SL Branco, Wallace GL, Lee NR, Lenroot RK. Ressonância magnética anatômica do cérebro de crianças e adolescentes com desenvolvimento típico. J Am Acad Criança Adolesc Psiquiatria. 2009;48(5): 465-70. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Gilmore JH, Lin W, MW Prastawa, CB Looney, Vetsa YS, Knickmeyer RC, Evans DD, Smith JK, RM Hamer, Lieberman JA, Gerig G. Regional crescimento da matéria cinzenta, dimorfismo sexual e assimetria cerebral no cérebro neonatal. J Neurosci. 2007;27(6): 1255-60. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Giorgi O, De Montis G, Mel Porceddu ML, Calderini G, Toffano G, Biggio G. Desenvolvimento e alterações relacionadas com a idade em receptores D1-dopamina e conteúdo de dopamina no corpo estriado de ratos. Cérebro Res. 1987;432(2): 283-90. [PubMed]
- Goldman-Rakic PS, RM marrom. Desenvolvimento pós-natal do teor de monoaminas e síntese no córtex cerebral de macacos rhesus. Cérebro Res. 1982;256(3): 339-49. [PubMed]
- Grant KA, Johanson CE. Auto-administração oral de etanol em macacos rhesus de alimentação livre. Alcohol Clin Exp Res. 1988;12(6): 780-4. [PubMed]
- Grimm JW, Veja RE. A auto-administração de cocaína em ratos ovariectomizados é prevista pela resposta à novidade, atenuada pelo 17-beta estradiol e associada à citologia vaginal anormal. Physiol Behav. 1997;61(5): 755-61. [PubMed]
- Haycock JW, Becker L, Ang L, Y Furukawa, Hornykiewicz O, Kish SJ. Marcada disparidade entre mudanças relacionadas à idade na dopamina e outros marcadores dopaminérgicos pré-sinápticos no corpo estriado humano. J Neurochem. 2003;87(3): 574-85. [PubMed]
- Higuera-Matas A, F Botreau, Miguens M, Del Olmo N, Borcel E, L-Perez-Alvarez L, Garcia-Lecumberri C, Ambrosio E. Tratamento canabinóide periadolescente crônica aumenta hipocampo hipocampo PSA-NCAM expressão em ratos Wistar machos, mas só tem marginal efeitos sobre ansiedade, aprendizagem e memória. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(4): 482-90. [PubMed]
- Higuera-Matas A, Soto-Montenegro ML, Olmo N, Miguens M, Torres I, Vaquero JJ, Sanchez J, Garcia-Lecumberri C, Desco M, Ambrosio E. Aumento da aquisição de auto-administração de cocaína e alteração do metabolismo da glicose no cérebro ratos adultos fêmeas, mas não machos, expostos a um agonista canabinóide durante a adolescência. Neuropsychopharmacology. 2008;33(4): 806-13. [PubMed]
- Holdstock L, de Wit H. Efeitos do etanol em quatro fases do ciclo menstrual. Psicofarmacologia (Berl) 2000;150(4): 374-82. [PubMed]
- Hu M, Becker JB. Efeitos do sexo e estrogênio na sensibilização comportamental à cocaína em ratos. J Neurosci. 2003;23(2): 693-9. [PubMed]
- Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Base biológica de diferenças sexuais na propensão para auto-administrar cocaína. Neuropsychopharmacology. 2004;29(1): 81-5. [PubMed]
- Hu M, Watson CJ, Kennedy RT, Becker JB. O estradiol atenua o aumento induzido por K + no GABA extracelular no corpo estriado de ratos. Sinapse. 2006;59(2): 122-4. [PubMed]
- Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L., Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormone-neurotransmissores interações no controle do comportamento sexual. Behav Brain Res. 1999;105(1): 105-16. [PubMed]
- Huttenlocher PR. Densidade sináptica no córtex frontal humano - mudanças no desenvolvimento e efeitos do envelhecimento. Cérebro Res. 1979;163(2): 195-205. [PubMed]
- Isralowitz R, Rawson R. Diferenças de gênero na prevalência de uso de drogas entre adolescentes de alto risco em Israel. Addict Behav. 2006;31(2): 355-8. [PubMed]
- Itzhak Y, Anderson KL. Sensibilização comportamental induzida pelo etanol em camundongos adolescentes e adultos: papel do gene nNOS. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32(10): 1839-48. [PubMed]
- Jackson-Lewis V, Vila M, Djaldetti R, Guegan C, Liberatore G, Liu J, O'Malley KL, Burke RE, Przedbourski S. Morte celular de desenvolvimento em neurônios dopaminérgicos da substância negra de camundongos. J Comp Neurol. 2000;424(3): 476-88. [PubMed]
- Johnson M, Dia A, Ho C, Caminhante QD, Franics R, Kuhn CM. O andrógeno diminui a sobrevivência dos neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo de ratos. J Endocrinologia. 2009b submetido.
- Johnson M, Ho C, Dia A, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Os receptores de estrogênio aumentam a sobrevivência dos neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo de ratos. J Endocrinologia. 2009a submetido.
