COMENTÁRIOS: O estudo examinou quais células nervosas no centro de recompensa são ativadas com água e com cocaína. O estudo encontrou uma pequena sobreposição entre cocaína e água (e comida em um experimento anterior). No entanto, estudos posteriores descobrirão que as drogas ativam os mesmos neurônios que o sexo.
The Journal of Neuroscience, 3 2003 dezembro,
23(35) 11214-11223;
+ Afiliações de autor
- Departamento de Psicologia, Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, Chapel Hill, Carolina do Norte 27599-3270
Sumário
Relatamos anteriormente que subconjuntos de neurônios do nucleus accumbens (Acb) codificam diferencialmente informações sobre comportamentos direcionados a objetivos para recompensa "natural" (comida e água) versus cocaína em animais bem treinados para autoadministrar a droga (Carelli et al., 2000). Aqui, examinamos se a exposição repetida à cocaína é o determinante crucial da codificação seletiva de cocaína versus reforço de água por neurônios Acb.
As células Acb foram registradas durante um esquema múltiplo de água-cocaína desde o primeiro dia de exposição à cocaína, bem como durante sessões repetidas. Especificamente, os animais foram inicialmente treinados para pressionar uma alavanca de água e, em seguida, foram preparados cirurgicamente para registro extracelular no Acb. Após 1 semana, as células Acb foram registradas durante a aquisição do esquema múltiplo água-cocaína.
Como a resposta comportamental para a água já estava estabelecida, o treinamento no esquema múltiplo foi dividido em três componentes correspondentes à aquisição de auto-administração: (1) “inicial” (dia 1 de autoadministração), (2) “confiável” (comportamento de autoadministração estava presente, mas errático) e (3) “estável” (resposta à cocaína era estável).
Durante o componente inicial, a porcentagem de neurônios seletivos para água era alta em comparação com os neurônios da cocaína. No entanto, isso se tornou aproximadamente igual à experiência de autoadministração repetida (ou seja, durante o componente estável). Notavelmente, a porcentagem de neurônios mostrando padrões de disparo neuronal sobrepostos (semelhantes) durante a exposição inicial à cocaína foi baixa (<8%) e permaneceu baixa durante componentes confiáveis e estáveis.
Essas descobertas apóiam a visão de que circuitos neurais separados no Acb codificam diferencialmente informações sobre cocaína versus recompensa natural, e que essa organização funcional não é uma consequência direta da exposição crônica à droga.
Introdução
O núcleo accumbens (Acb) está crucialmente envolvido na mediação das propriedades de reforço de recompensas "naturais" e substâncias abusadas (Kelley, 1999; Koob e LeMoal, 2001; Sensato, 1982, 1997, 1998) Registros eletrofisiológicos em animais que se comportam apóiam essa visão, mostrando que um subconjunto de neurônios Acb exibe quatro tipos de descargas padronizadas dentro de segundos da resposta reforçada para cocaína intravenosa (Carelli e Deadwyler, 1994; Carelli, 2000) Três desses quatro tipos de células também foram observados durante o reforço com água. Para avaliar se a cocaína "entra" em um circuito neural que normalmente processa informações sobre reforçadores naturais, concluímos uma série de estudos que rastreou a atividade dos mesmos neurônios Acb durante vários horários para dois reforçadores naturais (por exemplo, água e comida), ou um daqueles reforçadores naturais e cocaína intravenosa (Carelli et al., 2000). Os resultados mostraram que a maioria dos neurônios exibiu padrões de disparo neuronal sobrepostos semelhantes nas duas condições naturais de reforço. Em contraste, apenas 8% das células Acb exibiram padrões de disparo semelhantes em relação à resposta por água (ou comida) versus cocaína. Essas descobertas indicam que populações distintas de neurônios Acb exibem atividade "seletiva de reforço" e processam de forma diferenciada as informações sobre a cocaína em relação às recompensas naturais.
No entanto, o estudo mencionado foi concluído em animais bem treinados para autoadministrar cocaína (isto é, após 2-3 semanas de treinamento). Uma série de relatórios indicam que a administração repetida de cocaína resulta em "neuroadaptações" celulares no Acb (Henry e White, 1991; White et al., 1995; Xi et al., 2002) que foram generalizados para animais que se comportam acordados (Peoples et al., 1999) É, portanto, possível que as neuroadaptações no Acb, que são uma consequência da auto-administração repetida de cocaína (SA), possam estar subjacentes às descargas padronizadas seletivas do reforçador de Acb observadas tanto em nosso relatório inicial quanto anteriormente (Bowman e outros, 1996) Por exemplo, a exposição repetida à cocaína pode alterar a capacidade de resposta das células Acb às entradas corticais ou subcorticais que podem definir como subconjuntos específicos de neurônios Acb codificam informações seletivas de reforço no animal que se comporta (Pennartz et al., 1994; Carelli, 2002b) Portanto, pode ser que a cocaína inicialmente entre em um circuito neural no Acb que normalmente processa informações sobre a recompensa natural (água), mas esse circuito é reorganizado por meio da exposição crônica à droga para codificar seletivamente informações sobre a cocaína.
Para examinar essa possibilidade, os neurônios Acb foram registrados aqui durante um esquema múltiplo de água-cocaína desde a primeira sessão de exposição à cocaína, em vez de após um extenso treinamento de auto-administração. Foi hipotetizado que, se o disparo de células seletivas de reforço dependesse de exposição crônica à cocaína, as células Acb deveriam exibir padrões de disparo semelhantes em ambas as condições de reforço durante a exposição inicial à droga. Nesse caso, descargas padronizadas de seleção de reforço previamente documentadas devem se desenvolver progressivamente ao longo dos dias, com experiência de autoadministração repetida. Alternativamente, se os neurônios que codificam informações sobre a cocaína não são as mesmas células que processam informações sobre a recompensa da água, independentemente do histórico de drogas, a atividade seletiva do reforçador deve ser observada já na Sessão 1 do esquema múltiplo (isto é, durante a exposição inicial à cocaína).
Materiais e Métodos
Treinamento de reforço de água. Ratos Sprague Dawley machos (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN), ∼90-120 d de idade e pesando 275-350 gm, foram usados como sujeitos (n = 8). Os animais foram alojados individualmente e mantidos com ≥85% de seu peso corporal pré-operatório pela regulação da ingestão de água. Especificamente, os animais receberam 10-15 ml de água por dia (além de 1.0-1.5 ml de água consumida durante a sessão) ao longo da duração do experimento. As sessões experimentais foram conduzidas em uma câmara de Plexiglas de 43 × 43 × 53 cm (Med Associates, St. Albans, VT) alojada em um cubículo comercial com atenuação de som (Fibrocrete, Crandall, GA). Um lado da câmara continha duas alavancas retráteis (Coulbourn Instruments, Allentown, PA) localizadas a 17 cm de distância com um recipiente de água entre as alavancas (7 cm de cada alavanca e 2.5 cm do fundo da câmara).
Os animais foram treinados inicialmente para pressionar uma alavanca na câmara para reforço de água em um esquema de reforço de proporção fixa 1 (FR1). Cada depressão da alavanca resultou no fornecimento de água (0.05 ml) para o receptáculo sinalizado pela retração da alavanca (20 seg) e o início de um estímulo de tom de clique (10 cliques / seg; 80 db; 800 Hz; 20 seg).
