Uma abordagem neurocognitiva para entender a neurobiologia da dependência (2013)

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Sumário

Introdução

Uma vez que um indivíduo tenha perdido o controle sobre o uso de drogas ou comportamentos não relacionados ao uso de drogas, as consequências negativas crescentes (por exemplo, problemas financeiros) não levam aos ajustes comportamentais necessários (por exemplo, regular ou parar de beber ou jogar) [1] Devido aos mecanismos de vulnerabilidade e / ou ao efeito tóxico das drogas, este estado de 'inflexibilidade' foi pensado para refletir processos de aprendizagem comportamental 'básicos' prejudicados, auto-regulação deficiente e tomada de decisão prejudicada. A fim de unificar a visão do vício que integra as perspectivas experimentais e clínicas, propomos aqui que os vícios de drogas e comportamentais estão associados a sistemas neurais interrompidos de força de vontade, que se refere à capacidade de escolher de acordo com o longo prazo, ao invés do curto prazo , resultados. Essa interrupção pode ocorrer em qualquer um ou em uma combinação de três sistemas neurais principais: (a) um sistema neural hiperativo impulsivo, dependente da amígdala-estriado, que promove ações automáticas e habituais; e (b) um sistema neural reflexivo hipoativo, dependente do córtex pré-frontal, para a tomada de decisões, prevendo as consequências futuras de um comportamento, controle inibitório e autoconsciência; e (c) um sistema neural mediado por ínsula, que traduz sinais interoceptivos de baixo para cima em saída subjetiva (por exemplo, desejo), que por sua vez potencializa a atividade do sistema impulsivo e / ou enfraquece ou sequestra os recursos cognitivos orientados para o objetivo necessário para o funcionamento normal do sistema reflexivo. No nível do processo, as características dos sistemas neurais impulsivos e reflexivos refletem relatos de processamento duplo; um rápido, automático e inconsciente e o outro lento, deliberativo e consciente [2,3,4] A ínsula é vista como um sistema de 'portão' que responde a perturbações homeostáticas [5], e por sua vez, modula as atividades dos sistemas duais [6] O principal objetivo deste artigo é destacar o papel fundamental da escolha na dependência e apresentar uma ampla estrutura conceitual que reúne várias linhas díspares de pesquisa sobre a dependência.

O sistema impulsivo

Ao longo do desenvolvimento de um vício, os comportamentos relacionados tornam-se progressivamente controlados por informações associadas ao vício que adquiriram, por meio de mecanismos pavlovianos e instrumentais de aprendizagem, a propriedade de gerar automaticamente ações e desejos relacionados a drogas (ou jogo) [7,8] Essas respostas rápidas e mal deliberadas desencadeadas por pistas competentes (por exemplo, afetos, uma garrafa de cerveja) presentes no ambiente dependem intimamente dos gânglios da base e de suas entradas corticais [9] Criticamente, o sistema neural amígdala-estriatal (dependente de dopamina) é uma estrutura chave para os efeitos motivacionais de incentivo de uma variedade de recompensas não naturais (por exemplo, drogas psicoativas) e recompensas naturais (por exemplo, comida) [10] Este sistema de tomada de decisão de hábitos rígido e automático vinculado a estímulos, que não requer simulação mental [11], é modificado por substâncias abusadas por meio de mudanças nas características fásicas da atividade da dopamina na sinalização de recompensa e na função tônica dos níveis de dopamina em permitir e facilitar uma grande variedade de funções motoras e cognitivas [12,13] O aumento da atividade dopaminérgica mesolímbica, estimulado por drogas de abuso, reforça a repetição de comportamentos, influenciando a aprendizagem, os processos de atenção e o fortalecimento das associações de efeitos reforçadores [14,15,16] Por meio da prática intensiva e processos de condicionamento operante, o desempenho instrumental (por exemplo, um rato pressionando uma alavanca para receber cocaína) poderia facilmente mudar de associações de ação-resultado direcionadas ao objetivo, o que requer uma representação do resultado como um objetivo, para ações mais independentes de o valor atual da meta [17], caracterizando assim um estado de compulsividade [18] A transição entre comportamentos direcionados a metas e comportamentos compulsivos foi associada a aspectos específicos da plasticidade estrutural sináptica em ambos dorsais [19,20 ••,21] e regiões estriadas ventrais [20 ••] e este processo é acelerado pela sensibilização dos sistemas dopaminérgicos [22] No nível de processamento cognitivo, o uso continuado de drogas resulta no fortalecimento de memórias associativas relevantes para a motivação "querer" implícitas [16], dicas relacionadas ao vício são sinalizadas como salientes e chamam a atenção dos viciados [23] e gerar tendências de abordagem automática [16] Esses aspectos cognitivos são coerentes com a teoria da sensibilização por incentivos [8,24] que sugere que, por meio da repetição de experiências apetitivas gratificantes, o grau em que os objetos relacionados ao vício são "desejados", desejados e seu efeito antecipado, aumenta desproporcionalmente quando comparado com o grau em que são "gostados" (ou seja, o real mudança de humor), e que essa dissociação pode aumentar progressivamente com o desenvolvimento do vício [8,24] Além do aumento da atribuição de relevância aos sinais que predizem a recompensa por drogas, o vício é caracterizado por uma sensibilidade diminuída às recompensas naturais [25,26 ••] como visto, por exemplo, em usuários de cocaína para os quais recompensas não relacionadas à cocaína gerariam ativações neurais mesocorticolímbicas abaixo do normal, como em resposta a recompensa monetária [27] Em conjunto, tudo isso atribui um papel funcional ao complexo estriado / amígdala nos aspectos motivacionais e comportamentais automáticos da busca por drogas.

