Medicamentos glutamatérgicos para o tratamento de vícios em drogas e comportamentais (2013)

M. Foster Olive,1,* Richard M. Cleva,1 Peter W. Kalivas,2 e Robert J. Malcolm3
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Sumário

Historicamente, a maioria das abordagens farmacológicas para o tratamento de distúrbios aditivos tem utilizado métodos baseados em substituição (ou seja, substituição de nicotina ou manutenção de opiáceos) ou sistemas de neurotransmissores opioidérgicos endógenos ou monoaminérgicos direcionados. No entanto, evidências substanciais acumularam indicando que os ligantes que atuam na transmissão glutamatérgica também são de utilidade potencial no tratamento da dependência de drogas, bem como vários vícios comportamentais, como o jogo patológico.. O objetivo desta revisão é resumir os mecanismos farmacológicos de ação e eficácia clínica geral dos medicamentos glutamatérgicos que estão atualmente aprovados ou estão sendo investigados para aprovação no tratamento de transtornos aditivos. Medicamentos com efeitos na transmissão glutamatérgica que serão discutidos incluem acamprosato, N-acetilcisteína, D-cicloserina, gabapentina, lamotrigina, memantina, modafinil e topiramato. Concluímos que a manipulação da neurotransmissão glutamatérgica é relativamente jovem, mas promete avenidas para o desenvolvimento de agentes terapêuticos melhorados para o tratamento de vícios de drogas e comportamentais.

Palavras-chave: toxicodependência, abuso de substâncias, dependência do comportamento, jogo patológico, terapia farmacológica, glutamato
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1. Introdução

Toxicodependência, definida pela Associação Americana de Psiquiatria como Dependência de substâncias (Associação Americana de Psiquiatria, 2002), tem numerosas manifestações psicológicas e comportamentais mal-adaptativas, incluindo: perda de controle sobre a ingestão de drogas, uso de drogas em maior quantidade do que o pretendido, repetidas tentativas frustradas de parar ou reduzir o uso de drogas, uso continuado de drogas, apesar das conseqüências negativas; sintomas de tolerância e / ou abstinência. Além dos inúmeros fatores humanísticos intangíveis, como a ruptura das famílias e das relações interpessoais, a disfunção social e a perda de vidas, a carga socioeconômica que a dependência de drogas coloca na sociedade é enorme (Cartwright, 2008; Gilson e Kreis, 2009; Malliarakis e Lucey, 2007; Rehm et al., 2009; Spanagel, 2009; Thavorncharoensap et al., 2009). Nos últimos anos, tornou-se evidente que os substratos neurais subjacentes à dependência de drogas de abuso se sobrepõem consideravelmente àqueles de vícios “comportamentais” não relacionados a drogas (isto é, jogo patológico, dependência de pornografia / internet, etc.) (Conceda et al., 2010a).

Até o momento, os medicamentos que foram desenvolvidos para ajudar no tratamento de transtornos aditivos mostraram apenas um sucesso moderado. Barreiras conhecidas que comprometem a eficácia de abordagens baseadas em medicação para tratamento de distúrbios de dependência incluem baixa adesão à medicação, efeitos colaterais adversos, questões de segurança, respostas variáveis ​​a medicação dentro de grupos de tratamento, integração deficiente do gerenciamento de medicamentos em terapias psicossociais ou cognitivo-comportamentais, inacessibilidade a medicamentos ou cuidados de saúde adequados e recaída após a descontinuação da medicação terapêutica (Koob et al., 2009; Montoya e Vocci, 2008; O'Brien, 2008; Ross e Peselow, 2009; Zahm, 2010). Embora vários medicamentos de várias classes que foram aprovados para outras condições médicas estejam atualmente sendo investigados como possíveis auxiliares no tratamento de transtornos aditivos, os únicos medicamentos aprovados especificamente para o tratamento até o momento nos Estados Unidos são a vareniclina, a bupropriona e a reposição de nicotina. terapias para cessação do tabagismo, opioides de ação prolongada (ie, metadona ou buprenorfina) para dependência de opiáceos, e disulfiram, naltrexona e acamprosato para dependência de álcool. Nenhum medicamento para ajudar no tratamento do vício em cocaína, metanfetamina ou maconha está atualmente aprovado, nem é aprovado para o tratamento de vícios comportamentais.

O objetivo da presente revisão é fornecer um resumo dos mecanismos farmacológicos de ação e eficácia clínica geral de medicamentos que atuam na transmissão glutamatérgica no tratamento de transtornos aditivos. Estes medicamentos incluem acamprosato, N-acetilcisteína, D-cicloserina, gabapentina, lamotrigina, memantina, modafinil e topiramato. Deve-se notar que muitos desses medicamentos têm mecanismos de ação que incluem múltiplos sistemas de neurotransmissores e, talvez com exceção da D-cicloserina, nenhum deles é conhecido por seletivamente direcionar a transmissão glutamatérgica ou receptores específicos de glutamato. No entanto, há um forte corpo de evidências pré-clínicas decorrentes de mais de duas décadas de estudos em animais sugerindo um papel crítico para a transmissão de glutamato e receptores de glutamato na recompensa, reforço e recaída de drogas (Pássaro e Lawrence, 2009; Bowers et al., 2010; Gass e Olive, 2008; Kalivas et al., 2009; Moussawi e Kalivas, 2010; Olive, 2009, 2010; Reissner e Kalivas, 2010; Tzschentke e Schmidt, 2003; Uys e LaLumiere, 2008). Para uma visão geral da transmissão glutamatérgica e dos receptores de glutamato, o leitor é encaminhado para a revisão da Sanacora na edição atual (publisher - por favor, insira os números de página corretos aqui). Além disso, o pequeno, mas crescente, corpo de literatura sobre o uso desses medicamentos para tratar vícios comportamentais, como o jogo compulsivo, e estudos sobre esse tópico também serão revisados.

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2. Medicamentos glutamatérgicos para o tratamento de transtornos por uso de substâncias

2.1. Acamprosato

2.1.1. Mecanismo de ação

O acamprosato (acetil-homotaurina de cálcio) é derivado da homotaurina, um agonista do ácido γ-aminobutírico (GABA) não específico. A molécula é N-acetilada para facilitar a penetração através da barreira hematoencefálica e é formulada como um sal de cálcio para aumentar a absorção do composto pelo trato gastrointestinal. Apesar dessas modificações químicas, sua biodisponibilidade geral permanece baixa (ou seja, <20%) e requer doses na faixa de 2–3 gramas por dia para demonstrar eficácia. Muitos mecanismos farmacológicos de ação do acamprosato foram propostos, mas os primeiros estudos sugerindo que o acamprosato exerce suas ações por meio de mecanismos glutamatérgicos foram relatados por Zeise e colegas (Zeise et al., 1990, 1993). Esses pesquisadores mostraram que o acamprosato reduziu a excitação do disparo neuronal evocado pela aplicação iontoforética do L-glutamato nos neurônios corticais in vivo, e inibiu os potenciais pós-sinápticos excitatórios (EPSPs) evocados pelo glutamato e N-metil-D-aspartato (NMDA). Evidência adicional para um mecanismo de ação semelhante ao antagonista de NMDA do acamprosato veio de estudos demonstrando que este composto antagoniza as correntes pós-sinápticas excitatórias (EPSCs) evocadas pelo NMDA em neurônios do hipocampo (Rammes et al., 2001) e regula positivamente a expressão da subunidade do receptor de NMDA de uma forma semelhante à observada após o tratamento com o antagonista de NMDA não competitivo MK-801 (Putzke et al., 1996; Rammes et al., 2001). No entanto, alguns investigadores não encontraram nenhum efeito do acamprosato na transmissão sináptica mediada por NMDA na região CA1 do hipocampo (Popp e Lovinger, 2000), enquanto outros descobriram que o acamprosato na verdade potencia a função do receptor NMDA na região do CA1 do hipocampo (Madamba et al., 1996) e no nucleus accumbens (Berton et al., 1998). Apesar desses achados eletrofisiológicos inconsistentes, estudos de ligação confirmaram uma interação de acamprosato com o sítio de ligação do receptor NMDA sensível a espermidina, glutamato e / ou MK-801 (Al Qatari et al., 1998; Harris et al., 2002; Naassila et al., 1998) e, como tal, o acamprosato é muitas vezes referido de forma não específica como um “modulador NMDA” (Figura 1). Embora os alvos moleculares precisos do acamprosato ainda não estejam firmemente estabelecidos (Kiefer e Mann, 2010; Reilly et al., 2008), a maioria das teorias atuais postula que o acamprosato restaura os desequilíbrios entre a neurotransmissão excitatória e inibitória de aminoácidos que resulta do consumo crônico de álcool (De Witte et al., 2005; Kiefer e Mann, 2010; Spanagel et al., 2005; Umhau et al., 2010).

Figura 1 

Mecanismos putativos de ação glutamatérgica dos medicamentos anti-dependência 8. Acamprosato - O (s) alvo (s) molecular (is) do acamprosato ainda são incertos, mas vários estudos indicaram que ele modula a atividade dos receptores NMDA e restaura o equilíbrio entre ...

2.1.2. Eficácia Clínica

A primeira demonstração da eficácia clínica do acamprosato na redução da incidência de recaída em alcoólatras foi pubida em meados do 1980 (Lhuintre et al., 1985). Ao longo dos anos, o acamprosato demonstrou tamanhos de efeito variando de pequenos a moderados na redução do consumo geral de álcool, medidas subjetivas de desejo por álcool e promovendo a abstinência, conforme revisado em recentes metanálises (Kennedy et al., 2010; Kiefer e Mann, 2010; Kranzler e Gage, 2008; Mann et al., 2008; Mason e Heyser, 2010a, b; Rosner et al., 2010; Snyder e Bowers, 2008). Devido à sua baixa biodisponibilidade oral, são necessárias grandes doses de acamprosato (tipicamente na gama 2-3 por dia) para observar a eficácia. No entanto, um recente estudo multicêntrico de pacientes dependentes de álcool 1200 (conhecido como o estudo Combined Medications and Behavioral Interventions, ou “COMBINE”) descobriu que o acamprosato não era mais eficaz do que o placebo na redução da incidência de recidiva em medicamente. configuração gerenciada (Anton et al., 2006). Outros estudos recentes demonstraram também uma falta de eficácia do acamprosato na redução do consumo ou desejo de álcool, ou na promoção da abstinência (Donovan et al., 2008; Laaksonen et al., 2008; Morley et al., 2006; Richardson et al., 2008). As razões para essas descobertas negativas, especialmente à luz de numerosas descobertas positivas anteriores (resumidas nas metanálises citadas acima), ainda estão sendo debatidas. Alguns investigadores sugeriram que um “efeito placebo” significativo no estudo COMBINE pode ter mascarado quaisquer efeitos benéficos do acamprosato (Weiss et al., 2008), e que as melhorias nas medidas de desfechos não relacionados, como qualidade de vida, foram de fato superiores em pacientes tratados com acamprosato versus placebo no estudo COMBINE (LoCastro et al., 2009). Outros sugeriram que o início do tratamento com acamprosato após a desintoxicação produz reduções no desejo por álcool, em oposição a quando administrado durante o consumo de álcool ativo (Kampman et al., 2009), como foi feito no estudo COMBINE. A necessidade de três doses por dia pode ser uma barreira de conformidade para alguns pacientes. A diminuição da motivação para iniciar o tratamento entre deprimidos em comparação com alcoolistas não deprimidos afeta significativamente a adesão ao tratamento em pacientes tratados com acamprosato (Lejoyeux e Lehert, 2011). Finalmente, outros fatores motivacionais, como ter uma meta de tratamento de abstinência completa em oposição a beber moderadamente, parecem ter efeitos benéficos em pacientes tratados com acamprosato em comparação com placebo (Pedreiro et al., 2006; Mason e Lehert, 2010). É provável que, como acontece com qualquer medicação psicotrópica, subgrupos específicos de pacientes possam responder melhor a acamplosate do que outros. Pesquisas adicionais são claramente necessárias para determinar com precisão quais são esses fatores motivacionais, metodológicos ou de resultado, ou talvez fatores genéticos, para identificar alcoólatras com maior probabilidade de exibir uma resposta positiva ao acamprosato.

