Ann NY Acad Sci. 2010 fev;1187:294-315. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.05420.x.
Frascella J, Potenza MN, Brown LL, Childress AR.
fonte
Divisão de Neurociência Clínica e Pesquisa Comportamental, Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas, Rockville, Maryland, EUA.
Sumário
Por mais de meio século, desde o início dos diagnósticos formais, nossa nosologia psiquiátrica compartimentou a busca compulsiva de substância (por exemplo, álcool, cocaína, heroína, nicotina) de recompensas não-substanciais (por exemplo, jogo, comida, sexo). Cérebros emergentes, achados comportamentais e genéticos desafiam esse limite diagnóstico, apontando para vulnerabilidades compartilhadas subjacentes à busca patológica de recompensas por substância e não substância.
Grupos de trabalho para a quinta revisão do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, quinta edição (DSM-V), estão, portanto, considerando se os limites nosológicos da dependência devem ser redesenhados para incluir transtornos não relacionados à substância, como jogos de azar. Esta revisão discute como os dados neurobiológicos de problemas de jogo, obesidade e estados "normais" de apego (paixão romântica, atração sexual, laços maternos) podem nos ajudar na tarefa de criar vícios "em uma nova articulação". A recarga diagnóstica pode ter um efeito positivo na pesquisa do vício, estimulando a descoberta de farmacoterapias "cruzadas" com benefícios para os vícios de substâncias e não-substâncias.
“… O… princípio… é o da divisão… de acordo com a formação natural, onde a junção é, não quebrando qualquer parte como um mau escultor pode…”
Sócrates, no Fedro de Platão [1]
I. Visão Geral
Anna Rose Childress, Ph.D.
A remodelação nosológica dos vícios pode logo sofrer uma mudança significativa, refletindo uma mudança no pensamento clínico e de pesquisa sobre a própria essência desses distúrbios, seus elementos críticos e necessários. Carregado com o dito de Platão, grupos de trabalho para a quinta revisão do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM V [2]) estão considerando ativamente se os transtornos não relacionados a substâncias, como jogos de azar, devem ser classificados na categoria anteriormente reservada exclusivamente para transtornos relacionados a substâncias. Embora o DSM V não esteja programado para publicação final até o 2012, a possibilidade de esculpir o vício em uma articulação diferente, em algum lugar além das substâncias, estimulou uma troca vigorosa e mais do que uma pontada de ansiedade nosológica. Se ingerir ou injetar uma substância não é mais um recurso necessário para a construção do vício - como encontramos os novos limites?
Em um nível, a recriação de vícios não é nova. Transtornos relacionados à substância foram inicialmente esculpidos em Sociopathic Personality para o primeiro DSM, em 1952 [3], e ainda eram considerados Transtornos da Personalidade para a próxima revisão do DSM, no 1968 (DSM II [4]). Eles acabaram sendo “esculpidos” para o status independente no I980 (DSM III [5] e assim permaneceram por quase 30 anos. Mas em cada uma dessas revisões nosológicas anteriores, os distúrbios relacionados à substância (se “esculpidos em” em categorias mais amplas, ou “esculpidos”, para ficarem sozinhos) foram esculpidos juntose definido pela tomada de substâncias. Em contraste com as revisões anteriores, o DSM V está considerando se os vícios podem ser definidos separadamente do uso de drogas - uma mudança fundamental na maneira como esses transtornos foram vistos anteriormente.
Esse status de substâncias “não necessárias nem suficientes” para a futura nosologia nos obriga a procurar em outro lugar a articulação de entalhe - para procurar semelhanças subjacentes na busca compulsiva de recompensas de substância e não-substância, em vez da única diferença óbvia. Felizmente, os dados emergentes sobre o cérebro, o comportamento e o genético apontam para formas fundamentais e mecanicistas, nas quais as dependências de substâncias e não-substâncias são semelhantes. Na pequena lista de semelhanças estão as vulnerabilidades pré-existentes no sistema de recompensa de dopamina mesolímbica e sua falha na regulação por regiões frontais. Como um exemplo familiar, os tratamentos com agonistas da dopamina podem desencadear o jogo compulsivo, a compra e o comportamento sexual em um subgrupo vulnerável de pacientes com Parkinson, e esses comportamentos problemáticos podem ser intercorrelacionados [6], [7]. As ciências do cérebro oferecem uma forte esperança para descobrir as novas fronteiras, a nova articulação, para a construção do vício.
As seguintes peças dos drs. Potenza, Frascella e Brown mostram como as ferramentas cerebrais podem ser usadas para analisar os novos limites para os vícios sem substância, e as seções se relacionam de três maneiras diferentes com a nosologia emergente. Começamos com o problema do jogo, o distúrbio não relacionado a substâncias que parece ter maior probabilidade de entrar na categoria de vícios do DSM V. Como resumido pelo Dr. Potenza, fenomenológico (busca compulsiva de recompensa do jogo, apesar de severas conseqüências negativas), genético (altamente hereditária e muitas vezes co-mórbida com outras dependências de substâncias), e dados do cérebro (por exemplo, resposta alterada em circuitos de recompensa; má regulação frontal durante a exposição a um cenário de jogo) argumentam em incluir o jogo como um vício [8]. No caso do jogo, os dados biológicos encorajam a escultura de todos os indivíduos com o fenótipo na categoria de diagnóstico de “dependência”.
Em seguida, consideramos o complexo problema da obesidade. Em contraste com o jogo, onde todos aqueles com o fenótipo provavelmente seriam incluídos na mesma categoria diagnóstica, o fenótipo de "obesidade" ou alto Índice de Massa Corporal (IMC) é reconhecido como heterogêneo. Um número de fatores cerebrais e metabólicos controlam a ingestão de alimentos e o ganho de peso; nem todos os indivíduos com excesso de peso são “viciados em comida”. Podemos esculpir uma distinção nosológica clinicamente significativa entre os indivíduos obesos? Como revisto pelo Dr. Frascella, dados genéticos e cerebrais que avançam rapidamente podem de fato nos ajudar a ir além do IMC, permitindo identificar indivíduos obesos que têm diferenças cerebrais (por exemplo, baixa disponibilidade de receptores D2) em paralelo àqueles que sofrem dependência de drogas.9-11]. Esses indivíduos podem responder a intervenções advindas do campo da dependência química (por exemplo, os antagonistas do receptor opióide mu bloqueiam a recompensa de drogas como a heroína e a morfina e também reduzem a recompensa dos alimentos altamente palatáveis (doces, ricos em gordura)12-14]). Nosso sistema nosológico pode eventualmente usar esses endofenótipos dirigidos pelo cérebro e pelo tratamento para criar subgrupos de indivíduos obesos na categoria de dependência.
Nosso segmento final, do Dr. Brown, destaca a utilidade das ferramentas cerebrais para estudar estados apetitivos poderosos - por exemplo, paixão romântica precoce, atração sexual intensa e apego, que definimos como normais - mas que afetam o mesmo circuito de recompensa do cérebro, e compartilham algumas semelhanças clínicas com o vício em drogas. Por exemplo, o apego romântico intenso é "normal", por definição, porque tantos humanos já o experimentaram - mas é intensamente eufórico, há uma forte busca pela recompensa com a exclusão de outras atividades, e pode levar a decisões erradas- (incluindo crimes passionais de ciúme). Como o circuito básico de recompensa para o amor romântico e o apego é cooptado por drogas de abuso, estudar esse estado alterado “normal”, em um circuito “normal”, pode nos dar orientações sobre endofenótipos de vulnerabilidade em estados patológicos. É possível, por exemplo, que aqueles com maior vulnerabilidade durante os estados alterados "normais" (paixões mais frequentes ou prolongadas, mais dificuldade de seguir em frente após uma rejeição) também estejam em maior risco de outros estados patológicos desregulados, sejam de substância ou não relacionado à substância.