Cirurgia. Após 2-3 semanas de treinamento na água, os animais foram anestesiados com cloridrato de cetamina (100 mg / kg) e cloridrato de xilazina (20 mg / kg) e foram preparados cirurgicamente para auto-administração e registro extracelular no Acb dentro da mesma cirurgia usando procedimentos. Para autoadministração, um cateter foi implantado na veia jugular e, em seguida, encaminhado por via subcutânea para a parte traseira e conectado a um conjunto de acoplamento (Caine et al., 1993; Carelli e Deadwyler, 1994) Os animais também foram preparados para registro extracelular crônico no Acb conforme descrito anteriormente (Carelli e Deadwyler, 1994) Os eletrodos foram projetados e adquiridos de uma fonte comercial (NB Labs, Denison, TX). A matriz consistia em oito microfios (diâmetro, 50 μm) dispostos em uma fileira com uma separação de ponta de ± 0.25 mm. Todo o conjunto mediu uma distância rostral-caudal aproximada de ± 2 mm. Em alguns casos (n = 4 ratos), um segundo tipo de matriz descrito anteriormente (Carelli et al., 2000) foi usado. Essa matriz consistia em “feixes” de oito microfios (diâmetro, 50 μm) dispostos em três fileiras. A primeira linha continha dois fios com separação de pontas de ± 0.25 mm. A segunda e terceira fileiras continham três fios (separação da ponta, ± 0.25 mm). Toda a matriz mediu uma distância de ± 0.35-0.65 mm ântero-posterior (AP) e 0.35-0.65 mm médio-lateral (ML). Cada matriz também continha um fio terra que foi inserido 3-4 mm no cérebro ipsilateral à matriz e ∼5 mm caudal ao bregma. Os arranjos foram implantados permanentemente bilateralmente no Acb (AP, +1.7 mm; ML, 1.5 mm; dorso-ventral, 6.0-7.5 mm, em relação ao bregma, crânio nivelado).
Programa múltiplo de cocaína-água. Uma semana após a implantação do cateter e eletrodo, o desempenho comportamental pré-cirúrgico foi restabelecido para o reforço de água. A atividade neuronal foi registrada durante todas as sessões comportamentais subsequentes que incorporaram um esquema múltiplo de reforço de água e cocaína. Os mesmos parâmetros usados para o reforço de água descritos acima foram usados no esquema múltiplo. Neste caso, no entanto, os animais tiveram acesso à alavanca reforçada com água por 8-10 min, seguido por um período de tempo limite de 20 segundos (nenhuma alavanca estendida) e extensão de uma segunda alavanca espacialmente distinta associada ao reforço de cocaína (2 h). O início da porção de autoadministração do esquema múltiplo foi sinalizado pelo início de uma luz indicadora posicionada 6.5 cm acima da segunda alavanca e extensão da alavanca. A depressão da alavanca em um cronograma FR1 resultou na entrega intravenosa de cocaína (0.33 mg por infusão; dissolvida em veículo salino heparinizado estéril) ao longo de um período de 6 segundos por meio de uma bomba de seringa controlada por computador (Modelo PHM-100; Med Associates). Cada infusão de droga foi sinalizada imediatamente pela retração da alavanca (20 segundos) e o início de um estímulo de tom (65 db; 2900 Hz) apresentado em um intervalo de 20 segundos (14 segundos além da duração da bomba).
Registros eletrofisiológicos. Os procedimentos eletrofisiológicos foram descritos em detalhes anteriormente (Carelli e Deadwyler, 1994; Carelli et al., 2000) Resumidamente, antes do início de cada sessão, o sujeito foi conectado a um cabo de gravação flexível ligado a um comutador (Med Associates), o que permitiu movimento virtualmente desenfreado dentro da câmara. O headstage de cada cabo de gravação continha 16 transistores de efeito de campo de ganho unitário em miniatura. A atividade Acb foi tipicamente registrada de forma diferente entre cada eletrodo ativo e inativo (referência) dos microfios implantados permanentemente. O eletrodo inativo foi examinado antes do início da sessão para verificar a ausência de atividade de pico neuronal e serviu como eletrodo diferencial para outros eletrodos com atividade celular. O isolamento e a discriminação on-line da atividade neuronal foram realizados usando um sistema neurofisiológico que estava disponível comercialmente (processador de aquisição multicanal, MAP System; Plexon, Dallas, TX). Múltiplos módulos de discriminação de janela e processamento de sinal analógico para digital de alta velocidade em conjunto com software de computador permitiram o isolamento de sinais neuronais com base na análise de forma de onda. O sistema neurofisiológico incorporou uma série de processadores de sinais digitais (DSPs) para reconhecimento contínuo de picos. Os DSPs forneceram uma saída digital paralela contínua de eventos de pico neuronal para um computador. Outro computador controlou os eventos comportamentais do experimento (Med Associates) e enviou saídas digitais correspondentes a cada evento para a caixa MAP para serem marcados com o tempo junto com os dados neurais. O sistema neurofisiológico tem a capacidade de registrar até quatro neurônios por microfio, usando a discriminação em tempo real dos potenciais de ação neuronal. No entanto, no presente estudo, normalmente um a dois neurônios foram registrados por microfio (Chang et al., 1994; Nicolelis e outros, 1997) Os critérios para identificar diferentes neurônios em um único fio foram descritos em detalhes anteriormente (Chang et al., 1994; Nicolelis e outros, 1997; Nicolis, 1999; Carelli et al., 2000) Resumidamente, a discriminação de formas de onda individuais correspondentes a uma única célula foi realizada usando procedimentos de análise de modelo, caixas de tempo-voltagem ou o programa "classificador off-line" fornecido pelo sistema de software neurofisiológico (sistema MAP; Plexon). O procedimento de análise do modelo envolve a obtenção de uma “amostra” da forma de onda e a construção de um modelo dessa forma de onda extracelular. Os potenciais de ação subsequentes que “correspondem” a esta forma de onda foram incluídos como a mesma célula. Ao usar caixas de tempo-tensão, uma amostra da forma de onda é obtida e, em seguida, o experimentador sobrepõe duas caixas sobre ela (normalmente uma no ramo ascendente e a outra no ramo descendente da forma de onda extracelular). Os neurônios amostrados subsequentes são aceitos como válidos quando passam por ambas as caixas. Os parâmetros para isolamento e discriminação de atividade de unidade única foram determinados e salvos usando o software neurofisiológico e modificados antes de cada sessão conforme necessário (por exemplo, para discriminar "novos" neurônios que apareceram em um determinado eletrodo de microfio ou para alterar o eletrodo inativo) . O programa de classificação off-line permite a classificação de formas de onda de pico correspondentes à atividade de neurônios individuais após a conclusão do experimento. Este programa sofisticado usa uma variedade de métodos para isolar formas de onda individuais, incluindo seleção de agrupamento manual de formas de onda no espaço tridimensional usando projeções de componentes principais (Plexon).
Análise de dados. A resposta comportamental foi caracterizada por registros de resposta cumulativa que mostram os padrões de resposta da pressão da alavanca durante o esquema múltiplo de água-cocaína. Durante as sessões iniciais de autoadministração, quando os animais não respondiam regularmente ou frequentemente à droga, a atividade neural foi caracterizada por meio de gráficos mostrando as taxas de disparo para neurônios individuais ao longo do tempo. Em outros casos, exibições raster e histogramas perieventos (PEHs) foram concluídos mostrando a atividade de cada célula durante um intervalo de tempo de 20 segundos que incluiu a pressão de alavanca reforçada com água ou cocaína. Tipos de descargas padronizadas [pré-resposta (PR), excitação de reforço (RFe), inibição de reforço (RFi) e PR + RF] foram descritos em detalhes anteriormente e foram caracterizados por taxas de disparo médias diferenciais dentro de quatro épocas em cada PEH (Carelli e Deadwyler, 1994; Carelli et al., 2000) Os quatro períodos de tempo dentro de cada PEH foram (1) linha de base, definida como o período de tempo (-10 a -7.5 segundos) antes do início da resposta de pressão de alavanca reforçada, (2) resposta, definida como o período de tempo (-2.5 a 0 seg) imediatamente antes e durante a execução da resposta reforçada, (3) reforço, definido como o período de tempo (0-2.5 seg) imediatamente após a resposta, e (4) recuperação, definido como o período de tempo (7.5-10 seg) após a resposta reforçada.
