J Psychiatry Neurosci. 2014 de maio; 39 (3): 149 – 169.
doi: 10.1503 / jpn.130052
PMCID: PMC3997601
Maartje LuijtenPhD Marise WJ MachielsenMD Dick J. Veltman, MD, PhD, Robert HesterPhD Lieuwe de Haan, MD, PhD e Ingmar HA FrankenDoutorado
Este artigo foi citado por outros artigos no PMC.
Sumário
Contexto
Várias teorias atuais enfatizam o papel do controle cognitivo no vício. A presente revisão avalia déficits neurais nos domínios do controle inibitório e do processamento de erros em indivíduos com dependência de substância e naqueles que apresentam comportamento excessivo semelhante ao vício. A avaliação combinada dos achados do potencial relacionado ao evento (ERP) e da ressonância magnética funcional (fMRI) na presente revisão oferece informações exclusivas sobre déficits neurais em indivíduos dependentes.
O Propósito
Selecionamos os estudos 19 ERP e 22 fMRI usando paradigmas stop-signal, go / no-go ou Flanker baseados em uma pesquisa no PubMed e no Embase.
Consistentes
Os achados mais consistentes em indivíduos dependentes em relação aos controles saudáveis foram N2 menor, negatividade relacionada ao erro e amplitudes de positividade de erro, bem como hipoativação no córtex cingulado anterior (ACC), giro frontal inferior e córtex pré-frontal dorsolateral. Esses déficits neurais, no entanto, nem sempre foram associados ao desempenho da tarefa prejudicada. Com relação aos vícios comportamentais, algumas evidências foram encontradas para déficits neurais semelhantes; no entanto, os estudos são escassos e os resultados ainda não são conclusivos. Diferenças entre as principais classes de substâncias de abuso foram identificadas e envolvem respostas neurais mais fortes a erros em indivíduos com dependência de álcool versus respostas neurais mais fracas a erros em outras populações dependentes de substâncias.
Limitações
O design de tarefas e as técnicas de análise variam entre os estudos, reduzindo assim a comparabilidade entre os estudos e o potencial de uso clínico dessas medidas.
Conclusão
Teorias atuais de dependência foram apoiadas pela identificação de anormalidades consistentes na função cerebral pré-frontal em indivíduos com dependência. Um modelo integrativo é proposto, sugerindo que os déficits neurais no ACC dorsal podem constituir um déficit neurocognitivo característico subjacente aos comportamentos aditivos, como perda de controle.
Introdução
O papel do controle cognitivo na dependência de substâncias é enfatizado em vários modelos teóricos contemporâneos.1-6 Indivíduos com dependência de substância são caracterizados pela incapacidade de inibir adequadamente o comportamento relacionado ao uso de substâncias, como a abstenção de substâncias de abuso. Além disso, uma falha aparente em aprender adaptativamente com comportamentos prejudiciais prévios parece ser característica de indivíduos com dependência de substâncias.7 O controle inibitório e o processamento de erros são componentes centrais do 2 de controle cognitivo que estão associados a redes neurais específicas: controle inibitório para implementar a inibição de comportamento inadequado e processamento de erros para monitorar erros de desempenho para evitar erros futuros.8 Uma maior percepção do mau funcionamento das redes neurais em indivíduos com dependência de substâncias subjacentes ao controle inibitório e ao processamento de erros poderia fornecer informações valiosas para a compreensão dos problemas associados ao controle do uso de substâncias. Consequentemente, um número crescente de estudos examinou o controle inibitório e o processamento de erros em indivíduos com dependência de substâncias usando técnicas de neuroimagem, como potenciais relacionados a eventos (ERPs) e ressonância magnética funcional (fMRI). Uma revisão combinada de estudos de ERP e fMRI pode fornecer informações valiosas e complementares sobre as propriedades temporais e espaciais do substrato neural de problemas associados ao controle inibitório e processamento de erros em indivíduos com dependência de substância. Portanto, o principal objetivo da presente revisão é avaliar a consistência dos achados de estudos de fMRI e ERP investigando o controle inibitório e o processamento de erros nas principais classes de populações dependentes de substâncias.
