Evidência de que Circuitos Neurais Separados no Núcleo Accumbens Codificam Cocaína Versus Recompensa “Natural” (Água e Comida) (2000)

1. Regina M. Carelli,
2. Stephanie G. Ijames e
3. Alison J. Crumling

+ Afiliações de autor

1. ¹ Departamento de Psicologia, Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, Chapel Hill, Carolina do Norte 27599-3270

Sumário

Procedimentos de registro eletrofisiológico foram usados ​​para examinar o disparo de células do nucleus accumbens (Acb) em ratos treinados para pressionar uma alavanca em um esquema múltiplo [razão fixa (FR) 1, FR1] para dois reforçadores "naturais" (comida e água) ou um reforçador natural e auto-administração intravenosa de cocaína.

De 180 células registradas durante o reforço de água e comida (n = 13 ratos), 77 neurônios foram classificados como fasicamente ativos, exibindo um dos três tipos bem definidos de descargas padronizadas em relação à resposta reforçada (Carelli e Deadwyler, 1994) Das 77 células fásicas, a maioria (68%) mostrou tipos semelhantes de descargas padronizadas nas duas condições naturais do reforçador.

Em contraste, de 127 neurônios registrados durante o reforço de água e cocaína (n = 8 ratos), apenas 5 das 60 células fasicamente ativas (8%) exibiram tipos semelhantes de descargas padronizadas em relação à resposta reforçada com água e cocaína.

TAs 55 células fásicas restantes (92%) exibiram descargas padronizadas em relação à resposta reforçada com cocaína (n = 26 células), ou em relação à resposta reforçada com água (n = 29 células), mas não ambos. Para alguns ratos (n = 3), comida foi substituída por água na tarefa. Novamente, a maioria dos neurônios fásicos (13 de 14 células, 93%) exibiu padrões de disparo não sobrepostos em todas as condições de drogas e reforçadores naturais.

Essas descobertas indicam que, no animal bem treinado, a cocaína ativa um circuito neural no Acb que é amplamente separado do circuito que processa as informações sobre a recompensa por comida e água.

Introdução

MATERIAIS E MÉTODOS

Reforço de alimentos e água. Ratos Sprague Dawley machos (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN), ∼90 a 120 dias de idade e pesando 275-350 gm foram usados ​​como sujeitos (n = 13). Oito dos 13 animais usados ​​aqui foram previamente implantados com matrizes de eletrodos de micro-fios e testados durante um esquema múltiplo para reforço de água e cocaína (veja abaixo). Para esses sujeitos, o treinamento na programação múltipla de água / comida começou ± 7–10 dias após o último experimento de água / cocaína. Como era possível que a exposição anterior à cocaína pudesse alterar a capacidade de resposta dos neurônios Acb, os cinco animais restantes foram treinados apenas no esquema múltiplo de reforço alimentar e de água e não tiveram exposição anterior à cocaína. Os resultados não indicaram diferenças apreciáveis ​​com respeito aos padrões de resposta comportamental e tipos de padrões de disparo neuronal e, portanto, os dados foram agrupados em todos os assuntos. Os animais foram alojados individualmente e mantidos a não <85% do seu peso corporal pré-operatório pela regulação da ingestão de alimentos e água. Especificamente, os animais receberam 10 ml de água por dia (além de 1.0-1.5 ml de água consumida durante a sessão) ao longo da duração do experimento. A regulação alimentar consistia em ∼9 g de pellets de laboratório Purina por dia durante o treinamento, e isso foi gradualmente aumentado para 20 g / d (além de 1.2-1.5 g de alimento consumido durante a sessão) conforme a resposta comportamental se tornou estável.

As sessões experimentais foram conduzidas em uma câmara de Plexiglas de 43 × 43 × 53 cm (Med Associates, St. Albans, VT) alojada em um cubículo comercial com atenuação de som (Fibrocrete, Crandall, GA). Um lado da câmara continha duas alavancas retráteis (Coulbourn Instruments, Allentown, PA) localizadas a 17 cm de distância com uma calha de água entre as alavancas (7 cm de cada alavanca e 2.5 cm do fundo da câmara). O dispensador de alimentos ficava do mesmo lado que as alavancas e o bebedouro, 1 cm à direita da segunda alavanca (2.5 cm do fundo da câmara). Observe que, como há apenas duas alavancas em cada câmara, a alavanca associada à comida usada aqui foi originalmente associada ao reforço de cocaína para os oito animais com experiência anterior com cocaína. No entanto, diferentes pistas auditivas foram associadas às respostas reforçadas com água, comida e cocaína (veja abaixo).

Os ratos foram inicialmente treinados para pressionar uma alavanca em um esquema de proporção fixa 1 (FR1) de reforço para 0.05 ml de água fornecida por meio de um conjunto de injeção de fluido (bomba de seringa) em um bico de beber. O fornecimento de água foi sinalizado pela retração da alavanca (20 seg) e o início de um estímulo de tom de clique (10 cliques / seg: 80 dB, 800 Hz; 1 seg). Os animais foram então treinados para pressionar uma segunda alavanca na câmara (FR1) para reforço alimentar (1 pellet de precisão Noyes por resposta), sinalizado por um estímulo de tom (72 dB, 800 Hz; 1 seg). Em seguida, um esquema múltiplo de reforço foi implementado em que os animais tinham acesso à alavanca reforçada com água (10-15 min), seguido por um período de 20 segundos de tempo limite (sem alavanca estendida) e extensão da alavanca reforçada com comida ( 10-15 min). A iluminação de uma luz indicadora posicionada 6.5 ​​cm acima de cada alavanca sinalizava a fase (água ou comida) da programação múltipla. A observação dos animais durante os experimentos revelou que cada rato se voltou para os distribuidores após a conclusão da resposta operante sem locomoção ao redor da câmara e consumiu o reforçador (normalmente em 0.5-1.0 segundos). Esse comportamento foi normalmente observado desde a primeira tentativa de cada fase da programação múltipla. A ordem de disponibilidade do reforçador (água ou comida) variava entre as sessões, de modo que o mesmo reforçador nem sempre era dado primeiro, todos os dias. Os mesmos tipos de padrões de disparo neuronal foram observados independentemente da ordem do reforçador. No entanto, os dados incluídos na análise foram equilibrados de forma que metade das sessões começou com reforço de água e a outra metade das sessões começou com reforço de comida.