O sistema reflexivo

Embora o sistema de hábito (ou impulsivo), que é a chave para gerar pelo menos o componente de 'desejo' de buscar recompensa, possa explicar um aspecto importante dos comportamentos associados aos comportamentos de abordagem, é claro que não explica como se controla seu comportamento. Esta função refere-se à ação do chamado 'sistema reflexivo', necessário para controlar esses impulsos mais básicos e permitir uma busca mais flexível de objetivos de longo prazo.

A ação do sistema reflexivo depende da integridade de dois conjuntos de sistemas neurais: um sistema de funções executivas "frio" e "quente" [28], embora em um cérebro em funcionamento normal, é muito difícil separar as funções "fria" das "quentes" e, sempre que essa separação ocorre, o resultado final é um comportamento semelhante ao associado ao dano ao córtex pré-frontal ventromedial ou psicopático / anti-social comportamento [29] Funções executivas 'Cool' são mediadas pelas redes frontostriatal e frontoparietal inferior lateral e dorsolateral [30] e refere-se a operações básicas de memória de trabalho, como a manutenção e atualização de informações relevantes ('atualização'), inibição de impulsos prepotentes ('inibição') e mudança de conjunto mental ('mudança') [31] Funções executivas 'quentes' são mediadas por estruturas frontolímbicas paralímbicas orbitomediais e ventromediais envolvidas no desencadeamento de estados somáticos a partir de memórias, conhecimento e cognição, que permitem ativar numerosas respostas afetivas / emocionais (somáticas) que conflitam entre si; o resultado final é que um sinal geral positivo ou negativo emerge [32] Assim, a tomada de decisão adequada reflete uma integração de sistemas cognitivos (ou seja, funções executivas 'legais') e afetivos (ou seja, funções executivas 'quentes'), e a capacidade de pesar de forma mais otimizada os ganhos de curto prazo contra perdas de longo prazo ou resultados prováveis de uma ação [33].

A função interrompida no córtex pré-frontal "reflexivo" pode levar à inibição da resposta prejudicada e atribuição de saliência anormal no vício, o que fornece uma explicação de por que a busca e a ingestão de drogas se tornaram o principal impulso motivacional em detrimento das atividades não relacionadas às drogas [1] Ao comprometer a autorregulação de diferentes maneiras [34], déficits de funções executivas 'legais' que afetam pessoas viciadas em drogas e jogos de azar35] são pensados ​​para acelerar o curso do vício ao comprometer a abstinência da cocaína [36], jogos de azar [37] nicotina [38] álcool [39], e agravando o problema do jogo [40 •], e aumentando o desgaste do tratamento [41] O impacto dos processos executivos "quentes" no vício foi inicialmente demonstrado em pesquisas clínicas com populações de pacientes com danos nas regiões do lobo frontal, bem como em estudos de imagem que delineiam a provável base neural de cada uma dessas funções [32,42] Após danos à região ventromedial do córtex pré-frontal, indivíduos previamente bem adaptados tornam-se incapazes de observar as convenções sociais e decidir com vantagem sobre questões pessoais [43] A natureza desses déficits revelou que a região vmPFC serve como um elo entre (a) uma certa categoria de evento com base em registros de memória em córtices de associação de alta ordem para (b) estruturas efetoras que produzem uma resposta emocional [42] Danos aos sistemas que afetam a emoção e / ou memória comprometem a capacidade de tomar decisões vantajosas [43] The Iowa Gambling Task (IGT) [44], que foi inicialmente desenvolvido para investigar os defeitos de tomada de decisão de pacientes neurológicos na vida real, demonstrou explorar aspectos da tomada de decisão que são influenciados pelo afeto e pela emoção [42] O IGT detecta diminuição do desempenho de decisão em pessoas com uma variedade de vícios em comparação com grupos de controle não problemáticos [45] Por exemplo, em alguns adolescentes, a má tomada de decisão evidenciada pelo IGT pode ser anterior ao início dos problemas de uso de álcool [46].