Um segundo objetivo desta revisão é contribuir para a discussão em curso sobre as diferenças e semelhanças entre a dependência de substâncias e outros comportamentos excessivos que foram propostos para serem relacionados ao vício, mas que não envolvem a ingestão de substâncias.9 Por exemplo, o jogo patológico é caracterizado por esforços malsucedidos para controlar, reduzir ou parar o jogo, similar aos problemas que controlam o uso de substâncias. Com base nessas e outras semelhanças,10-12 O jogo patológico está listado sob o título “uso de substâncias e transtornos aditivos” no DSM-5. Outros vícios comportamentais sugeridos, como comer em excesso,13 jogo de computador jogando ou uso da Internet9 não são incluídos como vícios comportamentais no DSM-5 por causa de uma falta atual de evidência científica suficiente para disfunções semelhantes em pessoas com esses comportamentos e aqueles com dependência de substâncias. Para contribuir com esta discussão em andamento e identificar possíveis lacunas na literatura, revisamos sistematicamente os estudos de neuroimagem que investigaram o controle inibitório e o processamento de erros em pessoas com jogo patológico e aquelas com excesso de alimentação, jogos ou uso da Internet. Ao longo deste artigo, o termo “dependência” refere-se à dependência de substâncias e aos vícios comportamentais propostos.
Esta revisão começa com uma explicação dos paradigmas de tarefas experimentais mais freqüentemente usados para medir o controle inibitório e o processamento de erros. Além disso, correlatos neurais de controle inibitório e processamento de erros são discutidos para fornecer uma estrutura para a avaliação de estudos empíricos. A revisão da literatura é organizada de acordo com a substância primária do abuso (isto é, nicotina, álcool, maconha, estimulantes e opioides), com uma seção separada para comportamentos excessivos semelhantes ao vício. Esta revisão será concluída com uma discussão sobre os resultados, incluindo um modelo integrativo dos resultados e direções futuras da pesquisa.
Medidas experimentais e correlatos neurais do controle inibitório e processamento de erros
Controle Inibitório
Medidas experimentais de controle inibitório
As tarefas go / no-go e stop-signal são mais comumente usadas para medir o controle inibitório.14-16 Na tarefa go / no-go, os participantes respondem o mais rápido possível aos freqüentes estímulos e inibem as respostas a estímulos não freqüentes não recorrentes, o que requer controle inibitório para superar as tendências de resposta automática. A proporção de tentativas não inibidas corretamente reflete a capacidade de inibir o comportamento automático. O paradigma do sinal de parada17 mede a capacidade de exercer controle inibitório sobre uma resposta que já foi iniciada pedindo aos participantes que respondam o mais rápido possível a um fluxo contínuo de estímulos. Em uma minoria dos ensaios, um sinal de parada é apresentado após o início do estímulo primário, indicando que a resposta a esse estímulo deve ser cancelada. A capacidade de inibir o comportamento já iniciado é indexada pelo tempo de reação do sinal de parada (SSRT), que é o tempo necessário para cancelar 50% dos ensaios de parada em relação ao tempo médio de reação para os estímulos go. SSRTs maiores representam pior controle inibitório. A maioria dos paradigmas de sinal de parada usa um método de escada, o que implica que o número de erros na tarefa é deliberadamente mantido constante para calcular o SSRT. Embora acreditemos que as tarefas de ir / não-ir e parar exigem a ativação de um freio inibitório comum, também estamos cientes de que processos mais gerais, como monitoração atencional e processamento de saliência, podem desempenhar um papel nessas tarefas. .18-20 Além das tarefas de ir / não-ir e de sinal de parada, outros paradigmas cognitivos, como o Stroop21 e Eriksen Flanker22 As tarefas têm sido discutidas para medir as capacidades inibitórias. No entanto, essas tarefas também medem outros processos, como resolução de conflitos, seleção de respostas e atenção.23,24 Para manter a presente revisão focada e ser capaz de fazer comparações diretas de resultados, incluímos apenas estudos usando os paradigmas go / no-go e stop-signal.
Medidas potenciais relacionadas ao evento do controle inibitório
Dois componentes do ERP foram relatados para refletir mudanças na atividade cerebral relacionadas ao controle inibitório.25 O primeiro componente, o N2, é uma onda negativa que surge 200-300 ms após a apresentação do estímulo. Os geradores neurais do N2 aparecem como o córtex cingulado anterior (ACC)25-27 e o giro frontal inferior direito (IFG).28 Acredita-se que o N2 indexe um mecanismo top-down necessário para inibir a tendência automática de responder29,30 e corresponde aos resultados comportamentais do controle inibitório.31-33 O N2 foi ainda associado à detecção de conflitos durante os primeiros estágios do processo de inibição.27,29 Consequentemente, o N2 pode ser interpretado como um índice para os processos cognitivos iniciais necessários para implementar o controle inibitório, em vez do real freio inibitório. O P3, o segundo componente do ERP envolvido no controle inibitório, é uma onda positiva que surge 300-500 ms após o início do estímulo. Verificou-se que a fonte do P3 está próxima dos córtices motor e pré-motor.25,26,34 Assim, as amplitudes do P3 parecem refletir um estágio posterior do processo inibitório intimamente relacionado à inibição real do sistema motor no córtex pré-motor.25,33,35 Juntos, a evidência acumulada sugere que o N2 e o P3 refletem processos funcionalmente distintos associados ao controle inibitório. Consequentemente, amplitudes menos pronunciadas de N2 ou P3 em populações dependentes em relação aos controles podem ser consideradas marcadores para déficits neurais no controle inibitório.