Quanto à utilidade do acamprosato no tratamento da dependência de outras drogas de abuso ou vícios comportamentais, como o jogo patológico, os estudos em grande escala são inexistentes, e os poucos estudos que foram publicados relataram resultados mistos. Por exemplo, um recente relato de caso apoiou a utilidade potencial do acamprosato no tratamento do jogo patológico (Raj, 2010). Por outro lado, Kampman e colegas relataram recentemente que em um estudo duplo-cego controlado por placebo de pacientes dependentes de cocaína 60, o acamprosato não mostrou efeitos benéficos no uso de cocaína, craving ou sintomas de abstinência em comparação com pacientes que receberam placebo (Kampman et al., 2011). Estes últimos achados são particularmente desapontadores, uma vez que vários estudos com roedores mostraram que o acamprosato atenua os efeitos condicionantes da cocaína, bem como a reintegração induzida por drogas e estímulos do comportamento de busca por cocaína (Bowers et al., 2007; Mcgeehan e Olive, 2003, 2006). No entanto, dado o pequeno tamanho da amostra e a alta taxa de abandono do estudo de Kampman e colegas, persiste a possibilidade de que o acamprosato possa ser benéfico no tratamento da dependência de cocaína em um subconjunto ainda indefinido de indivíduos dependentes de cocaína.

2.2. N-acetilcisteína (NAC)

2.2.1. Mecanismo de ação

NAC é um derivado N-acetilado da cisteína de aminoácidos que ocorre naturalmente. Uma vez dentro dos principais órgãos internos, incluindo o cérebro, o NAC é desacetilado para formar cisteína livre, e a homodimerização de duas moléculas de cisteína através de uma ligação dissulfureto resulta na formação de cistina. Assim, o NAC é considerado um pró-fármaco cistina que se liga ao trocador cistina-glutamato (muitas vezes referido como sistema xc-) e promove a síntese de glutationa (Padeiro et al., 2002; McBean, 2002). Através deste mecanismo, a NAC tem demonstrado eficácia clínica como agente mucolítico e no tratamento da sobredosagem com acetaminofeno. No entanto, além de promover a síntese da glutationa, o sistema xc- é uma proteína antiportadora que transporta a cistina extracelular para as células gliais e o glutamato intracelular do interior da glia para o ambiente extracelular. O efeito resultante do NAC é uma elevação dos níveis de glutamato extracelular, que são reduzidos durante a abstinência prolongada de cocaína (Padeiro et al., 2002, 2003; Kau et al., 2008; Madayag et al., 2007; Melendez et al., 2005; Moran et al., 2005). Esta “normalização” dos níveis de glutamato extracelular restaura o tônus ​​glutamatérgico nos receptores de glutamato metabotrópico pré-sinápticos do grupo II (mGluR2 / 3, Moran et al., 2005; Vejo Figura 1) e impede a capacidade de um desafio subsequente de cocaína aumentar os níveis de glutamato extracelular no nucleus accumbens. O resultado final é uma inibição da capacidade de exposição aguda à cocaína para restabelecer o comportamento de procura de cocaína (Um homem et al., 2011; Padeiro et al., 2003; Kau et al., 2008; Madayag et al., 2007; Moran et al., 2005; Moussawi et al., 2009).

2.2.2. Eficácia Clínica

Com base nessas descobertas de estudos em animais, vários estudos sobre a eficácia do NAC para reduzir o uso de cocaína, o desejo, os sintomas de abstinência e a recaída em viciados em cocaína humanos foram recentemente publicados. Em um pequeno estudo de segurança e tolerabilidade (n = indivíduos 13), foi demonstrado que o NAC (1200 mg / dia por dois dias) foi bem tolerado por viciados em cocaína e produziu ligeiras tendências em reduções no auto-relato de uso de cocaína e sintomas de abstinência (LaRowe et al., 2006). Pequenos estudos de acompanhamento (n = 15-23) confirmaram que doses similares de NAC são bem toleradas por dependentes de cocaína e realmente produzem reduções significativas no uso de cocaína e fissura em indivíduos dependentes de cocaína em busca de tratamento (Um homem et al., 2011; LaRowe et al., 2007; Mardikian et al., 2007). É importante ressaltar, porém, que um estudo piloto recente mostrou que o NAC não reduz sentimentos subjetivos de cocaína “alta” ou “pressa” após a exposição ao vídeo de sinais associados à cocaína, mas atenua o desejo evocado pela exposição aguda à cocaína IV (Um homem et al., 2011). Embora esses resultados possam parecer estar em desacordo com os de LaRowe, Mardikian e colegas, que encontraram efeitos redutores do NAC no desejo cocaína por cueína, o tamanho extremamente pequeno da amostra do estudo de Amen e colegas (n = 4 ) pode limitar sua interpretabilidade. Independentemente disso, esses resultados preliminares fornecem dados encorajadores de que o NAC pode ser de uso potencial no tratamento da dependência de cocaína, e ensaios clínicos multicêntricos adicionais são necessários para confirmar esses resultados em uma escala maior.

Com relação a outras drogas de abuso, um recente ensaio clínico pequeno (n = indivíduos 29) investigou a eficácia potencial de NAC em ajudar na cessação do tabagismo (Knackstedt et al., 2009). Os resultados deste estudo mostraram que o tratamento com NAC (2400 mg / dia) reduz o número de cigarros fumados em relação ao número de cigarros fumados por indivíduos que receberam placebo, mas o tratamento com NAC não reduziu os níveis plasmáticos de monóxido de carbono, sintomas de abstinência de nicotina ou nicotina ânsia. Outro pequeno estudo piloto (n = indivíduos 24) demonstrou que o NAC reduziu o uso de maconha e desejo em adultos jovens dependentes de maconha com idade de 18-21 comparado ao placebo (Cinzento et al., 2010). Quanto às toxicodependências não farmacológicas, um pequeno ensaio clínico (n = indivíduos 23) mostrou que o NAC (dose média efectiva 1477 mg / dia) reduziu as pontuações na Escala Obsessiva Compulsiva de Yale Brown Modificada para Jogo Patológico [PG-YBOCS] (Conceda et al., 2007), e demonstrou ser eficaz na redução da mordedura ungueal compulsiva associada ao transtorno bipolar em três pacientes (Berk et al., 2009). Finalmente, NAC também foi mostrado para suprimir hair-pulling em um estudo duplo-cego de 50 pacientes com tricotilomania (Conceda et al., 2009).

Embora todos os estudos clínicos mencionados anteriormente sejam preliminares e utilizem amostras relativamente pequenas, as propriedades anti-dependência do NAC, aparentemente consistentes, fornecem evidências convincentes de que este medicamento, bem como outros compostos que restauram a homeostase do glutamato (Knackstedt et al., 2010; Sári et al., 2009), pode potencialmente provar ser um auxiliar farmacoterapêutico eficaz no tratamento de dependências medicamentosas e comportamentais.

2.3. D-cicloserina (DCS)

2.3.1. Mecanismo de ação

A DCS (D-4-amino-3-isoxazolidona) é um derivado da serina de aminoácido que ocorre naturalmente. Atua como co-agonista no sítio de ligação da glicina na subunidade NR1 do receptor NMDA, que está presente em todos os receptores NMDA no sistema nervoso central. A DCS é insuficiente para ativar os receptores NMDA por si só e requer a presença de ligação de glutamato ao receptor para exercer seus efeitos. A ativação do sítio de ligação da glicina pela DCS melhora o funcionamento do NMDA aumentando o influxo de cálcio através desses receptores sem causar neurotoxicidade (Sheinin et al., 2001; Vejo Figura 1).

2.3.2. Eficácia Clínica

Como resultado de sua capacidade de aumentar a função do receptor NMDA, acredita-se que a DCS facilita a plasticidade sináptica e certas formas de aprendizado, incluindo aprendizagem associativa pavloviana e aprendizagem de extinção, e como tal foi relatada a facilitação da extinção de respostas de medo na ansiedade pacientes com distúrbio durante a terapia de exposição a estímulos em inúmeros estudos clínicos (revisado em Davis et al., 2006; Myers et al., 2011; Myers e Davis, 2007). No que diz respeito à dependência, estudos em animais mostraram que a DCS facilita a extinção de uma preferência de lugar condicionado induzida por cocaína (CPP) (Botreau et al., 2006; Thanos et al., 2009), reduz a reaquisição da auto-administração de cocaína, melhorando a aprendizagem da extinção (Nic Dhonnchadha et al., 2010) e também atenua a reintegração da busca por cocaína de maneira independente do contexto (Torregrossa et al., 2010). No entanto, apenas alguns estudos clínicos sobre os efeitos da DCS em comportamentos aditivos foram conduzidos até agora.

Santa Ana e colegas (Santa Ana et al., 2009) relataram recentemente que em fumantes de cigarro dependentes de nicotina 12 submetidos à terapia de exposição a estímulos, a administração de DCS (50 mg) atenuou significativamente as respostas fisiológicas (isto é, condutância da pele) bem como avaliações subjetivas de desejo de fumar em resposta à apresentação de sinais associados em comparação com sujeitos tratados com placebo (n = 13). Indivíduos tratados com DCS também demonstraram redução dos níveis expirados de monóxido de carbono em uma avaliação de acompanhamento uma semana depois, embora nenhum efeito sobre o comportamento geral de fumar tenha sido encontrado. Estas descobertas preliminares sugerem que a DCS pode ser benéfica no aumento dos efeitos da terapia de exposição a estímulos durante tentativas de cessação do tabagismo. Pelo contrário, no entanto, outro estudo recente mostrou que a mesma dose de DD realmente produziu uma tendência de aumento nos relatos subjetivos de cocaína em indivíduos dependentes de cocaína 5 (Preço et al., 2009). O momento da administração da DCS em pacientes em busca de tratamento pode ser relevante para esses achados discordantes aparentes. Nessa linha, é importante notar que um recente estudo em animais mostrou que infusões de DCS na amígdala basolateral realmente potencializavam a reconsolidação de memórias associadas à cocaína em ratos autoadministrados com cocaína (Lee et al., 2009). Claramente, mais estudos são necessários para avaliar a possibilidade de que a DCS possa realmente melhorar, ao invés de facilitar a extinção, a importância de incentivo das dicas associadas à cocaína. Além disso, estudos precisam ser conduzidos para determinar se a DCS aumenta a eficácia da terapia de exposição a pistas em humanos dependentes de drogas de abuso que não sejam cocaína ou nicotina, assim como estudos sobre os efeitos da DCS em vícios não relacionados a drogas.