Sistemas neurais que intensificam a motivação e enfraquecem o controle do comportamento: a ínsula

O córtex insular emergiu recentemente como uma estrutura neural fundamental que desempenha um papel fundamental na formação da representação interoceptiva, que é crucial para os sentimentos emocionais subjetivos [5,6,47] Além disso, recentemente foi argumentado que o córtex insular pode contribuir para o início e manutenção do vício, traduzindo os sinais interoceptivos naquilo que se experimenta subjetivamente como um sentimento de desejo, antecipação ou urgência [6,48 ••] Estudos de imagem evidenciaram atividade dentro da ínsula correlacionada com a avaliação ou desejo dos indivíduos por cigarros, cocaína, álcool e heroína [5,6,48 ••] Os derrames que danificam a parte insular tendem a literalmente eliminar o desejo de fumar em indivíduos anteriormente viciados em fumar [49] Neste estudo, fumantes com lesão cerebral envolvendo a ínsula eram> 100 vezes mais prováveis ​​do que fumantes com lesão cerebral não envolvendo a ínsula sofrer uma 'interrupção do vício do fumo', que é caracterizada pela capacidade de parar de fumar fácil e imediatamente, sem recaída , e sem a persistência do desejo de fumar [49] Esses resultados apóiam uma nova conceituação de um dos mecanismos pelos quais a ínsula participa na manutenção do vício (ver Figura 1).

 

Figura 1

Um modelo neurológico esquemático que ilustra um papel funcional proposto para três sistemas neurais importantes na dependência: (1) O sistema neural amígdala-estriado, que denominamos de "sistema impulsivo", estimula o sistema de recompensa tradicional ...

O córtex insular (e mais provavelmente a ínsula anterior) responde a sinais interoceptivos (devido ao desequilíbrio homeostático, estado de privação, estresse, privação de sono, etc.). Além da tradução desses sinais interoceptivos no que pode se tornar subjetivamente experimentado como uma sensação de 'desejo' ou 'desejo', hipotetizamos que a atividade do córtex insular aumenta o impulso e a motivação para fumar (ou tomar drogas ou jogar) (a) por sensibilizar ou exacerbar a atividade do sistema hábito / impulsivo; e (b) subvertendo os mecanismos do PFC para atenção, raciocínio, planejamento e processos de tomada de decisão, que são necessários para formular planos de ação para buscar e adquirir cigarros ou drogas [50 •] Em outras palavras, essas representações interoceptivas têm a capacidade de "sequestrar" os recursos cognitivos necessários para exercer o controle inibitório para resistir à tentação de fumar ou usar drogas, desativando (ou "sequestrando") a atividade do sistema pré-frontal (controle / reflexivo). Embora a evidência empírica ainda seja necessária para apoiar essa hipótese, há uma série de estudos de imagens cerebrais estruturais e funcionais que sustentam essa perspectiva. Em primeiro lugar, a ínsula anterior tem conexões bidirecionais com, entre outros, a amígdala, estriado ventral e córtex órbito-frontal, e foi argumentado que o desequilíbrio homeostático associado a certos estados psicológicos (por exemplo, ansiedade e estresse) envia sinais interoceptivos que são recebido pela ínsula, que por sua vez exerce influência sobre outros sistemas neurais [51] Em segundo lugar, alguns estudos mostraram que os sinais de drogas interrompem o controle de cima para baixo por meio da desativação das regiões do cérebro que são componentes de uma rede frontal-parietal e cingulado-opercular [52 •], que também fazem parte do que descrevemos como sistema reflexivo. Além disso, as pistas de drogas provocam aumento da ativação cerebral em regiões envolvidas na atribuição de saliência de incentivo (regiões posteriores do córtex órbito-frontal mesial e estriado ventral, que é uma parte do que descrevemos como sistema impulsivo), e desativação nas regiões entre o córtex pré-frontal e o pré-cuneus implicados na motivação para tomar uma determinada decisão (que são partes do que chamamos de sistema reflexivo) [53] No entanto, não está claro se essa ativação também está associada a um desejo ou desejo de usar drogas e mediada pela ínsula [54] Finalmente, semelhante a indivíduos que experimentam estresse crônico [55], episódios repetidos de desejo também resultam na reorganização estrutural dos circuitos corticoestriatais (por exemplo, atrofia dos circuitos corticostriatais associativos e hipertrofia dos circuitos que percorrem o estriado sensório-motor), o que poderia tornar a tomada de decisão impulsionada principalmente por estratégias habituais. Todas essas descobertas fornecem suporte preliminar para o nosso mecanismo proposto na interação da ínsula com os sistemas neurais impulsivo e reflexivo. No entanto, mais estudos empíricos ainda são necessários, e esta pesquisa deve fornecer um caminho novo e promissor para a compreensão da má tomada de decisão em pessoas dependentes.