Os critérios para classificar cada neurônio em um dos quatro tipos de descargas padronizadas foram descritos em detalhes anteriormente (Carelli et al., 2000) Resumidamente, um neurônio era classificado como tipo PR se mostrasse um aumento ≥40% na taxa de disparo dentro de um período de 1 segundo de descarga máxima durante o período de resposta apenas, em comparação com sua respectiva atividade de linha de base. Se um neurônio exibiu um aumento de 40% na atividade, que começou na fase de resposta e se estendeu sem interrupção na fase de reforço, ele também foi classificado como um neurônio PR. Um neurônio foi classificado como RFe se mostrou um aumento ≥40% no disparo das células dentro de um período de 1 segundo de descarga máxima durante a fase de reforço apenas (ou seja, células RFe de curta duração), ou se exibiu um aumento de 40% no disparo durante as fases de reforço e recuperação (células RFe de longa duração), em comparação com sua respectiva atividade de linha de base. Os neurônios classificados como RFi tiveram uma diminuição ≥40% na taxa de disparo em um período de 1 segundo durante as épocas de resposta e reforço, em comparação com sua respectiva taxa de disparo inicial. Um neurônio foi categorizado como PR + RF se exibiu um aumento ≥40% na atividade durante um período de 1 segundo nas épocas de resposta e reforço (mas não na fase de recuperação), em comparação com sua respectiva taxa de linha de base. Além disso, os neurônios classificados como PR + RF tiveram que exibir uma redução na atividade aos níveis basais entre as duas descargas de pico. Os neurônios não-fásicos (NP) exibiram taxas de disparo semelhantes ao longo das quatro épocas, sem as mudanças de 40% na característica de atividade dos quatro tipos de descargas padronizadas descritas acima. A confirmação estatística da classificação de tipo de célula acima foi realizada usando um t teste para amostras dependentes que compararam as taxas médias de disparo de pico (PR, RFe, PR + RF) ou vale (RFi) para todos os neurônios de um determinado tipo com suas respectivas taxas de linha de base.
Os histogramas da população de disparo de células normalizadas foram gerados para todos os neurônios fasicamente ativos durante o intervalo de tempo de 20 segundos, que incluiu a resposta reforçada com água ou cocaína usando procedimentos descritos anteriormente (Carelli et al., 2000) Resumidamente, os padrões de disparo neuronal de todas as células PR, RFe, RFi e PR + RF registrados durante o esquema múltiplo para reforço de água e cocaína foram apresentados como PEHs compostos somados sobre todas as células de um tipo específico e normalizados em relação à taxa de disparo média geral de cada neurônio. A normalização do disparo das células permitiu um exame das mudanças na atividade das populações de células, independentemente das diferenças nas taxas gerais de disparo entre os neurônios individuais (Carelli e Deadwyler, 1994).
Histologia. Após a conclusão do último experimento, os animais foram anestesiados com pentobarbital sódico (50 mg / kg), e uma corrente de 10 μA passou por 6 segundos por todos os eletrodos de registro. O rato foi perfundido com paraformaldeído a 4% e o cérebro foi removido, bloqueado e seccionado (50 μm) em toda a extensão rostral-caudal do Acb. As seções foram coradas para tionina e contrastadas com azul da Prússia para revelar um produto de reação de ponto azul correspondente à localização da ponta do eletrodo marcada (Verde, 1958; Carelli e Deadwyler, 1994) O procedimento usado para reconstruir a colocação dos eletrodos foi o seguinte. As seções seriais foram examinadas sob um microscópio de luz, e as localizações das pontas dos eletrodos marcadas foram plotadas para todos os indivíduos em seções coronais retiradas do atlas estereotáxico de Paxinos e Watson (1997) A posição dentro das várias regiões do Acb (núcleo, casca e pólo rostral) e os limites entre essas regiões foram determinados pelo exame das localizações das pontas dos eletrodos marcadas em relação a (1) as bordas da mancha ao nível do pólo rostral e regiões Acb caudais, (2) "marcos" precisos no cérebro (por exemplo, a comissura anterior) e (3) o arranjo anatômico do Acb conforme representado no atlas estereotáxico de Paxinos e Watson (1997).
Consistentes
Comportamento
Os animais foram inicialmente treinados para pressionar uma alavanca para reforço de água e, em seguida, o disparo de células Acb foi registrado durante a aquisição da autoadministração de cocaína em um esquema múltiplo de água-cocaína. Assim, o comportamento no esquema múltiplo foi dividido em três componentes (inicial, confiável e estável) com base nos padrões de resposta comportamental durante a fase de autoadministração de cada sessão. Observe que em animais bem treinados (FIG. 1, embaixo), o comportamento de autoadministração é caracterizado por uma “explosão” de respostas no início da sessão, seguida por respostas regulares com intervalos médios de interinfusão (INTs) de ± 5 min. Um exemplo de padrões de resposta comportamental entre os três componentes é mostrado para um animal representativo em Figura 1.
Registros cumulativos que mostram o padrão de resposta comportamental (pressão de alavanca) para um único animal durante a aquisição de auto-administração em um esquema múltiplo de água-cocaína. Durante a primeira sessão de exposição à cocaína (inicial), o animal completou 28 respostas para a água com um INT médio de 22.19 seg. Durante a fase de auto-administração, água foi colocada na alavanca de cocaína três vezes (indicado por pontas de seta abertas), e o animal foi preparado várias vezes (indicado por pontas de seta fechadas). Durante a primeira sessão de resposta confiável, pressão de alavanca para água permaneceu estável (16 pressões; INT, 22.08), e resposta para cocaína intravenosa estava presente, mas irregular. Durante o componente estável (dia 7), a resposta comportamental foi estável tanto para água (21 respostas; INT médio, 42.85 s) e cocaína (22 respostas; INT médio, 6.13 min).
O primeiro componente (inicial) incluiu a primeira sessão de agendamento múltiplo. Em todos os animais, a resposta comportamental para o reforço de água foi estável (respostas médias, 22.25 ± 1.3; INT médio, 32.75 ± 5.77 segundos). No entanto, durante a fase inicial de auto-administração, a resposta comportamental para a cocaína intravenosa não ocorreu ou foi irregular. Normalmente, o experimentador tinha que preparar os animais com múltiplas infusões de cocaína. O priming não se limitou ao início da sessão, mas foi dado com frequência durante a sessão. Em alguns casos, uma gota d'água foi colocada na alavanca de cocaína em várias tentativas para iniciar o movimento em direção a essa alavanca.
Os próximos 2-6 dias de treinamento no esquema múltiplo foram classificados como o componente confiável, refletindo um comportamento de autoadministração menos errático (mas ainda não estável). Durante a primeira sessão confiável em todos os animais, a resposta ao reforço de água permaneceu estável (respostas médias, 22.38 ± 1.12; INT média, 24.92 ± 1.40 seg). Durante a fase de auto-administração, o experimentador ainda precisava preparar o animal com não mais do que três infusões de cocaína para iniciar a resposta pela droga (água nunca foi colocada na alavanca de cocaína). Em alguns casos, as infusões de priming não eram necessárias, mas o comportamento ainda era irregular. Ao contrário do primeiro dia de exposição à cocaína, todos os animais responderam pela droga nesta fase do treinamento. Em todos os animais, o número médio de respostas para cocaína foi de 20.50 ± 1.81, com um INT médio de 4.04 ± 1.07 min.