Em conjunto, esses autores nos incentivam a enfrentar os desafios diagnósticos à frente com nossas melhores ferramentas biológicas e com uma mente aberta. Conforme nos movemos para esculpir o vício em uma nova junta, claramente não será significativo rotular como “vício” todas as atividades (comida, jogos, sexo, compras, internet, exercícios, etc.) que ativam os circuitos de recompensa do cérebro. Mas é possível que qualquer uma dessas atividades recompensadoras, no indivíduo vulnerável, possa emergir como um problema clínico com características cerebrais e comportamentais que exibem semelhanças notáveis com as vistas na dependência de drogas. Podemos, portanto, buscar paralelos na progressão clínica e até mesmo em resposta a tratamentos semelhantes. O cérebro e as vulnerabilidades genéticas que permitem que a busca de recompensas não-farmacológicas se tornem patológicas são muito provavelmente importantes na vulnerabilidade à dependência de drogas. A segmentação dessas vulnerabilidades cerebrais compartilhadas pode acelerar nossa compreensão e, assim, nosso tratamento eficaz de vícios em substâncias e não-substâncias.
II. Vício e jogo patológico
Marc N. Potenza, MD, Ph.D.
A. Introdução
O jogo, definido como colocar algo de valor em risco na esperança de ganhar algo de maior valor, tem sido observado em todas as culturas por milênios [15]. Os primeiros documentos do comportamento humano mostram evidências de jogo, incluindo formas problemáticas do comportamento. O jogo patológico é o termo diagnóstico usado na edição atual do Manual Diagnóstico e Estatístico da Associação Americana de Psiquiatria (DSM-IV-TR) para descrever padrões excessivos e interferentes de jogo.16]. O jogo patológico está atualmente agrupado com cleptomania, piromania, tricotilomania e transtorno explosivo intermitente na categoria “Transtornos do Controle dos Impulsos Não Listados em Outro Lugar”, embora poucas investigações tenham estudado até que ponto esses transtornos se agrupam com base em medidas biológicas. Critérios inclusivos para jogo patológico compartilham características comuns com aqueles para dependência de substância. Por exemplo, aspectos de tolerância, abstinência, repetidas tentativas frustradas de interromper ou parar e interferência nas principais áreas do funcionamento da vida refletem-se nos critérios diagnósticos para cada transtorno. Como tal, o jogo patológico tem sido denominado por alguns como um "comportamento" sobre o vício não relacionado à substância.
B. Semelhanças Clínicas e Fenomenológicas entre Jogos Patológicos e Dependência de Substâncias
Além dos critérios de inclusão comuns ao jogo patológico e à dependência de substâncias, outras características clínicas são compartilhadas entre os distúrbios. Por exemplo, estados de desejo ou apetite são vistos em ambos os transtornos, ambos estão relacionados temporalmente ao tempo do último engajamento no jogo ou ao uso de substâncias. [17]e a força dos impulsos tem implicações clínicas para o tratamento [18]. Além disso, regiões semelhantes do cérebro (por exemplo, estriado ventral e córtex orbitofrontal) foram encontrados para contribuir para os desejos de jogo no jogo patológico e cravings cocaína na dependência de cocaína [17, 19]. O jogo patológico e a dependência de substância não são apenas frequentemente comórbidos entre si, mas também com distúrbios semelhantes (por exemplo, transtorno de personalidade antissocial) [20, 21]. Similaridades também existem com relação aos cursos de jogo patológico e dependência de substância. Tal como na dependência de substâncias, foram reportadas estimativas de alta prevalência para o jogo patológico entre adolescentes e adultos jovens e estimativas mais baixas entre os adultos mais velhos [22, 23]. Uma idade mais jovem no início do jogo tem sido associada com o jogo mais grave e outros problemas de saúde mental, semelhantes aos dados sobre a idade no primeiro uso de substâncias [24, 25]. Um fenômeno “telescópico” parece aplicável tanto ao jogo patológico quanto à dependência de substâncias [26, 27]. Este fenómeno, descrito pela primeira vez para o alcoolismo, mais tarde para a toxicodependência e mais recentemente para o jogo, refere-se à observação de que embora as mulheres em geral participem no comportamento mais tarde na vida do que os homens, o período entre iniciação e envolvimento problemático é diminuído ( ou telescópica) em mulheres em comparação com homens [28]. Juntos, esses resultados indicam muitas características clínicas e fenomenológicas comuns entre jogo patológico e dependência de substâncias.
C. Características Genéticas
A dependência de substâncias e o jogo patológico mostraram ter componentes hereditários [29-31]. Contribuições genéticas comuns para o jogo patológico e outros transtornos, incluindo a dependência de álcool e comportamentos anti-sociais, foram relatados em homens [32, 33]. No entanto, porções significativas das contribuições genéticas para o jogo patológico também foram exclusivas daquelas subjacentes à dependência do álcool e aos comportamentos antissociais, sugerindo contribuições específicas para cada transtorno. Por exemplo, antecipa-se que variantes alélicas em genes que codificam enzimas relacionadas ao metabolismo do álcool sejam exclusivas do risco potencial de dependência de álcool, enquanto que genes relacionados a propensões impulsivas podem ser hipoteticamente compartilhados entre os distúrbios [34, 35]. Investigações iniciais em contribuições genéticas moleculares específicas para o jogo patológico identificaram fatores comuns na dependência de substância e no jogo patológico (por exemplo, o alelo Taq A1 do gene que codifica o receptor de dopamina D2) [36]. No entanto, os estudos iniciais não eram tipicamente metodologicamente rigorosos (por exemplo, não estratificaram por identidade racial ou étnica e não incluíram avaliações diagnósticas), e estudos mais recentes não replicaram algumas descobertas iniciais [37]. Como tal, são necessárias mais investigações sobre contribuições genéticas comuns e únicas para o jogo patológico e dependência de substâncias, particularmente estudos de natureza genômica ampla.
D. Personalidade e características neurocognitivas
Personalidade comum e características neurocognitivas foram descritas no jogo patológico e dependência de substâncias. Como em indivíduos com dependência de substância [34], características de impulsividade e busca de sensação foram encontrados para ser elevado em pessoas com jogo patológico [35, 38-41]. O jogo patológico, assim como a dependência de substâncias, tem sido associado a seleções preferenciais de recompensas pequenas e imediatas, em detrimento de retardos maiores em paradigmas de desconto de atraso [40]. Indivíduos com jogo patológico como aqueles com dependência de drogas foram encontrados para fazer escolhas desvantajosas em tarefas de tomada de decisão como a Iowa Gambling Task [42, 43]. No entanto, características únicas entre dependência de substância e jogo patológico também foram relatadas. Por exemplo, um estudo descobriu que indivíduos com jogo patológico e dependência de álcool apresentavam déficits em tarefas de estimativa de tempo, inibição, flexibilidade cognitiva e planejamento [44]. Em um estudo independente, indivíduos com dependência de álcool e jogo patológico mostraram déficits semelhantes em aspectos de desempenho em uma tarefa de jogo e impulsividade, mas diferiram em relação ao desempenho em tarefas de função executiva em que indivíduos com dependência de álcool apresentaram déficits maiores [45]. Esses achados sugerem que características específicas da dependência de substância (por exemplo, exposição crônica a substâncias) podem ter influências específicas na estrutura e função do cérebro e comportamentos relacionados que não são vistos no jogo patológico [46-48].
E. Recursos Neurais
As características clínicas, fenomenológicas, genéticas, de personalidade e neurocognitivas comuns entre o jogo patológico e a dependência de substância podem ser hipoteticamente refletidas em características neurais compartilhadas [35]. Por exemplo, regiões cerebrais semelhantes (por exemplo, estriado ventral e córtex orbitofrontal) foram encontrados para contribuir para os impulsos de jogo no jogo patológico e cravings cocaína na dependência de cocaína [19]. Ativação ventricular estriada diminuída foi observada em indivíduos com jogo patológico no processamento de recompensas monetárias durante um paradigma de jogos de azar [49]. Esses achados são similares às que envolvem indivíduos dependentes de álcool ou dependentes de cocaína, nos quais a ativação ventricular estriada diminuída foi relatada durante a antecipação de recompensas monetárias [50, 51].