2.4. Gabapentina

2.4.1. Mecanismo de ação

A gabapentina é um medicamento anticonvulsivante que tem um efeito inibitório geral sobre a transmissão neuronal, inibindo o Na de voltagem pré-sináptico.+ e Ca2+ canais (Dickenson e Ghandehari, 2007; Marco, 2007; Rogawski e Loscher, 2004). Como resultado, a gabapentina inibe a liberação de vários neurotransmissores, incluindo o glutamato, conforme Figura 1 (Coderre et al., 2007; Cunningham et al., 2004; Dooley et al., 2000; Fink et al., 2000; Maneuf et al., 2004; Maneuf e McKnight, 2001; Shimoyama et al., 2000).

2.4.2. Eficácia Clínica

Numerosos estudos demonstraram que a gabapentina é eficaz no alívio dos sintomas somáticos da abstinência de álcool (Gorro et al., 1999; Bozikas et al., 2002; Mariani et al., 2006; Martinez-Raga et al., 2004; Myrick et al., 1998; Rustembegovic et al., 2004; Voris et al., 2003), que frequentemente apresenta hiperexcitabilidade e convulsões do SNC moderada a grave. A gabapentina também demonstrou ser superior à benzodiazepina lorazepam na redução dos distúrbios do sono associados à abstinência de álcool (Malcolm et al., 2007). No entanto, até o momento, estudos clínicos sobre a eficácia terapêutica da gabapentina na redução do uso de drogas, desejo ou recaída produziram resultados mistos. Vários estudos demonstraram que a gabapentina (com intervalos de dose de 600-1200 mg / dia) não reduz o uso de cocaína em indivíduos dependentes (Bisaga et al., 2006; Gonzalez et al., 2007), enquanto outros estudos mostraram que a gabapentina de fato diminui o uso ativo de cocaína eBerger et al., 2005; Myrick et al., 2001; Raby, 2000; Raby e Coomaraswamy, 2004), talvez atenuando os efeitos do estímulo discriminativo da cocaína (Haney et al., 2005). Estudos recentes demonstraram que a gabapentina (600-1500 mg / dia) reduz o desejo e o uso de álcool (Furieri e Nakamura-Palacios, 2007; Pedreiro et al., 2009; Myrick et al., 2009), e prolonga a abstinência do uso de álcool em dependentes de álcool (Brower et al., 2008). No entanto, outros investigadores não mostraram efeitos de doses semelhantes de gabapentina no desejo de álcool (Bisaga e Evans, 2006; Myrick et al., 2007). Além disso, foi relatado que a gabapentina não reduz o consumo de metanfetaminas (Heinzerling et al., 2006) tem efeitos limitados na promoção da abstinência do fumo (Branco et al., 2005) e não melhora os sintomas subjetivos de abstinência em indivíduos dependentes de opiáceos (Kheirabadi et al., 2008). Em conjunto, esses dados sugerem que a gabapentina é eficaz para o tratamento de sintomas de abstinência alcoólica e pode ter alguma eficácia na redução do desejo por álcool ou cocaína (embora nem todos os estudos apóiem ​​essa noção), mas é provável que essa medicação não tenha eficácia. reduzir a dependência de cigarros, a metanfetamina ou aliviar os sintomas de abstinência de opiáceos. Até onde sabemos, a gabapentina não foi testada quanto à eficácia no tratamento de vícios comportamentais.

2.5. Lamotrigina

2.5.1. Mecanismo de ação

Semelhante à gabapentina, a lagotrimina é um anticonvulsivante que inibe o Na de voltagem pré-sináptico+ e Ca2+ canais (Dickenson e Ghandehari, 2007; Marco, 2007; Rogawski e Loscher, 2004), inibindo assim a libertação de vários neurotransmissores, incluindo o glutamato (ver Figura 1; Ahmad et al., 2004; Cunningham e Jones, 2000; coar et al., 1986; Lees e Leach, 1993; Lingamaneni e Hemmings, 1999; Sitges et al., 2007; Teoh et al., 1995; Waldmeier et al., 1995, 1996; Wang et al., 2001). A lamotrigina tem um risco incomum, mas sério, de causar uma erupção cutânea grave, conhecida como Síndrome de Stevens-Johnson. O risco de ocorrência deste efeito secundário pode ser significativamente reduzido pela titulação gradual da dose, normalmente começando com uma dose de 25 mg / dia e diminuindo semanalmente para doses na gama de 200-300 mg / dia.

2.5.2. Eficácia Clínica

Como a gabapentina, a lamotrigina inibe os sinais somáticos de abstinência de álcool (Krupitsky et al., 2007b). Estudos clínicos recentes mostram que a lamotrigina também parece exibir eficácia na redução do desejo por e uso de cocaína (Berger et al., 2005; Brown et al., 2003, 2006; Margolin et al., 1998; Pavlovic, 2011), embora pareça deixar inalterados os efeitos subjetivos da cocaína (Winther et al., 2000). Efeitos redutivos semelhantes da lamotrigina no desejo de álcool (Loiro et al., 2006) e inalantes abusados ​​(Shen, 2006) foram relatados. Esses achados sugerem que a lamotrigina pode ter um benefício clínico no tratamento da dependência de cocaína, álcool ou inalantes que sofrem abuso. Não há estudos sobre a potencial eficácia da lamotrigina no tratamento de vícios comportamentais ou dependência de opiáceos, nicotina ou psicoestimulantes, como a metanfetamina.

2.6. Memantina

2.6.1. Mecanismo de ação

A memantina é um antagonista não competitivo do receptor NMDA (Figura 1) e é usado principalmente para o tratamento do declínio cognitivo na doença de Alzheimer. Além de suas ações antagonistas nos receptores NMDA, a memantina também bloqueia o receptor tipo 3 da serotonina (5-HT3), bem como receptores nicotínicos de acetilcolina. Embora algumas substâncias de abuso como fenciclidina, cetamina, dextrometorfano ou álcool tenham propriedades antagonistas no receptor NMDA, a memantina é um dos poucos antagonistas do receptor de NMDA que é geralmente bem tolerado por humanos e não parece ter um potencial de abuso (Vosburg et al., 2005).

2.6.2. Eficácia Clínica

Além de ser eficaz na redução dos sintomas de abstinência em alcoólatras desintoxicantes (Krupitsky et al., 2007b) e viciados em opiáceos (Bisaga et al., 2001), memantina (doses típicas no intervalo 30 – 60 mg / dia) foi relatado como sendo superior ao placebo na atenuação da ingestão contínua e / ou desejo por álcool em indivíduos alcoólicos (Arias, et al., 2007; Bisaga e Evans, 2004; Krupitsky et al., 2007a). Esta melhoria do desejo por álcool pode ser um resultado dos efeitos subjetivos, semelhantes aos do álcool, da memantina (Bisaga e Evans, 2004; Krupitsky et al., 2007a). No entanto, um estudo controlado por placebo, de maior dimensão, indicou que a memantina não reduz o comportamento de beber em curso em doentes dependentes de álcool (Evans et al., 2007). Tem sido relatado que a memantina diminui os efeitos subjetivos do tabagismo (Jackson et al., 2009) e heroína intravenosa (Comer e Sullivan, 2007); entretanto, particularmente em altas doses, a memantina pode aumentar os efeitos subjetivos e cardiovasculares da cocaína (Collins et al., 1998, 2007). Coletivamente, esses dados sugerem que a memantina pode ser de uso potencial na desintoxicação de pacientes dependentes de álcool ou opiáceos, e talvez como um adjuvante farmacológico para o tratamento do alcoolismo. No entanto, sua eficácia potencial para o tratamento da dependência de outras drogas de abuso permanece desconhecida, e parece que pode ser contra-indicada para o tratamento da dependência de cocaína. No entanto, um recente estudo piloto aberto mostrou que a memantina diminuía a pontuação do PG-YBOCS eo tempo gasto com o jogo em jogadores patológicos da 29 (Conceda et al., 2010b), sugerindo que a memantina pode ser de uso potencial no tratamento de dependências comportamentais, como o jogo patológico.

2.7. Modafinil

2.7.1. Mecanismo de ação

O modafinil é um estimulante do SNC concebido originalmente para melhorar a vigília e a vigilância no tratamento da narcolepsia e da sonolência diurna excessiva causada pela apneia do sono ou trabalho em turnos. O modafinil é às vezes prescrito como um tratamento off-label para o transtorno de déficit de atenção / hiperatividade. Embora seus mecanismos de ação neurofarmacológica ainda não sejam totalmente compreendidos, o modafinil não parece agir como um liberador de monoamina, como é o caso de estimulantes semelhantes à anfetamina. Pelo contrário, o modafinil pode agir estimulando os adrenoreceptores α, suprimindo a liberação de GABA, inibindo fracamente o transportador de dopamina ou estimulando os neurônios hipotalâmicos contendo orexina (Ballon e Feifel, 2006; Martinez-Raga et al., 2008). Outros mecanismos de ação que foram relatados incluem reduções nos radicais livres circulantes e citotoxicidade induzida pela privação do sono (Gerrard e Malcolm, 2007). Enquanto a maioria dos estudos sugere uma base dopaminérgica para seus efeitos estimulantes (Andersen et al., 2010; Volkow et al., 2009; Wisor e Eriksson, 2005), o modafinil demonstrou elevar os níveis extracelulares de glutamato em várias regiões do cérebro, incluindo o estriado dorsal, o hipocampo e o diencéfalo (ver Figura 1) (Ferraro et al., 1997, 1998, 1999) sem afetar a síntese de glutamato (Perez de la Mora et al., 1999). O modafinil é considerado de baixo potencial de abuso (Martinez-Raga et al., 2008), embora relatos de abuso potencial em altas doses (Andersen et al., 2010) e uso não médico estão aumentando (Ballon e Feifel, 2006). Como resultado, o modafinil é atualmente classificado como substância controlada do Anexo IV pela Drug Enforcement Administration. Doses clinicamente eficazes de modafinil estão normalmente na gama de 200-400 mg / dia.

2.7.2. Eficácia Clínica

Numerosos relatórios clínicos demonstraram que o modafinil demonstra eficácia potencial no tratamento da dependência de cocaína (Martinez-Raga et al., 2008). Em um pequeno estudo de interação medicamentosa controlado por placebo por Dackis e colegas, foi relatado que o modafinil (200 mg / dia) atenuou os efeitos euforiogênicos da cocaína intravenosa em viciados em cocaína (Dackis et al., 2003), e estes achados foram posteriormente replicados independentemente (Malcolm et al., 2006). Um estudo duplo-cego controlado por placebo sobre pacientes ambulatoriais dependentes de cocaína em tratamento mostrou que o modafinil (400 mg / dia) reduziu significativamente o uso diário de cocaína e prolongou a abstinência (Dackis et al., 2005). Um ensaio clínico multicêntrico recente constatou que o modafinil diminuiu o uso de cocaína e o desejo em indivíduos dependentes de cocaína sem dependência de álcool co-mórbida (Anderson et al., 2009). Embora estes dados demonstrem que o modafinil pode ser útil no tratamento da dependência de cocaína, é possível que alguns dos efeitos benéficos possam ser devidos a diminuições nas concentrações plasmáticas máximas de cocaína na presença de modafinil (Donovan et al., 2005). O modafinil também produziu tendências não significativas no sentido de diminuir o consumo de metanfetaminas entre os abusadores deste medicamento (Shearer et al., 2009) e reduções nos comportamentos de jogo em jogadores problemáticosZack e Poulos, 2009). Apesar destes resultados positivos indicando um potencial para modafinil no tratamento de viciados em psicoestimulantes e jogadores patológicos, um estudo recente indicou que o modafinil é ineficaz na redução do tabagismo e realmente produz mais sinais de abstinência e afeto negativo do que em fumantes tratados com placebo (Schnoll et al., 2008). Assim, o modafinil não parece ser adequado para utilização no tratamento da cessação tabágica.