- Johnston LD, Bachman JG, O'Malley PM. Monitorando o Futuro: Um Estudo Contínuo dos Estilos de Vida e Valores da Juventude 2007
- Juarez J, Barrios de Tomasi E. Diferenças sexuais nos padrões de consumo de álcool durante o consumo forçado e voluntário em ratos. Álcool. 1999;19(1): 15-22. [PubMed]
- Kalivas PW, O'Brien C. Dependência de drogas como uma patologia de neuroplasticidade encenada. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1): 166-80. [PubMed]
- Kalsbeek A, P Voorn, Buijs RM, Pool CW, Uylings HB. Desenvolvimento da inervação dopaminérgica no córtex pré-frontal do rato. J Comp Neurol. 1988;269(1): 58-72. [PubMed]
- Kantak KM, Goodrich CM, Uribe V. Influência do sexo, ciclo estral e idade de início da droga na autoadministração de cocaína em ratos (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(1): 37-47. [PubMed]
- Kerstetter KA, Kantak KM. Efeitos diferenciais da cocaína auto-administrada em ratos adolescentes e adultos na aprendizagem de estímulo-recompensa. Psicofarmacologia (Berl) 2007;194(3): 403-11. [PubMed]
- Kirksey DF, Slotkin TA. Desenvolvimento concomitante de sistemas de captação de [3H] -dopamina e [3H] -5-hidroxitriptamina em regiões cerebrais de ratos. Br J Pharmacol. 1979;67(3): 387-91. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Kolbinger W, Trepel M, Beyer C., Pilgrim C, Reisert I. A influência do sexo genético na diferenciação sexual de neurônios dopaminérgicos diencefálicos in vitro e in vivo. Cérebro Res. 1991;544(2): 349-52. [PubMed]
- Kolta MG, FM Scalzo, Ali SF, Holson RR. Ontogenia da resposta comportamental melhorada à anfetamina em ratos pré-tratados com anfetaminas. Psicofarmacologia (Berl) 1990;100(3): 377-82. [PubMed]
- Koob GF. Valência hedônica, dopamina e motivação. Psiquiatria Mol. 1996;1(3): 186-9. [PubMed]
- Korenbrot CC, Huhtaniemi IT, Weiner RI. Separação pré-oficial como um sinal externo de desenvolvimento puberal no rato macho. Biol Reprod. 1977;17(2): 298-303. [PubMed]
- Kota D, Martin BR, Robinson SE, Damaj MI. Dependência e recompensa de nicotina diferem entre ratos machos adolescentes e adultos. J Pharmacol Ther Exp. 2007;322(1): 399-407. [PubMed]
- Kritzer MF. Colocação seletiva de imunorreatividade para receptores de hormônios gonadais intracelulares e tirosina hidroxilase na área tegmentar ventral, substantia nigra e campos retrorubrais no rato. J Comp Neurol. 1997;379(2): 247-60. [PubMed]
- Kritzer MF. Efeitos da gonadectomia aguda e crônica na inervação da catecolamina do córtex cerebral em ratos machos adultos: insensibilidade de axônios imunorreativos à dopamina-beta-hidroxilase a esteróides gonadais e sensibilidade diferencial de axônios imunorreativos à tirosina hidroxilase a hormônios ovarianos e testiculares. J Comp Neurol. 2000;427(4): 617-33. [PubMed]
- Kritzer MF. A gonadectomia a longo prazo afeta a densidade dos axônios imunorreativos à tirosina hidroxilase - mas não à dopamina beta-hidroxilase, colina acetiltransferase ou serotonina nos córtices pré-frontais mediais de ratos machos adultos. Cereb Cortex. 2003;13(3): 282-96. [PubMed]
- Kritzer MF, Adler A, Bethea CL. O hormônio ovariano influencia na densidade da imunorreatividade da tirosina hidroxilase e serotonina no corpo estriado primata. Neurociência. 2003;122(3): 757-72. [PubMed]
- Kritzer MF, cervejeiro A, Montalmant F, Davenport M, Robinson JK. Efeitos da gonadectomia no desempenho de tarefas operantes que medem a função cortical pré-frontal em ratos machos adultos. Horm Behav. 2007;51(2): 183-94. [PubMed]
- Kritzer MF, Creutz LM. Diferenças entre regiões e sexos em neurônios dopaminérgicos constituintes e imunorreatividade para receptores intracelulares de estrogênio e androgênio em projeções mesocorticais em ratos. J Neurosci. 2008;28(38): 9525-35. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Kritzer MF, Kohama SG. Hormônios ovarianos influenciam a morfologia, distribuição e densidade de axônios imunorreativos à tirosina hidroxilase no córtex pré-frontal dorsolateral de macacos rhesus adultos. J Comp Neurol. 1998;395(1): 1-17. [PubMed]
- Kritzer MF, McLaughlin PJ, Smirlis T, Robinson JK. A gonadectomia dificulta a aquisição do labirinto em T em ratos machos adultos. Horm Behav. 2001;39(2): 167-74. [PubMed]
- Kuhn CM, Walker QD, KA Kaplan, Li ST. Sexo, esteróides e sensibilidade estimulante. Ann NY Acad Sci. 2001;937: 188 – 201. [PubMed]
- Lancaster FE, Brown TD, Coker KL, Elliott JA, Wren SB. Diferenças de sexo na preferência de álcool e padrões de consumo emergem durante o período pós-puberal precoce. Alcohol Clin Exp Res. 1996;20(6): 1043-9. [PubMed]
- Lancaster FE, Spiegel KS. Diferenças de sexo no padrão de beber. Álcool. 1992;9(5): 415-20. [PubMed]
- Lauder JM, Bloom FE. Ontogenia de neurônios monoamínicos no locus coeruleus, núcleos de Raphe e substantia nigra do rato. I. diferenciação celular. J Comp Neurol. 1974;155(4): 469-81. [PubMed]