Após 6-9 dias de treinamento, os animais exibiram resposta estável durante as duas fases do esquema múltiplo. Especificamente, a resposta reforçada com água foi caracterizada por 21.38 ± 1.21 respostas, com um INT médio de 30.75 ± 3.57 seg. A resposta estável para cocaína intravenosa consistiu nos seguintes requisitos. Primeiro, os primos de drogas não eram necessários para iniciar a resposta. Em segundo lugar, os animais normalmente exibiam uma explosão de resposta no início da fase de autoadministração (comportamento de “carregamento”) seguido por respostas regularmente espaçadas. Em todos os animais (n = 8), o número médio de respostas de carregamento foi de 2.75 ± 0.49, com um INT médio de 0.76 ± 0.15 min. Após o carregamento, os animais exibiram respostas regularmente espaçadas com um número médio de respostas de 18.87 ± 1.29 e um INT médio de 6.42 ± 0.17 min.
Nucleus accumbens célula disparando durante a sessão inicial (primeira) da programação múltipla água-cocaína
Um total de 97 neurônios foi registrado (oito ratos) durante a primeira sessão de programação múltipla (ou seja, dia 1 de exposição à cocaína). Das 97 células, 24 neurônios (25%) exibiram um dos três tipos de descargas padronizadas em relação à resposta reforçada com água, conforme descrito anteriormente (Carelli et al., 2000) Resumidamente, um subconjunto de neurônios exibiu um aumento na taxa de disparo em segundos, precedendo a resposta reforçada, e foi classificado como células PR (n = 5 células; 21%). Outros neurônios mostraram disparos aumentados imediatamente após a resposta, RFe (n = 15 células; 62%), ou uma inibição no disparo das células imediatamente antes ou depois da resposta, RFi (n = 4 células; 17%). Exemplos dos três tipos de padrões de disparo neuronal são mostrados em Figura 2.
PEHs mostrando três tipos de padrões de disparo neuronal observados dentro de segundos da resposta de pressão de alavanca (FR1) para reforço de água. Em cima, exemplo de um neurônio Acb exibindo taxas de disparo aumentadas nos segundos anteriores à resposta reforçada (PR). No meio, outro neurônio mostrando disparos aumentados imediatamente após a conclusão da resposta (RFe). Abaixo, uma terceira célula Acb exibindo uma inibição marcada nas taxas de disparo de fundo segundos antes e depois da resposta (RFi). R, Respostas reforçadas. Cada PEH contém 250 caixas aqui e nas figuras subsequentes.
Como observado acima, a autoadministração de cocaína era muito irregular no dia 1 do esquema múltiplo e frequentemente incluía medicamentos primos para iniciar a resposta. No entanto, em vários casos, os animais começaram a pressionar a alavanca para obter cocaína intravenosa no primeiro dia de treinamento. Notavelmente, para esses animais, o Acb padrão de descargas em relação à pressão de alavanca para a cocaína “emergiu” dentro desta primeira sessão de exposição à cocaína. Um exemplo de um desses neurônios é mostrado em Figura 3. A sessão começou com uma fase de reforço de água (23 tentativas) durante a qual a célula Acb não exibiu nenhuma mudança na taxa de disparo em relação à resposta de reforço de água (ou seja, classificada como NP; dados não mostrados). A atividade da mesma célula Acb durante a fase de auto-administração é mostrada nos gráficos em Figura 3. O padrão de resposta comportamental durante a fase de autoadministração é mostrado no registro cumulativo (cada desvio para cima indica uma resposta reforçada com cocaína). No início da fase SA, o rato pressionou a alavanca oito vezes em uma sucessão relativamente rápida (Prensas de alavanca: Início de SA). Durante este período, a célula Acb continuou a exibir disparo não fásico (FIG. 3; gráfico superior esquerdo) (quatro das oito respostas são indicadas por setas). Depois disso, o animal exibiu uma pausa na resposta e recebeu um total de cinco infusões de preparação de cocaína distribuídas pelo experimentador no período de 30 minutos seguintes. Como esperado, a célula exibiu disparo não fásico em relação às infusões de iniciação (PEH superior médio; dois dos cinco primos são mostrados). Pouco depois, o animal pressionou a alavanca sem primos e completou 27 respostas adicionais reforçadas com cocaína. Ao final da primeira sessão de treinamento de autoadministração, o animal estava começando a exibir um comportamento confiável de pressionar a alavanca e emergiu uma descarga padronizada de RFe. Especificamente, o disparo de RFe esteve presente durante as últimas seis tentativas da fase de auto-administração de 2 horas. Esta descoberta é ilustrada para as últimas quatro tentativas da sessão no gráfico inferior direito em Figura 3.
Emergência de descarga padronizada de Acb seletiva para cocaína durante a exposição inicial à cocaína no esquema múltiplo água-cocaína. O registro cumulativo mostra padrões de resposta comportamental durante o componente de autoadministração de cocaína no dia 1 do esquema múltiplo. Observe que o animal respondeu rapidamente à cocaína intravenosa no início da fase, seguida por várias infusões de priming. Depois disso, foi observada resposta comportamental para a cocaína, embora um tanto errática. Os gráficos de tira mostram o disparo de células Acb em relação ao pressionamento de alavanca respondendo no início do componente de auto-administração (canto superior esquerdo, indicado por setas) durante as infusões de preparação de cocaína (centro superior, indicado por setas) e em relação aos últimos quatro pressionamento de alavanca respostas na sessão (canto inferior direito, indicado por setas). Observe o início da atividade padronizada RFe durante o final da sessão. O mesmo neurônio exibiu disparo NP em relação à resposta reforçada com água (dados não mostrados).
Outro exemplo de disparo de células seletivas de reforço no dia 1 da programação múltipla é mostrado em Figura 4. Neste caso, o animal pressionou a alavanca 28 vezes para reforço de água (INT médio, 21.19 ± 0.28 seg). Conforme mostrado nos principais rasters PEH em Figura 4, a célula Acb exibiu atividade RFe em relação às prensas de alavanca reforçadas com água. No início da fase de autoadministração, o animal imediatamente começou a responder na alavanca da cocaína. O mesmo neurônio continuou a exibir disparos de RFe durante as três primeiras tentativas da fase de autoadministração e, em seguida, mudou para atividade não-fásica (indicada pela seta no raster). Depois de um total de oito pressões, o animal parou de pressionar a alavanca e foi então preparado cinco vezes adicionais com cocaína intravenosa emparelhada com o estímulo tom-casa-luz. Observe que a célula Acb não foi ativada pelos primos de cocaína (consulte a seção de primos marcados com raster). Depois disso, o animal completou outras sete respostas sem infusões de priming adicionais. Embora a resposta comportamental para a cocaína estivesse presente no final da sessão, a célula continuou a exibir atividade não-fásica.
Um exemplo de disparo de célula seletiva de água durante a Sessão 1 da programação múltipla. À esquerda, os PEHs mostram que a célula Acb exibiu atividade RFe em relação à resposta reforçada com água (topo). A mesma célula Acb exibiu atividade NP em relação à resposta reforçada com cocaína (parte inferior). À direita, a tela Raster mostra a atividade do mesmo neurônio mostrado nos PEHs em todas as tentativas da sessão. A célula exibiu atividade RFe durante a fase de reforço de água e nas três primeiras tentativas de resposta à cocaína. Isso foi seguido por uma mudança para atividade não-fásica que continuou durante as infusões de priming (indicadas por primos em raster) e durante o restante da fase de auto-administração.