O córtex pré-frontal ventromedial, funcionalmente conectado com o estriado ventral, tem sido implicado na tomada de decisão sobre risco-recompensa e no processamento de recompensas monetárias [43, 52, 53]. Ativação diminuída do córtex pré-frontal ventromedial em indivíduos com jogo patológico foi inicialmente relatada em estudos de impulsos de jogo e controle cognitivo [41, 54]. Um estudo subseqüente encontrou ativação cortical pré-frontal ventromedial diminuída durante o jogo simulado, com grau de ativação correlacionando-se inversamente com a gravidade do jogo nos indivíduos com jogo patológico [49]. Mais recentemente, indivíduos com transtornos por uso de substâncias com ou sem jogo patológico mostraram ativação cortical pré-frontal ventromedial diminuída durante o desempenho da Iowa Gambling Task [55]. Juntos, esses dados sugerem disfunção do circuito fronto-estriado ventral no jogo patológico e dependência de substância que está ligada a aspectos de processamento de recompensa e tomada de decisão desvantajosa.
Outro estudo recente examinou em indivíduos saudáveis os correlatos neurais do fenômeno near-miss [56]. Uma situação quase perdida ocorre quando os dois primeiros rolos de uma máquina caça-níqueis param no mesmo símbolo e, em seguida, a terceira bobina trava em um símbolo não correspondente. Ao antecipar a parada do terceiro carretel, a ativação das regiões do cérebro de processamento de recompensa (por exemplo, estriado) foi observada. Durante a fase de desfecho, várias dessas regiões cerebrais (por exemplo, estriado, região do mesencéfalo incluindo a área tegmentar ventral) mostraram ativação, parecendo, portanto, codificar esses eventos como reforçadores. Uma região que mostrou desativação (parecendo codificar esses eventos como não reforçadores) foi o córtex pré-frontal ventromedial. Como a atividade cortical pré-frontal ventromedial também tem sido associada à perda de perseguição em indivíduos saudáveis [57], os dados existentes sugerem que fenômenos hipoteticamente associados ao desenvolvimento do jogo patológico estão ligados a regiões do cérebro em que indivíduos com jogo patológico apresentam anormalidades funcionais.
F. Tratamentos
Estratégias de tratamento comportamental e farmacológico para o jogo patológico e dependência de substâncias também mostram semelhanças. Gamblers Anonymous, baseado no programa 12-step Alcoólicos Anônimos, é a forma mais amplamente disponível de ajuda para indivíduos com jogo patológico e a participação tem sido associada ao resultado positivo do tratamento [58, 59]. Outras terapias comportamentais, como a terapia cognitivo-comportamental, foram adotadas a partir do campo de dependência de substâncias e mostraram-se eficazes no tratamento do jogo patológico [60]. Intervenções breves, como aquelas usadas em ambientes médicos para assistência à cessação do tabagismo, mostraram-se promissoras no tratamento do jogo patológico [61], assim como intervenções motivacionais que demonstraram sucesso no tratamento da dependência de drogas [62, 63].
Várias farmacoterapias foram investigadas no tratamento do jogo patológico [19]. Tal como acontece com a dependência de drogas, os inibidores da recaptação da serotonina mostraram resultados mistos em ensaios controlados [19, 64, 65]. Antagonistas opiáceos, como a naltrexona (uma droga com aprovação para as indicações de dependência de opiáceos e álcool), representam a classe de drogas que até hoje mostrou ser a mais promissora no tratamento do jogo patológico, particularmente entre indivíduos com fortes desejos de jogo início e aqueles com história familiar de alcoolismo [18]. Mais recentemente e baseado no trabalho na dependência de drogas [66], agentes glutamatérgicos como a N-acetilcisteína foram investigados e mostraram eficácia preliminar no tratamento do jogo patológico.
G. Resumo: Dependência e jogo patológico
O jogo patológico e a dependência de substâncias mostram muitas semelhanças. Embora características específicas provavelmente também diferenciem o jogo patológico da dependência de drogas (assim como características específicas distinguem formas específicas de dependência de substância [29]), os dados existentes sugerem uma relação particularmente próxima entre jogo patológico e dependência de substâncias que justificam sua consideração dentro de uma categoria de vícios.
II. Vício e obesidade
Joseph Frascella, Ph.D.
A. Ligações Neurobiológicas entre a Obesidade e a Toxicodependência
Introdução
A obesidade está aumentando significativamente e representa uma preocupação de saúde pública nos Estados Unidos e agora em todo o mundo. Estimativas atuais mostram que cerca de 65% de adultos e cerca de 32% de crianças e adolescentes nos EUA estão com sobrepeso ou obesos ([67], [68]). Mais de um bilhão de adultos e 10% das crianças do mundo foram classificadas com sobrepeso ou obesidade, com consequente diminuição na expectativa de vida, assim como aumentos nas conseqüências adversas, como doenças cardiovasculares, síndrome metabólica, diabetes tipo 2 e alguns tipos de câncer (por exemplo, [69], [70]). A etiologia da obesidade é extremamente complexa, refletindo vários fatores neurocomportamentais; no entanto, uma literatura crescente aponta para o fato de que a alimentação excessiva e compulsiva muitas vezes pode compartilhar alguns dos mesmos processos e fenótipos comportamentais com abuso e dependência de substâncias, conforme descrito no DSM-IV. Por exemplo, os critérios de dependência de substâncias do DSM-IV (tolerância; abstinência; escalada / uso de quantidades maiores; desejo persistente / esforço malsucedido para reduzir o uso; gastar uma grande quantidade de tempo adquirindo substância, usando-a ou se recuperando dela; ou atividades recreativas por causa do uso de substâncias e uso continuado de substâncias em face de problemas físicos ou psicológicos persistentes ou recorrentes) podem ser aplicadas na obesidade. Para algumas pessoas, a comida pode desencadear um processo viciante71], [72], [73]), e os paralelos são tão semelhantes que tem sido sugerido que a obesidade deve ser reconhecida no DSM-V como um transtorno mental ([10]; Veja também [74] para uma discussão das complexidades que envolvem essa noção). Com a abundância e a disponibilidade de alimentos altamente palatáveis e densos em calorias, cheios de sal, gorduras e açúcares, esses reforçadores extremamente potentes podem ser difíceis de resistir, o que pode levar a uma alimentação não homeostática e à obesidade.
Esta revisão discutirá alguns dos dados neurobiológicos relevantes que revelam as semelhanças (e diferenças) distintas entre obesidade e dependência. O objetivo é se concentrar em comparações significativas que destacam semelhanças e possíveis conexões entre os dois campos de estudo. Como resultado, a pesquisa sobre obesidade poderia potencialmente informar a pesquisa sobre abuso / dependência de substâncias e vice-versa. Apesar de um crescente debate científico sobre a existência da “dependência alimentar” como um fator importante que impulsiona a atual epidemia de obesidade (ver75-77]), esta revisão não discutirá este construto diretamente, mas focalizará os paralelos entre a obesidade e o vício em termos de sistemas neurobiológicos que fundamentam os processos motivacionais tanto na alimentação quanto no abuso de drogas. Esses mecanismos neurobiológicos podem ser afetados por reforços potentes, resultando em comportamentos excessivos e perda de controle, tanto na obesidade quanto na dependência. As semelhanças entre obesidade e dependência de substâncias podem destacar a necessidade de considerar uma subpopulação de indivíduos obesos de forma consistente com outros vícios comportamentais.
B. O sistema de recompensa do cérebro: uma ligação comum entre obesidade e dependência
Evidências crescentes, especialmente a partir de estudos com animais, revelam que alguns dos mesmos sistemas cerebrais estão subjacentes à compulsão ou à excessiva ingestão de alimentos e abuso de drogas. Os sistemas neurais que regulam o controle eo equilíbrio de energia em mamíferos são extremamente complexos com muitos processos e mecanismos de feedback que envolvem regiões distribuídas do cérebro. A regulação da alimentação normal é mediada pelo monitoramento das necessidades de energia relativas aos gastos de energia; Quando os gastos de energia excedem o consumo de energia, os sistemas sinalizam essa mudança e os resultados da fome. Assim como as substâncias de abuso, alimentos altamente palatáveis podem servir como potentes reforçadores que motivam comportamentos (ou seja, alimentação não homeostática). Os mecanismos subjacentes à ingestão excessiva de alimentos que levam à obesidade, assim como à busca de drogas que leva à dependência, são extremamente complexos e influenciados por vários fatores (por exemplo, influências genéticas, aprendizagem e memória, palatabilidade / gosto, stress, disponibilidade, desenvolvimento, influências ambientais / sociais / culturais) (para revisão ver [9, 78]).
