Memória e vício compartilhavam circuitos neurais e mecanismos moleculares. (2004)

Comentários: Como afirma o estudo, os vícios envolvem alterações no processo normal do cérebro. É por isso que o vício em drogas e comportamento leva às mesmas mudanças importantes no mesmo circuito (feixe medial do prosencéfalo).

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Neuron. 2004 de setembro de 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

fonte

Departamento de Psiquiatria e Programa de Treinamento em Neurociência, Escola de Medicina da Universidade de Wisconsin-Madison, 6001 Research Park Boulevard, Madison, WI 53719, EUA. [email protected]

Sumário

Um importante avanço conceitual na última década foi a compreensão de que o processo de dependência de drogas compartilha notáveis ​​semelhanças com a plasticidade neural associada ao aprendizado e memória de recompensa natural. Mecanismos básicos envolvendo dopamina, glutamato e seus alvos intracelulares e genômicos têm sido o foco de atenção nesta área de pesquisa. Esses dois sistemas de neurotransmissores, amplamente distribuídos em muitas regiões do córtex, sistema límbico e gânglios da base, parecem desempenhar um papel integrativo fundamental na motivação, aprendizagem e memória, modulando assim o comportamento adaptativo. No entanto, muitas drogas de abuso exercem seus efeitos primários precisamente nessas vias e são capazes de induzir alterações celulares duradouras nas redes motivacionais, levando a comportamentos desadaptativos. Teorias e pesquisas atuais sobre este tópico são revisadas a partir de uma perspectiva de sistemas integrativos, com ênfase especial nos aspectos celulares, moleculares e comportamentais da sinalização de dopamina D-1 e glutamato NMDA, aprendizado instrumental e condicionamento de drogas.

Texto principal

Introdução

Em algum ponto de nossa história evolutiva, os humanos começaram a usar drogas psicoativas. O uso da planta de coca remonta a pelo menos 7000 anos, e há evidências arqueológicas de que a noz betal (contendo arecolina, um agonista muscarínico) foi mastigada há 11,000 anos na Tailândia e 13,000 anos atrás em Timor (Sullivan e Hagen, 2002). De fato, existe uma relação evolutiva próxima entre alcalóides vegetais e neurotransmissores cerebrais; os sistemas nervosos de vertebrados e invertebrados contêm transmissores e receptores químicos que apresentam notável semelhança com a estrutura de drogas derivadas de plantas. Canabinóides, nicotina, cocaína e opiáceos atuam em substratos de proteínas cerebrais que se ligam especificamente a esses compostos; o álcool também afeta indiretamente esses substratos. Em humanos, essas e outras drogas de abuso são capazes de induzir sentimentos de emoção positiva ou prazer e aliviar estados emocionais negativos, como ansiedade e depressão (Nesse e Berridge, 1997). No entanto, em indivíduos vulneráveis, o uso repetido de drogas psicoativas acarreta o risco de dependência e vício, caracterizado pela perda de controle sobre o comportamento de busca de drogas e graves consequências adversas Koob et al. 2004 e Volkow e Fowler 2000. O quebra-cabeça do vício chamou a atenção de médicos, psicólogos e farmacologistas por muitas décadas - mas foi apenas nos últimos anos que grandes avanços na neurociência molecular, cognitiva e comportamental forneceram uma estrutura integrativa para abordar esse problema.

Talvez o avanço conceitual mais significativo constitua a compreensão crescente de que o processo de dependência compartilha semelhanças impressionantes com a plasticidade neural associada ao aprendizado e memória de recompensa natural. Especificamente, os mecanismos celulares básicos envolvendo dopamina, glutamato e seus alvos intracelulares e genômicos têm sido o foco de pesquisas intensas nas áreas de aprendizado relacionado à recompensa e dependência. Esses dois sistemas de neurotransmissores, amplamente distribuídos em muitas regiões do córtex, sistema límbico e gânglios da base, parecem desempenhar um papel integrativo fundamental na motivação, aprendizagem e memória. Atualmente, acredita-se que a sinalização molecular coordenada dos sistemas dopaminérgico e glutamatérgico, particularmente através da dopamina D-1 e do glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) e receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiônico (AMPA), é um evento crítico na indução de cascatas transcricionais e translacionais intracelulares, levando a mudanças adaptativas em expressão gênica e plasticidade sináptica, a reconfiguração de redes neurais e, finalmente, comportamento. Normalmente, o cérebro usa esses mecanismos para otimizar as respostas em organismos que, em última análise, aumentam a sobrevivência; é claramente altamente adaptável aprender onde ou sob quais circunstâncias o alimento é encontrado ou o perigo encontrado e para alterar as ações comportamentais de acordo. Muitas drogas de abuso exercem seus efeitos primários precisamente nessas vias e aparentemente são capazes de induzir alterações de muito longo prazo, talvez até permanentes, nas redes motivacionais, levando assim a comportamentos não adaptativos Berke e Hyman 2000, Hyman e Malenka 2001, Kelley e Berridge 2002 e Koob e Le Moal 1997.

Nesta revisão, pretendo focar principalmente nas redes neuronais dopaminérgicas e glutamatérgicas e suas interações. Considero primeiro o problema da motivação biológica e seus fundamentos neurais em um contexto evolucionário, enfatizando o desenvolvimento filogenético inicial de sistemas moleculares adequados à plasticidade. A pesquisa atual sobre os sistemas codificados por dopamina e glutamato em relação à plasticidade sináptica e aprendizagem motora adaptativa é então revista. Por fim, tento vincular essas descobertas a trabalhos relacionados com drogas de abuso, traçando paralelos no que diz respeito aos mecanismos compartilhados entre memória e vício. Além de iluminar os mecanismos básicos, o trabalho sobre a plasticidade nos sistemas de motivação do apetite tem implicações importantes para a saúde humana. O uso desadaptativo de drogas (dependência) e de nossa recompensa natural mais vital, a comida (obesidade), embora não estejam obviamente ligados em termos de etiologia, constituem, no entanto, juntos os problemas de saúde pública mais significativos que as sociedades humanas desenvolvidas enfrentam no século XXI.

Uma estrutura evolutiva para plasticidade em sistemas motivacionais

Para compreender a relação entre memória e dependência, é útil primeiro considerar o uso de drogas e os sistemas sobre os quais atuam a partir de uma perspectiva evolucionária ampla. Como observado acima, em algum momento do desenvolvimento evolutivo de Homo sapiens, indivíduos e culturas passaram a incorporar o uso de drogas e álcool na vida diária. Esses comportamentos provavelmente evoluíram da exposição acidental a compostos em plantas selvagens durante o forrageamento. Por exemplo, evidências arqueológicas sugerem que os aborígines em toda a Austrália usaram plantas contendo nicotina indígenas por dezenas de milhares de anos antes da chegada dos colonos (Sullivan e Hagen, 2002)e está bem estabelecido que os povos nativos da região andina da América do Sul exploravam a planta da coca muito antes de seu cultivo, há mais de 7000 anos (Schultes, 1987). Vertebrados frutivore consomem baixos níveis de álcool há milhões de anos, em frutas maduras comidas por pássaros e mamíferos, e a fermentação do álcool é cultivada por sociedades humanas há mais de 6000 anos (Duley, 2002). Claramente, sejam encontradas por coleta ou cultivadas propositalmente, as drogas psicoativas são, por definição, reforçadoras, pois os comportamentos serão repetidos a fim de obter essas substâncias. As drogas que servem como reforçadores não são um fenômeno exclusivamente humano. Muitas espécies, como ratos, camundongos e primatas não humanos, se autoadministram diretamente a maioria das drogas usadas ou abusadas por humanos - como álcool, heroína e outros opiáceos, canabinóides, nicotina, cocaína, anfetamina e cafeína. Os animais irão realizar uma resposta operante - por exemplo, pressionando uma alavanca - a fim de obter uma infusão intravenosa desses compostos e, em alguns casos (como a cocaína), auto-administrarão a droga até a morte, ignorando outras recompensas essenciais como comida e água Aigner e Balster 1978 e Bozarth e Wise 1985. É notável que filhotes de ratos com 5 dias de idade aprendam a preferir odores que foram associados à morfina (Kehoe e Blass, 1986); até mesmo lagostins mostram condicionamento positivo de local para psicoestimulantes (Panksepp e Huber, 2004). Observe que em todos esses exemplos, aprendizagem ocorreu - o organismo mostra uma adaptação no comportamento que presumivelmente reflete algum nível de valor de recompensa da droga, ou mais precisamente, o valor do estado que ela induz. Essas descobertas comportamentais sugerem não apenas que existem substratos químicos e moleculares comuns que recompensam o acesso das drogas pelos filos, mas também que uma característica crítica da interação droga-organismo é a plasticidade. Porque isto é assim?