- Laviola G, Adriani W., Terranova ML, Gerra G. Psychobiological fatores de risco para a vulnerabilidade aos psicoestimulantes em adolescentes humanos e modelos animais. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23(7): 993-1010. [PubMed]
- Laviola G, Gioiosa L., Adriani W, Palanza P. Efeitos de reforço relacionados à D-anfetamina são reduzidos em camundongos expostos no período pré-natal a disruptores endócrinos estrogênicos. Brain Res Bull. 2005;65(3): 235-40. [PubMed]
- Laviola G, Macri S, Morley-Fletcher S, Adriani W. O comportamento de risco em ratos adolescentes: determinantes psicobiológicos e influência epigenética precoce. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 19 – 31. [PubMed]
- Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Sensibilização da dopamina estriatal à D-anfetamina em periadolescentes, mas não em ratos adultos. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68(1): 115-24. [PubMed]
- Le Moal M, Simon H. Rede dopaminérgica mesocorticolímbica: papéis funcionais e reguladores. Physiol Rev. 1991;71(1): 155-234. [PubMed]
- Lee VW, de Kretser DM, Hudson B, Wang C. Variações nos níveis séricos de FSH, LH e testosterona em ratos machos desde o nascimento até a maturidade sexual. J Reprod Fertil. 1975;42(1): 121-6. [PubMed]
- Lenroot RK, Giedd JN. Desenvolvimento cerebral em crianças e adolescentes: insights da ressonância magnética anatômica. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30(6): 718-29. [PubMed]
- Leranth C, Roth RH, Elsworth JD, Naftolin F, Horvath TL, Redmond DE., Jr O estrogênio é essencial para manter os neurônios de dopamina nigroestriatal em primatas: implicações para a doença de Parkinson e memória. J Neurosci. 2000;20(23): 8604-9. [PubMed]
- Levesque D, Di Paolo T. Reaparecimento do receptor dopaminérgico após bloqueio irreversível do receptor: efeito do tratamento com estradiol crônico de ratas ovariectomizadas. Mol Pharmacol. 1991;39(5): 659-65. [PubMed]
- Levin ED, Lawrence SS, Petro A, Horton K, A. Rezvani, Seidler FJ, Slotkin TA. Adolescência vs. autoadministração de nicotina na idade adulta em ratos machos: duração do efeito e correlações diferenciais de receptores nicotínicos. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(4): 458-65. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Levin ED, Rezvani AH, Montoya D, Rosa JE, Swartzwelder HS. Autoadministração de nicotina com início na adolescência modelada em ratas. Psicofarmacologia (Berl) 2003;169(2): 141-9. [PubMed]
- Li C, Frantz KJ. Incubação atenuada da procura de cocaína em ratos machos treinados para auto-administrar cocaína durante a periadolescência. Psicofarmacologia (Berl) 2009;204(4): 725-33. [PubMed]
- Lin MY, Walters DE. Os autorreceptores de dopamina D2 em ratos são funcionalmente funcionais em 21, mas não em 10 dias de idade. Psicofarmacologia (Berl) 1994;114(2): 262-8. [PubMed]
- Long SF, Dennis LA, Russel RK, Benson KA, Wilson MC. O implante de testosterona reduz os efeitos motores da cocaína. Behav Pharmacol. 1994;5(1): 103-106. [PubMed]
- Lopez M, Simpson D, N Branco, Randall C. Diferenças relacionadas à idade e sexo nos efeitos do álcool e da nicotina em camundongos C57BL / 6J. Viciado Biol. 2003;8(4): 419-27. [PubMed]
- Lynch WJ. Diferenças sexuais na vulnerabilidade à auto-administração de medicamentos. Exp Clin Psychopharmacol. 2006;14(1): 34-41. [PubMed]
- Lynch WJ. Aquisição e manutenção da auto-administração de cocaína em ratos adolescentes: efeitos do sexo e hormônios gonadais. Psicofarmacologia (Berl) 2008;197(2): 237-46. [PubMed]
- Lynch WJ. O sexo e os hormônios ovarianos influenciam a vulnerabilidade e a motivação para a nicotina durante a adolescência em ratos. Pharmacol Biochem Behav 2009
- Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME. Bases biológicas das diferenças sexuais no abuso de drogas: estudos pré-clínicos e clínicos. Psicofarmacologia (Berl) 2002;164(2): 121-37. [PubMed]
- MacLusky NJ, Naftolin F. Diferenciação sexual do sistema nervoso central. Ciência. 1981;211(4488): 1294-302. [PubMed]
- Marinelli M, Rudick CN, Hu XT, Branco FJ. Excitabilidade dos neurônios dopaminérgicos: modulação e consequências fisiológicas. Alvos de drogas do CNS Neurol Disord. 2006;5(1): 79-97. [PubMed]
- Martin CA, TH Kelly, Rayens MK, B Brogli, Himelreich K, Brenzel A, CM Bingcang, Omar H. busca de sensação e sintomas de transtorno disruptivo: associação com nicotina, álcool e uso de maconha no início e meados da adolescência. Psychol Rep. 2004;94(3 Pt 1): 1075 – 82. [PubMed]
- Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, BR Brogli, Brenzel A, Smith WJ, Omar HA. Busca por sensação, puberdade e uso de nicotina, álcool e maconha na adolescência. J Am Acad Criança Adolesc Psiquiatria. 2002;41(12): 1495-502. [PubMed]