Central para a motivação e motivação na aquisição de certos alimentos, bem como substâncias abusadas, é o sistema de recompensa do cérebro. Este sistema altamente evoluído envolve uma rede neurobiológica extremamente complexa, particularmente o sistema de dopamina mesolímbica (AD) - a área tegmentar ventral no mesencéfalo e suas projeções para o núcleo accumbens, amígdala, estriado ventral, hipocampo e córtex pré-frontal medial (por exemplo, [79-83]). A eficácia de uma substância (ou alimento) em estimular o sistema de recompensa do cérebro influencia a probabilidade de ingestão futura dessa substância (ou alimento). O sistema de recompensa do cérebro está ligado a circuitos de alimentação que medeiam o equilíbrio e controle de energia.
A liberação de dopamina no nucleus accumbens foi demonstrada após a administração da maioria das substâncias de abuso e pensa-se que medeia as propriedades recompensadoras das drogas (por exemplo, [84-95]). Da mesma forma, quando ingerimos alimentos, a dopamina é liberada, e estudos em animais demonstram há muito tempo que a liberação de dopamina ocorre no núcleo accumbens e na área tegmentar ventral (por exemplo, [96-102]). Outros estudos mostraram que a liberação de dopamina no nucleus accumbens é uma função direta das propriedades recompensadoras dos alimentos, e a liberação de dopamina varia em função da palatabilidade dos alimentos.97, 103, 104]. Esse trabalho revela a ligação entre palatabilidade, recompensa e dopamina, todos os quais podem interagir com estados apetitivos homeostáticos normais. Pleasantness e palatability da comida também podem ser dissociadas de fome (por exemplo, [13], [105]).
A caracterização da relação neurobiológica entre gosto e recompensa é fundamental na compreensão dos aspectos afetivos à alimentação, motivação e preferência alimentar. As vias corticolímbicas que medeiam os fatores motivacionais do projeto alimentar para os núcleos hipotalâmicos, e a conexão desses sistemas regula a fome e a saciedade [106, 107]. Outros achados sugerem que a atividade sensorial de um estímulo alimentar é processada por meio de projeções límbicas ao nucleus accumbens [108]). Outra área do cérebro que demonstrou estar envolvida na recompensa ou aspectos prazerosos dos alimentos e outros estímulos é o córtex orbitofrontal (por exemplo, [80, 82, 83, 105, 109-113]). Muitos desses sistemas envolvidos na recompensa alimentar se sobrepõem àqueles afetados por substâncias abusadas. Tanto o alimento palatável quanto os medicamentos são altamente recompensadores, e ambos são mediados pelo sistema da dopamina.
Embora o sistema de dopamina desempenhe um papel fundamental no processamento de recompensas, outros sistemas também são importantes. Uma literatura crescente sugere que o sistema endocanabinóide modula diretamente a recompensa e a busca de drogas (por exemplo, [114-121]). Da mesma forma, o sistema opióide endógeno está envolvido no processamento de recompensas [122, 123], e ambos os sistemas canabinóide e opioide endógenos interagem para mediar a recompensa do cérebro (ver120]). Da mesma forma que os efeitos desses dois sistemas sobre a recompensa e a busca de drogas, estudos revelaram uma ligação entre os sistemas canabinoides e opióides endógenos na alimentação e na regulação da ingestão de alimentos (por exemplo, [124], [13, 125-127]; para revisão, veja [128, 129]). Recentemente, sistemas opioides mediadores de palatabilidade e valor de recompensa de alimentos mostraram-se neurobiologicamente distintos ([130]).
C. Resultados Clínicos da Imagem do Cérebro
Muitas das evidências apresentadas ligando ambos foram de estudos em animais relatando medidas diretas dos aspectos neurocomportamentais da alimentação e busca de drogas. Mecanismos de sobreposição e processos funcionais subjacentes à obesidade e à dependência estão sendo elucidados em um número crescente de estudos de imagens do cérebro humano. A ingestão normal de alimentos é regulada por processos homeostáticos e também é influenciada pelos mesmos processos recompensadores ou motivacionais que também controlam a busca por drogas. Os métodos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) e ressonância magnética funcional (fMRI) forneceram ferramentas poderosas para determinar estruturas cerebrais, sistemas transmissores e circuitos funcionais envolvidos no processamento de alimentos e de recompensa de drogas.
Estudos em humanos têm paralelo no trabalho com animais, caracterizando o envolvimento do sistema de dopamina no abuso de substâncias, especificamente através da relação entre os níveis de dopamina no núcleo do nucleus accumbens e as propriedades recompensadoras das drogas de abuso. Volkow e seus colegas [131mostraram que os efeitos reforçadores das drogas psicoestimulantes em humanos estavam relacionados ao aumento dos níveis de dopamina no cérebro, e a percepção subjetiva de recompensa / prazer estava positivamente correlacionada com a quantidade de dopamina liberada. Também os níveis globais dos receptores dopaminérgicos D2 previram diferenças individuais nos efeitos reforçadores das drogas psicoestimulantes - isto é, baixos níveis de receptores D2 de dopamina correlacionados com maiores efeitos de reforço da droga [132Estudos de liberação de dopamina em resposta a alimentos, ou estímulos associados a alimentos, mostraram de forma semelhante que, quando saudáveis, pessoas privadas de alimentos são apresentadas com alimentos favoritos, a dopamina é liberada durante a apresentação de sinais relacionados à comida.133], bem como após o consumo da refeição. A quantidade de dopamina liberada (no estriado dorsal, mas não ventral) se correlaciona com a agradabilidade à refeição [110], sugerindo que o estriado dorsal pode mediar a recompensa alimentar em indivíduos saudáveis 38, [133]. Esse achado de recompensa / motivação alimentar sendo mediado no estriado dorsal, mas não no estriado ventral (uma área envolvida na recompensa de medicamentos), revela uma distinção no processamento entre alimentos e drogas de abuso. O estriado dorsal demonstrou ser importante na alimentação (por exemplo, [134], [84]) e é consistente com os achados do aumento do fluxo sangüíneo cerebral regional no estriado dorsal durante a ingestão de chocolate; o fluxo sanguíneo nesta região correlacionou-se positivamente com as taxas de agradabilidade111]).
O desejo é uma característica da obesidade e do vício. Pode estar subjacente a excessos e abuso de drogas e interfere na manutenção da abstinência. Existem vários estudos que tentam caracterizar os correlatos funcionais da agradabilidade alimentar ou da conveniência dos alimentos (por exemplo, [135], [111], [110], [11], [136]); no entanto, relativamente poucos avaliaram o desejo por comida diretamente. Pelchat et ai. ([137]) estudaram a ativação cerebral para a compulsão alimentar e encontraram mudanças relacionadas ao desejo no hipocampo, na ínsula e no caudado. Em outro estudo, cravers de chocolate foram comparados a não-cravers, e cravers mostraram maior ativação em áreas de recompensa, como o córtex pré-frontal medial, cingulado anterior e estriado ventral ([138]). Muitas das áreas ativadas no desejo por comida estão de certa forma se sobrepondo às áreas do cérebro em estudos de desejo de drogas, como o cingulado anterior (por exemplo, [139], [140], [141], [142], [143], [144], [145], [146], [147]), estriado ventral (por exemplo, [142], [147] hipocampo (por exemplo, [141], [147]); insula (por exemplo, [141], [148], [144], [142], [143], [146], [147]) e córtex pré-frontal dorsomedial e dorsolateral (por exemplo, [139], [149]; [145]; [146], [147]). Deve-se notar que, nesses estudos de imagens cerebrais de fissura em drogas, os indivíduos testados eram dependentes de drogas, enquanto nos estudos de desejo de alimentos, indivíduos saudáveis eram testados. Portanto, estudos avaliando o desejo em indivíduos obesos são necessários. Muitos estudos, no entanto, foram conduzidos para determinar as respostas cerebrais aos alimentos e sugestões de alimentos e investigaram o sistema de recompensa em populações obesas. Acredita-se que o processamento de recompensa alimentar disfuncional nesses indivíduos contribua e represente um substrato neurobiológico para a alimentação patológica e a obesidade.