Antes de pensar sobre como eventos gratificantes ou drogas alteram a plasticidade no cérebro, é útil começar com duas premissas importantes. Em primeiro lugar, sistemas motivacionais específicos e filogeneticamente antigos existem no cérebro e evoluíram ao longo de milhões de anos de evolução para garantir adaptação e sobrevivência. As raízes primordiais da motivação podem ser observadas até mesmo nas bactérias, a primeira forma de vida na Terra. Por exemplo, E. coli bactérias têm maquinário genético complexo que as estimula em direção a nutrientes como açúcar e longe de irritantes e toxinas Adler 1966 See More e Qi e Adler 1989. Em segundo lugar, esses sistemas são engajados pela percepção de estímulos ambientais, isto é, informações, e quando assim engajados geram estados afetivos específicos (emoções positivas ou negativas) que são impulsionadores temporários e poderosos e / ou sustentadores do comportamento. Emoções positivas geralmente servem para colocar o organismo em contato com recursos potencialmente benéficos - comida, água, território, acasalamento ou outras oportunidades sociais. As emoções negativas servem para proteger o organismo do perigo - principalmente para garantir respostas de luta ou fuga ou outras estratégias defensivas apropriadas, como comportamento submisso ou retraimento, proteção do território ou parentesco e prevenção da dor. Os sistemas cerebrais monitoram o mundo externo e interno (corporal) em busca de sinais e controlam a vazante e o fluxo dessas emoções. Além disso, a assinatura química e molecular para a geração de estados motivacionais e iniciação de plasticidade (por exemplo, monoaminas, receptores acoplados à proteína G, proteínas quinases, CREB) é em sua maior parte altamente conservada ao longo da evolução (Kelley, 2004a).

Sistemas motivacionais para fins especiais

Com relação à primeira premissa, o cérebro dos vertebrados contém múltiplos sistemas seletivos que são adaptados para propósitos específicos, como acasalamento, comunicação social e ingestão. Existem sistemas correspondentes no cérebro de invertebrados. Uma estrutura neuroanatômica para a organização de sistemas motivacionais foi recentemente desenvolvida extensivamente, com foco no que é denominado "colunas de controle comportamental" (Swanson, 2000) See More. Swanson propõe que conjuntos de núcleos muito bem definidos e altamente interconectados no hipotálamo e suas extensões de tronco cerebral são dedicados à elaboração e controle de comportamentos específicos necessários para a sobrevivência: comportamento locomotor espontâneo e exploração, e comportamentos ingestivo, defensivo e reprodutivo. Animais com transecções crônicas nas quais o hipotálamo é poupado podem mais ou menos comer, beber, se reproduzir e mostrar comportamentos defensivos - ao passo que, se o cérebro é seccionado abaixo do hipotálamo, o animal exibe apenas fragmentos desses comportamentos, habilitados por geradores de padrões motores no tronco cerebral. Muitos sistemas complexos neuroquimicamente, anatomicamente e hormonalmente codificados existem para otimizar a sobrevivência do indivíduo e da espécie, variando de opióides sinalizando chamadas de socorro em filhotes de ratos separados de sua mãe para esteróides sexuais direcionando a diferenciação sexual e comportamento reprodutivo. Assim, fome, sede, sexo, agressão e a necessidade de ar, água e abrigo ou território são estados motivacionais específicos que existem para incitar o organismo a buscar os estímulos que abordarão sua sobrevivência básica.

Os sistemas motivacionais são ativados por estímulos salientes, resultando em estados afetivos

No entanto, esses estados não são ativados o tempo todo (com exceção da respiração); apenas em resposta a condições, situações ou necessidades particulares os circuitos motivacionais serão utilizados, levando à segunda premissa - que essas vias são ativadas por estímulos ambientais (internos ou externos) específicos ou condições sensoriais e são amplificadas e energizadas por afetar or emoção. Tem sido postulado que a motivação é o “potencial”Para o comportamento que é embutido em um sistema de controle comportamental (Buck, 1999). Emoções ou estados afetivos são os Leia desses sistemas de uso especial quando ativados, isto é, o manifestação do potencial. Por exemplo, todos os organismos têm mecanismos internos instintivos para comportamento defensivo em face de ameaça ou perigo; quando a ameaça está presente, os sistemas são ativados e segue-se o comportamento defensivo espécie-espécie. Assim, existem sistemas neurais e químicos para ingestão, agressão e autodefesa, mas normalmente só se manifestam, ou são “removidos” (a raiz latina da palavra emoção), sob condições apropriadas. Essa premissa é importante para entender o vício, porque as drogas de abuso exercem efeitos de curta duração sobre as emoções (por exemplo, heroína ou cocaína induzindo euforia, álcool ou benzodiazepínicos aliviando a ansiedade, nicotina melhorando a atenção), mas, além disso, parecem ter profundos efeitos neuroadaptativos de longo prazo sobre o estado de repouso dos sistemas motivacionais centrais e sua sensibilidade à perturbação. Uma visão esquemática dessas idéias, também discutida por Nesse e Berridge (1997) é mostrado em Figura 1.

Circuito do cérebro envolvido na memória e no vício

O relato anterior sugere que existem redes cerebrais específicas que atendem à motivação e às emoções e que tanto a função quanto a adaptação (plasticidade) dentro dessas redes são ativadas por sinalização molecular extracelular e intracelular. Nas últimas décadas, o conhecimento sobre essas redes avançou rapidamente em termos de compreensão detalhada de sua organização funcional, conectividade, integração neuroquímica e neuro-humoral, biologia molecular e papel na cognição e no comportamento. O objetivo desta seção é fornecer uma visão geral muito condensada dos elementos-chave e da organização básica dessas redes, com foco particular nas regiões e vias do cérebro que estão comumente implicadas na aprendizagem do apetite e na dependência de drogas. Existem várias revisões excelentes mais aprofundadas da anatomia relacionada ao comportamento motivado, às quais o leitor é encaminhado para informações mais detalhadas, bem como implicações teóricas da neuroarquitetura cerebral Risold et ai. 1997 e Swanson 2000. O tema subjacente é que, por meio da evolução, o aumento progressivo da complexidade anatômica e molecular dos circuitos corticotalamostriatal permitiu um maior controle e interações mais complexas com circuitos hipotálamo-tronco encefálico hard-wired (as "colunas de controle comportamental", ou sistemas de propósito especial). Por causa da rica plasticidade do córtex e áreas associadas, como estriado, os mamíferos são capazes de comportamento motivado extraordinariamente flexível e, como um efeito colateral evolutivo, por assim dizer, são ajustados para serem altamente sensíveis às drogas que ativam esses sistemas. Figura 2 fornece um diagrama desses sistemas neurais relevantes.

Comunicação recíproca entre sistemas de propósito especial subcorticais e o neocórtex expandido

Central para este modelo básico de comportamento motivado é a apreciação das principais entradas para esses sistemas hipotalâmicos, as características de sua organização em relação a outras regiões importantes do cérebro e seus alvos (ver Figura 2) Conforme elaborado acima, os sistemas motivacionais-emocionais são acionados por sinais específicos - déficits de energia, desequilíbrio osmótico, pistas olfativas, estímulos ameaçadores - que afetam o sistema e iniciam (e também encerram) a atividade em vias cerebrais específicas, efetuando assim as respostas . Em mamíferos superiores, os sinais neurais e químicos dos sistemas sensoriais alcançam a coluna de controle comportamental de várias maneiras, por meio de rotas anatômicas e neuroendócrinas. No entanto, uma segunda entrada criticamente importante para a coluna de controle comportamental é proveniente do córtex cerebral, incluindo aferentes massivos diretos e indiretos de áreas como hipocampo, amígdala, córtex pré-frontal, estriado e pálido. Por meio dessas entradas, o núcleo motivacional tem acesso às habilidades computacionais, cognitivas e associativas altamente complexas do córtex cerebral. Por exemplo, o hipocampo é uma estrutura cerebral que desempenha um papel fundamental nas redes de memória associativa, na codificação e consolidação de novas informações ambientais e na aprendizagem de informações relacionais entre estímulos ambientais (Morris e outros, 2003). As entradas do hipocampo do subículo inervam o aspecto caudal da coluna envolvida no forrageamento e fornecem informações espaciais importantes para controlar as estratégias de navegação; as células locais são encontradas em regiões dos corpos mamilares, bem como no hipocampo, tálamo anterior e corpo estriado Blair et al. 1998 e Ragozzino et ai. 2001. O papel da amígdala na avaliação de recompensa e aprendizagem Cardeal et ai. 2002 e Schoenbaum et al. 2000, particularmente em seus aspectos lateral e basolateral (que estão intimamente conectados com o córtex de associação frontotemporal) pode influenciar o hipotálamo lateral, uma recompensa chave e nodo integrativo de excitação dentro do hipotálamo. Na verdade, estudos recentes apoiaram essa noção; a desconexão da via hipotalâmica amídalo-lateral não abole a ingestão de alimentos por si só, mas altera a avaliação sutil do valor comparativo do alimento com base no aprendizado ou em pistas sensoriais (Petrovich e outros, 2002). Em alguns de nossos trabalhos recentes, a inativação da amígdala impede a expressão do comportamento ingestivo mediado pelo circuito estriado-hipotalâmico (Will e outros, 2004). O córtex pré-frontal também é uma parte crítica da rede motivacional, mediando funções executivas, memória de trabalho e orientação de resposta; além de conexões recíprocas massivas com muitas outras regiões corticais, também se projeta amplamente para o hipotálamo (Floyd e outros, 2001). Além de influenciar as vias hipotálamo-tronco cerebral, todas essas regiões corticais - hipocampo, amígdala e córtex pré-frontal - se projetam extensivamente para o estriado, usando glutamato como neurotransmissor primário (consulte Figura 2) O tálamo também envia projeções densas codificadas por glutamato para todo o neocórtex e estriado. Todas essas regiões possuem altos níveis dos principais subtipos de receptores de glutamato - NMDA, AMPA / cainato e receptores metabotrópicos. Uma vez que a modificação sináptica codificada por glutamato dependente da atividade é o principal modelo para a plasticidade de longo prazo no sistema nervoso (Malenka e Nicoll, 1999), não é surpreendente que a atividade glutamatérgica nessas redes complexas possa alterar fundamentalmente o comportamento da rede e do organismo, como será elaborado a seguir.