- Mathews IZ, McCormick CM. Ratos fêmeas e machos no final da adolescência diferem dos adultos na atividade locomotora induzida por anfetaminas, mas não na preferência condicionada por anfetamina. Behav Pharmacol. 2007;18(7): 641-50. [PubMed]
- McArthur S, McHale E, Gillies GE. O tamanho e a distribuição das populações dopaminérgicas do mesencéfalo são permanentemente alterados pela exposição perinatal aos glicocorticóides de maneira específica para cada região do sexo e tempo. Neuropsychopharmacology. 2007;32(7): 1462-76. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Localização de mecanismos de reforço cerebral: auto-administração intracraniana e estudos de condicionamento de lugar intracranianos. Behav Brain Res. 1999;101(2): 129-52. [PubMed]
- McCutcheon JE, Marinelli M. A idade é importante. Eur J Neurosci. 2009;29(5): 997-1014. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- McDougall SA, Duke MA, Bolanos CA, Crawford CA. Ontogenia da sensibilização comportamental no rato: efeitos dos agonistas da dopamina diretos e indiretos. Psicofarmacologia (Berl) 1994;116(4): 483-90. [PubMed]
- McQuown SC, JM Dao, Belluzzi JD, Leslie FM. Efeitos dependentes da idade do tratamento com baixas doses de nicotina sobre a plasticidade comportamental induzida pela cocaína em ratos. Psicofarmacologia (Berl) 2009
- Meco G, Rubino A, Caravona N, Valente M. Disfunção sexual na doença de Parkinson. Distúrbio do Relacionamento de Parkinson. 2008;14(6): 451-6. [PubMed]
- Mello NK, Knudson IM, Mendelson JH. Efeitos do ciclo menstrual e do sexo nas medidas do índice progressivo de autoadministração de cocaína em macacos cynomolgus. Neuropsychopharmacology. 2007;32(9): 1956-66. [PubMed]
- Meng SZ, Ozawa Y, M Itoh, Takashima S. Mudanças no desenvolvimento e relacionadas à idade do transportador de dopamina e receptores dopaminérgicos D1 e D2 em gânglios da base humana. Cérebro Res. 1999;843(1-2): 136 – 44. [PubMed]
- Meyer EM, Jr, Lytle LD. Diferenças relacionadas ao sexo na disposição fisiológica da anfetamina e seus metabólitos no rato. Proc West Pharmacol Soc. 1978;21: 313 – 6. [PubMed]
- Milesi-Halle A, HP Hendrickson, Laurenzana EM, Gentry WB, Owens SM. Dependência de sexo e dose na farmacocinética e farmacodinâmica da (+) - metanfetamina e do seu metabolito (+) - anfetamina em ratos. Toxico Appl Pharmacol. 2005;209(3): 203-13. [PubMed]
- Montague DM, CP Lawler, Mailman RB, Gilmore JH. Regulação do desenvolvimento do receptor dopaminérgico D1 no caudado e no putâmen humanos. Neuropsychopharmacology. 1999;21(5): 641-9. [PubMed]
- Morissette M, Biron D, Di Paolo T. Efeito de estradiol e progesterona em locais de captação de dopamina no estriado de ratos. Brain Res Bull. 1990;25(3): 419-22. [PubMed]
- Morissette M, Di Paolo T. Efeito de tratamentos crônicos de estradiol e progesterona em ratas ovariectomizadas em locais de captação de dopamina no cérebro. J Neurochem. 1993;60(5): 1876-83. [PubMed]
- Morissette M, Di Paolo T. Sexo e variações do ciclo estral de locais de captação de dopamina no estriado de ratos. Neuroendocrinologia. 1993;58(1): 16-22. [PubMed]
- Morissette M, Di Paolo T. Efeito do estradiol sobre a atividade dopaminérgica estriada de macacos hemiparkinsónicos femininos. J Neurosci Res. 2009;87(7): 1634-44. [PubMed]
- Morissette M, Le Saux M, D'Astous M, Jourdain S, Al Sweidi S, Morin N, Estrada-Camarena E, Mendez P, Garcia-Segura LM, Di Paolo T. Contribuição dos receptores de estrogênio alfa e beta para os efeitos de estradiol no cérebro. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;108(3-5): 327 – 38. [PubMed]
- Morris JA, Jordan CL, Breedlove SM. Diferenciação sexual do sistema nervoso dos vertebrados. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1034-9. [PubMed]
- Munro CA, ME McCaul, Oswald LM, Wong DF, Zhou Y, Brasic J, K Kuwabara, Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Liberação de dopamina no estriado e história familiar de alcoolismo. Alcohol Clin Exp Res. 2006;30(7): 1143-51. [PubMed]
- Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y, J Brasic, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Ye W, varinha GS. Diferenças sexuais na liberação de dopamina no estriado em adultos saudáveis. Biol Psychiatry. 2006;59(10): 966-74. [PubMed]
- Myers DP, Andersen AR. Dependência adolescente. Avaliação e identificação. J Pediatr Health Care. 1991;5(2): 86-93. [PubMed]
- NHSDUH. Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos. Administração de Serviços de Abuso de Substâncias e Saúde Mental. Escritório de Estudos Aplicados. Pesquisa Nacional sobre Uso de Drogas e Saúde, 2007 2007
- Nolen-Hoeksema S. Diferenças de gênero em fatores de risco e consequências para o uso de álcool e problemas. Clin Psychol Rev. 2004;24(8): 981-1010. [PubMed]