Medidas funcionais de ressonância magnética do controle inibitório
O controle inibitório em indivíduos saudáveis está associado a uma rede principalmente lateralizada à direita, incluindo o IFG, ACC / área motora pré-suplementar (SMA) e córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC), bem como áreas parietais e subcorticais, incluindo o tálamo e os gânglios da base.15,36,37 Estudos experimentais forneceram informações sobre a contribuição específica dessas regiões na implementação do controle inibitório. Uma hipótese recente sugere que o IFG direito, no controle inibitório, detecta estímulos relevantes do ponto de vista comportamental (por exemplo, estímulos sem sinal ou stop) em cooperação com o lobo parietal inferior (LIP) e a junção temporal parietal (TPJ) através de seus efeitos sobre atenção dirigida por estímulo, que é um elemento crucial do desempenho das tarefas de ir / não-ir e parar.18-20 Dada a proximidade do ACC pré-SMA / dorsal (dACC) às áreas motoras, a função desta região pode ser a seleção de resposta e a atualização dos planos motores.38 Além das regiões frontais e parietais, o envolvimento de regiões subcorticais no controle inibitório é bem estabelecido através de laços de feedback que conectam essas regiões com áreas pré-frontais e motoras.15,36,39 Como uma extensa base de estudos de fMRI mostrou consistentemente que a ativação desta rede cortical-estriato-tálamo está ligada ao controle inibitório em participantes saudáveis, diferenças na ativação cerebral nesta rede durante a realização de paradigmas de controle inibitório em indivíduos com dependência em relação aos controles pode ser interpretado como a presença de déficits neurais no controle inibitório nesses indivíduos.
Erro ao processar
Medidas experimentais de processamento de erros
Os paradigmas mais usados são o Flanker Eriksen e a tarefa ir / não ir.40,41 Em uma versão típica da tarefa Flanker, os participantes são expostos a uma série de cartas. Na condição congruente, 5 letras iguais são apresentadas, enquanto na condição incongruente a letra do meio difere das outras letras (por exemplo, SSHSS / HHSHH). Os participantes são convidados a identificar a letra do meio. A situação de conflito de alto estímulo na condição incongruente geralmente resulta em erros de desempenho. Erros falsos positivos observados nos paradigmas go / no-go ou stop-signal, também são usados para avaliar o processamento de erros. Independentemente do paradigma da tarefa, os tempos de reação nos ensaios após os erros de desempenho são geralmente mais longos do que os tempos de reação nos ensaios após as respostas corretas, um processo denominado desaceleração pós-erro. Os tempos de reação, o número de erros e a desaceleração pós-erro são todos considerados como índices comportamentais de monitoramento de erros.42,43
Medidas potenciais relacionadas ao evento do processamento de erros
Investigações potenciais relacionadas ao evento do processamento de erros revelaram ondas cerebrais relacionadas ao erro 2 que emergiram consistentemente após erros de desempenho (isto é, negatividade relacionada a erro [ERN] e positividade de erro [Pe]). O ERN e Pe parecem ser independentes, pois são sensíveis diferencialmente a manipulações experimentais e diferenças individuais no desempenho de tarefas, e refletem diferentes estágios do processamento de erros.40,44,45 O ERN surge 50-80 ms depois de cometer um erro e sabe-se que reflete a detecção de erros inicial e automática.46 Evidências convergentes indicam que o ACC é o gerador neural do ERN.8,47-50 O ERN é seguido pelo Pe, uma deflexão positiva observada no eletroencefalograma (EEG), emergindo aproximadamente 300 ms após respostas incorretas.51 Pesquisa identificando a origem neural do Pe forneceu resultados heterogêneos.52 Conceitualmente, o Pe parece estar associado à avaliação mais consciente dos erros, da percepção de erros,40,52 e com o significado motivacional atribuído a um erro.53 Juntos, o ERN e o Pe avaliam a correção do comportamento em andamento (ou seja, um resultado ou comportamento específico foi pior ou melhor que o esperado), que é usado para orientar o comportamento futuro54 e pode ser usado como um marcador neural de processamento de erros em indivíduos com vícios.