Um componente chave adicional para a plasticidade inerente a esses circuitos é a dopamina (DA). Os neurônios dopaminérgicos estão localizados no mesencéfalo, na área tegmental ventral e na substância negra. Eles enviam seus axônios através do feixe do prosencéfalo medial e inervam amplas regiões dentro dos sistemas elaborados acima - principalmente estriado, córtex pré-frontal, amígdala e hipocampo. A recepção dopaminérgica e a influência intracelular da sinalização DA são mediadas pelos dois subtipos principais de receptores DA acoplados à proteína G, a família D-1 (D-1 e D-5) e a família D-2 (D-2/3 e D-4). Outras aminas, como a serotonina e a norepinefrina, que inervam essas regiões do prosencéfalo, também têm um papel importante na plasticidade sináptica; entretanto, uma vez que o desenvolvimento das principais teorias de dependência e motivação foram baseadas no papel da dopamina, a presente discussão será limitada à interação desse sistema com o glutamato. Uma característica estrutural crítica adicional pertinente ao presente argumento é a co-localização dos terminais dopaminérgicos e glutamatérgicos em estreita proximidade nas mesmas espinhas dendríticas Sesack e Pickel 1990, Smith e Bolam 1990 e Totterdell e Smith 1989. Um exemplo desse arranjo em um neurônio espinhoso de meio estriado é mostrado em Figura 3.

O potencial de plasticidade celular nas regiões cortical e estriatal é bastante expandido em comparação com o tronco cerebral e os sistemas hipotalâmicos. Na verdade, os padrões de expressão gênica podem revelar essa expansão no desenvolvimento evolutivo. Genes relacionados à plasticidade, como aqueles que codificam proteínas quinases, CREB, genes imediatamente iniciais e proteínas de densidade pós-sináptica, são enriquecidos em circuitos corticoestriatais. Um exemplo de nosso material, mostrado em Figura 4, mostra que o córtex e o estriado, em comparação com as estruturas diencefálicas, são ricos no produto proteico do gene zif268 (também conhecido como NGFI-A), um fator de transcrição que pode estar envolvido na plasticidade mediada por glutamato e dopamina Keefe e Gerfen 1996 e Wang e McGinty 1996. Assim, a região do cérebro mais recentemente desenvolvida e expandida filogeneticamente (neocórtex) é intrinsecamente ligada para se comunicar e influenciar as colunas de controle comportamentais ancestrais e é capaz de plasticidade celular complexa com base na experiência.

Como a origem do termo sugere, a motivação deve resultar em ações comportamentais. As ações ocorrem quando as saídas motoras desses sistemas são sinalizadas - seja via saída autonômica (frequência cardíaca, pressão arterial), saída visceroendócrina (cortisol, adrenalina, liberação de hormônios sexuais) ou saída somatomotora (por exemplo, locomoção, comportamento instrumental, facial / respostas orais, posturas defensivas ou de acasalamento). Durante a expressão coordenada de comportamentos motivados dependentes do contexto, várias combinações desses sistemas efetores são utilizadas. Na verdade, todas as colunas de controle comportamental projetam-se diretamente para essas rotas motoras efetoras (ver Figura 2) No entanto, nos mamíferos, o controle consciente e voluntário das ações é ainda mais habilitado pela sobreposição dos sistemas corticais nas redes sensório-reflexivas básicas. Além disso, existe uma comunicação recíproca extensa entre os hemisférios cerebrais e as redes efetoras motoras. Um princípio adicional importante para a organização das colunas de controle comportamental é que elas se projetam maciçamente Voltar ao córtex cerebral / sistema de controle voluntário direta ou indiretamente por meio do tálamo dorsal, conforme mostrado em Figura 2 Risold et ai. 1997 e Swanson 2000. Por exemplo, quase todo o hipotálamo se projeta para o tálamo dorsal, que por sua vez se projeta para extensas regiões do neocórtex. Além disso, sistemas codificados por neuropeptídeos recentemente caracterizados revelaram que células contendo hormônio concentrador de orexina / hipocretina e melanina dentro do hipotálamo lateral (que por si só tem acesso íntimo às regiões endócrinas, equilíbrio de energia e autonômicas) se projetam diretamente para regiões difundidas dentro do neocórtex, amígdala, hipocampo e estriado ventral e podem ser muito importantes para a regulação do estado comportamental e excitação Baldo et ai. 2003, España et ai. 2001 e Peyron et ai. 1998. Figura 5 mostra exemplos de regiões do prosencéfalo com inervação hipotálmica de nosso trabalho (Baldo e outros, 2003). Esta projeção hipotalâmica direta para os hemisférios cerebrais é um fato anatômico extremamente importante para compreender as noções elaboradas acima, de que o acesso íntimo de áreas corticais cognitivas e associativas a redes motivacionais básicas permite a geração de emoções ou a manifestação de "potencial motivacional". Assim, no cérebro dos primatas, essa interação recíproca substancial entre colunas de controle comportamental filogeneticamente antigas e o córtex desenvolvido mais recentemente, atendendo a processos de ordem superior, como linguagem e cognição, possibilitou uma via de mão dupla para o controle de estados motivacionais. Não apenas os circuitos que controlam as ações motoras voluntárias, a tomada de decisões e as funções executivas influenciam e modulam os impulsos básicos, mas a atividade dentro das redes motivacionais centrais pode conferir coloração emocional aos processos conscientes e enviesá-los de maneiras não facilmente acessíveis à mente consciente. Essa ideia, instanciada em certas teorias de vício que enfatizam o hábito e os mecanismos automáticos (por exemplo, Everitt et al. 2001 e Tiffany e Conklin 2000), pode ser a chave para a compreensão dos impulsos motivacionais humanos, incluindo aqueles associados ao vício.

Plasticidade iniciada por dopamina e glutamato: da célula ao comportamento

Existem agora muitas evidências de que a integração de sinais codificados por dopamina e glutamato no nível celular e molecular é um evento fundamental subjacente à plasticidade de longo prazo e ao aprendizado relacionado à recompensa em redes corticostriatal. Na verdade, o principal modelo atual sugere que as células sobre as quais os sinais dopaminérgicos e glutamatérgicos colidem (por exemplo, neurônios espinhosos de tamanho médio dentro do corpo estriado ou células piramidais dentro do córtex) atuam como detectores de coincidência em processos de aprendizagem associativa Berke e Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley et ai. 2003, Reynolds e Wickens 2002 e Sutton e Beninger 1999. Assim, o glutamato codifica informações sensoriais, motoras e mnemônicas relativamente específicas nos sistemas cortico-cortical, corticostriatal e talamocortical, enquanto os neurônios da dopamina são pensados ​​para responder em um sentido global a eventos imprevistos, gratificantes ou salientes no ambiente Horvitz 2000 e Schultz 2002. A sinalização coordenada de ambos os sistemas desempenha um papel essencial na formação das configurações sinápticas e na alteração da atividade dos conjuntos neurais.

Provas Celulares

Nos sistemas modelo estudados, principalmente no estriado dorsal e ventral e no córtex pré-frontal, há evidências convergentes de que a entrada de dopamina, particularmente a estimulação dos receptores D-1, altera significativamente a excitabilidade neuronal, as oscilações do potencial da membrana e o viés dos sinais excitatórios de entrada. Neurônios piramidais e espinhosos médios exibem transições de estado não lineares incomuns; normalmente mantido quase silencioso por um potencial de membrana em repouso muito negativo impulsionado principalmente por K⁺ correntes ("estado para baixo"), eles mudam periodicamente de estado para um "estado para cima" mais despolarizado, onde podem gerar potenciais de ação (Wilson e Kawaguchi, 1996). Esses estados para cima, necessários para o disparo das células e a transmissão de sinais coerentes para as regiões de saída motora, dependem da entrada do córtex cerebral e do tálamo. O'Donnell e Grace 1995 e Wilson 1995. Essas transições são provavelmente críticas tanto para a estabilidade do sistema quanto para o controle do fluxo de informações; a entrada excitatória massiva do córtex seria tóxica sem as poderosas correntes de potássio retificadoras internamente; ainda assim, a soma de sinais excitatórios salientes específicos permite a seleção de entradas particulares que são atualmente mais relevantes. Ao interagir diferencialmente com as correntes mediadas por AMPA e NMDA excitatórias, a dopamina modula esse processo de seleção, e seus efeitos pós-sinápticos dependem amplamente do potencial de membrana atual. Por exemplo, a ativação do receptor D-1 parece ter dois efeitos pós-sinápticos principais e também parece ser necessária para a plasticidade celular e, em última instância, para o fortalecimento do conjunto corticostriatal selecionado e promoção de um novo comportamento adaptativo. Como isso ocorre?