Reforço de água e cocaína. Animais (n= 8) foram alojados individualmente e mantidos em não <85% de seu peso corporal pré-operatório, começando 1 semana após o implante do cateter pela regulação da ingestão de alimentos e água. Especificamente, os animais receberam 10 ml de água (além de 1.0-1.5 ml de água consumida durante a sessão) e 20 g de pellets de laboratório Purina por dia durante o experimento. Os animais foram implantados cirurgicamente com um cateter em sua veia jugular e treinados para autoadministrar cocaína, conforme descrito anteriormente (Carelli e Deadwyler, 1994) Resumidamente, os indivíduos foram anestesiados com cloridrato de cetamina (100 mg / kg) e cloridrato de xilazina (20 mg / kg) e implantados cirurgicamente com um cateter na veia jugular. O cateter foi então encaminhado por via subcutânea para as costas e conectado a um conjunto de acoplamento. O conjunto de injeção de fluidos (bomba de seringa) foi conectado a um sistema giratório nas câmaras experimentais, que possibilitou a infusão intravenosa de cocaína durante as sessões de autoadministração.

Uma semana após a implantação do cateter, os ratos foram treinados para autoadministrar cocaína durante 2 horas de sessões experimentais. O início da sessão foi sinalizado pelo início de uma luz indicadora posicionada 6.5 ​​cm acima da alavanca e extensão de uma alavanca retrátil. A depressão da alavanca em um cronograma FR1 resultou na entrega intravenosa de cocaína (0.33 mg / infusão, dissolvida em veículo salino heparinizado estéril) ao longo de um período de 6 segundos através de uma bomba de seringa controlada por computador (modelo PHM-100; Med Associates). Cada infusão de droga foi sinalizada imediatamente pela retração da alavanca (20 segundos) e o início de um estímulo de tom (65 dB, 2900 Hz) apresentado em um intervalo de 20 segundos (14 segundos além da duração da bomba). Durante o intervalo pós-resposta de 20 segundos, a resposta da pressão da alavanca não teve consequências programadas.

Após o início da resposta de auto-administração estável (2–3 semanas), os animais foram treinados para pressionar uma segunda alavanca na câmara para reforço de água (0.05 ml / resposta, FR1). A distribuição de água foi sinalizada pela retração da alavanca (20 seg) e o início de um estímulo de tom de clique (10 cliques / seg; 80 dB, 800 Hz; 20 seg). Em seguida, foi implementado um esquema múltiplo de reforço de água e cocaína. Os animais tiveram acesso à alavanca reforçada com água por 10-15 min, seguido por um período de tempo limite de 20 segundos (nenhuma alavanca estendida) e extensão da alavanca reforçada com cocaína (2 horas). A iluminação de uma luz indicadora acima de cada alavanca sinalizou a fase (cocaína ou água) do esquema múltiplo. A observação dos animais revelou que cada rato normalmente se voltava para o bebedouro e imediatamente consumia o reforçador de água durante a fase de reforço de água do esquema múltiplo. Durante a fase de reforço de cocaína, os animais normalmente completavam uma "explosão" de respostas no início da fase (denominado comportamento de "carga"), em seguida, exibiam comportamento estereotípico característico de auto-administração de cocaína em ratos (Carelli e Deadwyler, 1994) A ordem de disponibilidade do reforçador (água ou cocaína) foi variada entre as sessões, conforme observado para o experimento 1. Da mesma forma, os dados incluídos na análise foram balanceados de modo que metade das sessões começaram com reforço de água e a outra metade das sessões começou com cocaína reforço, semelhante ao experimento 1.

Após a conclusão do último experimento, o alimento foi substituído por reforço de água na tarefa para três animais. Especificamente, os animais foram treinados para responder em um esquema múltiplo (FR1, FR1) para reforço alimentar (1 pellet de precisão de Noyes por resposta) e autoadministração de cocaína (0.33 mg / inf) usando os mesmos parâmetros descritos para o múltiplo de água / cocaína cronograma.

Registros eletrofisiológicos. Quando a resposta comportamental era estável, os animais foram anestesiados com cloridrato de cetamina (100 mg / kg) e cloridrato de xilazina (20 mg / kg) e preparados para registro extracelular crônico no Acb conforme descrito anteriormente (Carelli e Deadwyler, 1994) Os eletrodos foram projetados e adquiridos de uma fonte comercial (NB Labs, Denison, TX). Cada matriz consistia em “feixes” de oito microfios (diâmetro 50) dispostos em três fileiras. A primeira linha continha dois fios com separação de pontas de ± 0.25 mm. A segunda e terceira fileiras continham três fios (separação da ponta de ± 0.25 mm). Todo o conjunto mediu uma distância aproximada de 0.35-0.65 mm ântero-posterior (AP) e 0.35 a 0.65 mm médio-lateral (ML). Cada matriz também continha um fio terra que foi inserido 3–4 mm no cérebro, ipsilateral à matriz e ∼5 mm caudal ao bregma. As matrizes foram implantadas permanentemente bilateralmente no Acb [AP, +1.7 mm; ML, 1.5 mm; dorsoventral (DV), 6.0-7.5 mm, em relação ao bregma, crânio nivelado].