Para resumir a atividade dos neurônios Acb durante o dia 1 de exposição à cocaína, o disparo das células foi analisado em relação à resposta reforçada para água versus aqueles ensaios em que cada animal respondeu por conta própria (sem dados primos) para cocaína intravenosa. Como os animais não foram bem treinados, o número de respostas reforçadas com cocaína foi relativamente pequeno (média, 12.25 ± 3.92 respostas). No entanto, um padrão claro de atividade emergiu dessa análise. Das 97 células registradas durante a primeira sessão de programação múltipla, 42 neurônios exibiram descargas padronizadas em relação à resposta reforçada com água ou cocaína. Das 42 células, apenas três neurônios (7%) mostraram tipos semelhantes de descargas neuronais em relação à resposta reforçada por água e cocaína. Os 39 neurônios restantes (93%) exibiram um dos três tipos de descargas padronizadas (PR, RFe, RFi) em relação à resposta reforçada com água (n = 24 células) ou resposta reforçada com cocaína (n = 14), mas não ambos. O neurônio restante exibiu descargas padronizadas em ambas as condições de reforço, mas de tipos diferentes.
Os PEHs compostos em Figura 5 mostram um resumo do disparo normalizado para neurônios seletivos de cocaína em ambas as condições de reforço. Observe que esta população de neurônios Acb exibiu atividade não fásica em relação à resposta da pressão da alavanca para o reforço de água (PEHs à esquerda). Em contraste, embora as descargas padronizadas não fossem muito robustas, os mesmos neurônios Acb mostraram um dos três tipos de descargas padronizadas (PR, RFe, RFi) em relação à resposta à pressão da alavanca para a cocaína (PEHs esquerda). Como os primos de cocaína costumavam ser dados no dia 1 do treinamento de autoadministração (Figs. 1, 3), a atividade desses mesmos neurônios também foi examinada em relação a esses primos (infusões de cocaína independentes de resposta emparelhadas com o estímulo tom-casa-luz). Não foram observadas diferenças significativas nas taxas médias de disparo 5 segundos antes versus 5 segundos imediatamente após os primários da cocaína para PR (taxa média antes, 4.45 ± 2.18; taxa média depois, 3.28 ± 1.77; p > 0.05), RFe (taxa média antes, 2.55 ± 0.68; taxa média depois, 1.56 ± 0.60; p > 0.05), ou células RFi (taxa média antes, 1.75 ± 0.45; taxa média depois, 2.40 ± 0.46; p > 0.05).
PEHs compostos de disparo normalizado de todos os neurônios exibindo descargas padronizadas em relação apenas à resposta reforçada com cocaína durante o primeiro dia do esquema múltiplo. À esquerda, os PEHs mostram que as populações de neurônios exibiram atividade NP em relação à resposta reforçada para água. Certo, as mesmas células exibiram um de três tipos bem definidos de descargas padronizadas (PR, RFe, RFi) em relação à resposta reforçada com cocaína.
Como observado acima, uma segunda população de neurônios Acb exibiu o padrão oposto de atividade durante o esquema múltiplo de água e cocaína. Os PEHs compostos em Figura 6 resumir a atividade de todos os neurônios exibindo descargas padronizadas específicas para a resposta reforçada com água. Ao contrário dos neurônios da cocaína mostrados em Figura 5, Neurônios Acb ilustrados em Figura 6 exibiu padrões de descarga muito mais robustos em relação ao comportamento direcionado a um objetivo para a água, provavelmente resultante do treinamento extensivo para a água em oposição à cocaína. É importante ressaltar que essa população de neurônios mostrou disparo fásico em relação à resposta reforçada para água, mas atividade não-fásica em relação a testes em que os animais responderam à cocaína.
PEHs compostos de disparo normalizado de todos os neurônios exibindo descargas padronizadas em relação apenas à resposta reforçada com água durante o primeiro dia da programação múltipla. À esquerda, os PEHs mostram que as populações de neurônios exibiram três tipos de descargas padronizadas (PR, RFe, RFi) em relação à resposta reforçada para a água. Certo, as mesmas células exibiram atividade NP em relação à resposta reforçada com cocaína.
Nucleus accumbens célula disparando durante a auto-administração confiável respondendo durante o esquema múltiplo água-cocaína
O disparo de células Acb também foi examinado durante a primeira sessão em que cada animal exibiu um comportamento de autoadministração confiável (embora ainda um tanto errático) durante o esquema múltiplo. Das 89 células, 42 neurônios exibiram descargas padronizadas em relação à resposta reforçada com água ou cocaína. No entanto, dos 42 neurônios responsivos, apenas cinco neurônios (12%) mostraram tipos semelhantes de descargas neuronais em relação à resposta reforçada por água e cocaína. Os 37 neurônios restantes exibiram um dos três tipos de descargas padronizadas (PR, RFe, RFi) em relação à resposta reforçada com água (n = 24 células) ou um dos quatro tipos de descargas padronizadas (PR, RFe, RFi, PR + RF) durante o componente de autoadministração de cocaína do esquema múltiplo (n = 11), mas não ambos. Os dois neurônios restantes exibiram descargas padronizadas em ambas as condições de reforço, mas de tipos diferentes.
Dos 42 neurônios responsivos, 24 células (57%) exibiram um dos três tipos de descargas padronizadas em relação à resposta reforçada com água (PR, n = 4; RFe, n = 9; RF, n = 11). Um exemplo de neurônio seletivo para água é mostrado à esquerda em Figura 7. Embora a resposta comportamental ainda fosse um tanto errática para a cocaína, uma segunda população um pouco menor de neurônios codificou seletivamente informações sobre a resposta reforçada com cocaína durante o esquema múltiplo. Neste caso, oito células exibiram um dos três tipos de descargas padronizadas descritas acima em relação à resposta reforçada para cocaína (PR, n = 2 células; RFe, n = 3 células; RFi, n = 3 células). Além disso, um quarto tipo de padrão de disparo neuronal relatado anteriormente como sendo exclusivo do reforço de cocaína, PR + RF (Carelli e Deadwyler, 1994), foi observado durante o primeiro dia de resposta confiável para cocaína (n = 3 células). Os neurônios PR + RF são caracterizados por dois picos distintos no disparo das células, um imediatamente antes da resposta reforçada e terminando na conclusão da resposta (como células PR) e um segundo pico imediatamente após a resposta (como células RFe) com um período inibitório entre os dois picos (como células RFi). Um exemplo de um desses neurônios é mostrado à direita em Figura 7.
PEHs mostrando neurônios seletivos para água (esquerda) e seletivos para cocaína (direita) durante a resposta confiável no esquema múltiplo água-cocaína. À esquerda, os PEHs mostram um único neurônio Acb (célula 1) exibindo um aumento na taxa de disparo imediatamente após a resposta reforçada para água (RFe; topo) e disparo não fásico em relação à resposta reforçada para cocaína (parte inferior). À direita, outro neurônio Acb (célula 2) registrado em um segundo animal exibiu disparo não-fásico durante a fase de reforço de água e uma mudança para a atividade PR + RF durante a auto-administração.