Em primeiro lugar, a ativação do receptor D-1 tem importantes interações com ambos K⁺ canais e Ca tipo L²⁺ canais. A ativação D-1 aumenta K⁺ correntes próximas ao potencial de repouso, promovendo a supressão da excitabilidade (Pacheco-Cano et al., 1996). No entanto, próximo a estados mais despolarizados, a estimulação D-1 tem o efeito oposto; isto aumenta excitabilidade pelo aumento do Ca tipo L²⁺ correntes (Hernandez-Lopez et al., 1997). Uma série de estudos em estriado e córtex mostram que a ativação do receptor de dopamina D-1 aumenta as excitações evocadas por NMDA Cepeda et al. 1993, Cepeda et al. 1998, Harvey e Lacey 1997 e Wang e O'Donnell 2001. Em um estudo no córtex pré-frontal (PFC), Seamans e colegas mostraram que os agonistas D-1 aumentam seletivamente os componentes sustentados (mediados por NMDA) da corrente pós-sináptica excitatória; eles propõem que este mecanismo neuromodulador pode ser a chave para manter os padrões de atividade que são essenciais para a memória de trabalho (Seamans e outros, 2001). Há evidências adicionais de que os sinais DA desempenham um papel influente na ativação e manutenção dos estados. Por exemplo, as transições para estados superiores em neurônios pré-frontais são bloqueadas pela aplicação de um antagonista D-1 (Lewis e O'Donnell, 2000); um resultado semelhante foi observado em neurônios do estriado (West e Grace, 2002).

A integração de uma abordagem de sistemas com metodologias eletrofisiológicas, tanto no trabalho em fatias quanto nos modelos in vivo, tem revelado muito sobre a plasticidade da rede em caminhos que auxiliam na motivação e recompensam a aprendizagem. Há evidências consideráveis ​​da última década de que a estimulação de entradas corticais para células estriatais pode induzir LTP ou LTD, dependendo dos parâmetros de estimulação, região estriatal e várias condições sinápticas Pennartz et al. 1993, Centonze et al. 2003, Lovinger et al. 2003, Nicola et ai. 2000 e Reynolds e Wickens 2002. Por exemplo, LTP em fatias do estriado é dependente da coincidência temporal da entrada excitatória com a ativação da dopamina D-1 Kerr e Wickens 2001 e Wickens et al. 1996. A estimulação de aferentes do hipocampo ou amígdala ao estriado ventral induz plasticidade de longo prazo (Mulder e outros, 1997), e há evidências de interações importantes ou passagem entre essas entradas (Mulder e outros, 1998). Floresco e colegas mostraram que os receptores D-1 e NMDA participam neste processo Floresco et ai. 2001a e Floresco et ai. 2001b. O trabalho de Jay e seus colegas enfatiza ainda mais o papel da sinalização dependente de D-1 e NMDA e eventos intracelulares associados na plasticidade dos sistemas; por exemplo, a potenciação de longo prazo em sinapses hipocampais pré-frontais depende da coativação de receptores DA D-1 e NMDA, bem como de cascatas intracelulares envolvendo PKA Gurden et ai. 1999, Gurden et ai. 2000, Jay et ai. 1995 e Jay et ai. 1998. Na verdade, o hipocampo pode ser uma região crucial para determinar a integração sináptica dentro do estriado ventral, uma vez que parece essencial para manter os estados (e, portanto, o pico de disparo) nos neurônios do estriado ventral. Goto e O'Donnell relataram que a atividade sincrônica é observada entre o hipocampo ventral e o estriado ventral (Goto e O'Donnell, 2001) e que a análise da organização temporal da convergência sináptica entre entradas pré-frontais e límbicas (por exemplo, amígdala, hipocampo, tálamo paraventricular) fornece evidências para seleção de entrada e detecção de coincidência (Goto e O'Donnell, 2002). Tomados em conjunto, este conjunto impressionante de dados neurofisiológicos fornece um forte suporte para a noção de que a integração sináptica de sinais mediados por DA e glutamato, em vários nós em redes estriadas corticotalâmicas, participa na formação de padrões de ativação neural que podem refletir o novo aprendizado.

Abordagens Moleculares e Genômicas

Se a coordenação temporal extracelular de DA e sinalização de glutamato permite a reconfiguração de redes neurais, essa sinalização deve ser refletida na atividade de moléculas de transdução de sinal intracelular, como AMP cíclico e proteínas quinases, na regulação de certos genes e na síntese de novas proteínas no sinapse. É claro que essa atividade é bem conhecida por ser a base do aprendizado e da memória e, nos últimos anos, muitos resumos excelentes foram fornecidos (por exemplo, Abel e Lattal 2001, Kandel 2001 e Morris et al. 2003) Aqui, eu gostaria de focar especificamente em exemplos de DA e alterações mediadas por glutamato na transcrição e tradução que podem ter relevância especial para adaptações em redes corticoestriatais. Acredita-se que os espinhos dendríticos das células piramidais no córtex e os neurônios espinhosos do estriado ventral e dorsal sejam o principal local de modificação sináptica (consulte Figura 3) Como observado anteriormente, os axônios dopaminérgicos e glutamatérgicos convergem nas mesmas espinhas dendríticas, em estreita proximidade um com o outro Sesack e Pickel 1990, Smith e Bolam 1990 e Totterdell e Smith 1989. As principais cascatas bioquímicas intracelulares subjacentes às respostas à estimulação que resultam em plasticidade de longo prazo foram bem elaboradas. A atividade na sinapse do glutamato envolve a ativação de receptores AMPA e receptores NMDA dependentes de voltagem, o que resulta em grande influxo de cálcio através dos canais NMDA. A dopamina regula a expressão de cAMP por meio de interações com receptores D-1 e D-2 (acoplado à proteína G). Esses vários segundos mensageiros ativam múltiplas vias de quinase, incluindo PKA, PKC, CaMK e ERK / MAP / RSK quinases, que interagem entre si, controlam o fluxo de cálcio e convergem em elementos transcricionais importantes, como CREB. A fosforilação de CREB resulta na ligação de CREB a numerosos elementos de resposta em muitos genes, resultando, assim, na indução da expressão gênica e na síntese de muitas proteínas sinápticas, algumas das quais são discutidas abaixo. CREB é um candidato interessante para um detector de coincidência envolvido na aprendizagem associativa, uma vez que é regulado por cálcio e PKA, que transduzem os sinais de glutamato e dopamina, respectivamente (Silva e outros, 1998). A proteína intracelular DARPP-32 e um de seus principais alvos, a proteína fosfatase-1 (PP-1), também é um regulador significativo do estado de fosforilação de muitos efetores intracelulares (Greengard e outros, 1998). Um evento inicial na plasticidade sináptica é a indução de uma série de genes precoces imediatos e fatores de transcrição, que são distribuídos de uma maneira generalizada, mas particularmente enriquecidos em estruturas corticoestriatais, como c-fos, c-junho, NGFI-B, homer1A, ânia 3, arco e zif268 (NGFI-A, crox-24) Foi demonstrado que a indução de muitos desses genes é dependente de NMDA e / ou DA D-1. Por exemplo, a fosforilação de CREB e a indução de genes de resposta precoce é bloqueada por NMDA e / ou antagonistas D-1 Das et ai. 1997, Konradi et ai. 1996, Liste et ai. 1997, Steiner e Kitai 2000, Steward e Worley 2001b e Wang et al. 1994. Assim, muitos detalhes das vias bioquímicas dopaminérgicas e reguladas por glutamato foram elucidados (conforme resumido em Figura 3), embora ainda não se saiba como esses mecanismos se traduzem em mudança sináptica estável e alterações de comportamento.

Emocionantes resultados recentes fornecem novas direções para a pesquisa em preencher essas lacunas desafiadoras. Alguns deles se concentram em novas interações entre o glutamato e os receptores D-1. Por exemplo, além dos sinais convergentes dentro do neurônio, parece haver interações físicas diretas entre os receptores D-1 e NMDA. Investigações muito recentes no tecido hipocampal mostram distintas interações proteína-proteína que regulam a função dos receptores NMDA, com regiões específicas na cauda carboxila do receptor D-1 interagindo com as subunidades NR1-1a e NR2A do receptor NMDA Lee et al. 2002 e Pei et ai. 2004. Essa interação permite o aumento da inserção de receptores D-1 na membrana plasmática, fornecendo uma base potencial para o aumento da plasticidade com a liberação de DA. De acordo com essa ideia, é relatado que, em cultura de neurônios do estriado, a ativação do receptor NMDA causa uma redistribuição dos receptores D-1 (mas não D-2) do interior da célula para a membrana plasmática das espinhas dendríticas, também resultando em um aumento funcional na atividade da adenilato ciclase (Scott e outros, 2002). Notavelmente, o inverso pode ser verdadeiro, pelo menos para os receptores AMPA; estimulação de receptores D1 em neurônios de cultura do núcleo accumbens aumenta a expressão do receptor AMPA (gluR1) de superfície (Chao e outros, 2002), um processo dependente de PKA (Mangiavacchi e Wolf, 2004).