- Nomura Y, Naitoh F. Segawa T. Alterações regionais no conteúdo de monoamina e absorção do cérebro de rato durante o desenvolvimento pós-natal. Cérebro Res. 1976;101(2): 305-15. [PubMed]
- O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Ghozland S, Markou A, Koob GF. Retirada da nicotina em ratos adolescentes e adultos. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 167 – 74. [PubMed]
- O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Smith RT, Parsons LH, Merves ML, Goldberger BA, Richardson HN, Koob GF, Markou A. Diminuição da retirada de nicotina em ratos adolescentes: implicações para a vulnerabilidade ao vício. Psicofarmacologia (Berl) 2006;186(4): 612-9. [PubMed]
- O'Dell LE, Torres OV, Natividade LA e Tejeda HA. A exposição à nicotina na adolescência produz menos medidas afetivas de abstinência em relação à exposição à nicotina em adultos em ratos machos. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(1): 17-22. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Ojeda SR, Andrews WW, Advis JP, White SS. Avanços recentes na endocrinologia da puberdade. Endocr Rev. 1980;1(3): 228-57. [PubMed]
- Ojeda SR, Urbanski HF, Ahmed CE. O início da puberdade feminina: estudos no rato. Recente Prog Horm Res. 1986;42: 385 – 442. [PubMed]
- Oo TF, Kholodilov N, Burke RE. Regulação da morte celular natural em neurónios dopaminérgicos da substância negra pelo factor neurotrófico derivado da linhagem glial do estriado in vivo. J Neurosci. 2003;23(12): 5141-8. [PubMed]
- Ovtscharoff W, Eusterschulte B, Zienecker R, Reisert I, Peregrino C. Diferenças de sexo em densidades de fibras dopaminérgicas e neurônios GABAérgicos no estriado de ratos pré-natais. J Comp Neurol. 1992;323(2): 299-304. [PubMed]
- Palmer RH, jovem SE, Hopfer CJ, Corley RP, MC Stallings, Crowley TJ, Hewitt JK. Epidemiologia do desenvolvimento do uso e abuso de drogas na adolescência e na idade adulta jovem: Evidências de risco generalizado. Álcool de Drogas Depende. 2009;102(1-3): 78 – 87. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Pandolfo P, Vendruscolo LF, R Sordi, Takahashi RN. Preferência de lugar condicionada induzida por canabinóide no rato espontaneamente hipertenso - um modelo animal de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade. Psicofarmacologia (Berl) 2009;205(2): 319-26. [PubMed]
- Paredes RG, Agmo A. A dopamina tem papel fisiológico no controle do comportamento sexual? Uma revisão crítica da evidência. Prog Neurobiol. 2004;73(3): 179-226. [PubMed]
- Parylak SL, Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Esteróides gonadais medeiam as mudanças opostas na locomoção induzida pela cocaína ao longo da adolescência em ratos machos e fêmeas. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(3): 314-23. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Por que muitos transtornos psiquiátricos emergem durante a adolescência? Nat Rev Neurosci. 2008;9(12): 947-57. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Pe. JS, Brouwer RM, Schnack HG, van Baal GC, van Leeuwen M, van den Berg SM, Delemarre-Van de Waal HA, Boomsma DI, Kahn RS, Hulshoff Pol HE. Esteróides sexuais e estrutura cerebral em meninos e meninas púberes. Psiconeuroendocrinologia. 2009;34(3): 332-42. [PubMed]
- Perkins KA, Donny E, Caggiula AR. Diferenças sexuais nos efeitos da nicotina e autoadministração: revisão de evidências humanas e animais. Nicotina Tob Res. 1999;1(4): 301-15. [PubMed]
- Perry JL, Anderson MM, Nelson SE, Carroll ME. Aquisição de auto-administração de cocaína iv em ratos machos adolescentes e adultos seletivamente criados para alta e baixa ingestão de sacarina. Physiol Behav. 2007;91(1): 126-33. [PubMed]
- Perry JL, Carroll ME. O papel do comportamento impulsivo no abuso de drogas. Psicofarmacologia (Berl) 2008;200(1): 1-26. [PubMed]
- Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Condicionamento do lugar: mudanças relacionadas à idade nos efeitos recompensadores e aversivos do álcool. Alcohol Clin Exp Res. 2003;27(4): 593-9. [PubMed]
- Pitts DK, Freeman AS, Chiodo LA. Ontogenia do neurônio da dopamina: estudos eletrofisiológicos. Sinapse. 1990;6(4): 309-20. [PubMed]
- Porcher W, Heller A. Desenvolvimento regional da biossíntese de catecolaminas em cérebro de ratos. J Neurochem. 1972;19(8): 1917-30. [PubMed]
- Quevedo KM, Benning SD, Gunnar MR e Dahl RE. O início da puberdade: efeitos sobre a psicofisiologia da motivação defensiva e apetitiva. Dev Psychopathol. 2009;21(1): 27-45. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Quinones-Jenab V. Por que as mulheres de Vênus e os homens de Marte abusam da cocaína? Cérebro Res. 2006;1126(1): 200-3. [PubMed]
- Rao PA, Molinoff PB, Joyce JN. Ontogenia dos subtipos de receptores dopaminérgicos D1 e D2 em gânglios da base de ratos: um estudo autoradiográfico quantitativo. Brain Res Dev Brain Res. 1991;60(2): 161-77.