Após a implantação do eletrodo, o desempenho comportamental pré-cirúrgico foi restabelecido (normalmente em 1 d) e a atividade neuronal foi registrada durante todas as sessões comportamentais subsequentes. Os procedimentos eletrofisiológicos foram descritos em detalhes anteriormente (Carelli e Deadwyler, 1994, 1996; Carelli et al., 1999) Resumidamente, antes do início de cada sessão, o sujeito foi conectado a um cabo de gravação flexível ligado a um comutador (Med Associates), o que permitiu movimento virtualmente desenfreado dentro da câmara. O headstage de cada cabo de gravação continha 16 transistores de efeito de campo de ganho unitário em miniatura (a rejeição de modo comum foi de 35 dB nos pinos do fone de ouvido a 1 kHz medido em uma configuração de teste). A atividade Acb foi tipicamente registrada de forma diferente entre cada eletrodo ativo e inativo (referência) dos microfios implantados permanentemente. O eletrodo inativo foi examinado antes do início da sessão para verificar a ausência de atividade de pico neuronal e serviu como eletrodo diferencial para outros eletrodos com atividade celular. O isolamento e a discriminação online da atividade neuronal foram realizados usando um sistema neurofisiológico disponível comercialmente (sistema MNAP; Plexon, Dallas, TX). Múltiplos módulos de discriminação de janela e processamento de sinal analógico para digital de alta velocidade em conjunto com software de computador habilitaram o isolamento de sinais neuronais com base na análise de forma de onda. O sistema neurofisiológico incorporou uma série de processadores de sinais digitais (DSPs) para reconhecimento contínuo de picos. Os DSPs forneceram uma saída digital paralela contínua de eventos de pico neuronal para um computador Pentium. Um 486 eventos comportamentais controlados por computador do experimento (Med Associates) e os resultados enviados correspondentes a cada evento para a caixa MNAP para serem marcados com o tempo junto com os dados neurais. O sistema neurofisiológico tem a capacidade de registrar até quatro neurônios por microfio, usando a discriminação em tempo real dos potenciais de ação neuronal. No entanto, no presente estudo, normalmente um ou dois neurônios foram registrados por microfio (Chang et al., 1994; Nicolelis e outros, 1997) Os critérios para identificar diferentes neurônios em um único fio foram descritos em detalhes em outro lugar (Chang et al., 1994; Nicolelis e outros, 1997; Carelli et al., 1999; Nicolis, 1999) Resumidamente, a discriminação de formas de onda individuais correspondentes a uma única célula foi realizada usando procedimentos de análise de modelo ou caixas de tempo-voltagem fornecidas pelo sistema de software neurofisiológico (sistema MNAP; Plexon). O procedimento de análise do modelo envolve a obtenção de uma “amostra” da forma de onda e a construção de um modelo dessa forma de onda extracelular. Os neurônios subsequentes que “combinam” com essa forma de onda são incluídos como a mesma célula. Ao usar caixas de tempo-voltagem, uma amostra da forma de onda é obtida e, em seguida, o experimentador sobrepõe duas caixas a ela (normalmente uma no ramo ascendente e a outra no ramo descendente da forma de onda extracelular). Os neurônios amostrados subsequentes são aceitos como válidos quando passam por ambas as caixas. Os neurônios incluídos na análise foram registrados durante uma sessão comportamental por animal, no entanto, houve um caso relatado em que a mesma célula foi registrada durante 2 dias consecutivos. Os critérios para identificação do mesmo neurônio ao longo dos dias incluíram: (1) a célula foi registrada a partir do mesmo microfio ao longo de 2 d, (2) o neurônio exibiu as mesmas características de forma de onda em termos de amplitude, duração, polaridade, etc., e (3) o intervalo entre os picos foi semelhante ao longo dos 2 d (Nicolelis e outros, 1997; Chang et al., 1998; Carelli et al., 1999) Os parâmetros para isolamento e discriminação de atividade de unidade única foram determinados e salvos usando o software neurofisiológico e modificados antes de cada sessão conforme necessário, por exemplo, para discriminar “novos” neurônios que apareceram em um determinado eletrodo de microfio ou para alterar o eletrodo inativo .

Análise de dados. A atividade neural foi caracterizada por meio de exibições raster e histogramas perieventes (PEHs) mostrando a atividade de cada célula durante um intervalo de tempo de 20 segundos que incluiu a pressão de alavanca reforçada com água, comida ou cocaína. Tipos de descargas padronizadas (denominadas PR, RFe, RFi e PR + RF) foram descritos em detalhes anteriormente e foram caracterizados por taxas de disparos médios diferenciais dentro de quatro épocas em cada PEH (Carelli e Deadwyler, 1994) Os quatro períodos de tempo em cada PEH foram (1) “linha de base”, definida como o período de tempo (−10 a −7.5 segundos) antes do início da resposta de pressão de alavanca reforçada; (2) “resposta”, definida como o período de tempo (-2.5 a 0 seg) imediatamente antes e durante a execução da resposta reforçada; (3) “reforço”, definido como o período de tempo (0 a +2.5 segundos) imediatamente após a resposta; e (4) “recuperação”, definida como o período de tempo (+7.5 a +10 seg) após a resposta reforçada.

Os critérios para classificar cada neurônio em um dos quatro tipos de descargas padronizadas foram os seguintes. Um neurônio foi classificado como do tipo PR se mostrou um aumento de 40% ou mais na taxa de disparo dentro de um período de 1 segundo de descarga máxima durante o período de resposta apenas, em comparação com sua respectiva atividade de linha de base. Se um neurônio exibiu um aumento de 40% na atividade, que começou na fase de resposta e se estendeu sem interrupção para a fase de reforço, ele também foi classificado como um neurônio do tipo PR. Um neurônio foi classificado como tipo RFe se mostrou um aumento de 40% ou mais no disparo das células dentro de um período de 1 segundo de descarga máxima durante a fase de reforço apenas (isto é, células do tipo RFe de curta duração), ou se exibiu um aumento de 40% no disparo durante as fases de reforço e recuperação (células do tipo RFe de longa duração), em comparação com sua respectiva atividade de linha de base. Os neurônios classificados como tipo RFi tiveram uma diminuição de 40% ou mais na taxa de disparo em um período de 1 segundo durante a resposta e / ou período de reforço, em comparação com sua respectiva taxa de disparo de linha de base. Um neurônio foi categorizado como do tipo PR + RF se exibiu um aumento de 40% ou mais na atividade durante um período de 1 segundo nas épocas de resposta e reforço (mas não na fase de recuperação), em comparação com sua respectiva taxa de linha de base. Além disso, os neurônios classificados como do tipo PR + RF tiveram que exibir uma inibição da atividade em relação aos níveis basais entre as duas descargas de pico. Neurônios "não-fásicos" exibiram taxas de disparo semelhantes ao longo das quatro épocas, sem as mudanças de 40% na característica de atividade dos quatro tipos de descargas padronizadas descritas acima.

A confirmação estatística da classificação do tipo de célula acima foi realizada usando um método de medidas repetidas t teste que comparou as taxas médias de disparo de pico (tipos PR, RFe e PR + RF) ou vale (tipo RFi) para todos os neurônios de um determinado tipo, com suas respectivas taxas basais. Além disso, uma medida repetida t a estatística foi usada para examinar se todos os neurônios de um determinado tipo de célula exibiam mudanças médias de pico / vale semelhantes na atividade em relação à resposta reforçada com água versus comida (experimento 1).