Uma visão mais aprofundada sobre as mudanças translacionais induzidas por interações NMDA-D-1 pode ser fornecida pelo trabalho sobre a síntese de proteínas em locais sinápticos dendríticos e organização de proteínas de densidade pós-sináptica. Muito trabalho emocionante foi realizado em mRNAs direcionados dendriticamente, como arco (proteína citoesquelética regulada por atividade) e CaMKII (Steward e Schuman, 2001). Arco é um gene de resposta precoce cujo mRNA é direcionado seletivamente para locais sinápticos recentemente ativados, onde é traduzido e incorporado ao complexo de densidade pós-sináptica (Steward e Worley, 2001a). Esta ativação seletiva e direcionamento são bloqueados pela infusão local de antagonistas de receptores NMDA (Steward e Worley, 2001b). Arc, portanto, parece ser uma das muitas proteínas (por exemplo, PSD-95, Shank, Homer, para citar apenas algumas) que estão fisicamente ligadas ao receptor NMDA e contribuem tanto para a função quanto para a estrutura de sinapses recentemente modificadas por meio do controle da coluna dendrítica formação (Sheng e Lee, 2000).

Comportamento adaptável, aprendizado e recompensa: dos dendritos à tomada de decisão

A próxima questão se concentra em como esses fenômenos celulares e moleculares subjacentes às interações glutamato-dopamina podem resultar nas adaptações nas ações comportamentais que refletem o aprendizado. Embora haja uma grande literatura sobre a base celular de diferentes tipos de aprendizagem e memória, para os propósitos desta discussão, irei me concentrar no aprendizado instrumental direcionado a objetivos. A aprendizagem instrumental, na qual um organismo aprende uma nova resposta motora a fim de obter um resultado positivo (obtenção de comida quando está com fome, evitar o perigo ou a dor), é uma das formas mais elementares de adaptação comportamental Dickinson e Balleine 1994 e Rescorla 1991. Na verdade, mesmo Aplysia pode ser treinado para se envolver em uma resposta instrumental aprendida; notavelmente, a dopamina está envolvida na formação desta resposta (Brembs e outros, 2002). A aprendizagem da resposta é mediada pelo desenvolvimento do conhecimento (ou uma representação cognitiva) de uma contingência entre a ação e o resultado ou objetivo (a “recompensa”). Muitos trabalhos empíricos apóiam a ideia de que os animais desenvolvem conhecimento de contingências e são sensíveis a mudanças em contingências, estados motivacionais, valor atual e passado do reforçador, e assim por diante Colwill e Rescorla 1990 e Dickinson e Balleine 1994. As dicas, estímulos ou contextos pavlovianos que passaram a ser associados à recompensa também têm um forte impacto na aprendizagem instrumental Cardeal et ai. 2002 e Rescorla 1991. Rescorla propõe que os três elementos principais presentes durante a aprendizagem instrumental, a resposta ou ação, o resultado ou recompensa e o estímulo ou contexto que se torna associado à recompensa, todos compartilham associações binárias entre si. As associações binárias podem se tornar elaboradas em representações hierárquicas mais complexas nas quais o estímulo está associado à relação resposta-resultado (ver Figura 6).

Tal aprendizado exigiria um sistema que amplifica seletivamente comportamentos que são inicialmente gerados por processos estocásticos; o valor adaptativo das ações deve ser instanciado por mudanças sinápticas em circuitos relevantes para esses comportamentos ("sistemas de valores" neurais [Friston et al., 1994]) A teoria das redes neurais e a modelagem computacional abordaram esse problema de aprendizado por reforço. Os sistemas de aprendizagem por reforço artificial (RL) ajustam seu comportamento com o objetivo de maximizar a ocorrência de eventos de reforço ao longo do tempo Barto 1995 e Sutton e Barto 1981. Os modelos de RL empregam feedback dependente de resposta que avalia os resultados e permite ao aluno ajustar o desempenho para maximizar a “bondade” do comportamento. Barto observa que tal sistema precisaria avaliar as consequências tardias e imediatas e "lidar com complexos emaranhados de ação e suas consequências que ocorrem ao longo do tempo." Isso é chamado de "problema de atribuição de crédito temporal". No que é denominado arquitetura "ator-crítico" dentro da rede neural, o "crítico" (que tem acesso ao contexto e estado motivacional) fornece ao "ator" feedback sobre a produção comportamental e atribui pesos aos do ator ações imediatamente anteriores. Intimamente relacionado a esta noção estão os modelos matemáticos que empregam o algoritmo de diferença temporal de aprendizagem por reforço. (Sutton e Barto, 1998). Neste modelo, que é proposto para dar conta do comportamento dos neurônios dopaminérgicos durante o aprendizado animal Schultz 2002 e Schultz et al. 1997, o aprendizado depende do grau de imprevisibilidade dos reforçadores primários. As redes codificam um “erro de predição” em tempo real, que se baseia na diferença entre a ocorrência real de um reforçador e sua predição; não ocorre mais aprendizagem quando o evento é totalmente previsto e o termo de erro é zero. O modelo é aplicado à aprendizagem pavloviana e instrumental ou comportamental (Schultz e Dickinson, 2000). No último caso, as ações comportamentais são avaliadas em relação a eventos imprevistos (por exemplo, uma pressão de alavanca aleatória e um pellet de comida inesperado), e o erro de previsão é calculado, o que então modifica as previsões e desempenho subsequentes. Uma rede adequada para aprendizagem por reforço também precisaria ser capaz de modificar as sinapses de maneiras duradouras, utilizando um mecanismo de aprendizagem Hebbian, no qual a atividade pré e pós-sináptica se combinam para influenciar mudanças de longo prazo nas funções celulares. Vários modelos computacionais incorporaram entrada pré-sináptica glutamatérgica para neurônios espinhosos do meio estriatal, aumento pós-sináptico de cálcio e o tempo preciso do sinal de dopamina como base para sinapses modificáveis ​​incorporadas em uma rede corticostriatal Kotter 1994, Pennartz 1997 e Wickens e Kötter 1995.

As redes corticoestriatais são lindamente projetadas para lidar com os requisitos de aprendizagem motora adaptativa elaborados acima, tanto em termos de sua arquitetura anatômica quanto molecular. Na verdade, há muitas evidências experimentais de que os sistemas que envolvem o córtex pré-frontal, corpo estriado, amígdala e estriado dorsal e ventral participam do aprendizado instrumental. Mostramos que a sinalização mediada por glutamato e dopamina em muitas dessas regiões é crítica para as adaptações necessárias para um novo aprendizado motor. No modelo que usamos, os animais famintos devem aprender uma tarefa simples de pressionar a alavanca para obter pellets de sacarose Andrzejewski et ai. 2004 e Pratt e Kelley 2004. Estamos particularmente interessados ​​no período de aprendizagem inicial, quando o animal está envolvido em intensa exploração em uma câmara operante (em nossa versão atualmente empregada desta tarefa, ele já experimentou um certo grau de experiência nesta câmara com pellets de sacarose aleatórios e inesperados sendo apresentado). Durante este período, o rato é motivacional e motoricamente ativado (cheira, empurra, caminha, cutuca o nariz, na verdade, “forrageia”) devido ao seu estado de privação e aos efeitos ativadores da recompensa ocasional. Uma pressão de alavanca aleatória resulta na apresentação da recompensa; após vários desses pares aleatórios, os ratos começam a repetir o pressionamento da alavanca. Embora para um rato individual a representação da contingência se desenvolva com bastante rapidez (embora isso possa levar vários dias de treinamento), a velocidade e a eficácia do comportamento são adquiridas de forma relativamente lenta; ao longo de muitos dias, o animal melhora seu desempenho e pressiona em uma taxa muito alta (ver Figura 7).