Do ponto de vista neuroquímico, é um pouco confuso o porquê de uma droga como o modafinil, que aumenta os níveis de glutamato extracelular, resultar em reduções na ingestão de cocaína, à luz de numerosos estudos animais mostraram que o bloqueio da neurotransmissão glutamatérgica (isto é, pela administração de ionotrópicos) antagonistas do receptor de glutamato, antagonistas mGluR pós-sinápticos ou agonistas pré-sinápticos de mGluR2 / 3 que suprimem a liberação de glutamato) reduzem o reforço de cocaína e / ou a reintegração do comportamento de busca por cocaína (Gass e Olive, 2008; Kalivas et al., 2009; Knackstedt e Kalivas, 2009; Olive, 2009; Tzschentke e Schmidt, 2003) Uma hipótese possível para o mecanismo de ação do modafinil na redução da fissura por cocaína é normalizar as reduções no glutamato extracelular que são observadas no nucleus accumbens durante a abstinência de cocaína e atenuar a capacidade da cocaína ou sinais relacionados à cocaína para evocar a fissura (semelhante a o hipotético mecanismo de ação para NAC - Figura 1). Mais estudos são necessários para testar essa hipótese.

2.8. Topiramato

2.8.1. Mecanismo de ação

O topiramato, assim como outros anticonvulsivantes, incluindo a gabapentina e a lamotrigina, possui múltiplos mecanismos de ação, incluindo a inibição do Na de voltagem pré-sináptica.+ e Ca2+ canais (inibindo assim a liberação de neurotransmissores, incluindo glutamato) e ativação do tipo A GABA (GABAA) receptores (Dickenson e Ghandehari, 2007; Marco, 2007; Rogawski e Loscher, 2004). Além disso, foi recentemente demonstrado que o topiramato é também um antagonista dos receptores do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA) contendo a subunidade GluR5 (Figura 1) (Gryder e Rogawski, 2003; Kaminski et al., 2004). Essas ações sobre a função do receptor AMPA são de particular interesse, uma vez que esse subtipo de receptor de glutamato tem sido altamente indicado nas alterações neuroadaptativas produzidas por drogas de abuso, bem como na mediação de autoadministração de drogas e comportamentos semelhantes a recidivas (Bowers et al., 2010; Gass e Olive, 2008; Niehaus et al., 2009; Xi e Gardner, 2008). Doses eficazes típicas de topiramato variam de 75-350 mg / dia.

2.8.2. Eficácia Clínica

Além da atenuação de sintomas de abstinência de álcool semelhantes aos observados com gabapentina e lamotrigina (Krupitsky et al., 2007b), o topiramato também pode ajudar na melhora dos sintomas de abstinência de benzodiazepínicos (Michopoulos et al., 2006). Inúmeros estudos foram publicados na última década, demonstrando a eficácia do topiramato na atenuação dos efeitos subjetivos do álcool, o desejo por álcool e o alto consumo em pacientes alcoólatras (Anderson e Oliver, 2003; Johnson et al., 2004; Kenna et al., 2009; Komanduri, 2003; Ma et al., 2006; Miranda et al., 2008; Loiro et al., 2004). A capacidade do topiramato em reduzir o consumo compulsivo pode ser devida à sua capacidade de modular a impulsividade e melhorar a inibição comportamental (Loiro et al., 2009). Um estudo até encontrou indícios de que o topiramato era superior à medicação anti-alcoolismo “padrão-ouro” naltrexona no prolongamento da abstinência e na redução do consumo e recaída em curso (Baltieri et al., 2008). Assim, o topiramato parece ser um medicamento promissor para uso no tratamento do alcoolismo.

Com relação a outras drogas de abuso, o topiramato mostrou reduzir o uso de cocaína e o desejo em indivíduos dependentes de cocaína (Kampman et al., 2004; Arroz et al., 2008), embora os tamanhos amostrais pequenos desses dois estudos clínicos sejam limitantes (Minozzi et al., 2008). Um relato de caso indicou que o topiramato reduz o uso de metilenodioximetanfetamina (MDMA, “Ecstasy”) (Akhondzadeh e Hampa, 2005). Nos fumadores de cigarros, alguns pequenos estudos demonstraram efeitos benéficos do topiramato na promoção da abstinência do fumo ou na redução do comportamento global do tabagismo (Arbaizar et al., 2008; Johnson et al., 2005; Khazaal et al., 2006). A capacidade do topiramato em prolongar a abstinência do fumo pode ser específica do género, com excelentes respostas nos homens (Anthenelli et al., 2008). No entanto, um estudo descobriu que, semelhante à lamotrigina, o topiramato aumentava os efeitos subjetivos da abstinência de fumar, bem como os efeitos recompensadores de um cigarro fumado e não afetava o desejo induzido por sugestão (Reid et al., 2007), questionando o uso potencial do topiramato como uma ajuda na cessação do tabagismo. Da mesma forma, o topiramato mostrou aumentar os sentimentos positivos subjetivos produzidos pela metanfetamina (Johnson et al., 2007). Assim, o topiramato pode ser promissor para auxiliar no tratamento da dependência do álcool e, possivelmente, da cocaína e da nicotina, mas são necessários mais estudos para examinar seu potencial como terapêutica para o tratamento da dependência de outras drogas de abuso.

Com relação aos vícios comportamentais, um punhado de pequenos estudos e relatos de casos foram publicados nos últimos anos indicando que o topiramato também pode ser de uso potencial no tratamento desses distúrbios. Até agora, foram observados efeitos positivos do topiramato na redução da recaída para o jogo problemático (Dannon et al., 2007) e reduzir a compulsão alimentar e sexual (Fong et al., 2005; Khazaal e Zullino, 2006; Tata e Kockler, 2006). Claramente, esse caminho para o tratamento de vícios não relacionados a drogas precisa ser mais explorado.

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3. Sumário e conclusões

Com relação aos oito medicamentos revisados ​​aqui que possuem um mecanismo de ação glutamatérgico (acamprosato, NAC, DCS, gabapentina, lamotrigina, memantina, modafinil e topiramato), concluímos que NAC, modafinil e topiramato têm os mais bem documentados e maior potencial para uso no tratamento de vícios de drogas e comportamentais. Certamente, qualquer um dos medicamentos aqui analisados ​​não será uma panacéia para todos os vícios, mas provavelmente uma ajuda farmacológica efetiva à psicoterapia individual padrão ou à terapia cognitivo-comportamental para tratar o vício de certas drogas de abuso (particularmente cocaína e álcool), bem como vícios não relacionados com drogas (particularmente jogo patológico). Combinada com tentativas padrão retrospectivas ou baseadas em medidas de resultados para identificar subtipos de dependentes individuais que podem responder mais favoravelmente a uma medicação ou outra, com o menor número de efeitos colaterais adversos, a era pós-genômica de hoje permitirá que pesquisadores e clínicos utilizem farmacogenética abordagens para identificar potenciais respondedores e não respondedores a cada um desses medicamentos antes de iniciar o tratamento. A quantidade limitada de dados disponíveis para alguns desses compostos, como DCS e lamotrigina, garante estudos multicêntricos em larga escala. Além disso, o aumento da investigação com modelos animais apropriados nos mecanismos glutamatérgicos precisos que medeiam os diferentes aspectos do ciclo da dependência (isto é, uso compulsivo de drogas, abstinência, desejo, comportamento de busca de drogas e recaída) levará a abordagens farmacológicas mais efetivas que pode ser usado para intervir em estágios específicos de dependência.

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Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer a Katie Ris-Vicari pela assistência na geração da obra de arte. Este trabalho foi apoiado pelo NIH concede DA024355, DA025606 e AA013852 (MFO).

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Notas de rodapé

Isenção de responsabilidade do editor: Este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito para publicação. Como um serviço aos nossos clientes, estamos fornecendo esta versão inicial do manuscrito. O manuscrito será submetido a edição de texto, formatação e revisão da prova resultante antes de ser publicado em sua forma final citável. Observe que, durante o processo de produção, podem ser descobertos erros que podem afetar o conteúdo, e todas as isenções legais que se aplicam ao periódico pertencem a ele.