- Riccardi P, Zald D, LiR, Park S, MS Ansari, Dawant B, Anderson S, N Woodward, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Diferenças sexuais no deslocamento induzido por anfetamina de [(18) F] fallypride no estriado e extrastriatal: estudo PET. Am J Psychiatry. 2006;163(9): 1639-41. [PubMed]
- Arroz D, Barone S., Jr. Períodos críticos de vulnerabilidade para o sistema nervoso em desenvolvimento: evidências de humanos e modelos animais. Environ Health Perspect. 2000;108 3: 511-33. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Ridenour TA, Lanza ST, Donny EC, Clark DB. Diferentes períodos de tempo para progressões no envolvimento de substâncias na adolescência. Addict Behav. 2006;31(6): 962-83. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Romeo RD. Puberdade: um período de efeitos organizacionais e ativadores de hormônios esteróides no desenvolvimento neurocomportamental. J Neuroendocrinol. 2003;15(12): 1185-92. [PubMed]
- Romeo RD, Richardson HN, Sisk CL. Puberdade e maturação do cérebro masculino e comportamento sexual: reformulando um potencial comportamental. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26(3): 381-91. [PubMed]
- Rosenberg DR, Lewis DA. Alterações na inervação dopaminérgica do córtex pré-frontal de macaco durante o desenvolvimento pós-natal tardio: estudo imuno-histoquímico da tirosina hidroxilase. Biol Psychiatry. 1994;36(4): 272-7. [PubMed]
- Rosenberg DR, Lewis DA. Maturação pós-natal da inervação dopaminérgica de córtices pré-frontal e motor de macaco: análise imunohistoquímica de tirosina hidroxilase. J Comp Neurol. 1995;358(3): 383-400. [PubMed]
- Ross HE, Glasser FB, Stiasny S. Diferenças sexuais na prevalência de transtornos psiquiátricos em pacientes com problemas com álcool e drogas. Br J Addict. 1988;83(10): 1179-92. [PubMed]
- Sato SM, Schulz KM, Sisk CL, Wood RI. Adolescentes e andrógenos, receptores e recompensas. Horm Behav. 2008;53(5): 647-58. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Schmidt PJ, Steinberg EM, Negro PP, N Haq, Gibson C, Rubinow DR. Hipogonadismo farmacologicamente induzido e função sexual em mulheres jovens e homens saudáveis. Neuropsychopharmacology. 2009;34(3): 565-76. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Schramm-Sapyta NL, Pratt AR, Winder DG. Efeitos da exposição periadolescente versus cocaína adulta na preferência condicionada por cocaína e sensibilização motora em camundongos. Psicofarmacologia (Berl) 2004;173(1-2): 41 – 8. [PubMed]
- Schramm-Sapyta NL, Walker QD, Caster JM, Levin ED, Kuhn CM. Os adolescentes são mais vulneráveis à dependência de drogas do que os adultos? Evidências de modelos animais. Psicofarmacologia (Berl) 2009
- Schulz KM, Molenda-Figueira HA, Sisk CL. De volta ao futuro: A hipótese organizacional-ativadora adaptada à puberdade e adolescência. Horm Behav. 2009;55(5): 597-604. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Schulz KM, Sisk CL. Hormônios puberais, o cérebro adolescente e o amadurecimento dos comportamentos sociais: Lições do hamster sírio. Endocrinol de células molares. 2006;254-255: 120 – 6. [PubMed]
- Schwandt ML, Barr CS, SuiJ SJ, Higley JD. Variação dependente da idade no comportamento após administração aguda de etanol em macacos rhesus adolescentes machos e fêmeas (Macaca mulatta) Alcohol Clin Exp Res. 2007;31(2): 228-37. [PubMed]
- Schwandt ML, Higley JD, Suomi SJ, Heilig M, Barr CS. Tolerância rápida e sensibilização locomotora em macacos rhesus adolescentes não dependentes de etanol. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32(7): 1217-28. [PubMed]
- Veja RE, Elliott JC, Feltenstein MW. O papel das vias dorsal e ventral do estriado no comportamento de procura de cocaína após abstinência prolongada em ratos. Psicofarmacologia (Berl) 2007;194(3): 321-31. [PubMed]
- Seeman P. Images em neurociência. Desenvolvimento cerebral, X: poda durante o desenvolvimento. Am J Psychiatry. 1999;156(2): 168. [PubMed]
- Shahbazi M, Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ. Autoadministração de anfetaminas dependentes de idade e sexo em ratos. Psicofarmacologia (Berl) 2008;196(1): 71-81. [PubMed]
- Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Autoadministração de nicotina, resposta de extinção e reintegração em ratos machos adolescentes e adultos: evidências contra uma vulnerabilidade biológica à dependência de nicotina durante a adolescência. Neuropsychopharmacology. 2008;33(4): 739-48. [PubMed]
- Shram MJ, Le AD. Ratos Wistar machos adolescentes são mais responsivos que os ratos adultos aos efeitos recompensadores condicionados da nicotina administrada por via intravenosa no procedimento de condicionamento de lugar. Behav Brain Res 2009
- Shram MJ, Li Z, Le AD. Diferenças de idade na aquisição espontânea de autoadministração de nicotina em ratos machos Wistar e Long-Evans. Psicofarmacologia (Berl) 2008;197(1): 45-58. [PubMed]
- Shram MJ, Siu EC, Li Z, Tyndale RF, Le AD. Interações entre a idade e os efeitos aversivos da retirada da nicotina sob condições precipitadas por mecamilamina e espontâneas em ratos Wistar machos. Psicofarmacologia (Berl) 2008;198(2): 181-90. [PubMed]
- Sisk CL, Schulz KM, Zehr JL. Puberdade: uma escola de acabamento para o comportamento social masculino. Ann NY Acad Sci. 2003;1007: 189 – 98. [PubMed]
- Sisk CL, Zehr JL. Os hormônios puberais organizam o cérebro e o comportamento do adolescente. Neuroendocrinol Frente. 2005;26(3-4): 163 – 74. [PubMed]
- Sofuoglu M, Babb DA, Hatsukami DK. Efeitos do tratamento com progesterona na resposta à cocaína fumada em mulheres. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72(1-2): 431 – 5. [PubMed]
- Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, PR Pentel, Hatsukami DK. Sexo e diferenças no ciclo menstrual nos efeitos subjetivos da cocaína fumada em humanos. Exp Clin Psychopharmacol. 1999;7(3): 274-83. [PubMed]
- Sofuoglu M, Mitchell E, Kosten TR. Efeitos do tratamento com progesterona na resposta à cocaína em usuários de cocaína masculina e feminina. Pharmacol Biochem Behav. 2004;78(4): 699-705. [PubMed]
- Spear LP. O cérebro do adolescente e as manifestações comportamentais relacionadas à idade. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(4): 417-63. [PubMed]
- Stamford JA. Desenvolvimento e envelhecimento do sistema de dopamina nigrostriatal de ratos estudados com voltametria cíclica rápida. J Neurochem. 1989;52(5): 1582-9. [PubMed]
- Steinberg L, D Albert, Cauffman E, Banich M., Graham S, Woolard J. Diferenças de idade na procura de sensações e impulsividade como indexada por comportamento e auto-relato: evidência para um modelo de sistemas dual. Dev Psychol. 2008;44(6): 1764-78. [PubMed]
- Styne DM, Grumbach MM. Puberdade: Ontogenia, Neuroendocrinologia, Fisiologia e Distúrbios no Manual de Endocrinologia da Williams. Saunders; 2008.