Descobrimos que a infusão do antagonista de NMDA seletivo AP-5 em certos locais corticolímbicos (incluindo o núcleo do núcleo accumbens, amígdala basolateral e córtex pré-frontal medial) durante este período inicial de aprendizagem interrompe ou abole a capacidade dos ratos de aprender contingências de resposta-resultado Kelly 2004b e Kelley et ai. 2003. Notavelmente, essas infusões nos mesmos ratos, uma vez que tenham aprendido a tarefa (o que todos fazem quando treinados sem tratamento com drogas), não têm efeito sobre o comportamento (na maioria dos locais). O comportamento espacial e a aprendizagem aversiva também envolvem a ativação do receptor de glutamato dentro do núcleo accumbens De Leonibus et ai. 2003, Roleta et ai. 2001 e Smith-Roe et ai. 1999. A aquisição do comportamento instrumental também depende da ativação do receptor DA D-1, e outros dados sugerem que a detecção coincidente da ativação do receptor D-1 e NMDA, no núcleo de accumbens, córtex pré-frontal e talvez outras regiões, é necessária para o aprendizado Baldwin et ai. 2002b e Smith-Roe e Kelley 2000. Drogas que interferem no AMPA e na função do receptor muscarínico também atrapalham o aprendizado, sugerindo que vários sinais complexos interagem para controlar a plasticidade (PJ Hernandez et al., Submetido; Pratt e Kelley, 2004a). Com relação à sinalização intracelular, dados recentes também sugerem um papel para PKA e síntese de proteínas de novo no núcleo accumbens. Baldwin et ai. 2002a e Hernández et ai. 2002. É interessante notar que o bloqueio da síntese de proteínas no córtex motor não tem efeito na aprendizagem de contingência, mas prejudica a melhoria da habilidade motora instrumental ao longo das sessões (Luft e outros, 2004). Embora a ação coordenada dos sistemas de dopamina e glutamato possa desempenhar papéis diferenciais nessas várias regiões do prosencéfalo (por exemplo, a amígdala provavelmente está processando diferentes tipos de informação do que o hipocampo ou núcleo de accumbens), insights intrigantes foram sugeridos em investigações recentes. Por exemplo, as dicas contextuais Pavlovianas que vêm a ser associadas à recompensa têm uma influência poderosa na ativação e regulação do comportamento contínuo Corbit et ai. 2001, Dayan e Balleine 2002 e Dickinson e Balleine 1994. O bloqueio do receptor NMDA no núcleo do núcleo accumbens impede a aquisição do comportamento de abordagem Pavloviana (Di Ciano e outros, 2001), sugerindo que a ativação do receptor NMDA nesta região é necessária para pistas salientes para ganhar controle sobre as respostas de abordagem. Curiosamente, nesse estudo, um antagonista de DA também interrompeu fortemente a aprendizagem de abordagem e um antagonista de AMPA afetou o desempenho da resposta aprendida. Lesões e depleções de dopamina dentro dos accumbens também abolem o comportamento de abordagem aprendido Parkinson e col. 1999 e Parkinson e col. 2002. Este trabalho sugere que as associações estímulo-estímulo precoce (Pavlovian) influenciam a produção de respostas instrumentais que podem levar a resultados positivos futuros e que esta influência requer DA e atividade do glutamato na via amígdalo-acumbens (Cardeal et al., 2002).

Nossa própria análise da microestrutura do comportamento na câmara operante também fornece insights sobre os mecanismos comportamentais subjacentes às interrupções na aprendizagem induzida por glutamato ou antagonistas da dopamina (PJ Hernandez et al., Submetido; PJ Hernandez et al., 2003, Soc. Neurosci. , resumo, Volume 29) Além de medir a pressão na alavanca durante o aprendizado instrumental, também registramos cutucadas no nariz na bandeja de comida - uma resposta não condicionada necessária para realmente obter a comida, mas também aumentada em condições de alta excitação ou “recompensa ocasional”. Analisamos essas respostas nas primeiras sessões da tarefa e usamos um programa de computador que registra a ordem e a relação temporal dos eventos (cutucada com o nariz, pressão na alavanca, entrega de recompensas). Uma vez que (em experimentos mais recentes, por exemplo, Pratt e Kelley, 2004) projetamos a tarefa de modo que todos os animais recebam pellets "grátis", distribuídos aleatoriamente durante esses primeiros 2 dias e, uma vez que a maioria dos animais ainda não aprendeu a pressionar a alavanca, essas sessões fornecem uma oportunidade para medir a organização temporal do comportamento em torno da entrega de recompensa , antes ou durante a aprendizagem instrumental inicial. Como pode ser observado em Figura 8, os animais sob a influência de AP-5 mostraram níveis drasticamente reduzidos de cutucadas no nariz, mesmo quando a densidade do reforço é igualada entre os grupos de drogas e controle. Além disso, se a latência entre a aplicação do reforçador e a cutucada no nariz for medida, bem como a probabilidade de ocorrer uma cutucada no nariz, uma vez que o reforçador acabou de ser aplicado, encontramos diferenças marcantes no comportamento dos animais com bloqueio do receptor NMDA da accumbens. Esses ratos quase triplicaram as latências para recuperar as pastilhas e reduziram a probabilidade de que uma cutucada no nariz ocorresse após a aplicação de um reforço. No entanto, nossos outros estudos não mostram nenhum efeito na atividade motora geral em contextos de não aprendizagem, nem na ingestão de alimentos ou qualquer aspecto do comportamento alimentar Kelley et ai. 1997 e Smith-Roe et ai. 1999, e os ratos tratados com drogas sempre consomem o pellet assim que o encontram. Assim, deficiências motivacionais ou motoras gerais não podem ser responsáveis ​​por este perfil. O antagonista DA D-1 também reduziu as cutucadas no nariz, mas em um grau muito menor, e não teve influência nas latências ou probabilidades (dados não mostrados). Este perfil sugere que os sinais de glutamato que atuam nos receptores NMDA nos acumbens podem ser críticos para aumentar a produção e a velocidade das respostas de forrageamento sob certas condições motivacionais e contextuais. Quando a saída dessas respostas é alta em uma janela de tempo restrita, a probabilidade de que ocorram pressionamentos aleatórios de alavanca resultando em recompensa é maior. Sob a influência do AP-5, os ratos parecem fazer menos tentativas de pressionar a alavanca ou cutucar o nariz, apesar da apresentação de pelotas de alimento que induzem a excitação. Embora os mecanismos precisos ainda não estejam claros, de alguma forma o AP-5 previne a ocorrência de processos associativos entre a entrega de recompensa e as ações do animal. Pode ser que os neurônios espinhosos do estriado devam mudar para o estado superior mediado por NMDA para a produção de um nível crítico de respostas de forrageamento e, portanto, pares de recompensa-resposta. O DA (que é liberado de forma gradual com cada recompensa inesperada) também está, sem dúvida, envolvido nesse período de aquisição inicial; além de nossos dados, Wickens e colegas descobriram que a aquisição de uma resposta de pressão de alavanca para estimulação elétrica do cérebro se correlaciona estreitamente com a potenciação induzida por estimulação DA de sinapses cortiocostriatal, e eles propõem que tal mecanismo é a chave para a integração de recompensa com probabilidades de resposta dependente do contexto e viés de ações comportamentais Reynolds et ai. 2001 e Wickens et al. 2003.

Nós e outros começamos recentemente a explorar quais genes de resposta inicial ou proteínas de densidade pós-sináptica podem estar envolvidos nos estágios iniciais do aprendizado de recompensa. Por exemplo, Kelly e Deadwyler mostraram que arco é fortemente regulado positivamente em redes corticolímbicas durante a aquisição de uma tarefa instrumental semelhante à nossa Kelly e Deadwyler 2002 e Kelly e Deadwyler 2003, e nós também achamos que arco, homer1A e zif26 (NGFI-A) são reguladas positivamente em locais corticais e estriatal na fase inicial de aprendizagem instrumental (PJ Hernandez et al., 2004, Soc. Neurosci., resumo, Volume 30) (exemplos de dados mostrados em Figura 8) A evidência de suporte para tipos de aprendizagem intimamente relacionados é fornecida pelo trabalho de Everitt e colegas, que demonstram a indução de zif268 em redes corticolímbico-estriatal em contextos motivacionalmente relevantes Hall et ai. 2001, Thomas et al. 2002 e Thomas et al. 2003. De acordo com a noção computacional de que surpresas, novidades ou eventos imprevistos preparam o terreno para um novo aprendizado, arco e homer1A são encontrados para ser fortemente regulados positivamente no hipocampo e nas redes corticais após a exploração de um novo ambiente (Vazdarjanova e outros, 2002), o que pode explicar por que achamos que esses genes são regulados positivamente, mesmo em animais que ainda não aprenderam a pressionar a alavanca, mas estão experimentando uma apresentação aleatória de pelotas de alimentos e estão envolvidos em fortes respostas exploratórias. Uma vez que a expressão induzida por atividade da maioria desses genes mostrou ser dependente da ativação de NMDA Sato et al. 2001, Steward e Worley 2001b e Wang et al. 1994, essas descobertas sugerem que, como outros tipos de aprendizagem, a formação da memória instrumental requer a expressão gênica precoce dependente da atividade imediatamente em várias regiões do cérebro, o que pode, então, contribuir para modificações sinápticas e de rede.

Plasticidade iniciada por dopamina e glutamato: drogas e vício

O relato acima sugere que as interações glutamato-dopamina dentro das redes corticolímbico-estriatal e as consequências intracelulares e moleculares dessas interações desempenham um papel crítico no aprendizado instrumental apetitivo. Muitas evidências foram acumuladas na última década para apoiar essa hipótese. Uma extensão dessa hipótese com relação ao vício é que as drogas com potencial aditivo exercem seus efeitos por meio dessas mesmas vias e mecanismos que são importantes na aprendizagem por reforço normal e que essa propriedade é central para sua capacidade de estabelecer comportamentos aditivos. Essas duas áreas de investigação, a neurobiologia do aprendizado e da memória e a neurobiologia do vício, se beneficiaram muito com os avanços dentro de cada campo, informando o outro. Nos últimos anos, houve uma série de análises excelentes sobre o vício com esse foco (por exemplo, Berke e Hyman 2000, Cardinal e Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman e Malenka 2001 e branco 1996) Para os fins da presente revisão, desejo enfocar exemplos de descobertas relativamente recentes e vinculá-las a algumas das idéias propostas anteriormente neste artigo.