Medidas funcionais de ressonância magnética do processamento de erros
O papel crucial do ACC no processamento de erros sugerido pelos estudos de ERP foi confirmado em estudos de fMRI. Mais especificamente, Ridderinkhof e colegas24 sugerir que o dACC / pre-SMA, é constantemente ativado durante o monitoramento do comportamento em andamento. Alguns pesquisadores sugerem que esta região monitora o conflito de resposta ou a probabilidade de erros55,56 em vez de processamento de erros por si só. Duas metanálises independentes mostraram que tanto o conflito de resposta quanto o erro de resposta ativam o dACC.8,57 Estudos funcionais de RM investigando o processamento de erros mostram ainda que uma grande rede neural se co-ativa com o dACC, incluindo a ínsula bilateral, o DLPFC, o tálamo e o IPL direito.57,58 Interações funcionais entre estas regiões foram relatadas, especialmente entre o dACC e o DLPFC.59 Os erros de desempenho no cérebro humano são processados por um circuito neural que se estende além do dACC e inclui as regiões insula, DLPFC, tálamo e parietal. Esse circuito de processamento de erros monitora coletivamente e ajusta o comportamento quando necessário. Como o substrato neuroanatômico do processamento de erros tem sido consistentemente demonstrado em estudos de RMf em participantes saudáveis, as diferenças de ativação entre indivíduos com dependência e controles nessa rede de processamento de erros podem ser interpretadas como correlatos neurais de possíveis déficits relacionados a erros em indivíduos com dependência.
Revisão da literatura
Seleção de estudos
Realizamos uma pesquisa bibliográfica no PubMed e no Embase usando cabeçalhos de busca de assuntos médicos (MeSH) para populações dependentes de substâncias e populações com possíveis vícios comportamentais. Os termos do MeSH eram “distúrbios relacionados à substância”, “distúrbios relacionados ao álcool”, “distúrbios relacionados à anfetamina”, “distúrbios relacionados à cocaína”, “abuso de maconha”, “distúrbios relacionados a opióides”, “jogo”, “obesidade”. ”,“ Bulimia ”e“ transtornos alimentares ”. Também pesquisamos usando as palavras-chave“ fumantes ”,“ jogos de azar ”,“ gamers ”e“ Internet ”. Os principais termos de pesquisa para várias populações dependentes tiveram que co-ocorrer em combinação com os seguintes termos de pesquisa referentes a controle inibitório e processamento de erros: “controle cognitivo”, “controle inibitório”, “inibição de resposta”, “processamento de erros”, “monitoramento de erros”, “ir / não-ir”, “sinal de parada” ou “ Flanker ”. Eles também tiveram que co-ocorrer em combinação com os seguintes termos de pesquisa para medidas de neuroimagem:“ ressonância magnética ”,“ potenciais evocados ”(termos MeSH),“ negatividade relacionada ao erro ”,“ erro positividade ”,“ N200 , “N2”, “P300” a nd “P3.” A busca limitou-se a pesquisas realizadas em humanos e artigos escritos em inglês. Todos os artigos incluídos tinham que ser publicados em periódicos revisados por pares e indexados no PubMed ou no Embase antes de junho 2013.
Nós selecionamos um total de resumos 207 para os seguintes critérios de inclusão: inclusão de um grupo de indivíduos com vícios ou indivíduos que apresentam vícios comportamentais (bebedores sociais e usuários de drogas recreativas não foram incluídos); inclusão de um grupo controle de tal forma que hipoativação ou hiperativação bem como déficits comportamentais descritos nesta revisão são sempre relativos a controles saudáveis (estudos sem um grupo controle foram incluídos apenas se eles avaliaram o efeito de um resultado do tratamento ou uma intervenção farmacológica dentro o grupo de dependência); inclusão de mais de 10 participantes em cada grupo; nós da tarefa go / no-go, stop-signal ou Eriksen Flanker como uma medida para controle inibitório ou processamento de erros; e o uso de fMRI ou ERPs como ferramentas de neuroimagem. Um total de estudos 36 cumpriu os nossos critérios de inclusão. Pesquisamos manualmente as referências nesses artigos 36, o que resultou em outros estudos 5 que atenderam aos nossos critérios de inclusão. Ao todo, incluímos estudos 41 em nossa revisão. tabela 1exibe todas as características relevantes do participante, como idade, sexo, abstinência, desordem e status de tratamento. Os resultados de todos os estudos estão resumidos em Tabelas 2 e E3,3e são discutidos nas seções a seguir. Referimo-nos às tabelas para detalhes do estudo, como características dos participantes e contrastes dentro do assunto, que foram usados para análises entre sujeitos em nossa discussão sobre esses resultados.