A latência para o início da descarga neuronal para neurônios individuais foi determinada como segue. As taxas médias de disparo foram examinadas em períodos consecutivos de 80 mseg (bins) durante a época em que a célula exibia seu pico ou mudanças de vale na atividade. A latência de início foi definida como o primeiro de três bins consecutivos de 80 mseg nos quais a taxa de disparo aumentou consistentemente (para tipos PR, células RFe) ou diminuiu (para células do tipo RFi) em 40% em comparação com a respectiva atividade de linha de base de cada célula.

Histogramas populacionais de disparo de células normalizadas foram gerados para todos os neurônios fasicamente ativos durante o intervalo de tempo de 20 segundos que incluiu a resposta reforçada com água, comida ou cocaína. Especificamente, os padrões de disparo neuronal de todas as células PR, RFe, RFi e PR + RF registrados durante o esquema múltiplo para água e comida ou reforço de água e cocaína foram apresentados como PEHs compostos somados sobre todas as células de um tipo específico e relativo normalizado para a taxa de disparo geral de cada neurônio. A normalização do disparo das células permitiu um exame das mudanças na atividade das populações de células, independentemente das diferenças nas taxas gerais de disparo entre os neurônios individuais (Carelli e Deadwyler, 1994).

Histologia. Após a conclusão do último experimento, os animais foram anestesiados com pentobarbital sódico (50 mg / kg), e uma corrente de 10 A passou por 6 segundos através de dois eletrodos de registro (para dois ratos, três eletrodos de registro) na matriz em cada lado do o cérebro. Microfios escolhidos para marcação normalmente exibiam grandes pontas isoladas e padrões de disparo bem caracterizados durante uma sessão comportamental. O rato foi perfundido com formalina a 10% e o cérebro foi removido, bloqueado e seccionado (40 µm) em toda a extensão rostrocaudal do Acb. Seções alternadas foram coradas para tionina ou tirosina hidroxilase. Todas as seções foram contrastadas com azul da Prússia para revelar um produto de reação de ponto azul correspondente à localização da ponta do eletrodo marcada (Verde, 1958; Carelli e Deadwyler, 1994) O procedimento usado para reconstruir a colocação dos eletrodos foi o seguinte. As seções seriais foram examinadas sob um microscópio de luz, e as localizações das pontas dos eletrodos marcadas foram plotadas para todos os assuntos em seções coronais retiradas do atlas estereotáxico dePaxinos e Watson (1997). Dada a disposição de nosso arranjo de microeletrodos, fios não marcados estavam próximos aos fios marcados e foram determinados pela estimativa da terminação das trilhas do micro-fio em seções seriais. O ponto em que a trilha do eletrodo não marcado estava em sua posição mais ventral foi plotado como o posicionamento “estimado”. A posição dentro das várias regiões do Acb (núcleo, casca e pólo rostral) e os limites entre essas regiões foram determinados pelo exame das localizações das pontas dos eletrodos marcadas e não marcadas em relação a: (1) as bordas da coloração de tirosina hidroxilase no nível das regiões do pólo rostral e do Acb caudal, (2) "pontos de referência" precisos no cérebro, por exemplo, a comissura anterior, e (3) o arranjo anatômico do Acb conforme representado no atlas estereotáxico de Paxinos e Watson (1997). Embora seja difícil estabelecer um limite claro entre o núcleo e as porções ventrais adjacentes do putâmen caudado (CPv) (Heimer et al., 1995), os posicionamentos da ponta do eletrodo foram considerados na última região (CPv) se eles estivessem dentro de ± 0.8 mm dorsal às bordas do núcleo Acb delineado em Paxinos e Watson (1997). Embora os posicionamentos dos eletrodos tenham sido verificados principalmente no Acb (veja abaixo), foi difícil determinar com 100% de precisão a correspondência um a um entre a marcação da ponta do eletrodo e o tipo de célula, portanto, este problema não foi abordado aqui.

RESULTADOS

Água e reforço alimentar: desempenho comportamental

Figura 1 mostra o padrão de resposta comportamental (pressão de alavanca) para um único animal bem treinado durante o esquema múltiplo para reforço de água e comida. O registro cumulativo do tempo 0-600 seg mostra a porção de reforço de água da sessão em que o animal completou 25 respostas reforçadas com um intervalo intertrial médio (INT) de 22.73 ± 0.38 seg. Isso foi seguido por um período de tempo limite de 20 segundos (indicado por uma linha dupla no tempo 600). O registro para o restante da sessão mostra a fase de reforço alimentar na qual o animal completou 29 respostas reforçadas com um INT médio de 20.84 ± 0.06 seg. A semelhança na resposta comportamental entre as duas condições naturais de reforço foi evidente em todos os animais (n = 13) e foi observada independentemente da ordem do reforçador na sessão. Em resumo, o número médio de respostas para todos os animais durante o reforço com água foi de 28.20 ± 1.62 respostas com um INT médio de 23.02 ± 1.06 seg. O número médio de respostas durante o reforço alimentar foi de 27.80 ± 1.56 respostas com um INT médio de 24.80 ± 1.79 seg.

 

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FIG. 1. 

Registro cumulativo que mostra o padrão de resposta comportamental (pressão de alavanca) para um único animal durante a programação múltipla para reforço de água e comida. O animal completou 25 respostas para água (INT médio = 22.73 ± 0.38 seg) e 29 respostas para comida (INT médio = 20.84 ± 0.06 seg). Cada deflexão para cima indica uma resposta reforçada (FR1). oy-axis é o número de pressionamentos de alavanca. Linha dupla no momento 600 seg indica o período de tempo limite (20 seg).resp, Respostas.