- Tarazi FI, Baldessarini RJ. Desenvolvimento pós-natal comparativo de receptores de dopamina D (1), D (2) e D (4) em prosencéfalos de ratos. Int J Dev Neurosci. 2000;18(1): 29-37. [PubMed]
- Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Desenvolvimento pós-natal de transportadores de dopamina e serotonina em ratos caudados-puten e nucleus accumbens septi. Neurose Lett. 1998;254(1): 21-4. [PubMed]
- Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Desenvolvimento pós-natal de receptores dopaminérgicos tipo D1 em regiões cerebrais corticais e estriado-túbicas de ratos: Um estudo autorradiográfico. Dev Neurosci. 1999;21(1): 43-9. [PubMed]
- Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr Evidência de poda do receptor de dopamina entre a adolescência e a idade adulta no estriado, mas não no núcleo acumbente. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89(2): 167-72.
- Teicher MH, Barber NI, Gelbard HA, Gallitano AL, Campbell A, Marsh E, Baldessarini RJ. Diferenças de desenvolvimento na resposta do sistema nigroestriatal e mesocorticolímbico agudo ao haloperidol. Neuropsychopharmacology. 1993;9(2): 147-56. [PubMed]
- Tepper JM, Trent F, Nakamura S. Desenvolvimento pós-natal da atividade elétrica de neurônios dopaminérgicos nigrostriatais de ratos. Brain Res Dev Brain Res. 1990;54(1): 21-33.
- Terner JM, de Wit H. Fase do ciclo menstrual e respostas às drogas de abuso em humanos. Álcool de Drogas Depende. 2006;84(1): 1-13. [PubMed]
- Terry-McElrath YM, O'Malley PM, Johnston LD. Dizer não à maconha: por que os jovens americanos relatam parar ou se abster. J Drogas Alcoólicas. 2008;69(6): 796-805. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Tetrault JM, Desai RA, Becker WC, Fellin DA, Concato J, Sullivan LE. Gênero e uso não médico de opióides prescritos: resultados de uma pesquisa nacional nos EUA. Vício. 2008;103(2): 258-68. [PubMed]
- Tirelli E, Laviola G. Adriani W. Ontogênese da sensibilização comportamental e preferência de lugar condicionado induzida por psicoestimulantes em roedores de laboratório. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 163 – 78. [PubMed]
- Torres OV, HA Tejeda, Natividad LA, O'Dell LE. Maior vulnerabilidade aos efeitos recompensadores da nicotina durante o período de desenvolvimento da adolescência. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90(4): 658-63. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Tseng KY, O'Donnell P. Emergência pós-púbere de estados corticais pré-frontais para cima induzidos por coativação D1-NMDA. Cereb Cortex. 2005;15(1): 49-57. [PubMed]
- Tseng KY, O'Donnell P. A modulação da dopamina dos interneurônios pré-frontais corticais muda durante a adolescência. Cereb Cortex. 2007;17(5): 1235-40. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Ujike H, Tsuchida K, K Akiyama, Fujiwara Y, Kuroda S. Ontogenia da sensibilização comportamental à cocaína. Pharmacol Biochem Behav. 1995;50(4): 613-7. [PubMed]
- Van Etten ML, Neumark YD, Anthony JC. Diferenças entre homens e mulheres nos estágios iniciais do envolvimento de drogas. Vício. 1999;94(9): 1413-9. [PubMed]
- van Luijtelaar EL, R Dirksen, Vree TB, Van Haaren F. Efeitos da administração aguda e crônica de cocaína no EEG e comportamento em ratos fêmeas intactas e castradas e machos inteiros e ovariectomizados. Brain Res Bull. 1996;40(1): 43-50. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. A busca por drogas torna-se compulsiva após a auto-administração prolongada de cocaína. Ciência. 2004;305(5686): 1017-9. [PubMed]
- Vastola BJ, Douglas LA, Varlinskaya EI, Lança LP. Preferência condicionada condicionada pela nicotina em ratos adolescentes e adultos. Physiol Behav. 2002;77(1): 107-14. [PubMed]
- Vetter CS, Doremus-Fitzwater TL, Lança LP. Evolução temporal do consumo elevado de etanol em adolescentes em relação a ratos adultos em condições contínuas de acesso voluntário. Alcohol Clin Exp Res. 2007;31(7): 1159-68. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Vivian JA, Green HL, Jovem JE, Majerksy LS, Thomas BW, Shively CA, Tobin Jr., Nader MA, Grant KA. Indução e manutenção da auto-administração do etanol em macacos cynomolgus (Macaca fascicularis): caracterização de longo prazo das diferenças sexuais e individuais. Alcohol Clin Exp Res. 2001;25(8): 1087-97. [PubMed]
- Volkow ND, JS Fowler, Wang GJ, R Baler, Telang F. Imaging o papel da dopamina no abuso de drogas e dependência. Neurofarmacologia. 2009;56 1: 3-8. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Cocaína e dopamina no estriado dorsal: mecanismo de desejo na dependência de cocaína. J Neurosci. 2006;26(24): 6583-8. [PubMed]