Por exemplo, as respostas cerebrais à recompensa alimentar antecipatória e consumatória foram diferentes em indivíduos obesos versus magros. Indivíduos obesos mostraram uma ativação cerebral significativamente maior durante o consumo antecipado e real de alimentos no córtex gustativo primário, no córtex somatossensorial e no cingulado anterior [150]. A diminuição da ativação no caudado foi encontrada em indivíduos obesos versus magros durante o consumo, o que foi pensado para possivelmente indicar redução na disponibilidade de receptores de dopamina. Além disso, em função do IMC, foi encontrada uma ativação aumentada na recompensa alimentar antecipatória no opérculo temporal e córtex pré-frontal dorsolateral, e aumento da ativação na ínsula e no operículo frontoparietal foi encontrado como recompensa alimentar consumatória. Estes resultados mostram uma diferença distinta no processamento de estímulos alimentares em indivíduos obesos versus indivíduos magros. Maiores respostas à apresentação de alimentos, juntamente com uma diminuição da resposta do estriado durante o consumo, foram postulados como um potencial marcador neurobiológico de risco para excessos e obesidade.
Em outro estudo, a relação entre obesidade e hipofunção do estriado dorsal foi relacionada à presença do alelo A1 do TaqGene I [151]. A relação negativa entre a resposta do estriado à ingestão alimentar e o IMC foi significativamente maior nos indivíduos com o alelo A1 (ver também [152]). Sugeriu-se que essa diferença estivesse possivelmente relacionada aos níveis reduzidos de dopamina D2 no estriado de indivíduos obesos, comprometendo a sinalização da dopamina, o que poderia levar a excessos para compensar uma deficiência de recompensa. Além disso, os indivíduos com este polimorfismo do gene do receptor D2 da dopamina demonstraram ter um déficit na aprendizagem de erros em uma tarefa de aprendizagem baseada em feedback. A redução do receptor de dopamina D2 tem sido relacionada à diminuição da sensibilidade às conseqüências da ação negativa [153]. Estudos também sugeriram que o receptor de dopamina D2 TaqO polimorfismo A1 está relacionado ao abuso de substâncias (por exemplo, [154-156]). Recentemente, uma prevalência significativamente maior do receptor dopaminérgico D2 TaqO polimorfismo do alelo A1 foi encontrado em indivíduos dependentes de metanfetaminas em comparação com um grupo de comparação [157]. Indivíduos dependentes de substâncias com esse polimorfismo também apresentaram déficits cognitivos, pontuando significativamente mais baixos nas medidas de função executiva.
Apesar desses resultados mostrarem uma diminuição da responsividade no estriado dorsal, uma estrutura importante na aprendizagem do hábito (por exemplo, [158]; [159]; [160]), Rothemund et al. [161encontraram que durante a ingestão de alimentos alimentos altamente calóricos ativaram seletivamente o corpo estriado dorsal junto com outras áreas como insula anterior, hipocampo e lobo parietal em mulheres obesas em comparação com indivíduos de peso normal, indicando uma possível maior antecipação de recompensa e saliência motivacional na obesidade . Diferenças na potência motivacional dos estímulos alimentares e na reatividade do sistema de recompensa também foram encontradas em indivíduos obesos. Alimentos altamente calóricos provocaram uma ativação significativamente maior nas áreas cerebrais mediando respostas motivacionais e emocionais a estímulos alimentares e alimentares (córtex orbitofrontal medial e lateral, amígdala, núcleo accumbens / estriado ventral, córtex pré-frontal medial, ínsula, córtex cingulado anterior, pálidea ventral, caudado, putamen e hipocampo) para indivíduos obesos versus indivíduos com peso normal [162]. Os autores sugerem que os seus resultados são consistentes com a hipótese de que as redes cerebrais que mostram a capacidade de resposta hiperativa aos estímulos alimentares na obesidade também são hiperativas às dicas de drogas no vício.
Uma questão crítica permanece sobre se os indivíduos obesos têm uma hiper-responsividade nas regiões de recompensa do cérebro importantes para a recompensa alimentar ou se eles, de fato, têm um circuito de recompensa hipossensível. Stice et al. [163revisam evidências comportamentais e de imagem cerebral em ambos os modelos. Eles concluem que muitos, mas não todos, os dados sugerem que os obesos comparados aos indivíduos magros relatam maior prazer e mostram grande ativação no córtex gustativo e somatossensorial em resposta à antecipação e ao consumo de alimentos. Essa ativação aumentada nessas áreas do cérebro pode aumentar a vulnerabilidade a excessos. Eles ainda acreditam que comer em excesso pode levar a uma regulação negativa dos receptores no corpo estriado, o que poderia levar os indivíduos a consumirem alimentos altamente palatáveis e altamente calóricos, os quais poderiam contribuir para a obesidade. Deve-se notar que alguns dos resultados discrepantes (regiões hiperativas e hiperativas do cérebro) podem ser devidos a diferenças metodológicas. Por exemplo, alguns estudos avaliaram ativações cerebrais quando os sujeitos estavam em um estado de fome, enquanto outros estudos não o fizeram. A preferência alimentar, a história de transtornos alimentares, os padrões alimentares e a dieta atual são fatores importantes nesses estudos.162]) e o controle desses fatores não é consistente entre os estudos. Além disso, foi sugerido que os resultados da ativação cerebral poderiam ser diferentes dependendo dos diferentes estados funcionais; isto é, descansando versus quando exposto a estímulos alimentares ou alimentares [150]. Por exemplo, um estudo do metabolismo cerebral regional em repouso revelou diferenças entre indivíduos magros e obesos. Indivíduos obesos tiveram uma atividade metabólica de repouso significativamente maior do que indivíduos magros em regiões do cérebro subjacentes às sensações dos lábios, língua e boca [164]. Os autores concluíram que esta atividade aumentada em regiões do cérebro envolvidas com o processamento sensorial de alimentos em indivíduos obesos poderia colocá-los em risco de um impulso motivacional maior para a alimentação.
Em um estudo recente de conectividade funcional dentro da rede de recompensa em resposta a estímulos alimentares de alta e baixa caloria, Stoeckel et al. [165] encontraram conectividade anormal em indivíduos obesos em comparação com controles com peso normal. Especificamente, foi encontrada uma conectividade reduzida em resposta a estímulos alimentares da amígdala ao córtex orbitofrontal e ao nucleus accumbens, que se acredita que possivelmente produza modulação deficiente dos aspectos afetivos / emocionais do valor da recompensa alimentar, resultando na falta de desvalorização dos alimentos. seguindo o consumo, levando a uma melhoria na condução dos alimentos. Um aumento do córtex orbitofrontal para a conectividade do nucleus accumbens foi encontrado em indivíduos obesos que também contribuem para um impulso maior para consumir alimentos. Em um estudo sobre drogas, uma maior conectividade entre o nucleus accumbens e o córtex orbitofrontal em estado de repouso foi encontrada no vício de substâncias e foi pensada para contribuir para um valor de saliência mais forte das drogas [166].
O processamento de recompensas é um fator importante na obesidade, mas outros processos também estão envolvidos. A sinalização de saciedade também desempenha um papel significativo no controle da ingestão de alimentos. As medidas cerebrais mostraram sinalização diferencial para a saciedade da refeição; isto é, as alterações do fluxo sanguíneo cerebral em resposta a uma refeição foram diferentes em comparação com os indivíduos obesos. Áreas límbicas / paralímbicas e córtex pré-frontal responderam diferentemente em função do IMC baixo versus alto. Indivíduos obesos responderam à saciedade com maior ativação no córtex pré-frontal e maior desativação de áreas límbicas e paralímbicas (opérculo frontal, formação hipocampal, ínsula, orbitofrontal córtex temporal), estriado, precuneus e cerebelo (por exemplo,, [167-169]).