A maioria dos neurônios Acb exibe padrões de disparo neuronal semelhantes e sobrepostos durante o reforço de água e comida

Um total de 180 neurônios foram registrados durante a resposta comportamental para reforço de água e comida. Em geral, as células dispararam em taxas semelhantes nas duas condições de reforço natural (média geral para água = 4.10 ± 0.53 Hz; média geral para comida = 4.11 ± 0.43 Hz). De 180 neurônios, 77 células (43%) foram classificadas como fasicamente ativas, exibindo um dos três tipos de padrões de disparo neuronal descritos em detalhes anteriormente (Carelli e Deadwyler, 1994) Resumidamente, um aumento na taxa de disparo imediatamente antes da resposta de pressão da alavanca reforçada designou alguns neurônios como "pré-resposta" ou células PR. Outros tipos de neurônios exibiram excitação [tipo “reforço-excitação” (RFe)] ou inibição [tipo “reforço-inibição” (RFi)] na taxa de disparo imediatamente após a resposta reforçada operante. Os 103 neurônios restantes (57%) não exibiram nenhuma mudança na taxa de disparo (aumento ou diminuição) em relação à resposta reforçada com água ou comida [tipo “não-fásico” (NP)].

A primeira descoberta importante deste relatório é que, dos 77 neurônios fasicamente ativos, 52 células (68%) exibiram tipos semelhantes de padrões de disparo neuronal nas duas condições naturais de reforço. Um exemplo de um único neurônio Acb com atividade do tipo PR nas duas condições de reforço é mostrado na Figura2. Os PEHs (esquerda) mostram que a célula Acb exibiu aumentos antecipatórios na taxa de disparo em relação à resposta reforçada com água e comida, característica das células do tipo PR. A exibição raster (certo) mostra a atividade da mesma célula Acb mostrada nos PEHs, em todas as tentativas da sessão. Durante a fase de reforço de água (ensaios 1-22), a célula exibiu um aumento robusto na taxa de disparo dentro de 1 segundo antes de todas as respostas reforçadas com água, com um declínio acentuado no disparo dentro de 0.5 segundos após a conclusão da resposta. Durante a fase de reforço alimentar (testes 23-44), a célula Acb continuou a exibir atividade do tipo PR, mas também mostrou um aumento geral nas taxas de disparo de linha de base de 0.13 Hz (fase de reforço de água) a 1.19 Hz (fase de reforço de comida). No entanto, o neurônio Acb manteve um padrão de disparo PR do tipo antecipatório durante a resposta reforçada por comida, semelhante em amplitude e duração ao observado durante a fase de reforço de água.

 

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FIG. 2. 

Uma única célula Acb mostrando descargas antecipatórias semelhantes durante o esquema múltiplo para reforço de água e comida. Esquerda, PEHs mostram que a célula Acb exibiu atividade de tipo pré-resposta (PR) em relação à água (top)- e comida (fundo) - resposta reforçada. Cada PEH contém 250 caixas aqui e nas figuras subsequentes. INT médio para água = 25.34 ± 1.50 seg; INT médio para alimentos = 29.75 ± 2.90 seg. Rindica resposta reforçada aqui e nas figuras subsequentes.Certo, Raster exibindo a atividade do mesmo neurônio mostrado nos PEHs em todas as tentativas do cronograma múltiplo. Cada linha representa um ensaio (número de ensaio indicado em certo) aqui e nas figuras subsequentes. Ensaios 1–22, Reforço de água; ensaios 23–44, reforço alimentar.

Os neurônios que exibem aumentos na taxa de disparo imediatamente após a resposta reforçada com água e alimentos (células do tipo RFe) podem ser divididos em dois grupos. O primeiro grupo (n = 11 células) mostrou um aumento prolongado na taxa de disparo que começou 1.19 ± 0.16 seg após a resposta para água e comida e persistiu 8.25 ± 0.25 seg. O segundo grupo (n = 7) exibiu um aumento de curta duração na taxa de disparo que começou 0.62 ± 0.08 seg após a resposta reforçada e continuou 1.06 ± 0.07 seg. Um exemplo de um neurônio Acb exibindo células RFe de curta duração disparando através das duas condições naturais de reforço é mostrado na Figura3. Durante a fase de reforço alimentar (ensaios 1-29), a célula exibiu um aumento robusto na taxa de disparo imediatamente após a resposta e com duração de ∼1 seg, típico da atividade do tipo RFe. Durante a fase de reforço de água (ensaios 30-57), a célula teve um aumento pós-resposta semelhante no disparo, seguido por uma inibição na atividade que durou ∼7.0 seg. No entanto, a célula Acb manteve o padrão de descarga pós-resposta imediata característico da atividade do tipo RFe, semelhante ao observado durante a porção de reforço alimentar da sessão.

 

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FIG. 3. 

Uma única célula Acb mostrando um aumento pronunciado na taxa de disparo [tipo reforço-excitação (RFe)] imediatamente após a resposta reforçada com água e comida. Esquerda, PEHs mostram que a célula Acb exibiu padrões de descarga RFe de tipo semelhante em todo o alimento (top) e água (fundo) condições de reforço. INT médio para comida = 21.87 ± 0.19 seg; INT médio para água = 21.30 ± 0.13 seg. Certo,A exibição de varredura mostra a atividade do mesmo neurônio mostrado nos PEHs em todas as tentativas do cronograma múltiplo. Ensaios 1–29, Alimentos; ensaios 30–57, água.

O terceiro tipo de padrão de disparo neuronal foi caracterizado por uma inibição marcada na atividade em relação às taxas de disparo de fundo imediatamente antes e depois da resposta para água ou comida, característica da atividade do tipo RFi. O tempo médio de início da inibição da resposta de células RFi foi de 0.02 ± 0.07 seg antes da resposta reforçada com água com uma duração média de 1.45 ± 0.10 seg. Da mesma forma, o tempo médio de início da inibição da resposta de células RFi foi de 0.07 ± 0.11 segundos antes da resposta reforçada por alimento com uma duração média de 1.70 ± 0.11 segundos. Um exemplo de um único neurônio Acb com atividade de RFi de tipo semelhante nas duas condições de reforço natural é mostrado na Figura 4.

 

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FIG. 4. 

Outra célula Acb mostrando uma diminuição na taxa de disparo [tipo de inibição de reforço (RFi)] imediatamente após a resposta reforçada com água e comida. Esquerda, PEHs mostram que a célula Acb exibiu padrões semelhantes de descarga de RFi em toda a comida (top) e água (fundo) condições de reforço. INT médio para comida = 25.69 ± 2.39 seg; INT médio para água = 21.18 ± 0.10 seg. Certo, A exibição de varredura mostra a atividade do mesmo neurônio mostrado nos PEHs em todas as tentativas do cronograma múltiplo. Ensaios 1–23, Alimentos; ensaios 24–46, água.