- Walker QD, Cabassa J, KA Kaplan, Li ST, Haroon J, Spohr HA, Kuhn CM. Diferenças sexuais no comportamento motor estimulado por cocaína: efeitos díspares da gonadectomia. Neuropsychopharmacology. 2001;25(1): 118-30. [PubMed]
- Walker QD, Kuhn CM. A cocaína aumenta a liberação de dopamina estimulada mais em periadolescentes do que os ratos adultos. Neurotoxicol Teratol. 2008;30(5): 412-8. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Walker QD, Ray R, Kuhn CM. Diferenças sexuais nos efeitos neuroquímicos de drogas dopaminérgicas no corpo estriado de ratos. Neuropsychopharmacology. 2006;31(6): 1193-202. [PubMed]
- Walker QD, Rooney MB, RM Wightman, Kuhn CM. A liberação e a captação de dopamina são maiores no corpo estriado feminino do que masculino, medido por voltametria cíclica rápida. Neurociência. 2000;95(4): 1061-70. [PubMed]
- Walker QD, Schramm-Sapyta NL, Caster JM, Waller ST, Brooks MP, Kuhn CM. A locomoção induzida pela novidade está positivamente associada à ingestão de cocaína em ratos adolescentes; a ansiedade está correlacionada em adultos. Pharmacol Biochem Behav. 2009;91(3): 398-408. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Wallen K, Zehr JL. Hormônios e história: a evolução e desenvolvimento da sexualidade feminina primata. J Sex Res. 2004;41(1): 101-12. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Wang L, Pitts DK. Ontogenia de autoreceptores de neurônios dopaminérgicos nigrostriatais: estudos iontoforéticos. J Pharmacol Ther Exp. 1995;272(1): 164-76. [PubMed]
- Waylen A, Wolke D. Sexo 'n' drogas 'n' rock 'n' roll: o significado e as consequências sociais do tempo da puberdade. Eur J Endocrinol. 2004;151 3: U151 – 9. [PubMed]
- West MJ, Slomianka L, Gundersen HJ. Estimação estereológica imparcial do número total de neurônios nas subdivisões do hipocampo de ratos usando o fracionador ótico. Anat Rec. 1991;231(4): 482-97. [PubMed]
- DA branca, Michaels CC, Holtzman SG. Ratos periadolescentes do sexo masculino, mas não do sexo feminino, têm maior atividade motora em resposta à morfina do que os ratos adultos. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(2): 188-99. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Wiley JL, O'Connell MM, Tokarz ME, Wright MJ., Jr. Efeitos farmacológicos da administração aguda e repetida de Delta (9) -tetrahidrocanabinol em ratos adolescentes e adultos. J Pharmacol Ther Exp. 2007;320(3): 1097-105. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Wilmouth CE, Spear LP. Retirada da nicotina crônica em ratos adolescentes e adultos. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85(3): 648-57. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Windle M, Lança LP, Fuligni AJ, Angold A, Brown JD, Pinheiro D, Smith GT, Giedd J, Dahl RE. Transições para menores de idade e consumo problemático: processos e mecanismos de desenvolvimento entre os anos 10 e 15. Pediatria. 2008;121 4: S273 – 89. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Wood RI. Reforçando aspectos de andrógenos. Physiol Behav. 2004;83(2): 279-89. [PubMed]
- Wood RI. Dependência de esteróides anabólico-androgênico? Percepções de animais e humanos. Neuroendocrinol Frente. 2008;29(4): 490-506. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Wooten GF, Currie LJ, Bovbjerg VE, Lee JK, Patrie J. Os homens correm maior risco de doença de Parkinson do que as mulheres? J Neurol Neurosurg Psiquiatria. 2004;75(4): 637-9. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Wooters TE, Dwoskin LP, Bardo MT. Diferenças de idade e sexo no efeito locomotor do metilfenidato repetido em ratos classificados como respondedores de alta ou baixa novidade. Psicofarmacologia (Berl) 2006;188(1): 18-27. [PubMed]
- Xu C, Coffey LL, Reith ME. Translocação de dopamina e ligação de 2 beta-carbometoxi-3 beta- (4-fluorofenil) tropano (WIN 35,428) medida sob condições idênticas em preparações sinaptossomais estriais de rato. Inibição por vários bloqueadores. Biochem Pharmacol. 1995;49(3): 339-50. [PubMed]
- Yararbas G, Keser A, Kanit L, Pogun S. Preferência condicionada por nicotina em ratos: diferenças entre os sexos e o papel dos receptores mGluR5. Neurofarmacologia 2009
- Young SE, Corley RP, MC Stallings, Rhee SH, Crowley TJ, Hewitt JK. Uso de substâncias, abuso e dependência na adolescência: prevalência, perfis de sintomas e correlatos. Álcool de Drogas Depende. 2002;68(3): 309-22. [PubMed]
- Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. A sensibilidade à recompensa condicionada pela cocaína depende do sexo e da idade. Pharmacol Biochem Behav. 2009;92(1): 131-4. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
- Zhang Y, Picetti R, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela oxicodona diferem entre camundongos adolescentes e adultos. Neuropsychopharmacology. 2009;34(4): 912-22. [PubMed]