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Referências

  • Ahmad S, Fowler LJ, Whitton PS. Efeitos do tratamento agudo e crônico da lamotrigina sobre os aminoácidos extracelulares basais e estimulados no hipocampo de ratos em movimento livre. Cérebro Res. 2004;1029: 41 – 47. [PubMed]
  • Akhondzadeh S, Hampa AD. O topiramato previne o consumo de ecstasy: um relato de caso. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19: 601 – 602. [PubMed]
  • al Qatari M, Bouchenafa O, Littleton J. Mecanismo de ação de acamprosate. Parte II. Dependência de etanol modifica os efeitos do acamprosato na ligação do receptor NMDA em membranas do córtex cerebral de ratos. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22: 810 – 814. [PubMed]
  • Amém SL, Piacentine LB, Ahmad MIM, Li SJ, Mantsch Jr, Risinger RC, et al. N-acetilcisteína repetida reduz a procura de cocaína em roedores e o desejo em humanos dependentes de cocaína. Neuropsychopharmacology. 2011;36: 871 – 878. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Andersen ML, Kessler E, Murnane KS, McClung JC, Tufik S e Howell LL. Efeitos relacionados ao transportador de dopamina do modafinil em macacos rhesus. Psicofarmacologia. 2010;210: 439 – 448. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Anderson AL, Reid MS, Li SH, Holmes T, Shemanski L, Slee A, et al. Modafinil para o tratamento da dependência de cocaína. Álcool de Drogas Depende. 2009;104: 133 – 139. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Anderson N, Oliver MN. Topiramato oral eficaz para o alcoolismo. J Fam Pract. 2003;52: 682 – 683. 7. [PubMed]
  • Anthenelli RM, Blom TJ, McElroy SL, Keck PE, Jr. Evidências preliminares para os efeitos específicos de gênero do topiramato como uma ajuda potencial à cessação do tabagismo. Vício. 2008;103: 687 – 694. [PubMed]
  • Anton RF, O'Malley SS, Ciraulo DA, Cisler RA, Couper D, Donovan DM, et al. Farmacoterapias combinadas e intervenções comportamentais para dependência de álcool - o estudo COMBINE: um ensaio clínico randomizado. JAMA. 2006;295: 2003 – 2017. [PubMed]
  • Arbaizar B, Gomez-Acebo I, Llorca J. Diminuição do consumo de tabaco após tratamento com topiramato e aripiprazol: relato de caso. J Med Case Rep. 2008;2: 198. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Arias AJ, Feinn R, Covault J, Kranzler HR. Memantina para dependência de álcool: um estudo piloto aberto. Addict Disord Treat. 2007;6: 77 – 83.
  • Associação Americana de Psiquiatria. Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais. 4th Edition. Washington DC: American Psychiatric Press; 2002. Revisão de texto. 4th, revisão de texto ed.
  • Baker DA, McFarland K, Lago RW, Shen H, Tang XC, Toda S, et ai. Neuroadaptações na troca cistina-glutamato estão por trás da recaída da cocaína. Nat Neurosci. 2003;6: 743 – 749. [PubMed]
  • Baker DA, Xi ZX, Shen H, CJ Swanson, Kalivas PW. A origem e a função neuronal do glutamato não sintético in vivo. J Neurosci. 2002;22: 9134 – 9141. [PubMed]
  • Ballon JS, Feifel D. Uma revisão sistemática do modafinil: potenciais usos clínicos e mecanismos de ação. J Clin Psychiatry. 2006;67: 554 – 566. [PubMed]
  • Baltieri DA, DARR FR, Ribeiro PL, de Andrade AG. Comparando topiramato com naltrexona no tratamento da dependência de álcool. Vício. 2008;103: 2035 – 2044. [PubMed]
  • Berger SP, Winhusen TM, Somoza EC, Harrer JM, Mezinski JP, Leiderman DB, et al. Uma avaliação de avaliação de medicação de reserpina, gabapentina e farmacoterapia com lamotrigina de dependência de cocaína. Vício. 2005;100 Suplemento 1: 58 – 67. [PubMed]
  • Berk M, Jeavons S, Dean OM, Dodd S, Moss K, Gama CS, et al. Coisas de roer as unhas? O efeito da N-acetilcisteína na picada da unha. Espectro do CNS. 2009;14: 357 – 360. [PubMed]
  • Berton F, Francesconi WG, Madamba SG, Zieglgänsberger W, Siggins GR. O acamprosato aumenta a neurotransmissão mediada pelo receptor N-metil-D-apartado, mas inibe o GABA pré-sinápticoB receptores em neurônios do núcleo accumbens. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22: 183 – 191. [PubMed]
  • Pássaro MK, Lawrence AJ. Receptores metabotrópicos do glutamato do grupo I: envolvimento na busca de drogas e plasticidade induzida por drogas. Curr Mol Pharmacol. 2009;2: 83 – 94. [PubMed]
  • Bisaga A, Aharonovich E, F Garawi, Levin FR, Rubin E., Raby WN, et al. Um estudo randomizado controlado por placebo de gabapentina para dependência de cocaína. Álcool de Drogas Depende. 2006;81: 267 – 274. [PubMed]
  • Bisaga A, Comer SD, Ward AS, P Popik, Kleber HD, Fischman MW. O antagonista do NMDA, a memantina, atenua a expressão da dependência física dos opióides em humanos. Psicofarmacologia. 2001;157: 1 – 10. [PubMed]
  • Bisaga A, Evans SM. Efeitos agudos da memantina em combinação com álcool em bebedores moderados. Psicofarmacologia. 2004;172: 16 – 24. [PubMed]
  • Bisaga A, Evans SM. Os efeitos agudos da gabapentina em combinação com álcool em bebedores pesados. Álcool de Drogas Depende. 2006;83: 25 – 32. [PubMed]
  • Bonnet U, Banger M, FM de Leweke, Maschke M, Kowalski T, Gastpar M. Tratamento da síndrome de abstinência de álcool com gabapentina. Farmacopsiquiatria. 1999;32: 107 – 109. [PubMed]
  • Botreau F, Paolone G, Stewart J. d-Cicloserina facilita a extinção de uma preferência de lugar condicionado induzida por cocaína. Behav Brain Res. 2006;172: 173 – 178. [PubMed]
  • Bowers MS, Chen BT, Bonci A. Plasticidade sináptica do receptor AMPA induzida por psicoestimulantes: o futuro passado, presente e terapêutico. Neurônio. 2010;67: 11 – 24. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Bowers MS, Chen BT, Chou JK, Osborne MPH, Gass JT, Ver RE, et al. O acamprosato atenua a reincidência induzida pela cocaína e pela sugestão do comportamento de procura de cocaína em ratos. Psicofarmacologia. 2007;195: 397 – 406. [PubMed]
  • Bozikas V, Petrikis P, K Gamvrula, Savvidou I, Karavatos A. Tratamento de abstinência de álcool com gabapentina. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatria. 2002;26: 197 – 199. [PubMed]
  • Brower KJ, Myra Kim H, Strobbe S, Karam-Hage MA, Consens F, Zucker RA. Um estudo piloto randomizado duplo-cego de gabapentina versus placebo para tratar a dependência de álcool e comorbidade insônia. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32: 1429 – 1438. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • ES Brown, Nejtek VA, Perantie DC, Orsulak PJ, Bobadilla L. Lamotrigina em pacientes com transtorno bipolar e dependência de cocaína. J Clin Psychiatry. 2003;64: 197 – 201. [PubMed]
  • Brown ES, Perantie DC, Dhanani N, Barba L, Orsulak P, Rush AJ. Lamotrigina para transtorno bipolar e dependência comórbida de cocaína: um estudo de replicação e extensão. J Affect Disord. 2006;93: 219 – 222. [PubMed]
  • Cartwright WS. Custos econômicos do abuso de drogas: financeiro, custo da doença e serviços. J Subst Abuse Treat. 2008;34: 224 – 233. [PubMed]
  • Coderre TJ, Kumar N, CD de Lefebvre, Yu JS. Uma comparação entre a inibição da liberação de glutamato e os efeitos anti-alodínicos da gabapentina, lamotrigina e riluzol em um modelo de dor neuropática. J Neurochem. 2007;100: 1289 – 1299. [PubMed]
  • Collins ED, Vosberg SK, Ward AS, Haney M., Foltin RW. Os efeitos do pré-tratamento agudo com altas doses de memantina sobre os efeitos cardiovasculares e comportamentais da cocaína em humanos. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 228 – 237. [PubMed]
  • Collins ED, Ward AS, DM McDowell, Foltin RW, Fischman MW. Os efeitos da memantina nos efeitos subjetivos, reforçadores e cardiovasculares da cocaína em humanos. Behav Pharmacol. 1998;9: 587 – 598. [PubMed]
  • Comer SD, Sullivan MA. A memantina produz reduções modestas nas respostas subjetivas induzidas pela heroína em voluntários de pesquisa em humanos. Psicofarmacologia. 2007;193: 235 – 245. [PubMed]
  • Cunningham MO, Jones RS. O anticonvulsivante, a lamotrigina, diminui a liberação espontânea de glutamato, mas aumenta a liberação espontânea de GABA no córtex entorrinal de ratos in vitro. Neurofarmacologia. 2000;39: 2139 – 2146. [PubMed]
  • Cunningham MO, Woodhall GL, Thompson SE, DJ Dooley, Jones RS. Efeitos duplos de gabapentina e pregabalina na liberação de glutamato em sinapses entorrinais de ratos in vitro. Eur J Neurosci. 2004;20: 1566 – 1576. [PubMed]
  • Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP. Um ensaio duplo-cego controlado por placebo de modafinil para dependência de cocaína. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 205 – 211. [PubMed]
  • Dackis CA, Lynch KG, Yu E, Samaha FF, KM Kampman, Cornish JW, et al. Modafinil e cocaína: um estudo de interação medicamentosa duplo-cego e controlado por placebo. Álcool de Drogas Depende. 2003;70: 29 – 37. [PubMed]
  • Dannon PN, Lowengrub K, Musin E, Gonopolsky Y, Kotler M. 12-mês estudo de acompanhamento do tratamento medicamentoso em jogadores patológicos: um estudo de desfecho primário. J Clin Psychopharmacol. 2007;27: 620 – 624. [PubMed]
  • Davis M, Ressler K., Rothbaum BO, Richardson R. Efeitos de D-cycloserine em extinção: tradução de pré-clínico para trabalho clínico. Biol Psychiatry. 2006;60: 369 – 375. [PubMed]
  • De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Efeitos neuroprotetores e promotores da abstinência do acamprosato: elucidar o mecanismo de ação. Drogas do SNC. 2005;19: 517 – 537. [PubMed]
  • Dickenson AH, Ghandehari J. Anti-convulsivos e antidepressivos. Handb Exp Pharmacol. 2007: 145-177. [PubMed]
  • Donovan DM, Anton RF, Miller WR, Longabaugh R, Hosking JD, Youngblood M. Farmacoterapias combinadas e intervenções comportamentais para dependência do álcool (The COMBINE Study): exame dos resultados pós-tratamento com bebida alcoólica. J Drogas Alcoólicas. 2008;69: 5 – 13. [PubMed]
  • Donovan JL, DeVane CL, Malcolm RJ, J Mojsiak, Chiang CN, Elkashef A, et al. O modafinil influencia a farmacocinética da cocaína intravenosa em voluntários saudáveis ​​dependentes de cocaína. Clin Pharmacokinet. 2005;44: 753 – 765. [PubMed]
  • Dooley DJ, Mieske CA, Borosky SA. Inibição de K+- liberação de glutamato evocada de fatias neocorticais e hipocampais de ratos pela gabapentina. Neurose Lett. 2000;280: 107 – 110. [PubMed]
  • Evans SM, Levin FR, DJ de Brooks, Garawi F. Um teste de tratamento duplo-cego piloto de memantine da dependência de álcool. Alcohol Clin Exp Res. 2007;31: 775 – 782. [PubMed]
  • Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. O antinarcoléptico modafinil aumenta a liberação de glutamato em áreas talâmicas e hipocampo. NeuroReport. 1997;8: 2883 – 2887. [PubMed]
  • Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert FA, Fuxe K. Os efeitos do modafinil na liberação estriatal, palidal e nigral de GABA e glutamato em ratos conscientes: evidência de uma inibição preferencial da transmissão estriato-palidal de GABA . Neurose Lett. 1998;253: 135 – 138. [PubMed]