Dada a importância do sistema de dopamina no abuso e dependência de substâncias, Wang et al. [11avaliaram os receptores D2 dopaminérgicos do cérebro em indivíduos gravemente obesos (IMC entre 42 e 60). Os achados revelaram que os receptores de dopamina do estriado foram significativamente menores nesses indivíduos, e uma relação inversa foi encontrada entre os níveis do receptor D2 e o IMC, ou seja, níveis mais baixos de receptores correlacionados com maior IMC. Os autores sugeriram que essa deficiência de dopamina nesses indivíduos obesos poderia contribuir e perpetuar a alimentação patológica para compensar a diminuição do sinal de dopamina nesses sistemas, consistente com a noção de “deficiência de recompensa”. Alternativamente, dada a generalidade dos decrementos dos receptores dopaminérgicos D2, foi postulado que reduções no sistema dopaminérgico podem ser um marcador de vulnerabilidade ou predisposição a comportamentos excessivos ou aditivos [11]. Como mencionado anteriormente, Stice et al.150], [151]) os achados de uma ativação caudada reduzida em obesos versus indivíduos magros durante o consumo alimentar são consistentes com a redução da disponibilidade de receptores de dopamina no estriado dorsal. Da mesma forma, os indivíduos dependentes de drogas, através de uma série de vícios em diferentes classes de medicamentos, mostraram distúrbios claros no sistema de dopamina, particularmente em termos de redução dos receptores de dopamina do estriado na cocaína [170-172], metanfetamina [173, 174] álcool [175-177] nicotina [178] e heroína [179] indivíduos dependentes. As diminuições nos transportadores de dopamina também foram também encontradas na cocaína [170, 180], metanfetamina [173, 181, 182] álcool [183] e nicotina [184] indivíduos dependentes.
A relação exata entre os baixos níveis de receptores dopaminérgicos D2 e o risco de excessos / obesidade não está bem caracterizada. Tendo estabelecido previamente que os níveis dos receptores dopaminérgicos D2 do estriado são mais baixos em indivíduos obesos, Volkow et ai. [185] confirmaram este resultado e exploraram a relação entre esses decréscimos e atividade nas regiões cerebrais corticais pré-frontais que foram implicados no controle inibitório em um grupo de indivíduos obesos mórbidos. Em indivíduos obesos, em comparação com indivíduos controle, a menor disponibilidade de receptores de D2 de dopamina foi associada à diminuição da atividade metabólica durante o consumo de alimentos em áreas pré-frontais (ou seja, córtex pré-frontal dorsolateral, córtex orbitofrontal e cingulado anterior, e também o córtex somatossensorial. Os autores levantaram a hipótese de que a ingestão excessiva poderia resultar da diminuição dos receptores D2 da dopamina do estriado, influenciando os mecanismos pré-frontais envolvidos no controle inibitório. Além disso, a associação entre os receptores dopaminérgicos D2 do estriado e o metabolismo somatossensorial cortical foi pensada para refletir a palatabilidade alimentar melhorada e a recompensa alimentar. Achados semelhantes e associação entre disponibilidade de receptores e metabolismo foram observados em indivíduos dependentes de drogas [170, 174, 186], e a perda de controle inibitório e a busca compulsiva de drogas nesses indivíduos foram sugeridas como relacionadas às mudanças na função da dopamina do estriado e no metabolismo do córtex orbitofrontal.
Esses estudos revelam que a diminuição dos níveis do metabolismo da glicose nas regiões pré-frontais pode contribuir potencialmente para a obesidade, porque essas áreas são importantes na função executiva e no controle cognitivo / inibitório. Assim, os déficits nesses processos, juntamente com o aumento dos estados de propulsão, podem levar à incapacidade de encerrar comportamentos de reforço, como consumir alimentos exageradamente saborosos ou abusar de drogas viciantes, mesmo diante de conseqüências negativas para a saúde. Trabalhos recentes investigaram ainda mais a atividade metabólica pré-frontal para avaliar sua relação direta com o IMC. Em adultos saudáveis, foi encontrada uma correlação negativa entre o IMC e o metabolismo da glicose no início do cérebro em ambas as áreas pré-frontais e no giro cingulado anterior [187], e ambas as áreas têm sido sugeridas como estando diretamente envolvidas na dependência de drogas. Memória e função executiva também foram avaliadas, e uma relação inversa semelhante entre o metabolismo pré-frontal e desempenho na função executiva e aprendizagem verbal foi encontrado. Esse achado de diminuição da função cognitiva na obesidade é consistente com uma crescente literatura mostrando que o IMC elevado está associado não apenas a resultados adversos à saúde, mas também a desfechos neurocognitivos e neuropsicológicos adversos em adultos (por exemplo, [188-191]), incluindo uma redução na flexibilidade mental e capacidade de atenção sustentada em indivíduos obesos [192]. Curiosamente, esses mesmos achados, no entanto, não foram encontrados em crianças e adolescentes [193].
Esses achados funcionais foram estendidos em estudos que avaliaram como a obesidade pode estar associada à estrutura cerebral regional. Em uma avaliação morfométrica de volumes cerebrais em indivíduos obesos versus indivíduos magros, reduções na densidade de substância cinzenta foram encontradas em várias áreas do cérebro (ou seja, giro pós-central, operculum frontal, putâmen e giro frontal médio) que têm sido implicados na regulação do sabor, recompensa e controle inibitório [194]. Da mesma forma, em uma grande amostra de indivíduos saudáveis, foi encontrada uma correlação negativa significativa entre o IMC e o volume global e regional de massa cinzenta, mas apenas em homens [195]. Este estudo foi apoiado por outra investigação do volume cerebral em adultos saudáveis em função do IMC. Indivíduos obesos apresentaram, em geral, cérebro inteiro menor e volume total de substância cinzenta do que indivíduos normais ou com excesso de peso [196], e os autores sugeriram que essas diferenças morfométricas no cérebro poderiam explicar a relação inversa entre a função cognitiva e o IMC encontrado.
Esses achados em indivíduos obesos são muito consistentes com uma literatura razoavelmente grande em indivíduos dependentes de substâncias que revelam anormalidades estruturais e funcionais em regiões corticais frontais. Reduções de substância cinzenta foram documentadas em regiões corticais pré-frontais em usuários de polissubstância.197], no frontal (giro cingulado, córtex orbitofrontal), cortical temporal e insular [198-201] e no cerebelo [202] regiões em usuários de cocaína, bem como em regiões corticais pré-frontais, insulares e temporais em indivíduos dependentes de opiáceos [203]. Esses sistemas semelhantes e múltiplos que são afetados tanto na obesidade quanto no vício demonstram tanto a extensão quanto a complexidade dos circuitos envolvidos.
D. Resumo: dependência e obesidade
O estudo dos sistemas neurobiológicos subjacentes à obesidade e dependência mostram alguns paralelos convincentes. Um corpo crescente de pesquisas, particularmente descobertas relativamente recentes usando imagens cerebrais, documentou mudanças estruturais e funcionais em áreas importantes que fundamentam a regulação comportamental, recompensam e recompensam o processamento, a função executiva e a tomada de decisões. Alterações nos sistemas neurobiológicos podem levar a um processamento disfuncional e consequentes comportamentos altamente motivados (alimentação não homeostática / procura de drogas) que contribuem para a obesidade e dependência. A identificação e o destaque de tais pontos comuns nesses processos podem gerar novas perspectivas sobre a obesidade e a dependência, com a última possibilidade de que novas abordagens clínicas e estratégias de tratamento (e prevenção) possam se desenvolver. Finalmente, tais semelhanças podem destacar a necessidade de considerar a obesidade dentro do novo DSM-V.
IV. Vício e sexo, amor romântico e apego
Lucy L. Brown, Ph.D.
Visão geral
Sexo, amor romântico e apego: cada um deles tem qualidades aditivas; todos fazem parte da estratégia reprodutiva humana; todos dependem de sistemas de recompensa cerebral identificados em estudos animais e humanos. Childress et al. [204] sugeriu que sistemas de recompensa natural podem ser usados quando os viciados veem sugestões que induzem o desejo, e Kelley [205revisou como os sistemas associados à dependência de drogas também estão associados a recompensa e motivação. A fisiologia das estratégias naturais para a sobrevivência das espécies é a base dos distúrbios de dependência? A euforia do sexo e do amor romântico é um nível normal de prazer intenso experimentado com drogas de abuso? O contentamento e a segurança do apego são a ação normal de um sistema ativado por drogas de abuso e a razão para o uso repetido? Evidências disponíveis sugerem fortemente que a neurofisiologia do abuso de substâncias pode ser baseada em mecanismos de sobrevivência e seus sistemas de recompensa mesolímbicos associados a sexo, amor romântico e apego.