Controle Inibitório
Controle inibitório em indivíduos com dependência à nicotina
Identificamos estudos 2 ERP no domínio do controle inibitório em indivíduos com dependência à nicotina. Evans e colegas60 investigaram o controle inibitório em participantes com dependência à nicotina (abstinência 0-10.5 h) e controles avaliando as amplitudes de P3 (mas não de N2) em uma tarefa de ir / não ir. Enquanto no-go P3 amplitudes foram menores naqueles com dependência de nicotina do que os controles, não houve diferenças de desempenho entre os grupos foram encontrados. Luijten e colegas61 investigaram se o controle inibitório em indivíduos dependentes de nicotina que se abstiveram de fumar por 1 hora foi influenciado pela presença de sinais de fumo. Em comparação com os controles, aqueles com dependência de nicotina foram menos precisos nas tarefas sem trânsito e exibiram menores amplitudes N2 no-go. As amplitudes do P3 não diferiram entre os grupos. Curiosamente, déficits comportamentais e menores amplitudes de N2 em indivíduos com dependência à nicotina foram encontrados durante a exposição a quadros neutros e relacionados ao tabagismo, sugerindo que o déficit observado no controle inibitório reflete um problema geral de inibição que não é mais prejudicado quando há sinais de tabagismo. presente.
Também incluímos estudos de 5 fMRI de controle inibitório em fumantes. Uma das principais regiões envolvidas no controle inibitório, o dACC, foi menos ativo em indivíduos com dependência de nicotina do que controles durante a realização da tarefa de sinal de parada, enquanto os SSRTs não diferiram.62 Usando uma tarefa de ir / não ir, Nestor e colegas63 encontraram déficits comportamentais para o controle inibitório em indivíduos não abstinentes com dependência à nicotina em comparação com controles saudáveis e ex-fumantes que estavam livres de fumaça por pelo menos 1 ano. Além disso, o achado de menor ativação cerebral associado ao controle inibitório em pacientes com dependência de nicotina em comparação com controles no ACC foi confirmado neste estudo e estendido ao giro frontal superior direito (GEM), giro médio esquerdo (MFG) , IPL bilateral e giro temporal médio (MTG). Os grupos dependentes de nicotina e ex-fumantes mostraram menos ativação no IFG esquerdo, insula bilateral, giro paracentral, MTG direito e giro para-hipocampal esquerdo (PHG) do que nos controles. Esses resultados sugerem que déficits comportamentais e de ativação em indivíduos com dependência à nicotina podem ser reversíveis até certo ponto, enquanto a hipoativação em outras regiões persiste mesmo após períodos prolongados de abstinência. Uma interpretação alternativa pode ser que, em fumantes altamente dependentes, há uma associação entre os déficits comportamentais e neurais mais pronunciados e a incapacidade de parar de fumar. As descobertas de um estudo envolvendo adolescentes com dependência de nicotina que se abstiveram de fumar por 30-1050 minutos antes do escaneamento apóiam essa hipótese.64 Enquanto os adolescentes com dependência de nicotina e controles tiveram taxas de acurácia e ativação cerebral semelhantes, o estudo descobriu que a severidade do tabagismo entre aqueles com dependência de nicotina foi associada com menor ativação em regiões criticamente envolvidas no controle inibitório (ACC, SMA, IFG esquerdo, córtex orbitofrontal [OFC], MFG bilateral e SFG direita).