  • Ferraro L, Antonelli T, Tanganelli S, O'Connor WT, Perez de la Mora M, Mendez-Franco J, et al. O modafinil da droga que promove a vigilância aumenta os níveis de glutamato extracelular na área pré-óptica medial e no hipotálamo posterior do rato consciente: prevenção por GABA localA bloqueio do receptor. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 346 – 356. [PubMed]
  • Fink K, Meder W, DJ Dooley, Gothert M. Inibição do Ca neuronal2+ influxo pela gabapentina e subsequente redução da liberação de neurotransmissores das fatias neocorticais de ratos. Br J Pharmacol. 2000;130: 900 – 906. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Fong TW, De La Garza, 2nd, Newton, TF. Relato de caso de topiramato no tratamento da dependência sexual não-parafílica. J Clin Psychopharmacol. 2005;25: 512 – 514. [PubMed]
  • Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. A gabapentina reduz o consumo de álcool e o desejo: um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. J Clin Psychiatry. 2007;68: 1691 – 1700. [PubMed]
  • Gass JT, Olive MF. Substratos glutamatérgicos da dependência de drogas e alcoolismo. Biochem Pharmacol. 2008;75: 218 – 265. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Gerrard P, Malcolm R. Mecanismos do modafinil: Uma revisão da pesquisa atual. Neuropsychiatr Dis Treat. 2007;3: 349 – 364. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Gilson AM, Kreis PG. O peso do uso não médico de analgésicos opióides prescritos. Dor Med. 2009;10 Suplemento 2: S89 – S100. [PubMed]
  • Gonzalez G, Desai R, Sofuoglu M, Poling J, Oliveto A, Gonsai K, et al. Eficácia clínica da gabapentina versus tiagabina na redução do uso de cocaína em pacientes tratados com metadona dependentes de cocaína. Álcool de Drogas Depende. 2007;87: 1 – 9. [PubMed]
  • Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. A memantina mostra-se promissora na redução da gravidade do jogo e da inflexibilidade cognitiva no jogo patológico: um estudo piloto. Psicofarmacologia. 2010b;212: 603 – 612. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetilcisteína, um agente modulador de glutamato, no tratamento do jogo patológico: um estudo piloto. Biol Psychiatry. 2007;62: 652 – 657. [PubMed]
  • Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetilcisteína, um modulador do glutamato, no tratamento da tricotilomania: um estudo duplo-cego controlado por placebo. Arch Gen Psychiatry. 2009;66: 756 – 763. [PubMed]
  • Grant JE, Potenza MN, Weinstein A, Gorelick DA. Introdução aos vícios comportamentais. Am J Drug Alcohol Abuse. 2010a;36: 233 – 241. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Grey KM, Watson NL, Carpinteiro MJ, Larowe SD. N-acetilcisteína (NAC) em usuários jovens de maconha: um estudo piloto aberto. Sou J Addict. 2010;19: 187 – 189. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Gryder DS, Rogawski, MA. Antagonismo seletivo das correntes sinápticas mediadas pelo receptor de kainate de GluR5 pelo topiramato em neurônios basolaterais de amígdala de ratos. J Neurosci. 2003;23: 7069 – 7074. [PubMed]
  • Haney M, C Hart, Collins ED, Foltin RW. Discriminação por cocaína fumada em humanos: efeitos da gabapentina. Álcool de Drogas Depende. 2005;80: 53 – 61. [PubMed]
  • Harris BR, Prendergast MA, Gibson DA, Rogers DT, J. Blanchard, Holley RC, et al. O acamprosato inibe a ligação dos efeitos neurotóxicos sobre os trans-ACPD, sugerindo um novo local de ação nos receptores metabotrópicos do glutamato. Alcohol Clin Exp Res. 2002;26: 1779 – 1793. [PubMed]
  • Heinzerling KG, Shoptaw S, JA Peck, Yang X, J Liu, Roll J, et al. Ensaio randomizado, controlado por placebo de baclofen e gabapentina para o tratamento da dependência de metanfetaminas. Álcool de Drogas Depende. 2006;85: 177 – 184. [PubMed]
  • Jackson A, Nesic J, Groombridge C, Clowry O, Rusted J, Duka T. Envolvimento diferencial dos mecanismos glutamatérgicos nos efeitos cognitivos e subjetivos do tabagismo. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 257 – 265. [PubMed]
  • Johnson BA, Ait-Daoud N., Akhtar FZ, Javors MA. Uso de topiramato oral para promover a abstinência do fumo entre fumantes dependentes de álcool: um estudo controlado randomizado. Arch Intern. Med. 2005;165: 1600 – 1605. [PubMed]
  • Johnson BA, Ait-Daoud N., Akhtar FZ, Ma JZ. O topiramato oral reduz as conseqüências de beber e melhora a qualidade de vida de indivíduos dependentes de álcool: um estudo controlado randomizado. Arch Gen Psychiatry. 2004;61: 905 – 912. [PubMed]
  • Johnson BA, Roache JD, Ait-Daoud N, Wells LT, Wallace CL, Dawes MA, et al. Efeitos da dosagem aguda de topiramato no humor subjetivo induzido pela metanfetamina. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10: 85 – 98. [PubMed]
  • Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L, Shen H. Transmissão de glutamato na dependência. Neurofarmacologia. 2009;56 Suplemento: 169 – 173. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Kaminski RM, Banerjee M, Rogawski MA. O topiramato protege seletivamente contra convulsões induzidas pelo ATPA, um agonista do receptor kainato GluR5. Neurofarmacologia. 2004;46: 1097 – 1104. [PubMed]
  • Kampman KM, Dackis C, Pettinati HM, Lynch KG, Sparkman T, O'Brien CP. Um ensaio piloto duplo-cego, controlado por placebo, de acamprosato para o tratamento da dependência de cocaína. Addict Behav. 2011;36: 217 – 221. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dackis C, Sparkman T, Weigley C, e outros. Um ensaio piloto de topiramato para o tratamento da dependência de cocaína. Álcool de Drogas Depende. 2004;75: 233 – 240. [PubMed]
  • Kampman KM, Pettinati HM, Lynch KG, XieH, Dackis C, Oslin DW, et al. Iniciando o acamprosato dentro da desintoxicação versus pós-desintoxicação no tratamento da dependência de álcool. Addict Behav. 2009;34: 581 – 586. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Kau KS, Madayag A, Mantsch Jr., Grier MD, Abdulhameed O, Baker DA. A função antiportas cistina-glutamato embotada no nucleus accumbens promove a busca de drogas induzida pela cocaína. Neurociência. 2008;155: 530 – 537. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Kenna GA, Lomastro TL, Schiesl A, L Leggio, Swift RM. Revisão de topiramato: um antiepiléptico para o tratamento da dependência de álcool. Curr Drug Abuse Rev. 2009;2: 135 – 142. [PubMed]
  • Kennedy WK, Leloux M, Kutscher EC, Preço PL, Morstad AE, Carnahan RM. Acamprosato Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2010;6: 363 – 380. [PubMed]
  • Khazaal Y, Cornuz J, Bilancioni R, Zullino DF. Topiramato para cessação do tabagismo. Psiquiatria Clin Neurosci. 2006;60: 384 – 388. [PubMed]
  • Khazaal Y, Zullino DF. Topiramato no tratamento do comportamento sexual compulsivo: relato de caso. Psiquiatria BMC. 2006;6: 22. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Kheirabadi GR, Ranjkesh M, MR Maracy, Salehi M. Efeito da gabapentina add-on em sintomas de abstinência de opióides em pacientes dependentes de ópio. Vício. 2008;103: 1495 – 1499. [PubMed]
  • Kiefer F, Mann K. Acamprosate: como, onde e para quem isso funciona? Mecanismo de ação, metas de tratamento e terapia individualizada. Curr Pharm Des. 2010;16: 2098 – 2102. [PubMed]
  • Knackstedt LA, Kalivas PW. Glutamato e reintegração. Curr Opin Pharmacol. 2009;9: 59 – 64. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Knackstedt LA, Larowe S, P Mardikian, Malcolm R, Upadhyaya H, Hedden S, et al. O papel da troca cistina-glutamato na dependência de nicotina em ratos e humanos. Biol Psychiatry. 2009;65: 841 – 845. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Knackstedt LA, Melendez RI, Kalivas PW. A ceftriaxona restaura a homeostase do glutamato e previne a recaída à procura de cocaína. Biol Psychiatry. 2010;67: 81 – 84. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Komanduri R. Dois casos de desejo por álcool foram contidos pelo topiramato. J Clin Psychiatry. 2003;64: 612. [PubMed]
  • Koob GF, Kenneth Lloyd G, pedreiro BJ. Desenvolvimento de farmacoterapias para dependência de drogas: uma abordagem da Rosetta Stone. Nat Rev Drug Discov. 2009;8: 500 – 515. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Kranzler HR, Gage A. A eficácia do acamprosato em pacientes dependentes de álcool: resumo dos resultados de três estudos principais. Sou J Addict. 2008;17: 70 – 76. [PubMed]
  • Krupitsky EM, Neznanova O, Masalov D, Burakov AM, T Didenko, Romanova T, et al. Efeito da memantina no desejo de álcool induzido por estímulo na recuperação de pacientes dependentes de álcool. Am J Psychiatry. 2007a;164: 519 – 523. [PubMed]
  • Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, Slavina TY, AA Grinenko, Pittman B, et al. Estratégias antiglutamatérgicas para a desintoxicação do etanol: comparação com placebo e diazepam. Alcohol Clin Exp Res. 2007b;31: 604 – 611. [PubMed]
  • Laaksonen E, Koski-Jannes A, Salaspuro M, Ahtinen H, Alho H. Um estudo randomizado, multicêntrico, aberto, comparativo de dissulfiram, naltrexona e acamprosato no tratamento da dependência de álcool. Álcool Álcool. 2008;43: 53 – 61. [PubMed]
  • Marco CJ. Metas para drogas antiepilépticas na sinapse. Med Sci Monit. 2007;13: RA1-RA7. [PubMed]
  • LaRowe SD, P Mardikian, Malcolm R, Myrick H, PW Kalivas, McFarland K, et al. Segurança e tolerabilidade da N-acetilcisteína em indivíduos dependentes de cocaína. Sou J Addict. 2006;15: 105 – 110. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladino M, McRae A, et al. O desejo de cocaína é reduzido pela N-acetilcisteína? Am J Psychiatry. 2007;164: 1115 – 1117. [PubMed]
  • Leach MJ, Marden CM e Miller AA. Estudos farmacológicos sobre a lamotrigina, um novo medicamento antiepiléptico em potencial: II. Estudos neuroquímicos sobre o mecanismo de ação. Epilepsia. 1986;27: 490 – 497. [PubMed]
  • Lee JL, Gardner RJ, Butler VJ, Everitt BJ. A D-cicloserina potencia a reconsolidação de memórias associadas à cocaína. Aprenda Mem. 2009;16: 82 – 85. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Lees G, Leach MJ. Estudos sobre o mecanismo de ação da nova lamotrigina anticonvulsivante (Lamictal) utilizando culturas neurológicas primárias do córtex de ratos. Cérebro Res. 1993;612: 190 – 199. [PubMed]
  • Lejoyeux M, Lehert P. Distúrbios do uso de álcool e depressão: resultados de metanálise de dados individuais de pacientes dos estudos controlados pelo acamprosato. Álcool Álcool. 2011;46: 61 – 67. [PubMed]
  • Lhuintre JP, Daoust M, ND Moore, Chretien P, Saligaut C, Tran G, et al. Habilidade de cálcio bis acetil homotaurine, um agonista de GABA, para prevenir a recaída em alcoolistas desmamados. Lancet. 1985;1(8436): 1014-1016. [PubMed]