Pesquisas médicas colocam vícios no contexto de distúrbios, não como parte de comportamentos naturais e produtivos. Pode ser vantajoso considerar comportamentos como abuso de substâncias como existentes em uma extremidade de um continuum. Com moderação, esses comportamentos são necessários. No extremo, eles podem ser perigosos e contraproducentes. Se eles são baseados em sistemas de sobrevivência, então os sistemas fisiológicos subjacentes devem ser complexos e redundantes, existir em muitos níveis do cérebro e ser especialmente difíceis de moderar. Não é de surpreender que nunca “esqueçamos” o sentimento de excitação sexual, satisfação, atração por um indivíduo específico com o qual se reproduzir ou o apego à mãe, ao filho e ao parceiro. A evolução selecionaria para que a memória fosse estável e duradoura, e para aqueles que buscam sexo. Não seria surpreendente que moderar um sistema de sobrevivência seja difícil. Assim, embora as drogas de abuso possam alterar eventos moleculares para produzir vícios destrutivos [por exemplo, 205, 206, 207], e embora existam diferenças individuais na suscetibilidade ao vício [por exemplo, 207, 208-210], os sistemas podem ser difíceis de controlar na maioria das pessoas porque evoluíram para a sobrevivência.
Potenza [211] fornece uma definição útil de dependência em seu artigo discutindo condições não relacionadas a substâncias. É bem descrito como uma “perda de controle sobre um comportamento com conseqüências adversas associadas”. O comportamento é impulsivo e obsessivo, e inclui o sentimento de desejo. Os critérios diagnósticos para dependência de substâncias incluem interferência na vida, tolerância, abstinência e tentativas repetidas de desistir. Essas descrições podem ser aplicadas a situações nos relacionamentos sexuais e de apego humanos.
The Sex Drive
O sexo é necessário para a sobrevivência de qualquer espécie. O ato sexual é o caminho final comum para a reprodução. Os seres humanos quase universalmente descrevem o sexo como prazeroso e pode ser considerado o processo primordial de recompensa não-medicamentosa. Algumas pessoas afirmam que são viciados nisso [212, 213]. Ela ocupa tanto o pensamento e o tempo, que tem um impacto negativo no resto de suas vidas. Muitas vezes, é um comportamento impulsivo que não pode ser controlado, tanto em circunstâncias positivas quanto destrutivas. Evidências de imagens do cérebro humano sugerem que a excitação sexual e o orgasmo afetam o sistema de recompensa mesolímbico. As áreas afetadas são a amígdala, estriado ventral (incluindo accumbens), córtex pré-frontal medial e córtex orbitofrontal [214-216]. Estas regiões estão todas implicadas no abuso de drogas [por exemplo 217, 218-220]. Além disso, a atividade na área tegmentar ventral (ATV) foi correlacionada com a excitação sexual percebida em mulheres [215], uma área associada à cocaína alta [221]. Em áreas não diretamente associadas à recompensa, foi encontrada atividade neural relacionada ao sexo na área hipotalâmica ventromedial / tuberoinfundibulum, paraventricular n., Córtex insular e várias áreas neocorticais [214-216, 222]. Estudos em animais sugerem que a atividade cerebral hipotalâmica durante a resposta sexual pode depender de receptores opioides [223, 224] e norepinefrina [225, 226]. Finalmente, a testosterona e o estrogênio afetam a excitação sexual, e a testosterona pode induzir pensamentos obsessivos sobre sexo. A testosterona é uma substância controlada pelo seu potencial de abuso. Os animais se autoadministrarão [227]. Em resumo, o envolvimento de áreas de recompensa mesolímbicas no impulso sexual em humanos e o possível envolvimento de opioides na resposta sexual são particularmente interessantes no contexto do abuso de drogas. No entanto, há também uma forte razão para mais ênfase nos papéis dos hormônios sexuais e controle hipotalâmico no abuso de drogas.
Amor romântico
Fisher formulou a hipótese de que o amor romântico é uma forma desenvolvida de um impulso dos mamíferos para buscar parceiros preferidos.228, 229], sendo assim um aspecto essencial da estratégia reprodutiva humana e uma forte influência no comportamento humano. Indivíduos nos estágios iniciais do amor romântico freqüentemente exibem características de dependência. Eles são obcecados pela outra pessoa para que suas vidas sejam orientadas em torno deles; eles podem ser impulsivos e perder o controle sobre seus pensamentos e comportamento; eles podem abandonar a família para estar com o amado. Em casos extremos, eles cometem homicídio e / ou suicídio se o amor parece ser retirado. O foco na outra pessoa pode ser perigoso para ela e para os outros. Descobrimos em um estudo de mapeamento cerebral que o amor romântico em estágio inicial ativa a VTA do mesencéfalo e do núcleo caudado, sugerindo que ele realmente usa sistemas cerebrais que medeiam recompensas e impulsos de mamíferos, e não é tanto uma emoção como uma motivação de sobrevivência [230]. Os participantes no amor também mostraram desativação na amígdala. Além disso, quanto mais longo o relacionamento, maior a atividade do pálido ventral e do córtex insular [230]. Além disso, nós olhamos para jovens adultos que foram recentemente rejeitados no amor [231], sem dúvida o grupo que mostra o maior “vício” a outra pessoa, experimentando desejo, má auto-regulação, afeto doloroso, isolamento, senso desordenado de auto-estima e mais propensos a causar dano a si próprio. Neles, encontramos ativação da VTA semelhante ao grupo de amor romântico da fase inicial, sugerindo que a visão da amada ainda é gratificante, mas também no núcleo accumbens e em várias regiões onde Risinger et al. [232] atividade relatada correlacionada com o desejo em viciados em cocaína. Estas áreas incluem o núcleo accumbens, uma área do pallidum accumbens-ventral, e uma área profunda no giro frontal médio [232].
Além disso, analisamos um grupo de indivíduos que estiveram em casamentos de longo prazo (média 20 anos) e alegaram sentir o “alto” do amor em estágio inicial [233Eles também mostraram ativação em sua VTA quando viram sua amada, mas também sua experiência envolveu o accumbens, e o pallidum ventral, áreas mostradas como essenciais para a união em pares em pradaria.234, 235]. Além disso, a experiência do amor a longo prazo envolveu o núcleo do leito da estria terminal e a área ao redor dos núcleos paraventriculares do hipotálamo, sugerindo que o amor a longo prazo, que inclui ligação de pares, pode envolver sistemas hormonais importantes, como a ocitocina. e vasopressina. Esses dois hormônios são importantes para os pares de vespas [234, 235].
Em resumo, os sentimentos de amor romântico usam sistemas de recompensa e motivação consistentemente, através dos indivíduos e através das circunstâncias da experiência amorosa. O amor inclui comportamentos obsessivos e pode arruinar vidas, assim como o abuso de substâncias. Como o sexo, o amor pode envolver sistemas de controle hormonal hipotalâmico. Como o sexo, está atuando nos níveis do mesencéfalo, do estriado hipotalâmico e ventral, e usa áreas subcorticais associadas à recompensa.
acessório
O relacionamento mãe-filho revela sistemas de apego e a importância dos comportamentos de apego à nossa sobrevivência [236, 237]. Strathearn et al. [233usaram ressonância magnética para estudar mães olhando imagens dos rostos de seus bebês. Eles encontraram ativação associada ao próprio filho da mãe em comparação com uma criança desconhecida em áreas tipicamente associadas à recompensa e à alta e desejo de drogas: a ATV, amígdala, accumbens, ínsula, córtex pré-frontal medial e córtex orbitofrontal. Eles também encontraram ativação hipotalâmica [238], mas em uma área diferente da excitação sexual [214] e amor a longo prazo [233].