Taxas médias de disparo para todos os neurônios (n = 52 células) exibindo descargas padronizadas semelhantes durante o esquema múltiplo de reforço de água e alimentos são mostrados na Tabela1. Os resultados indicam que as populações de neurônios mostraram alterações de pico (tipos PR, RFe) e valas (tipo RFi) semelhantes na taxa de disparo nas duas condições de reforço. Este achado foi verificado estatisticamente em que nenhuma diferença significativa nas taxas médias de pico de disparo foi observada para o tipo PR (t= 0.04; p > 0.05) ou digite RFe (t = 0.77; p > 0.05) neurônios nas duas condições de reforço. Da mesma forma, nenhuma diferença significativa foi observada nas taxas médias de disparo para células do tipo RFi (t = 0.95;p > 0.05) em relação à resposta reforçada com água versus comida. A população composta de PEHs na Figura5 mostram um resumo do disparo normalizado de todos os neurônios exibindo tipos semelhantes de descargas padronizadas nas duas condições naturais de reforço. Aumentos antecipatórios distintos no disparo podem ser vistos para células do tipo PR que eram semelhantes nas duas condições de reforço com respeito ao início, duração e amplitude relativa no disparo das células. O aumento relativo nas células do tipo RFe durante a fase de reforço de água do esquema múltiplo foi ligeiramente atenuado, mas muito semelhante à atividade RFe exibida pelas mesmas células durante a fase de reforço alimentar. Da mesma forma, uma terceira população de neurônios classificados como tipo RFi exibiu inibições semelhantes no disparo da célula em relação à resposta reforçada com água e comida. Coletivamente, os PEHs compostos mostram a semelhança e a natureza complementar do disparo das células Acb nas duas condições naturais de reforço.

Veja esta tabela: 

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Tabela 1. 

Média ± SEM das taxas de disparo de pico Acb (PR e RFe) e vale (RFi) ao longo de quatro épocas em relação à resposta reforçada com água ou comida

 

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FIG. 5.

PEHs compostos de disparo normalizado de todas as células PR, RFe e RFi durante a água (esquerda)- e comida (certo) -resposta reforçada. A atividade neural foi normalizada em relação às respectivas taxas de disparo médias gerais de cada célula aqui e nas Figuras 8 e 10. Esses PEHs, portanto, refletem o aumento relativo no disparo de cada tipo de célula, independentemente da taxa de disparo absoluta. Sob as condições de reforço alimentar e de água, a natureza complementar dos padrões de disparo relativos de cada tipo de célula é aparente e semelhante.

Dos 77 neurônios fasicamente ativos registrados durante o esquema múltiplo para reforço de água e comida, as 25 células restantes fasicamente ativas (32%) mostraram um dos três tipos acima mencionados de descargas padronizadas em relação à resposta reforçada por água e comida, mas não em ambos condições. Ou seja, dos 25 neurônios, sete células exibiram atividade do tipo PR, RFe ou RFi em relação à resposta reforçada com água, mas os mesmos neurônios exibiram disparo não-fásico em relação à resposta reforçada com comida. Em contraste, 12 das 25 células fasicamente ativas exibiram disparo padronizado em relação à resposta reforçada por alimento e atividade não fásica em relação à resposta reforçada para água. As seis células restantes exibiram atividade do tipo PR, RFe ou RFi em relação à resposta reforçada com água e comida, mas não o mesmo tipo de padrão de disparo nas duas condições naturais de reforço. Nenhum neurônio tipo PR + RF foi observado durante o esquema múltiplo para reforço de água e comida.

Reforço de água e cocaína: desempenho comportamental

Figura 6 mostra o padrão de resposta da pressão da alavanca para um animal bem treinado respondendo em um esquema múltiplo para reforço de água e cocaína. O registro cumulativo do tempo 0–10 min mostra a porção de reforço de água da sessão durante a qual o animal completou 23 respostas com um INT médio de 25.40 ± 1.59 s. Isso foi seguido por um período de tempo limite de 20 segundos (indicado por uma linha dupla no registro). O registro restante mostra a parte da sessão de autoadministração de cocaína. O animal completou uma explosão inicial de quatro respostas (denominado comportamento de carregamento), seguido por 14 respostas espaçadas regularmente com um INT médio de 6.45 ± 0.51 min. Para todos os animais (n = 8), o número médio de respostas para reforço de água foi 23.87 ± 0.91 com um INT médio de 37.12 ± 5.73 seg. O número médio de respostas para reforço de cocaína em todos os animais foi de 24 ± 1.80 com um INT médio de 4.78 ± 0.20 min. Em sessões em que a fase de autoadministração de cocaína precedeu o reforço de água, os animais tipicamente pausaram após a fase de tempo limite por 12-20 min, e a resposta do reforço de água foi às vezes mais errática em comparação com as sessões em que a água precedeu a cocaína.

 

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FIG. 6.

Registro cumulativo mostrando o padrão de resposta comportamental (pressão de alavanca) para um único animal durante o esquema múltiplo para reforço de água e autoadministração de cocaína. O animal completou 23 respostas para água (INT médio = 25.40 ± 1.59 s), seguido por um período de tempo limite de 20 s (indicado porlinha dupla no registro). Durante a fase de auto-administração, o animal completou quatro respostas em rápida sucessão, seguidas por 14 respostas adicionais regularmente espaçadas (INT médio, 6.45 ± 0.51 min). o y-axis é o número de pressionamentos de alavanca. Cada deflexão para cima indica uma resposta reforçada (FR1). Observe que a diferença de inclinação entre este gráfico e a Figura 1 está relacionado a diferenças nas bases de tempo (minutos vs segundos).