  • Lingamaneni R, Hemmings HC., Jr Efeitos dos anticonvulsivantes na liberação de glutamato evocado por veratridina e KCl dos sinaptossomas corticais de ratos. Neurose Lett. 1999;276: 127 – 130. [PubMed]
  • LoCastro JS, Youngblood M, RA Cisler, Mattson ME, Zweben A, Anton RF, et al. Efeitos do tratamento com álcool nos desfechos secundários de não-drenagem e qualidade de vida: o estudo COMBINE. J Drogas Alcoólicas. 2009;70: 186 – 196. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Ma JZ, Ait-Daoud N, Johnson BA. O topiramato reduz os danos do consumo excessivo: implicações para a saúde pública e atenção primária. Vício. 2006;101: 1561 – 1568. [PubMed]
  • Madamba SG, Schweitzer P, Zieglgänsberger W, Siggins GR. O acamprosato (acetil-homomurinato de cálcio) aumenta o componente N-metil-D-aspartato da neurotransmissão excitatória em neurônios do CA1 do hipocampo de ratos in vitro. Alcohol Clin Exp Res. 1996;20: 651 – 658. [PubMed]
  • Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch Jr., Abdulhameed O, Audição M, et al. A administração repetida de N-acetilcisteína altera os efeitos dependentes da plasticidade da cocaína. J Neurosci. 2007;27: 13968 – 13976. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Malcolm R, Myrick LH, Veatch LM, Boyle E, Randall PK. Sono autorrelatado, sonolência e repetidas abstinências de álcool: uma comparação aleatória, duplamente cega e controlada de lorazepam vs gabapentina. J Clin Sleep Med. 2007;3: 24 – 32. [PubMed]
  • Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N, et al. Interações com modafinil e cocaína. Am J Drug Alcohol Abuse. 2006;32: 577 – 587. [PubMed]
  • Malliarakis KD, Lucey P. Determinados sociais da saúde: foco no uso e abuso de substâncias. Econ. 2007;25: 368 – 370. 75. [PubMed]
  • Maneuf YP, Blake R, Andrews NA e McKnight AT. Redução por gabapentina de K+Lançamento de [3H] -glutamato do núcleo trigeminal caudal do rato tratado com estreptozotocina. Br J Pharmacol. 2004;141: 574 – 579. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Maneuf YP, McKnight AT. Bloqueio por gabapentina da facilitação da liberação de glutamato do núcleo trigeminal de rato após a ativação da proteína quinase C ou adenilil ciclase. Br J Pharmacol. 2001;134: 237 – 240. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Mann K, Kiefer F, Spanagel R, Littleton J. Acamprosate: descobertas recentes e direções de pesquisa futuras. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32: 1105 – 1110. [PubMed]
  • Mardikian PN, Larowe SD, Hedden S, Kalivas PW, Malcolm RJ. Um ensaio aberto de N-acetilcisteína para o tratamento da dependência de cocaína: um estudo piloto. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatria. 2007;31: 389 – 394. [PubMed]
  • Margolin A, Avants SK, DePhilippis D, Kosten TR. Uma investigação preliminar de lamotrigina para abuso de cocaína em pacientes soropositivos para o HIV. Am J Drug Alcohol Abuse. 1998;24: 85 – 101. [PubMed]
  • Mariani JJ, Rosenthal RN, Tross S, Singh P, Anand OP. Um ensaio randomizado, aberto, controlado de gabapentina e fenobarbital no tratamento da abstinência de álcool. Sou J Addict. 2006;15: 76 – 84. [PubMed]
  • Martinez-Raga J, C Knecht, Cepeda S. Modafinil: um medicamento útil para a dependência de cocaína? Revisão das evidências de estudos neurofarmacológicos, experimentais e clínicos. Curr Drug Abuse Rev. 2008;1: 213 – 221. [PubMed]
  • Martinez-Raga J, Sabater A, P. Perez-Galvez, Castellano M, Cervera G. gabapentina Add-on no tratamento da retirada de opiáceos. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatria. 2004;28: 599 – 601. [PubMed]
  • Mason BJ, Goodman AM, Chabac S, Lehert P. Efeito do acamprosato oral na abstinência em pacientes com dependência de álcool em um estudo duplo-cego, controlado por placebo: o papel da motivação do paciente. J Psychiatr Res. 2006;40: 383 – 393. [PubMed]
  • Mason BJ, Heyser CJ. Acamprosato: um neuromodulador prototípico no tratamento da dependência de álcool. Alvos de drogas do CNS Neurol Disord. 2010a;9: 23 – 32. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Mason BJ, Heyser CJ. A neurobiologia, eficácia clínica e segurança do acamprosato no tratamento da dependência de álcool. Expert Opin Drug Saf. 2010b;9: 177 – 188. [PubMed]
  • Mason BJ, Lehert P. Os efeitos dos sintomas psiquiátricos subsindrômicos atuais ou psicopatologia do passado sobre os resultados do tratamento de dependência de álcool e a eficácia do acamprosato. Sou J Addict. 2010;19: 147 – 154. [PubMed]
  • Mason BJ, JM Light, Williams LD, Drobes DJ. Estudo de laboratório humano com prova de conceito para prolongada abstinência na dependência do álcool: efeitos da gabapentina. Viciado Biol. 2009;14: 73 – 83. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • McBean GJ. Captação de cistina cerebral: um conto de dois transportadores. Trends Pharmacol Sci. 2002;23: 299 – 302. [PubMed]
  • Mcgeehan AJ, Olive MF. O acamprosato do composto anti-recidiva inibe o desenvolvimento de uma preferência de lugar condicionado ao etanol e cocaína, mas não a morfina. Br J Pharmacol. 2003;138: 9 – 12. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Mcgeehan AJ, Olive MF. Atenuação da reintegração da cocaína induzida pela cocaína condicionou a preferência por acamprosato. Behav Pharmacol. 2006;17: 363 – 367. [PubMed]
  • Melendez RI, Vuthiganon J, Kalivas PW. Regulação do glutamato extracelular no córtex pré-frontal: foco no trocador de glutamato cistina e receptores de glutamato metabotrópico do grupo I. J Pharmacol Ther Exp. 2005;314: 139 – 147. [PubMed]
  • Michopoulos I, Douzenis A, Christodoulou C, Lykouras L. Uso de topiramato na dependência de alprazolam. Mundo J Biol Psiquiatria. 2006;7: 265 – 267. [PubMed]
  • Minozzi S, L Amato, Davoli M, M Farrell, Lima Reisser AA, PP Pani, et al. Anticonvulsivantes para dependência de cocaína. Base de dados Cochrane Syst Rev. 2008 CD006754. [PubMed]
  • Miranda R, Jr., MacKillop J, Monti PM, DJ Rohsenow, Tidey J, Gwaltney C, e outros. Efeitos do topiramato no desejo de beber e os efeitos subjetivos do álcool: um estudo preliminar de laboratório. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32: 489 – 497. [PubMed]
  • Montoya ID, Vocci F. Novos medicamentos para tratar distúrbios viciantes. Curr Psiquiatria Rep. 2008;10: 392 – 398. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. A troca cistina / glutamato regula a inibição pré-sináptica do receptor metabotrópico do glutamato da transmissão excitatória e a vulnerabilidade à procura de cocaína. J Neurosci. 2005;25: 6389 – 6393. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Morley KC, Teesson M, Reid SC, Sannibale C, Thomson C, Phung N, et al. Naltrexona versus acamprosato no tratamento da dependência de álcool: Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Vício. 2006;101: 1451 – 1462. [PubMed]
  • Moussawi K, Kalivas PW. Receptores de glutamato metabotrópico do grupo II (mGlu2 / 3) na dependência de drogas. Eur J Pharmacol. 2010;639: 115 – 122. [PubMed]
  • Moussawi K, Pacchioni A, M Moran, Olive MF, Gass JT, Lavin A, et al. A N-acetilcisteína reverte a metaplasticidade induzida pela cocaína. Nat Neurosci. 2009;12: 182 – 189. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Myers KM, Carlezon WA, Jr., Davis M. Receptores de glutamato em terapias de extinção e de extinção para doenças psiquiátricas. Neuropsychopharmacology. 2011;36: 274 – 293. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Myers KM, Davis M. Mecanismos de extinção do medo. Psiquiatria Mol. 2007;12: 120 – 150. [PubMed]
  • Myrick H, Anton R, Voronin K, W Wang, Henderson S. Uma avaliação duplo-cego da gabapentina sobre os efeitos do álcool e beber em um paradigma de laboratório clínico. Alcohol Clin Exp Res. 2007;31: 221 – 227. [PubMed]
  • Myrick H, Henderson S, Brady KT, Malcolm R. Gabapentin no tratamento da dependência de cocaína: uma série de casos. J Clin Psychiatry. 2001;62: 19 – 23. [PubMed]
  • Myrick H, Malcolm R, Brady KT. Gabapentina tratamento de abstinência de álcool. Am J Psychiatry. 1998;155: 1632. [PubMed]
  • Myrick H, Malcolm R, Randall PK, Boyle E, Anton RF, Becker HC, et al. Um estudo duplo-cego de gabapentina versus lorazepam no tratamento da abstinência de álcool. Alcohol Clin Exp Res. 2009;33: 1582 – 1588. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Naassila M, Hammoumi S, Legrand E., Durbin P, Daoust M. Mecanismo de ação de um acamprosato. Parte I. Caracterização do sítio de ligação do acamprosato sensível à espermidina no cérebro de ratos. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22: 802 – 809. [PubMed]
  • Nic Dhonnchadha BA, Szalay JJ, Achat Mendes C, DM Platt, Otto MW, Spealman RD, et al. A D-cicloserina impede a reaquisição da auto-administração de cocaína, aumentando o aprendizado da extinção. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 357 – 367. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Niehaus JL, Cruz-Bermudez ND, Kauer JA. Plasticidade da dependência: um curto-circuito dopaminérgico mesolímbico? Sou J Addict. 2009;18: 259 – 271. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • O'Brien CP. Tratamentos de dependência baseados em evidências. Philos Trans R Sociedade Lond B Biol Sci. 2008;363: 3277 – 3286. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Olive MF. Ligantes de receptores de glutamato metabotrópicos como potenciais terapêuticos para a dependência de drogas. Curr Drug Abuse Rev. 2009;2: 83 – 98. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Olive MF. Efeitos cognitivos de ligantes do receptor de glutamato metabotrópico do Grupo I no contexto da dependência de drogas. Eur J Pharmacol. 2010;639: 47 – 58. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Pavlovic Z. A lamotrigina reduz o desejo e os sintomas depressivos na dependência de cocaína. J Neuropsiquiatria Clin Neurosci. 2011;23E32 [PubMed]
  • Perez de la Mora M, Aguilar-Garcia A, Ramon-Frias T, R Ramirez-Ramirez, Mendez-Franco J, Rambert F, e outros. Efeitos da vigilância promovendo a droga modafinil na síntese de GABA e glutamato em fatias de hipotálamo de rato. Neurose Lett. 1999;259: 181 – 185. [PubMed]
  • Popp RL, Lovinger DM. Interação de acamprosato com etanol e espermina em receptores NMDA em neurônios primários em cultura. Eur J Pharmacol. 2000;394: 221 – 231. [PubMed]
  • Preço KL, McRae-Clark AL, Saladino ME, MM Maria, DeSantis SM, Back SE, et al. Reatividade à D-cicloserina e à cocaína: achados preliminares. Am J Drug Alcohol Abuse. 2009;35: 434 – 438. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Putzke J, Spanagel R, Tolle TR, Zieglgansberger W. O novo acamprosato de fmaco anti-desejo altera a express de ARNm de variante de splice do receptor NMDA1 no cebro de rato. J Neural Transm. 1996;103: XLV – XLVI