Flores sugeriu que o vício é um transtorno de apego [239, 240]. Ele usa a afirmação de Bowlby (1973) de que o apego é um impulso por si só, tornando-o parte de um sistema de sobrevivência de mamíferos. Sem apego normal, a regulação emocional é comprometida e os indivíduos são vulneráveis a compulsões compulsivas. Macacos criados isoladamente têm dificuldades em um ambiente social mais tarde, mas também se alimentam de comida e água, e consomem mais álcool do que os macacos normais [por exemplo 241]. Indivíduos humanos que perdem um cônjuge têm maior risco de morte, eles mesmos, do que a população em geral; no primeiro ano, uma das maiores causas de morte são os eventos relacionados ao álcool [242]. A associação do isolamento no desenvolvimento, ou a perda de um cônjuge, com o uso de álcool e outros vícios tem implicações para o tratamento da dependência [240]. Por exemplo, as abordagens de tratamento bem-sucedidas costumam usar relações sociais saudáveis para interromper os vícios, como o programa anônimo de alcoólatras. Para quebrar o ciclo de alienação e isolamento que acompanha e pode ser a causa dos vícios, a terapia de grupo pode ser especialmente terapêutica, e a experiência de apego seguro parece produzir uma melhor auto-regulação [240]. A associação de apego com sistemas de recompensa e sobrevivência e sua relevância comportamental para o tratamento da dependência tornam-no um sistema de recompensa especialmente interessante para estudos futuros.
Toxicodependência, luxúria, amor e apego
Estudos de mapeamento cerebral examinaram os efeitos de injeções de drogas agudas e sinais de drogas sobre a atividade neural em sistemas de recompensa [por exemplo, 204, 218, 221, 243]. Em um estudo que escaneou viciados em cocaína sob as duas condições de sinais de drogas e imagens eróticas (sinais sexuais), a amígdala foi afetada em ambos os estados [244]. A amígdala foi afetada pela excitação sexual, orgasmo, amor romântico e estímulos de apego.215, 216, 230, 238]. Áreas consistentemente associadas à cocaína “alta” são a ATV, amígdala, accumbens (resposta positiva ou negativa), córtex orbitofrontal e insular [221, 243]. As áreas associadas ao desejo por cocaína são o accumbens, o pallidum ventral e o córtex orbitofrontal [221, 243]. Estas áreas associadas com a alta dose de drogas e o desejo também foram afetadas pelo sexo, amor e apego. As diferenças entre os estímulos da droga e os sistemas de recompensa do sistema reprodutivo podem estar no pallidum ventral, onde a ativação das mães a uma imagem de seu filho era mais anterior e dorsal do que para sexo, dicas de cocaína ou amor romântico. Além disso, sinais sexuais e sinais de drogas foram associados com diferentes lados do estriado ventral [244]. Assim, os sistemas de sobrevivência podem diferir dos substratos de abuso de drogas usando diferentes regiões ou áreas de recompensa, e áreas mais hipotalâmicas.
Resumo
Estudos funcionais de imageamento cerebral do sexo, amor romântico e apego fornecem ampla evidência para um sistema extenso, mas identificável, central para os processos de recompensa natural e não-medicamentosa e funções de sobrevivência. Os sistemas naturais de recompensa e sobrevivência estão distribuídos por todo o mesencéfalo, hipotálamo, estriado, insular e córtex orbitofrontal / pré-frontal. Áreas cerebrais que controlam hormônios essenciais para a capacidade reprodutiva, parto e balanço hídrico, bem como áreas cerebrais ricas em dopamina e opioides, parecem estar envolvidas. A sobreposição das áreas cerebrais clássicas de recompensa envolvidas na excitação sexual, amor e apego é completa (VTA, accumbens, amígdala, pálidea ventral, córtex orbitofrontal). Embora os estudos de abuso de drogas por imagem cerebral ainda não tenham implicado áreas de controle hipotalâmico e hormonal no vício, eles podem estar envolvidos e podem merecer mais atenção de pesquisa. A tese principal, aqui, entretanto, é que os níveis amplamente distribuídos de sistemas associados ao abuso de substâncias, por serem sistemas de sobrevivência, podem requerer várias abordagens bioquímicas e comportamentais simultâneas. O lado do cérebro responsivo às diferentes pistas pode diferir, e há sub-regiões diferencialmente ativadas em grandes áreas como o accumbens e o córtex orbitofrontal. No entanto, justifica-se uma especulação que associa recompensas naturais de nível de sobrevivência com vícios de substâncias, expandindo os sistemas cerebrais a serem abordados na terapia e aumentando nossa compreensão da tenacidade necessária dos comportamentos.
V. SUMÁRIO
Como esses três autores ilustram, o aumento da disponibilidade de poderosas ferramentas cerebrais e genéticas abriu uma nova era na classificação diagnóstica para os vícios. Pela primeira vez desde que os manuais diagnósticos foram desenvolvidos há mais de meio século, um diagnóstico de “dependência” provavelmente não exigirá o uso de substâncias - condição necessária para a categoria. Os limites para a construção serão esculpidos em algum lugar além das substâncias. Exatamente onde ainda não está claro - mas, como os autores demonstram, caracterizar as vulnerabilidades cerebrais compartilhadas para a busca compulsiva de recompensas por substância e não-substância pode ajudar não apenas na delimitação de limites diagnósticos, mas também na compreensão e tratamento etiológico dessas difíceis desordens.
Um benefício clínico antecipado das fronteiras diagnósticas ampliadas é o teste baseado em hipótese de medicamentos “cross-over” - agentes considerados úteis para dependência de substâncias podem ser testados em transtornos não relacionados a substâncias e vice-versa. Os exemplos incluem o uso do antagonista opioide naltrexona, um tratamento benéfico para a dependência de opiáceos [245] (e para um subgrupo genético de alcoólatras caucasianos masculinos [246]), agora sendo tentado como uma monoterapia para jogos de azar [18] e como terapia combinada (com bupropiona) para obesidade [247]. Os agonistas do GABA B, como o baclofeno, mostraram pré-clínicos (cocaína, opiáceos, álcool e nicotina,248-251]) e clínico [252-255prometem em vícios de substância, mas também podem ter uma promessa “cross-over” para o consumo excessivo de alimentos altamente palatáveis (especialmente ricos em gordura) [75, 256] [257]. Por outro lado, novos agentes como os antagonistas da orexina, embora inicialmente estudados em paradigmas de recompensa alimentar, podem ter um impacto muito mais amplo, incluindo a recompensa de cocaína e heroína [258-260].
Os futuros escultores da nosologia da adição usarão os resultados de tais terapêuticas "cruzadas" para ajudar a refinar o construto e seus limites. Tratamentos biológicos eficazes e específicos geralmente ajudam a recortar os limites diagnósticos. Um caso em questão é a distinção diagnóstica histórica entre ansiedade e depressão. Como os inibidores da recaptação específicos da serotonina geralmente apresentam benefícios tanto para a ansiedade quanto para a depressão, esses distúrbios são cada vez mais vistos como “espectros” sobrepostos, em vez de distúrbios claramente dicotômicos. Pode-se antecipar que os vícios podem passar por uma repetição semelhante, se as mesmas intervenções biológicas forem efetivas contra a busca compulsiva de recompensas por substância e não-substância. Embora nossa nosologia tenha, até agora, compartimentalizado esses problemas, podemos em breve esculpir o vício em uma nova articulação que beneficiará enormemente nossas hipóteses, nossa pesquisa clínica e, mais importante, nossos pacientes.
Agradecimentos
Os autores apresentaram versões preliminares de seu material em um simpósio, "De vício e homens: Vulnerabilidades cerebrais compartilhadas por recompensas de drogas e drogas não (Drug, Sex, Gambling)", organizado e co-presidido por drs. Childress e Potenza no 70th reunião anual do Colégio em Problemas de Dependência de Drogas em San Juan, Porto Rico (junho 14 – 19, 2008). Os autores gostariam de agradecer aos revisores pelos comentários que melhoraram substancialmente o manuscrito, e ao Dr. George Uhl, por sua orientação e apoio durante todo o processo.
Referências