Nucleus accumbens célula disparando durante a auto-administração estável respondendo durante o esquema múltiplo de água-cocaína
O disparo de células Acb também foi examinado durante a primeira sessão em que cada animal exibiu comportamento de auto-administração estável durante o esquema múltiplo (7-9 dias de treinamento). Das 102 células registradas durante a primeira sessão estável, 46 células exibiram descargas padronizadas em relação à resposta reforçada com água ou cocaína. Consistente com as descobertas anteriores (Carelli et al., 2000), dos 46 neurônios responsivos, apenas quatro neurônios (9%) mostraram tipos semelhantes de descargas neuronais em relação à resposta reforçada por água e cocaína. Os 42 neurônios restantes exibiram um dos três tipos de descargas padronizadas (PR, RFe, RFi) em relação à resposta reforçada com água (n = 22 células) ou um dos quatro tipos de descargas padronizadas (PR, RFe, RFi, PR + RF) durante o componente de autoadministração de cocaína do esquema múltiplo (n = 20 células), mas não ambos. As taxas médias de disparo para neurônios seletivos para água e seletivos para cocaína são mostradas nas tabelas 1 e 2, Respectivamente.
Média (SEM) de neurônios Acb exibindo disparos de células fásicas em relação à água - mas não a resposta reforçada com cocaína durante o comportamento de auto-administração estável no esquema múltiplo
Média (SEM) de neurônios Acb exibindo disparo de células fásicas em relação à cocaína - mas não a resposta reforçada com água durante o comportamento de auto-administração estável no esquema múltiplo
Resumo do disparo de células seletivas para água versus seletivas para cocaína em três componentes (inicial, confiável, estável) do esquema múltiplo de cocaína-água
Figura 8 mostra um resumo da distribuição de neurônios seletivos de reforço durante os três componentes do treinamento de auto-administração durante o esquema múltiplo de cocaína-água. A porcentagem de neurônios fasicamente ativos que exibiram seletividade de água (FIG. 8, água), seletivo para cocaína (FIG. 8, cocaína), ou padrões de disparo semelhantes em ambas as condições de reforço (FIG. 8, ambos) são plotados como uma função do componente de treinamento (inicial, confiável ou estável). Observe que durante o primeiro dia de exposição à cocaína (inicial), a maioria dos neurônios fasicamente ativos (57%) estava relacionada à resposta reforçada por água, enquanto uma porcentagem menor de neurônios (33%) exibia disparo fásico apenas durante a auto-administração Estágio. Mais importante ainda, apenas uma pequena porcentagem de neurônios (7%) mostrou padrões de disparo neuronal semelhantes e sobrepostos nas duas condições de reforço. Durante o segundo componente do treinamento de auto-administração (confiável), a porcentagem de neurônios exibindo descargas padronizadas específicas para resposta reforçada com água foi semelhante àquela no dia 1 do esquema múltiplo (56%), e a porcentagem de neurônios seletivos para cocaína permaneceu relativamente baixo (26%). Novamente, a porcentagem de neurônios exibindo padrões de disparo neuronais semelhantes e sobrepostos nas duas condições de reforço permaneceu baixa (12%). Finalmente, consistente com nossos achados anteriores, a porcentagem de água (48%) versus neurônios seletivos para cocaína (43%) foi aproximadamente igual durante a resposta estável no esquema múltiplo, e a porcentagem de neurônios mostrando padrões de disparo neuronal sobrepostos permaneceu baixa (9 %). Coletivamente, esses resultados mostram que os neurônios que exibem descargas padronizadas em relação à resposta reforçada com água não se convertem em um dos padrões de disparo fásico observados durante a auto-administração de cocaína, mas representam uma população separada de neurônios Acb.
Distribuição de neurônios seletivos para água e neurônios seletivos para cocaína durante a aquisição de autoadministração durante o esquema múltiplo de cocaína-água. A porcentagem de células fásicas é representada graficamente como uma função da classificação do tipo de célula nos três componentes (inicial, confiável, estável) do treinamento de auto-administração durante o cronograma múltiplo. Wat, Neurons que exibiram um dos três tipos de descargas padronizadas relativas apenas à resposta reforçada com água; Coc, neurônios que exibiram um dos quatro tipos de descargas padronizadas em relação apenas à resposta reforçada com cocaína; Ambos, neurônios exibindo padrões de disparo neuronais semelhantes e sobrepostos nas duas condições de reforço (água e cocaína).
Histologia
A reconstrução histológica das posições dos eletrodos revelou que os neurônios registrados durante as sessões de teste estavam nas sub-regiões do pólo rostral, núcleo e casca do Acb, conforme definido por Zahm e Brog (1992) A colocação dos eletrodos mediu uma distância rostral-caudal de 2 mm, variando de 2.7 a 0.7 mm rostral ao bregma e de 0.5 a 2.5 mm lateral à linha média. Os casos em que os fios não foram posicionados no Acb foram excluídos da análise dos dados.
Discussão
Relatamos anteriormente que populações distintas de neurônios Acb codificam seletivamente informações sobre comportamentos direcionados a objetivos para cocaína versus reforço natural (comida e água) (Carelli et al., 2000), consistente com os resultados relatados para primatas (Bowman e outros, 1996) No entanto, esses resultados foram obtidos em animais que foram bem treinados para autoadministrar cocaína (ou seja, após 1-3 semanas de treinamento). Uma série de estudos indicam que a administração repetida de estimulantes psicomotores resulta em neuroadaptações celulares no Acb (Henry e White, 1991; Branco e Kalivas, 1998; White et al., 1998; Robinson e Kolb, 1999; Xi et al., 2002) e em outro lugar (Ungless et al., 2001; Fagergren e outros, 2003; Saal et al., 2003) Para testar se a experiência crônica com cocaína pode ser a base da atividade seletiva do reforçador observada em relatórios anteriores, os neurônios Acb foram registrados aqui durante um esquema múltiplo de cocaína-água desde a primeira sessão de exposição à cocaína, em vez de após um treinamento extensivo de auto-administração. Nossa hipótese é que, se o disparo de células com reforço seletivo é dependente da exposição repetida à cocaína, a maioria das células Acb deve exibir padrões de disparo neuronal sobrepostos semelhantes na água versus condições de reforço de cocaína durante a exposição inicial à droga. No entanto, as presentes descobertas revelaram que os neurônios Acb exibiram atividade seletiva de reforço já na Sessão 1 do esquema múltiplo. Essas descobertas apóiam a visão de que circuitos neurais separados no Acb codificam diferencialmente informações sobre cocaína versus recompensa natural, e que essa organização funcional não é uma consequência direta da exposição crônica à droga.
Populações distintas de neurônios Acb codificam seletivamente informações sobre cocaína versus água durante a exposição inicial à cocaína
No presente estudo, o disparo das células Acb foi registrado durante a aquisição da autoadministração de cocaína em um esquema múltiplo de água-cocaína. Durante o treinamento, o comportamento de autoadministração foi inicialmente irregular, mas estabilizou com a experiência de autoadministração repetida. No entanto, populações distintas de neurônios Acb foram registradas já no primeiro dia de treinamento de auto-administração que codificou diferencialmente informações sobre comportamentos direcionados a metas para cocaína versus reforço de água. Notavelmente, as descargas padronizadas surgiram no final da fase de autoadministração de cocaína (FIG. 3) ou desapareceu (para neurônios seletivos de água) durante a auto-administração (FIG. 4) Essas descobertas são consistentes com a visão de que existem circuitos neurais separados no Acb que codificam seletivamente informações sobre cocaína versus recompensas naturais que não dependem da experiência crônica com drogas (ao longo de uma ou mais semanas).