Abordagens celulares e moleculares

Há evidências convincentes de que as drogas de abuso têm efeitos profundos na sinalização do glutamato e da dopamina. A maior parte desse foco tem sido no nucleus accumbens, córtex pré-frontal e área tegmental ventral, as principais regiões implicadas nas alterações neurais associadas ao vício, embora outras áreas também estejam sendo investigadas, como amígdala e hipocampo Everitt et al. 1999 e Vorel et ai. 2001. Há um grande número de estudos mostrando que a exposição crônica ou repetida a drogas de abuso altera significativamente as proteínas sinápticas associadas às sinapses dopaminérgicas e glutamatérgicas; apenas alguns exemplos serão dados aqui. Está bem estabelecido que as drogas de abuso exercem efeitos marcantes na sinalização mediada pela proteína G e, dessa forma, podem alterar a resposta do neurônio a muitos estímulos extracelulares. (Hyman, 1996). Um estudo recente de Bowers et al. demonstra que um ativador da sinalização da proteína G, AGS3, é persistentemente regulado positivamente no córtex pré-frontal e no nucleus accumbens após a interrupção do tratamento crônico com cocaína (Bowers e outros, 2004). Notavelmente, essas mudanças duraram até 2 meses no córtex pré-frontal após a interrupção do tratamento com cocaína. Eles também descobriram que o antisense ao AGS3 infundido no PFC bloqueou o restabelecimento do comportamento de busca por cocaína, induzido pelo priming. Alterações em uma família adicional de reguladores da proteína G, RGS, também foram mostradas para a cocaína Bispo et ai. 2002 e Rahman et ai. 2003. Esses estudos sugerem que as drogas de abuso alteram as moléculas nos estágios iniciais da sinalização intracelular ou "guardiões" das cascatas bioquímicas a jusante. Outros efeitos de longa duração do tratamento crônico com medicamentos incluem mudanças no deltaFosB e em seu alvo CdK5. Bibb et al. 2001 e Nestler et al. 1999. Foi ainda demonstrado que as proteínas Homer1, mencionadas anteriormente como sendo importantes para o complexo de densidade pós-sináptica na plasticidade, também são modificadas pela cocaína (Ghasemzadeh e outros, 2003). Uma ideia intrigante é que as proteínas de Homer são propostas para "sintonizar" a intensidade da sinalização do cálcio para os receptores acoplados à proteína G e para regular a frequência do Ca²⁺ oscilações através de proteínas RGS (Shin e outros, 2003). Um outro estudo elegante mostrou que diminuições sustentadas em PSD-95, uma proteína de andaime sináptica crítica, foi encontrada em camundongos tratados cronicamente com cocaína - mesmo 2 meses após a interrupção do tratamento (Yao e outros, 2004). Nestes ratos, a plasticidade sináptica (LTP) nas sinapses glutamatérgicas pré-frontais accumbens é aumentada, sugerindo que a regulação negativa persistente de PSD-95 pode contribuir para adaptações de longa duração observadas na adição. É extraordinário que mesmo uma única exposição a drogas possa ter um impacto duradouro; uma única exposição à cocaína, anfetamina, nicotina, morfina ou etanol (bem como uma única exposição ao estresse) induziu a potenciação de longo prazo das correntes de AMPA em células de dopamina Saal et al. 2003 e Ungless et ai. 2001, enquanto a depressão de longo prazo foi observada nas sinapses GABAérgicas no VTA, após uma exposição ao etanol (Melis e outros, 2002). Accumbens e plasticidade sináptica do hipocampo foram alterados por uma única exposição ao THC (Mato e outros, 2004). Tomados em conjunto, este grupo de estudos (representando uma pequena seleção) sugere que muitas proteínas sinalizadoras dentro da densidade pós-sináptica em regiões que são importantes para a motivação e aprendizagem são fundamentalmente alteradas, a longo prazo, com exposição crônica (ou mesmo aguda) às drogas. Muitas dessas proteínas foram estabelecidas para serem importantes tanto nos modelos sinápticos quanto nos sistemas de memória, conforme observado anteriormente.

As adaptações em áreas do cérebro que são importantes para o aprendizado e a motivação sugerem que uma característica fundamental do vício é alterada ou novo aprendizado em resposta à autoadministração repetida de uma substância em circunstâncias ou contextos específicos (emocionais e ambientais). Na verdade, os principais relatos teóricos do vício postulam que os sistemas de aprendizagem e memória são "patologicamente subvertidos" e que essa alteração resulta em hábitos compulsivos difíceis de controlar (Everitt e outros, 2001) ou que tais sistemas são anormalmente sensibilizados, resultando em saliência excessivamente atribuída ou importância motivacional a vários sinais relacionados com drogas ou estados emocionais (Robinson e Berridge, 2001). Embora a causa ou explicação do vício indubitavelmente se mostre muito complexa e multifatorial, uma série de dados recentes utilizando os paradigmas da busca ou condicionamento de drogas apóia fortemente essas noções gerais. Um avanço importante a este respeito tem sido o uso de modelos de busca de drogas de reintegração, em que sinais associados à droga, estresse ou a própria droga são usados ​​para "reiniciar" a resposta em animais nos quais a resposta foi extinta devido à remoção do reforçador (Shaham e outros, 2003). Este paradigma é proposto para modelar recaída após um período de abstinência de drogas. A liberação de glutamato (e dopamina) dentro do nucleus accumbens aumenta durante o comportamento de busca de drogas, e os antagonistas de glutamato infundidos nesta região bloqueiam o restabelecimento da busca por drogas induzida por cocaína (Cornish e Kalivas, 2000). Pelo menos uma fonte de aumento do glutamato extracelular de accumbens durante a busca de drogas é provavelmente o córtex pré-frontal (McFarland e outros, 2003). Além disso, a cocaína repetida causa níveis elevados de glutamato no núcleo do accumbens em associação com sensibilização comportamental (Pierce e outros, 1996). Wolf e colegas descobriram que estímulos discretos emparelhados com cocaína (mas não estímulos desemparelhados) provocam níveis aumentados de glutamato no núcleo accumbens (Hotsenpiller e outros, 2001). Também foi sugerido um papel para a dopamina e, em particular, os receptores D-1. Por exemplo, a apresentação de sinais associados a drogas pode induzir o restabelecimento da resposta (busca de drogas) em animais que tenham extinto a resposta; esta reintegração depende da ativação do receptor D-1 Alleweireldt et ai. 2002, Ciccocioppo et al. 2001 e Khroyan et ai. 2003. As infusões de antagonistas na concha de accumbens ou amígdala basolateral também reduzem ou abolem a busca de cocaína Anderson et al. 2003 e et ai. 2001, e um estudo muito recente mostra com elegância que a ativação simultânea de receptores DA dentro da amígdala basolateral e de receptores AMPA com o núcleo de accumbens é necessária para a cocaína que busca sob controle de estímulo associado a drogas (Di Ciano e Everitt, 2004). Alguns dados empolgantes recentes usando uma nova técnica de voltametria cíclica de varredura rápida que pode amostrar a liberação de DA em intervalos de 100 ms mostram evidências diretas de maior liberação de dopamina durante a busca de cocaína. Pistas relacionadas à cocaína também causaram aumentos rápidos na DA extracelular em animais onde as pistas foram emparelhadas com a entrega de cocaína, mas não em animais onde as pistas não foram emparelhadas (Phillips e outros, 2003). Este grupo também mostrou um perfil muito semelhante de liberação de dopamina em subsegundos em relação à busca de recompensa natural (sacarose); sinais associados à sacarose também provocaram rápida liberação (Roitman e outros, 2004). Esses estudos sugerem outras semelhanças entre as mudanças plásticas subjacentes às recompensas naturais e medicamentosas. Finalmente, o trabalho com modelos de sensibilização mostra que a exposição crônica prévia a estimulantes aumenta a disposição dos ratos para trabalhar para a autoinjeção de drogas (Vezina et al., 2002), sugerindo que as alterações moleculares e celulares de longo prazo realmente mudam a motivação para a droga e (em alguns casos) a motivação para recompensas naturais (Fiorino e Phillips, 1999).

Embora a discussão acima se concentre em exemplos principalmente com estimulantes, é importante ter em mente que outras drogas de abuso, como álcool, nicotina e opioides, também exercem efeitos celulares claros sobre os sistemas DA e glutamatérgico. Há evidências de que os sistemas de glutamato e dopamina participam dos efeitos agudos e de longo prazo da nicotina Dani et ai. 2001, Kenny et ai. 2003, Mansvelder e McGehee 2000 e Pontieri et ai. 1996 e álcool Brancucci et ai. 2004, Koob et al. 1998, Lovinger et al. 2003 e Maldve et ai. 2002.