Disparo de célula padronizado específico para reforço de água

Uma população de neurônios exibiu descargas padronizadas em relação à resposta reforçada com água, enquanto os mesmos neurônios não mostraram nenhuma mudança na atividade das taxas de disparo de linha de base durante a porção de auto-administração do esquema múltiplo. Figura7 mostra um exemplo de uma única célula Acb que exibiu atividade diferencial em relação à resposta reforçada com água versus cocaína. Nesse caso, a mesma célula Acb foi registrada em duas sessões consecutivas (dias), permitindo, assim, um exame da responsividade desse neurônio quando a ordem do reforçador foi revertida. Os dois primeiros PEHs (rotulados como "Sessão 1") mostram que o neurônio Acb exibiu atividade do tipo PR em relação à resposta reforçada com água e disparo de células não-fásicas durante a autoadministração de cocaína. Os rasters correspondentes à direita mostram a atividade do mesmo neurônio nas PEHs, em todas as tentativas da sessão. Observe que a célula Acb exibiu atividade do tipo PR padronizado em todos os testes de resposta reforçada com água (testes 1–23), em seguida, mudou sua atividade do tipo PR para atividade não-fásica (tipo NP) durante os testes iniciais de resposta reforçada com cocaína. Os PEHs e rasters adicionais rotulados como “Sessão 2” mostram a atividade da mesma célula no dia seguinte, quando o animal respondeu pela cocaína primeiro, depois pelo reforço de água durante o esquema múltiplo. Observe que o neurônio continuou a exibir disparos do tipo NP durante a fase de autoadministração de cocaína, depois mudou para atividade do tipo PR pelo restante da sessão, correspondendo à mudança de reforço de cocaína para água.

 

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FIG. 7.

Exemplo de um único neurônio Acb registrado durante duas sessões consecutivas (dias) nas quais a ordem do reforçador foi invertida. Esquerda, PEHs mostram que a célula Acb exibiu atividade do tipo PR em relação à resposta reforçada com água e não-fásica (NP) atividade relativa à resposta reforçada com cocaína nas duas sessões. Sessão 1, INT médio para água = 25.40 ± 1.59 seg; INT médio para cocaína = 6.86 ± 0.51 min. Sessão 2,INT médio para água = 56.42 ± 9.76 seg; INT médio para cocaína = 7.41 ± 0.5-1.0 seg. 1 min. Certo,Os displays raster mostram a atividade do mesmo neurônio mostrado nos PEHs em todos os testes. Observe que a atividade padronizada específica para respostas reforçadas com água foi observada independentemente da ordem do reforçador no esquema múltiplo.

mesa 2 resume as taxas médias de disparo ao longo das quatro épocas de análise para todos os neurônios (n = 29 células) com disparo de células fásicas em relação à resposta reforçada com água e atividade não fásica em relação à resposta ao reforço de cocaína. Observe que as populações de neurônios exibiram mudanças significativas no disparo das células em relação às suas respectivas taxas de linha de base apenas durante a fase de reforço de água do esquema múltiplo. O disparo de células não fásicas foi observado para as mesmas células durante a porção de autoadministração de cocaína do esquema múltiplo. Este achado é ilustrado nas PEHs compostas na Figura 8, que resumem a atividade normalizada de todos os neurônios que exibem disparo de células fásicas específico para resposta reforçada com água durante a programação múltipla. Os neurônios exibiram um dos três tipos bem definidos de descargas padronizadas em relação à resposta reforçada com água (esquerda) No entanto, a mesma população de células exibiu atividade não fásica em relação à resposta reforçada com cocaína (certo).

 

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FIG. 8.

PEHs compostos de disparo normalizado de todos os neurônios exibindo descargas padronizadas em relação apenas à resposta reforçada com água. Esquerda, As PEHs mostram que as populações de neurônios exibiram um dos três tipos de atividade padronizada em relação à resposta reforçada para a água. Certo, As mesmas células exibiram atividade do tipo NP em relação à resposta reforçada para cocaína.

Disparo de células padronizadas específico para reforço de cocaína

Uma segunda população de neurônios exibiu o padrão oposto de atividade durante o esquema múltiplo para reforço de água e cocaína. Especificamente, esta população de células mostrou disparo fásico em relação à resposta reforçada com cocaína, mas atividade não fásica (tipo NP) em relação à resposta reforçada para água. Um exemplo de um neurônio Acb exibindo descargas padronizadas específicas da cocaína é mostrado na Figura 9. Os PEHs e exibições raster correspondentes mostram que a célula Acb exibiu atividade do tipo NP em relação à resposta reforçada com água (top) e digite o disparo de células PR durante a parte de autoadministração de cocaína da sessão (fundo).

 

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FIG. 9.

Exemplo de um neurônio Acb que exibiu atividade padronizada em relação apenas à resposta reforçada com cocaína.Esquerda, PEHs mostram que a célula Acb exibiu NP disparando em relação à resposta reforçada com água (top) A mesma célula Acb exibiu atividade do tipo PR em relação à resposta reforçada com cocaína (fundo) INT médio para água = 24.39 ± 1.13 seg; INT médio para cocaína = 4.43 ± 0.17 min. Certo, A exibição raster mostra a atividade do mesmo neurônio mostrado nos PEHs em todas as tentativas da sessão. A célula exibiu atividade NP durante a fase de reforço de água seguida por uma transição para a atividade do tipo PR durante os testes iniciais de auto-administração de cocaína.

mesa 3 resume as taxas médias de disparo ao longo das quatro épocas de análise para todos os neurônios (n = 26 células) exibindo disparo de células fásicas específico para comportamento de autoadministração de cocaína. Esta população de neurônios exibiu não apenas atividade do tipo PR, RFe e RFi, mas também mostrou um quarto tipo de descarga neuronal anteriormente denominado "PR + RF" (Carelli e Deadwyler, 1994) Os neurônios PR + RF têm dois picos distintos no disparo das células, um imediatamente anterior à resposta reforçada e terminando na conclusão da resposta (como células PR) e um segundo pico imediatamente após a resposta (como células RFe) com um período inibitório entre os dois picos (como células RFi). Das 60 células fasicamente ativas registradas, seis neurônios (10%) exibiram atividade do tipo PR + RF em relação à resposta reforçada com cocaína. No entanto, os mesmos neurônios mostraram qualquer tipo de PR (n = 1 célula) ou taxas de disparo aumentadas gerais indicativas de atividade não fásica (n = 5 células) em relação à resposta reforçada com água durante a programação múltipla. Os PEHs compostos na Figura 10 resumir a atividade de todos os neurônios exibindo descargas padronizadas específicas para respostas reforçadas por cocaína.

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FIG. 10.

PEHs compostos de disparo normalizado de todos os neurônios exibindo descargas padronizadas em relação apenas à resposta reforçada com cocaína durante o esquema múltiplo.Esquerda, PEHs mostram que as populações de neurônios exibiram atividade NP em relação à resposta reforçada para a água.Certo, As mesmas células exibiram um dos quatro tipos bem definidos de descargas padronizadas em relação à resposta reforçada com cocaína.