Relatos teóricos recentes [26 ••,56] antecipam que uma disfunção do sistema interoceptivo também pode prejudicar a autoconsciência, o que pode assumir a forma de falha em reconhecer uma doença (isto é, falta de percepção). Na verdade, a percepção da necessidade de tratamento diz respeito apenas a uma minoria de indivíduos que sofrem de dependência [57], que pode refletir disfunções nos processos cognitivos e nos circuitos neurais subjacentes à autoconsciência [56] A subestimação da gravidade do vício pode impulsionar o uso excessivo de drogas por esses indivíduos, onde o controle do uso torna-se excessivamente desregulamentado. A capacidade de insight prejudicada pode ser estimada por meio da avaliação da capacidade de metacognição, que se refere à nossa capacidade de discriminar o desempenho correto do incorreto. Dissociações entre a autopercepção e o comportamento real na dependência foram encontradas em usuários de cocaína [26 ••,58], em indivíduos com álcool [59], com dependência de nicotina [60], em indivíduos dependentes de metanfetamina [61] e jovens abusadores de maconha [62], bem como em jogadores patológicos [63 •], e verificou-se que tem um impacto na capacidade de se manter abstinente, por exemplo, de álcool [64] Este grau anormal de dissociação encontrado em pessoas viciadas entre o nível 'objeto' e o nível 'meta' aumentou a possibilidade de que a metacognição pobre leva a uma ação inadequada e monitoramento e ajuste de tomada de decisão [65] No entanto, ainda há muito a ser feito para identificar como os sistemas neurais do córtex pré-frontal rostral e dorsal interagem com os sinais interoceptivos para promover um desempenho de julgamento preciso e para aumentar ainda mais o controle cognitivo da tomada de decisão, memória, bem como o senso de agência em participantes saudáveis ​​[66] e em viciados [26 ••] Anatomicamente, a ínsula é um local primário para receber sinais interoceptivos, mas, por sua vez, a ínsula está conectada a regiões disseminadas do córtex pré-frontal e, portanto, essa interação interoceptiva-pré-frontal pode ser mediada pela ínsula [26 ••,67].

Conclusão e direções futuras

A descoberta do importante papel da ínsula especificamente no vício do fumo não prejudica o trabalho seminal gerado até o momento sobre os papéis de outros componentes do circuito neural implicados no vício e distúrbios de controle de impulso em geral, especialmente o sistema dopaminérgico mesolímbico (incentivo sistema de hábitos) e o córtex pré-frontal (sistema de controle executivo). Abordar o papel da ínsula apenas complementa este trabalho anterior e avança nossos esforços para encontrar novas abordagens terapêuticas para o tratamento de vários distúrbios de controle de impulso, incluindo a quebra do ciclo da dependência. O mais óbvio é que a modulação terapêutica da função da ínsula pode tornar mais fácil superar o vício e outros problemas de controle de impulso [48 ••,68] Isso poderia ser realizado projetando novas terapias farmacológicas que visam os receptores dentro da ínsula, técnicas invasivas, como estimulação cerebral profunda, ou técnicas não invasivas, como estimulação magnética transcraniana repetitiva [69,70 •] Outra opção, mas compatível, é implementar terapias destinadas a melhorar a consciência do corpo, como treinamento de biofeedback ou meditação focada no corpo [48 ••] Isso pode ser particularmente eficiente em pessoas viciadas com pouca reatividade corporal ou percepção pobre deste sinal (insight pobre) [56] e que dependem de fontes não emocionais para executar processos de tomada de decisão [48 ••], possivelmente por causa de um mecanismo neural disfuncional que inclui a ínsula e o córtex pré-frontal medial [71] Técnicas de reavaliação cognitiva com foco na interpretação adequada da entrada emocional podem ser benéficas para aqueles de viciados para quem baixo sinal e baixa percepção dependem de uma representação gratificante de estados corporais ideais, um processo que hipoteticamente opera através da rede ínsula / estriado / amígdala [68].

Reconhecimento

Notas de rodapé

Referências e leitura recomendada