Condicionamento contextual, memória de drogas e recompensa

Na última década, muita atenção foi dada aos modelos de condicionamento de drogas e à análise da base neural dos processos de condicionamento pavlovianos que governam o condicionamento de drogas. Este campo cresceu a partir de observações clínicas iniciais de que os viciados em recuperação pareciam responder de forma anormal a pistas contextuais associadas a drogas O'Brien et al. 1992 e Wikler 1973. Pistas ambientais que foram previamente associadas ao estado da droga podem ser determinantes poderosos na recaída (Stewart e outros, 1984). De fato, pesquisas com viciados em opióides e cocaína em recuperação sugerem que um estado emocional alterado com concomitantes fisiológicos pode ser provocado por sinais relacionados às drogas. Por exemplo, foi descoberto que pistas associadas a drogas (vídeos de parafernália de heroína, rituais de "cozinhar", compra e venda) podem induzir respostas autonômicas, como aumento da frequência cardíaca e pressão arterial, bem como sentimentos subjetivos de desejo Childress et al. 1986 e Sideroff e Jarvik 1980. Respostas autonômicas condicionadas também foram documentadas na dependência de nicotina e álcool Kaplan et al. 1985, Ludwig et ai. 1974 e Droungas et ai. 1995. Em anos mais recentes, estudos de neuroimagem revelaram padrões de ativação cerebral significativos quando viciados são expostos a estímulos relacionados a drogas; a maioria dos estudos sugere um papel crítico para o córtex pré-frontal e circuitos associados, como a amígdala (para revisões, consulte Goldstein e Volkow 2002, Jentsch e Taylor 1999 e Londres et ai. 2000) Por exemplo, investigações de ressonância magnética funcional relatam que a exposição a sinais de cocaína em usuários de cocaína eliciou desejo e ativação da amígdala e regiões corticais pré-frontais (Bonson e outros, 2002) e um estudo semelhante usando o fluxo sanguíneo cerebral regional mostrou ativação na amígdala e no córtex cingulado Childress et al. 1999 e Kilts et al. 2001. Esses estudos revelam que, em humanos, os processos associativos e a ativação induzida por estímulos de estados motivacionais específicos que refletem o desejo ou desejo por drogas são componentes essenciais do processo de dependência.

Trabalhos recentes usando modelos animais também abordaram a questão de como pares associativos repetidos de drogas e ambiente alteram os circuitos cerebrais que são importantes para a motivação e o aprendizado. Robinson e colegas mostraram efeitos modulatórios poderosos da novidade ambiental e do contexto nos índices comportamentais e moleculares de sensibilização a drogas Anagnostaras e Robinson 1996, Badiani et al. 1997 e Badiani et al. 1998. Este grupo mostrou recentemente que a anfetamina induz arco expressão no estriado e córtex pré-frontal em um grau maior em um ambiente relativamente novo em comparação com a gaiola doméstica (Klebaur e outros, 2002). Este gene, discutido anteriormente em relação à plasticidade e alterações na densidade pós-sináptica, pode estar potencialmente envolvido em alterações induzidas por drogas na formação da coluna vertebral no córtex pré-frontal e estriado, que duram mais de 3 meses após a descontinuação do tratamento medicamentoso (Li e outros, 2003).

Nosso próprio trabalho se concentrou em mudanças associadas ao contexto em genes relacionados à resposta precoce e à plasticidade em circuitos corticolímbicos. Nós e outros demonstramos que a exposição de ratos a ambientes pareados com drogas induz c-fos expressão nessas regiões do cérebro. Por exemplo, sinais emparelhados com morfina (que também causam ativação locomotora condicionada) induzem a expressão da proteína Fos mais fortemente no córtex pré-frontal medial, orbital ventrolateral e cingulado; esta indução é específica do contexto em que os animais que receberam tratamento anterior com morfina semelhante e expostos a um contexto desemparelhado não apresentam expressão aumentada de fos Schroeder et ai. 2000 e Schroeder e Kelley 2002. C- específico do contextofos indução em regiões pré-frontais foi mostrada para cocaína, anfetamina, nicotina, cerveja e alimentos saborosos Franklin e Druhan 2000a, Hotsenpiller et ai. 2002, Neisewander et ai. 2000, Schroeder et ai. 2001 e Topple et ai. 1998. Recentemente, começamos a investigar esse fenômeno com mais detalhes com a administração de nicotina em ratos, examinando a resposta de genes como arco (CA Schiltz et al., Submetido; CA Schiltz et al., 2003, Soc. Neurosci., Resumo, Volume 29) Todos os ratos receberam nicotina e solução salina em ambientes distintos. No entanto, no dia do teste, metade dos animais foi para seu ambiente emparelhado com nicotina e metade em seu ambiente emparelhado com solução salina. Pistas relacionadas à nicotina induzidas fortemente aumentadas arco expressão não apenas no córtex pré-frontal, mas também em regiões corticais sensório-motoras generalizadas (ver Figura 9) De acordo com a ideia de que o PFC é crítico para a influência de pistas relacionadas ao fármaco no comportamento, a inativação local do PFC medial bloqueia completamente a ativação comportamental condicionada induzida por pistas de cocaína (Franklin e Druhan, 2000b).

Este perfil de indução gênica de resposta precoce sugere que as redes corticais que normalmente são importantes para os processos de plasticidade e consolidação são alteradas por pares repetidos de contexto de droga. Não está claro o que a indução gênica representa em animais, mas a ativação neural em paradigmas experimentais humanos está freqüentemente associada ao desejo ou pensamentos relacionados a drogas. Talvez essa ativação do gene represente uma "incompatibilidade", um evento inesperado no qual pistas que prevêem recompensa (droga, comida) estão presentes, mas a recompensa primária não segue. A recaída pode ocorrer meses ou mesmo anos após a interrupção do uso da droga e longos períodos de abstinência, sugerindo que mudanças muito estáveis, talvez até permanentes, ocorram no cérebro que podem contribuir para essa vulnerabilidade. Uma vez que o córtex pré-frontal é crítico para muitas funções cognitivas envolvendo controle inibitório, tomada de decisão e regulação emocional, muitos especularam que mudanças neuromoleculares nesta região do cérebro podem ser centrais para a perda de controle que acompanha os estados avançados de dependência Jentsch e Taylor 1999, Londres et ai. 2000 e Volkow e Fowler 2000. Na recaída, os indivíduos deixam de fazer uma escolha racional, apesar de sua determinação anterior e conhecimento aparente de resultados adversos futuros. Confrontados com pistas externas que servem como “lembretes de drogas”, tais indivíduos podem experimentar respostas autonômicas condicionadas e desejos poderosos. Se a função cortical pré-frontal for comprometida por anormalidades globais de sinalização celular e molecular, o grau de controle voluntário que o sujeito tem sobre esses sentimentos pode ser bastante prejudicado. De fato, um importante modelo cognitivo de dependência postula que os pensamentos e comportamentos associados ao consumo de drogas se tornam tão automatizados e semelhantes a hábitos que sua geração e desempenho ficam sob pouco controle voluntário (Tiffany e Conklin, 2000).

Síntese e Conclusões

Nesta revisão, os mecanismos básicos que são compartilhados por processos de aprendizagem de recompensa natural e drogas de abuso foram considerados dentro de uma estrutura de sistemas neurais evolutivos e integrativos. Os circuitos cerebrais neuroquimicamente codificados evoluíram para servir como substratos críticos na orientação do comportamento adaptativo e na maximização da aptidão e da sobrevivência. O desenvolvimento de sistemas motivacionais-emocionais em mamíferos tem suas raízes moleculares no comportamento de organismos há milhões e até bilhões de anos atrás. Esses sistemas permitem que os animais busquem estímulos que aumentem a disponibilidade de recursos (comida, oportunidades de acasalamento, segurança, abrigo) e evitem o perigo ou se defendam de predadores. Uma característica importante desse circuito, pelo menos em cérebros de mamíferos, são as ligações recíprocas e progressivas entre os sistemas motivacionais centrais dentro do hipotálamo e do tronco cerebral e as estruturas corticostriatais e límbicas de ordem superior. Essa conversa cruzada entre as redes corticais e subcorticais permite a comunicação íntima entre as regiões do cérebro filogeneticamente mais novas, subservindo cognição, aprendizagem e plasticidade complexas, com sistemas motivacionais básicos que existem para promover comportamentos de sobrevivência. A codificação molecular neuroquímica e intracelular confere uma quantidade extraordinária de especificidade, flexibilidade e plasticidade dentro dessas redes. A plasticidade dentro desses circuitos é mediada, pelo menos em parte, pela detecção coincidente de sinalização mediada por glutamato e dopamina e suas consequências intracelulares e genômicas. Embora os sistemas motivacional-emocionais geralmente desempenhem um papel altamente funcional e adaptativo no comportamento e na aprendizagem, eles podem ser afetados de maneiras inadequadas no caso de dependência. Pesquisas futuras irão, sem dúvida, gerar insights mais profundos sobre a natureza química, genética e organizacional dos circuitos de recompensa do cérebro e sua alteração no vício.

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