Os neurônios Acb exibem padrões de disparo diferenciais durante o reforço de alimentos e cocaína

Para alguns animais (n = 3), o alimento foi substituído por reforço de água no esquema múltiplo. De 37 neurônios, 14 células (38%) foram categorizadas como um dos quatro tipos de descargas padronizadas descritas acima. Mais uma vez, a maioria dos neurônios fasicamente ativos (13 células, 93%) mostraram padrões de disparo diferenciais e não sobrepostos nas duas condições de reforço. Os PEHs e raster na Figura 11 mostram um exemplo de uma célula Acb que exibiu atividade diferencial durante o esquema múltiplo para reforço de comida e cocaína. A célula exibiu um aumento robusto na taxa de disparo começando ∼0.2 seg após a resposta reforçada por comida e durando ∼10 seg, característica da atividade do tipo RFe (testes 1–29). No entanto, no início da fase de auto-administração do esquema múltiplo, o mesmo neurônio exibiu uma mudança imediata no disparo para uma taxa de linha de base relativamente baixa e tipo de atividade NP que foi mantida ao longo de todas as tentativas restantes da sessão.

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FIG. 11.

Atividade de uma única célula Acb durante o esquema múltiplo para reforço de alimentos e cocaína. Esquerda, PEHs mostram que a célula Acb exibiu atividade do tipo RFe em relação à resposta reforçada por alimento (top) A mesma célula Acb exibiu atividade NP em relação à resposta reforçada com cocaína (fundo) INT médio para comida = 20.81 ± 0.04 seg; INT médio para cocaína = 4.16 ± 0.14 min.Certo, A exibição raster mostra a atividade do mesmo neurônio mostrado nos PEHs em todas as tentativas (número indicado emextrema-direita) da programação múltipla. A transição para a atividade NP durante a parte de autoadministração do cronograma múltiplo foi imediata e mantida durante o restante da sessão.

Histologia

A inspeção detalhada dos cérebros de todos os 13 animais revelou que as matrizes de eletrodos de microfios foram posicionadas principalmente nas sub-regiões do pólo rostral, núcleo e concha do Acb, conforme definido por Zahm e Brog (1992). No entanto, para dois dos treze animais testados, os microfios em um arranjo por animal não foram baixados para a profundidade ventral adequada para serem situados no Acb e, em vez disso, foram colocados no CPv. Portanto, das 52 células que exibiram tipos semelhantes de padrões de disparo neuronal durante o esquema múltiplo de comida e água (experimento 1), quatro neurônios foram registrados a partir de microfios claramente posicionados no CPv (n = 1 tipo célula PR, en = 3 neurônios do tipo RFi; Tabela 1) Da mesma forma, dos 60 neurônios fasicamente ativos registrados durante o esquema múltiplo para água e cocaína (experimento 2), seis células fasicamente ativas foram registradas a partir de microfios claramente posicionados no CPv. Dos seis neurônios, duas células foram classificadas como do tipo PR durante a porção de água do esquema múltiplo (Tabela 2), enquanto os neurônios restantes mostraram disparo fásico específico para a resposta reforçada com cocaína (n = 1 célula PR; n = 1 célula RFe;n = 2 células RFi; Tabela 3) As colocações bilaterais dos eletrodos no Acb (núcleo, concha e pólo rostral) e no CPv variaram de +1.00 a +2.70 mm anterior ao bregma e de 0.40 a 2.4 mm lateral à linha média. Figura 12 mostra a distribuição de posicionamentos de eletrodos marcados e estimados "não marcados" em todos os animais (n = 13) em seções coronais do atlas estereotáxico de Paxinos e Watson (1997).

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FIG. 12.

Diagramas coronais mostrando a colocação da ponta do eletrodo de fios marcados e estimados não marcados em todos os 13 animais.Círculos preenchidos representam as localizações dos eletrodos que foram marcadas pela presença de um produto de reação de ponto azul (azul da Prússia) correspondendo à localização de uma ponta do eletrodo. Círculos abertos indicam a posição estimada das pontas dos eletrodos não marcadas. Números para o esquerda indicar coordenadas AP (em milímetros) rostral ao bregma. Os diagramas foram retirados do atlas estereotáxico de Paxinos e Watson (1997). Acb, Núcleo accumbens: S, nucleus accumbens, concha;C, núcleo accumbens, núcleo; CPU, putâmen caudado.

DISCUSSÃO

As presentes descobertas mostram que em animais bem treinados a cocaína ativa uma população de neurônios no Acb que geralmente não respondem durante comportamentos operantes para reforço de água e comida. Isso é consistente com um estudo anterior em macacos mostrando uma dissociação entre a atividade padronizada de Acb durante a resposta para suco e cocaína (Bowman e outros, 1996) No entanto, o presente estudo estende esse relatório, mostrando que essa separação no disparo de células Acb não existe normalmente quando os animais respondem em um esquema múltiplo para reforço de água e comida.

Essas descobertas fornecem evidências de que os circuitos neurais separados na função Acb codificam informações sobre a recompensa por drogas (cocaína) versus recompensa natural (comida / água). Além disso, esses resultados são consistentes com estudos que mostram que lesões seletivas e / ou manipulação farmacológica do sistema mesolímbico podem alterar a autoadministração de cocaína, mas deixam a resposta operante para reforçadores naturais relativamente inalterados (Caim e Koob, 1994; Glowa e Wojnicki, 1996; Weissenborn e outros, 1997; Mello e Negus, 1998;Tran-Nguyen e outros, 1999; Wojnicki e outros, 1999).

Notas de rodapé

• Recebido janeiro 7, 2000.
• Revisão recebida em 10 de março de 2000.
• Aceito em março 16, 2000.

• Este trabalho foi apoiado pelo National Institute on Drug Abuse Grant DA10006 e The Whitehall Foundation. Agradecemos aos drs. Patricia Sue Grigson, Michael J. DeVito e Sam A. Deadwyler por seus comentários úteis.

  A correspondência deve ser endereçada à Dra. Regina M. Carelli, Departamento de Psicologia, Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, CB # 3270, Davie Hall, Chapel Hill, NC 27599-3270. O email:[email protected].

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