Outro aspecto importante dos presentes achados é a distribuição de neurônios seletivos para água e neurônios seletivos para cocaína nas sessões de treinamento. Conforme ilustrado em Figura 8, a maioria dos neurônios fasicamente ativos durante a primeira sessão codificou informações sobre comportamentos direcionados a objetivos para a água, provavelmente porque os animais foram inicialmente treinados para responder pela recompensa da água antes da implementação do esquema múltiplo. No entanto, a porcentagem de neurônios seletivos para água versus neurônios seletivos para cocaína tornou-se aproximadamente igual ao estabelecimento de um comportamento estável de auto-administração. É importante ressaltar que ao longo de todos os componentes do treinamento, havia relativamente poucos neurônios que exibiam padrões de disparo neuronal semelhantes e sobrepostos nas duas condições de reforço. Coletivamente, essas descobertas ilustram a natureza dinâmica do disparo das células Acb em animais que se comportam em que, em apenas uma sessão, as descargas padronizadas específicas para reforço de cocaína emergiram e que, com treinamento adicional, mais neurônios foram recrutados no Acb para codificar seletivamente informações relacionadas à cocaína .
Relatamos anteriormente que um quarto tipo de padrão de disparo neuronal, específico para cocaína ou PR + RF, é observado apenas durante a autoadministração de cocaína e não nas sessões de reforço de água (Carelli e Deadwyler, 1994; Carelli, 2002a) Curiosamente, os neurônios PR + RF não foram observados durante a exposição inicial à droga, mas surgiram após vários dias de treinamento. Recentemente, foi relatado que as neuroadaptações celulares dentro do circuito de recompensa do cérebro resultam da administração repetida de cocaína (Henry e White, 1991; White et al., 1995; Branco e Kalivas, 1998; Xi et al., 2002) Assim, os neurônios PR + RF podem refletir uma ativação de um subconjunto discreto de neurônios Acb que ocorre apenas com a exposição repetida à cocaína. No entanto, é importante observar que, como outros tipos de células, os neurônios PR + RF exibem atividade não-fásica em relação à resposta reforçada com água e, portanto, não refletem um subconjunto de neurônios que codificam comportamentos direcionados a objetivos para a água.
As presentes descobertas também são consistentes com relatórios anteriores, mostrando que populações específicas de neurônios Acb são ativadas por estímulos associados à entrega de cocaína (Carelli, 2000, 2002), bem como a disponibilidade de cocaína (Ghitza et al., 2003) Por exemplo, nós mostramos que apresentações independentes de resposta de estímulos audiovisuais previamente combinados com entrega de cocaína durante sessões de auto-administração ativam populações distintas de neurônios Acb. Especificamente, os neurônios que descarregam segundos após a conclusão da resposta à cocaína intravenosa (RFe, RFi e PR + RF) são ativados neste contexto. No presente estudo, mostramos que os neurônios Acb não são ativados por priming infusões de cocaína emparelhadas com este mesmo estímulo quando apresentados durante as sessões de treinamento inicial (Sessão 1). Este achado é consistente com a visão de que a ativação de neurônios Acb por estímulos associados à cocaína documentada em estudos anteriores (Carelli, 2000) representa uma associação aprendida entre os estímulos e a administração de cocaína em animais bem treinados.
Implicações para a organização funcional do núcleo accumbens
A ativação seletiva de neurônios Acb durante comportamentos direcionados a metas para reforço natural versus cocaína fornece informações importantes sobre a organização funcional dessa estrutura. Estudos anatômicos mostram que o Acb recebe entradas sinápticas convergentes de uma variedade de estruturas corticais e subcorticais, incluindo porções do córtex pré-frontal, subículo do hipocampo, amígdala basolateral e área tegmental ventral (Groenewegen et al. 1987,1991; Zahm e Brog, 1992; Brog e outros, 1993; Heimer et ai., 1995, 1997; Wright et al., 1996). Foi proposto que o corpo estriado é parte de um sistema maior de circuitos segregados funcionalmente que ligam os gânglios da base e o córtex, e que o processamento de informações dentro e entre esses circuitos é basicamente de natureza paralela (Alexander et al., 1986; Alexander e Crutcher, 1990; Groenewegen et al., 1996). Além disso, numerosos estudos indicam que o Acb é um componente de um circuito maior de processamento relacionado ao reforço, incluindo a iniciação de comportamentos direcionados ao objetivo (Sábio, 1998; Pennartz et al., 1994; Carelli, 2002b). As presentes descobertas expandem esses pontos de vista, mostrando que dentro deste sistema maior existe um "microcircuito" separado (pelo menos no nível do Acb) em que populações discretas de neurônios Acb seletivamente codificam comportamentos direcionados a objetivos naturais (comida e água) versus recompensa de cocaína. Essa ativação seletiva é provavelmente uma consequência da ativação aferente (de estruturas corticais e subcorticais) de subconjuntos discretos de neurônios Acb. Além disso, o presente estudo mostra que esse sistema parece ser uma característica funcional inata do Acb e não é uma consequência direta da exposição crônica à cocaína.
Os presentes achados são consistentes com uma visão teórica da organização funcional do Acb proposta por Pennartz et al. (1994) Esses autores propuseram que o Acb consiste em uma coleção de “conjuntos” neuronais ou grupos de células com diferentes propriedades funcionais. A ativação de conjuntos neuronais específicos é modificável e depende de processos de aprendizagem relacionados à recompensa. Aqui e em estudos anteriores, os animais completaram a mesma resposta comportamental (pressão de alavanca) para droga ou recompensa natural, mas subconjuntos de neurônios Acb foram responsivos apenas em circunstâncias de reforço específicas. Além disso, os presentes achados mostram que a ativação de populações específicas de neurônios ocorre rapidamente e é observada na primeira sessão de auto-administração. Essas descobertas ilustram a natureza dinâmica do disparo das células Acb em animais que se comportam e a capacidade de neurônios Acb únicos reorganizarem sua atividade relacionada a condições específicas de reforço após a experiência inicial com uma recompensa.
Conclusão
Estudos eletrofisiológicos de animais que se comportam apóiam o papel crítico do Acb no processamento relacionado ao reforço, mostrando que os neurônios Acb codificam as características importantes de comportamentos direcionados a objetivos para recompensas naturais e também de drogas (Carelli e Deadwyler, 1994; Chang et al. 1994, 1998; Povos e Ocidente, 1996; Peoples et al., 1998; Carelli, 2000; Schultz, 2000) Mostramos anteriormente que subconjuntos discretos de neurônios no Acb codificam seletivamente informações sobre cocaína versus recompensas naturais (comida e água). Aqui, expandimos essas descobertas, mostrando que essa codificação seletiva de informações específicas do reforçador não é a consequência direta da exposição crônica à droga, mas ocorre logo na primeira sessão de auto-administração. No entanto, os fatores subjacentes e controlando essa atividade ainda precisam ser determinados. Por exemplo, não se sabe se a cocaína entra em um sistema neural mais generalizado envolvido no processamento, por exemplo, fatores motivacionais de incentivo associados ao reforço positivo (Stewart e outros, 1984; Robinson e Berridge, 2003) Alternativamente, a cocaína pode estar ativando neurônios que normalmente processam informações sobre comportamentos sexuais, porque o Acb foi funcionalmente ligado a este processo (Everitt, 1990; Wenkstern e outros, 1993; Hull e outros, 1999; Kippin et al., 2003) Também é possível que a cocaína ative uma população de neurônios que permanecem "ociosos" até que sejam expostos a um estímulo potencialmente recompensador no ambiente (Grigson, 2002) Independentemente de sua origem funcional, os resultados atuais indicam que os neurônios Acb são recrutados para codificar comportamentos direcionados a um objetivo para a cocaína quase imediatamente após a exposição inicial à droga. Uma questão importante e clinicamente relacionada será determinar se essa ativação permanece evidente após a abstinência do uso de drogas.
Notas de rodapé
- Recebido August 28, 2003.