  • Raby WN. Terapia com gabapentina para cravings de cocaína. Am J Psychiatry. 2000;157: 2058 – 2059. [PubMed]
  • Raby WN, Coomaraswamy S. A gabapentina reduz o consumo de cocaína entre os dependentes de uma amostra clínica comunitária. J Clin Psychiatry. 2004;65: 84 – 86. [PubMed]
  • Raj YP. Jogos de azar em acamprosato: um relato de caso. J Clin Psychiatry. 2010;71: 1245 – 1246. [PubMed]
  • Rammes G, B Mahal, Putzke J, Parsons C, Spielmann P, Pestel E, et al. O acamprosato do composto anti-alergia atua como um antagonista fraco do receptor NMDA, mas modula a expressão da subunidade do receptor NMDA, semelhante à memantina e MK-801. Neurofarmacologia. 2001;40: 749 – 760. [PubMed]
  • Rehm J, Mathers C, Popova S, Thavorncharoensap M, Teerawattananon Y, Patra J. carga global de doença e lesão e custo econômico atribuível ao uso de álcool e transtornos por uso de álcool. Lancet. 2009;373: 2223 – 2233. [PubMed]
  • Reid MS, Palamar J, Raghavan S, Flammino F. Efeitos do topiramato no desejo de cigarro induzido por sugestão e a resposta a um cigarro fumado em fumantes brevemente abstinentes. Psicofarmacologia. 2007;192: 147 – 158. [PubMed]
  • Reilly MT, Lobo IA, McCracken LM, Borghese CM, Gong D, Horishita T, e outros. Efeitos do acamprosato em receptores neuronais e canais iônicos expressos em oócitos de Xenopus. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32: 188 – 196. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Reis AD, Castro LA, Faria R. Laranjeira R. O desejo de diminuir com o topiramato em tratamento ambulatorial para a dependência de cocaína: um estudo aberto. Rev Bras Psiquiatr. 2008;30: 132 – 135. [PubMed]
  • Reissner KJ, Kalivas PW. Usando homeostase do glutamato como um alvo para o tratamento de distúrbios aditivos. Behav Pharmacol. 2010;21: 514 – 522. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Richardson K, Baillie A, Reid S, Morley K, Teesson M, Sannibale C, e outros. O acamprosato ou a naltrexona têm efeito no consumo diário, reduzindo o desejo por álcool? Vício. 2008;103: 953 – 959. [PubMed]
  • Rogawski MA, Loscher W. A neurobiologia de drogas antiepilépticas. Nat Rev Neurosci. 2004;5: 553 – 564. [PubMed]
  • Rosner S, Hackl-Herrwerth, Leucht S, Lehert P, Vecchi S., Soyka M. Acamprosate para dependência de álcool. Base de dados Cochrane Syst Rev. 2010 CD004332. [PubMed]
  • Ross S, Peselow E. Farmacoterapia de transtornos aditivos. Clin Neuropharmacol. 2009;32: 277 – 289. [PubMed]
  • Rubio G, Lopez-Munoz F, Alamo C. Efeitos da lamotrigina em pacientes com transtorno bipolar e dependência de álcool. Distúrbio Bipolar. 2006;8: 289 – 293. [PubMed]
  • Rubio G, Martinez-Gras I, Manzanares J. Modulação da impulsividade pelo topiramato: implicações para o tratamento da dependência do álcool. J Clin Psychopharmacol. 2009;29: 584 – 589. [PubMed]
  • Rubio G, Ponce G, Jiménez-Arriero MA, Palomo T, Manzanares J, Ferre F. Efeitos do topiramato no tratamento da dependência de álcool. Farmacopsiquiatria. 2004;37: 37 – 40. [PubMed]
  • Rustembegovic A, Sofia E, Tahirovic I, Kundurovic Z. Um estudo da gabapentina no tratamento de convulsões tônico-clônicas da síndrome de abstinência alcoólica. Med Arh. 2004;58: 5 – 6. [PubMed]
  • Santa Ana EJ, Rounsaville BJ, Frankforter TL, Nich C, Babuscio T, Poling J, et al. D-Cicloserina atenua a reatividade ao tabagismo em fumantes dependentes de nicotina: uma investigação piloto. Álcool de Drogas Depende. 2009;104: 220 – 227. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Sari Y, Smith KD, PK Ali, Rebec GV. A regulação positiva de Glt1 atenua a reintegração induzida por sugestão do comportamento de busca por cocaína. J Neurosci. 2009;29: 9239 – 9243. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Schnoll RA, Wileyto EP, Pinto A, Leone F, Gariti P, Siegel S, et al. Um ensaio controlado por placebo de modafinil para dependência de nicotina. Álcool de Drogas Depende. 2008;98: 86 – 93. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Shearer J, Darke S, Rodgers C, Slade T, Van Beek I, Lewis J, e outros. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de modafinil (200 mg / dia) para dependência de metanfetaminas. Vício. 2009;104: 224 – 233. [PubMed]
  • Sheinin A, Shavit S, Benveniste M. Especificidade da subunidade e mecanismo de ação do agonista parcial de NMDA D-cicloserina. Neurofarmacologia. 2001;41: 151 – 158. [PubMed]
  • Shen YC. Tratamento da dependência de inalantes com lamotrigina. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatria. 2006;31: 769 – 771. [PubMed]
  • Shimoyama M, Shimoyama N, Hori Y. A gabapentina afeta a neurotransmissão excitatória glutamatérgica no corno dorsal do rato. Dor. 2000;85: 405 – 414. [PubMed]
  • Sitges M, Chiu LM, Guarneros A, Nekrassov V. Efeitos de carbamazepine, fenytoin, lamotrigine, oxcarbazepine, topiramato e vinpocetine em Na+ versão mediada por canal de [3H] glutamato nas terminações nervosas do hipocampo. Neurofarmacologia. 2007;52: 598 – 605. [PubMed]
  • Snyder JL, Bowers TG. A eficácia do acamprosato e naltrexona no tratamento da dependência de álcool: uma análise de benefícios relativos de ensaios clínicos randomizados. Am J Drug Alcohol Abuse. 2008;34: 449 – 461. [PubMed]
  • Spanagel R. Alcoholism: uma abordagem sistêmica da fisiologia molecular ao comportamento aditivo. Physiol Rev. 2009;89: 649 – 705. [PubMed]
  • Spanagel R, Pendyala G, Abarca C, T Zghoul, Sanchis-Segura C, Magnone MC, et al. O gene do relógio Per2 influencia o sistema glutamatérgico e modula o consumo de álcool. Nat Med. 2005;11: 35 – 42. [PubMed]
  • Tata AL, Kockler DR. Topiramato para transtorno de compulsão alimentar associado à obesidade. Ann Pharmacother. 2006;40: 1993 – 1997. [PubMed]
  • Teoh H, Fowler LJ, Bowery NG. Efeito da lamotrigina na liberação eletricamente evocada de aminoácidos endógenos a partir de fatias de chifre dorsal da medula espinhal de rato. Neurofarmacologia. 1995;34: 1273 – 1278. [PubMed]
  • Thanos PK, Bermeo C, Wang GJ, ND Volkow. A D-cicloserina acelera a extinção da preferência de lugar condicionado induzida pela cocaína em camundongos C57BL / c. Behav Brain Res. 2009;199: 345 – 349. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Thavorncharoensap M, Teerawattananon Y, Yothasamut J, Lertpitakpong C, Chaikledkaew U. O impacto econômico do consumo de álcool: uma revisão sistemática. Política de Prevenção de Abuso Subst Subst. 2009;4: 20. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Torregrossa MM, Sanchez H, Taylor JR. A D-cicloserina reduz a especificidade de contexto da extinção pavloviana de sinais de cocaína através de ações no nucleus accumbens. J Neurosci. 2010;30: 10526 – 10533. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Tzschentke TM, Schmidt WJ. Mecanismos glutamatérgicos na dependência. Psiquiatria Mol. 2003;8: 373 – 382. [PubMed]
  • Umhau JC, Momenan R, Schwandt ML, Singley E., Lifshitz M, Doty L, et al. Efeito do acamprosato em medidas de espectroscopia de ressonância magnética do glutamato central em indivíduos dependentes de álcool desintoxicado: um estudo randomizado controlado de medicina experimental. Arch Gen Psychiatry. 2010;67: 1069 – 1077. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Uys JD, LaLumiere RT. Glutamato: a nova fronteira da farmacoterapia para a dependência de cocaína. Alvos de drogas do CNS Neurol Disord. 2008;7: 482 – 491. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, F Telang, et al. Efeitos do modafinil nos transportadores de dopamina e dopamina no cérebro humano masculino: implicações clínicas. JAMA. 2009;301: 1148 – 1154. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Voris J, SM Smith, Rao SM, Thorne DL, Flores QJ. Gabapentina para o tratamento da abstinência de etanol. Subst Abus. 2003;24: 129 – 132. [PubMed]
  • Vosburg SK, Hart CL, Haney M., Foltin RW. Uma avaliação dos efeitos reforçadores da memantina em humanos dependentes de cocaína. Álcool de Drogas Depende. 2005;79: 257 – 260. [PubMed]
  • PC Waldmeier, PA Baumann, Wicki P, Feldtrauer JJ, Stierlin C, Schmutz M. Potência semelhante de carbamazepina, oxcarbazepina e lamotrigina na inibição da liberação de glutamato e outros neurotransmissores. Neurologia. 1995;45: 1907 – 1913. [PubMed]
  • Waldmeier PC, Martin P., Stocklin K, Portet C, Schmutz M. Efeito da carbamazepina, oxcarbazepina e lamotrigina no aumento do glutamato extracelular produzido pela veratridina no córtex e estriado de ratos. Naunyn Schmied Arch Pharmacol. 1996;354: 164 – 172. [PubMed]
  • Wang SJ, Sihra TS, Gean PW. Inibição da liberação de glutamato pela lamotrigina de terminais nervosos cerebrocorticais isolados (sinaptossomas) pela supressão da atividade dos canais de cálcio ativados por voltagem. Neuroreport. 2001;12: 2255 – 2258. [PubMed]
  • Weiss RD, O'Malley SS, Hosking JD, Locastro JS, Swift R. Os pacientes com dependência de álcool respondem ao placebo? Resultados do estudo COMBINE. J Drogas Alcoólicas. 2008;69: 878 – 884. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Branco WD, Crockford D, Patten S, El-Guebaly N. Uma comparação piloto randomizado, aberto de gabapentina e bupropiona SR para cessação do tabagismo. Nicotina Tob Res. 2005;7: 809 – 813. [PubMed]
  • Winther LC, Saleem R, McCance-Katz EF, Rosen MI, Hameedi FA, Pearsall HR, et al. Efeitos da lamotrigina nas respostas comportamentais e cardiovasculares à cocaína em seres humanos. Am J Drug Alcohol Abuse. 2000;26: 47 – 59. [PubMed]
  • Wisor JP, Eriksson KS. Interações adrenérgicas-dopaminérgicas no mecanismo promotor da vigília do modafinil. Neurociência. 2005;132: 1027 – 1034. [PubMed]
  • Xi ZX, Gardner EL. Descoberta de medicação dirigida por hipóteses para o tratamento da dependência psicoestimulante. Curr Drug Abuse Rev. 2008;1: 303 – 327. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Zack M, Poulos CX. Efeitos do modafinil estimulante atípico em um breve episódio de jogo em jogadores patológicos com impulsividade alta vs. baixa J Psychopharmacol. 2009;23: 660 – 671. [PubMed]
  • Zahm DS. Abordagem farmacoterapêutica ao tratamento da dependência: desafios persistentes. Mol Med. 2010;107: 276 – 280. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Zeise ML, Kasparov S, Capogna M e Zieglgänsberger W. Acamprosato (calciumacetylhomotaurinate) diminui os potenciais pós-sinápticos no neocórtex de ratos: possível envolvimento de receptores de aminoácidos excitatórios. Eur J Pharmacol. 1993;231: 47 – 52. [PubMed]
  • Zeise ML, Kasparow S, Capogna M., Zieglgänsberger W. O diacetil-homomurinato de cálcio (CA-AOTA) diminui a ação dos aminoácidos excitatórios no neocórtex de ratos in vitro. Prog Clin Biol Res. 1990;351: 237 – 242. [PubMed]