- Revisão recebida em outubro 6, 2003.
- Aceito Outubro 8, 2003.
-
Esta pesquisa foi apoiada pelo National Institute on Drug Abuse Grant DA14339 para RMC. Agradecemos Alison Crumling, Susan Brooks e Richard Roop pela assistência técnica, Mitch Roitman pelos comentários sobre este manuscrito e Sue Grigson pela sugestão perspicaz para este experimento.
-
A correspondência deve ser endereçada à Dra. Regina M. Carelli, Departamento de Psicologia, Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, CB 3270, Davie Hall, Chapel Hill, NC 27599-3270. O email: [email protected].
-
Copyright © 2003 Society for Neuroscience 0270-6474 / 03 / 2311214- • $ 15.00 / 0
Referências
- ↵
- ↵
- ↵
Bowman EM, Aigner TG, Richmond BJ (1996) Sinais neurais no estriado ventral do macaco relacionados à motivação para recompensas de suco e cocaína. J Neurophysiol 75: 1061-1073.
- ↵
- ↵
Caine SB, Lintz R, Koob GF (1993) Intravenous drug self-Administration technologies in animals. In: Behavioral neurcience: a prático approach (Sahgal A., ed), pp 117-143. Oxford: Oxford UP.
- ↵
- ↵
- ↵
Carelli RM (2002b) O núcleo accumbens e recompensa: investigações neurofisiológicas em animais que se comportam. Behav Cogn Neurosci Rev 1: 281-296.
- ↵
Carelli RM, Deadwyler SA (1994) Uma comparação dos padrões de disparo neuronal do núcleo accumbens durante a auto-administração de cocaína e reforço de água em ratos. J Neurosci 14: 7735-7746.
- ↵
Carelli RM, Ijames S, Crumling A (2000) Evidência de que circuitos neurais separados no núcleo accumbens codificam cocaína versus recompensa “natural” (água e comida). J Neurosci 20: 4255-4266.
- ↵
Chang JY, Sawyer SF, Lee RS, Woodward DJ (1994) Evidências eletrofisiológicas e farmacológicas para o papel do nucleus accumbens na autoadministração de cocaína em ratos que se movem livremente. J Neurosci 14: 1224-1244.
- ↵
Chang JY, Janak PH, Woodward DJ (1998) Comparação das respostas neuronais mesocorticolímbicas durante a autoadministração de cocaína e heroína em ratos que se movem livremente. J Neurosci 18: 3098-3115.
- ↵
- ↵
- ↵
Ghitza UE, Fabbricatore AT, Prokopenko V, Pawlak AP, West MO (2003) Persistent cue-evoked activity of accumbens neurônios após prolongada abstinência de autoadministração de cocaína. J Neurosci 23: 7239-7245.
- ↵
Green JD (1958) Um microeletrodo simples para registro do sistema nervoso central. Nature 182: 962.
- ↵
- ↵
- ↵
Groenewegen HJ, Berendse HW, Meredith GE, Haber SN, Voorn P, Walters JG, Lohman AHM (1991) Functional anatomy of the ventral, limbic system-innervated striatum. In: O sistema dopaminérgico mesolímbico: da motivação à ação. (Willner P, Scheel-Kruger J, eds), pp 19-59. Nova York: Wiley.
- ↵
Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV (1996) O núcleo accumbens: porta de entrada para estruturas límbicas alcançarem o sistema motor? Prog Brain Res 107: 485-511.
- ↵
Heimer L, Zahm DS, Alheid GF (1995) Basal ganglia. Em: O sistema nervoso de rato, Ed 2 (Paxinos G, ed), pp 579-628. San Diego: Acadêmico.
- ↵
Heimer L, Alheid GF, de Olmos JS, Groenewegen HJ, Haber SN, Harlan RE, Zahm DS (1997) The accumbens: além da dicotomia núcleo-casca. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 9: 354-381.
- ↵
Henry DJ, White FJ (1991) A administração repetida de cocaína causa aumento persistente da sensibilidade do receptor de dopamina D1 no núcleo accumbens do rato. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890.
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
Nicolelis MAL (1999) Métodos para gravações de conjuntos neurais. Boca Raton, FL: CRC.
- ↵
- ↵
Paxinos G, Watson C (1997) O cérebro de rato em coordenadas estereotáxicas, Ed 3. San Diego: Academic.
- ↵
- ↵
Peoples LL, West MO (1996) Disparo fásico de neurônios únicos no núcleo accumbens de rato correlacionado com o tempo de autoadministração de cocaína intravenosa. J Neurosci 16: 3459-3473.
- ↵
Peoples LL, Gee F, Bibi R, West MO (1998) Tempo de disparo fásico bloqueado para auto-infusão e locomoção de cocaína: padrões de disparo dissociáveis de neurônios accumbens de núcleo único no rato. J Neurosci 18: 7588-7598.
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
Schultz W (2000) Sinais de recompensa múltiplos no cérebro. Nat Rev Neurosci 1: 199-207.
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
White FJ, Hu XT, Zhang XF, Wolf ME (1995) A administração repetida de cocaína ou anfetamina altera as respostas neuronais ao glutamato no sistema de dopamina mesoaccumbens. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.
- ↵
White FJ, Hu XT, Zhang XF (1998) Neuroadaptations in nucleus accumbens neurons resultantes da administração repetida de cocaína. Adv Pharmacol 42: 1006-1009.
- ↵
Wise RA (1982) Base neural comum para recompensa por estimulação cerebral, recompensa por medicamento e recompensa por comida. Em: A base neural da alimentação e recompensa (Hoebel BG, Novin D, eds), pp 445-454. Brunswick, ME: Haer Institute.
- ↵
- ↵
- ↵
Wright CI, Beijer VJ, Groenewegen HJ (1996) Basal amigdaloid complex aferents to the rat nucleus accumbens are compartally organised. J Neurosci 16: 1877-1893.
- ↵
Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002) Modulação da sinalização do receptor de glutamato metabotrópico do grupo II pela cocaína crônica. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615.
- ↵
Artigos citando este artigo
-
O núcleo caudado dorsolateral diferencia a cocaína das pistas contextuais associadas à recompensa natural PNAS, 5 2013 de março, 110 (10): 4093-4098
-
O hipotálamo lateral é necessário para a restauração induzida pelo contexto da busca de recompensa extinta Jornal de Neurociência, 4 Fevereiro 2009, 29 (5): 1331-1342
-
O tráfico dependente da fosforilação de receptores AMPA contendo GluR2 no Núcleo Accumbens desempenha um papel crítico na reposição da busca de cocaína Jornal de Neurociência, 22 Outubro 2008, 28 (43): 11061-11070
-
Conjuntos neurais em CA3 codificam temporariamente os caminhos à frente do animal em um ponto de decisão Jornal de Neurociência, 7 Novembro 2007, 27 (45): 12176-12189
-
O Núcleo Accumbens e o Aprendizado Pavloviano da Recompensa O Neurocientista, 1 Abril 2007, 13 (2): 148-159
-
Neuroplasticidade dinâmica e a automação do comportamento motivado. Learning & Memory, 1 de setembro de 2006, 13 (5): 558-559
-
Codificação de palatabilidade e comportamentos apetitivos por populações neuronais distintas no Núcleo Accumbens Jornal de Neurociência, 2 Fevereiro 2005, 25 (5): 1193-1202
-
Efeitos Preferenciais do Agonista do Receptor de Glutamato 2/3 Metabotrópico LY379268 na Reintegração Condicionada versus Reforço Primário: Comparação entre Cocaína e um Reforçador Convencional Potente Journal of Neuroscience, 19 pode 2004, 24 (20): 4723-4727