A farmacologia do controle inibitório em indivíduos com dependência de nicotina e controles foi investigada em um estudo de ressonância magnética funcional usando um desenho cruzado duplo-cego randomizado com placebo e o antagonista da dopamina haloperidol.65 Os indivíduos dependentes de nicotina não fumavam pelo menos 4 horas antes do desempenho da tarefa ir / não ir. Os achados comportamentais mostraram menor acurácia no-go durante o primeiro teste, bem como hipoativação no ACC e MFG direito e o IFG esquerdo após o placebo em indivíduos com dependência à nicotina em comparação com os controles. Hiperactivação em participantes com dependência de nicotina após placebo foi encontrada na Jornada de Corte direita, o que pode constituir um mecanismo de compensação atencional.18 Após a administração de haloperidol, a hipoativação naqueles com dependência de nicotina em relação aos controles foi encontrada apenas no ACC direito, mas não mais no MFG direito e no IFG esquerdo. Padrões de ativação sugerem que a ativação cerebral similar para indivíduos com dependência de nicotina e controles após a administração de haloperidol é mais provável devido a uma redução na ativação cerebral em controles causados pelo haloperidol. Esses achados sugerem que a redução da neurotransmissão dopaminérgica pode ser desvantajosa para o controle inibitório, o que foi apoiado pelos achados de que as taxas de acurácia não-ativas e ativação cerebral na rede de controle inibitório (ou seja, ACC esquerdo, SFG direito, IFG esquerdo giro cingulado posterior esquerdo [PCC] e MTG) foram reduzidos nos grupos após a administração de haloperidol em comparação com o placebo. Esses achados fornecem informações valiosas sobre o papel da neurotransmissão dopaminérgica no controle inibitório e sugerem que níveis alterados de dopamina na linha de base em indivíduos com dependência podem contribuir para problemas com o controle inibitório nesses indivíduos.
Berkman e colegas66 investigou a ligação entre a ativação cerebral durante o controle inibitório em uma tarefa ir / não ir e a inibição do desejo pelo mundo real. Indivíduos com dependência de nicotina relataram cravings e número de cigarros fumados várias vezes durante as primeiras semanas 3 após uma tentativa de parar. O estudo constatou que uma maior ativação cerebral associada ao controle inibitório no IFG bilateral, SMA, putâmen e caudado esquerdo atenuou a associação entre o desejo compulsivo e o tabagismo no mundo real, enquanto uma associação na direção oposta foi encontrada para a amígdala. Duas conclusões importantes podem ser tiradas deste estudo. Primeiro, a ativação cerebral em uma tarefa laboratorial abstrata para medir o controle inibitório está associada à inibição dos sentimentos de desejo na vida diária. Em segundo lugar, a ativação cerebral inferior em regiões críticas para o controle inibitório é realmente desvantajosa, pois está associada a um forte acoplamento entre o desejo e o tabagismo.
Resumo
Os estudos 2 ERP fornecem evidências de que as amplitudes N2 podem ser menores em indivíduos com dependência de nicotina do que controles, enquanto os resultados para amplitudes de P3 são contraditórios. Estudos de ressonância magnética funcional mostram hipoativação na rede neural inibitória que pode estar associada à severidade do tabagismo e pode ser parcialmente reversível após a cessação do tabagismo. A hipoactivação durante o controlo inibitório demonstrou ser desvantajosa para o comportamento de fumar, uma vez que estava associada a um aumento do acoplamento entre o desejo e o fumo após uma tentativa de abandono. Notavelmente, a hipoativação associada ao controle inibitório em indivíduos com dependência à nicotina nem sempre foi acompanhada por déficits comportamentais, o que complicou a interpretação de alguns dos achados observados. Além disso, a modulação dopaminérgica parece influenciar as capacidades de controle inibitório.
Controle inibitório em indivíduos com dependência de álcool
Todos os estudos incluídos nesta seção envolvem a abstenção de indivíduos com dependência de álcool que estavam atualmente matriculados em programas de tratamento. Foram identificados estudos 7 ERP para inclusão nesta seção, sendo que 6 avaliou as amplitudes de P3 relacionadas ao controle inibitório. Kamarajan e colegas67 verificaram que os indivíduos com dependência de álcool eram menos precisos que os controles durante o desempenho da tarefa, enquanto os outros estudos não observaram diferenças de acurácia entre os indivíduos com dependência de álcool e controles. Nos estudos 3, menores amplitudes não P3 foram observadas em indivíduos com dependência de álcool em comparação com os controles.67-69 No entanto, alguns destes e outros estudos também encontraram amplitudes de P3 menos pronunciadas para os testes de go,67,68,70 sugerindo que as diferenças de grupo nesses estudos não refletem apenas as diferenças nas capacidades inibitórias, mas podem estar relacionadas a déficits mais gerais (por exemplo, atenção). Em contraste, Karch e seus colegas71 e Fallgatter e colegas72 não encontraram déficits em indivíduos com dependência de álcool nas amplitudes de P3 ir ou não. A comparação destes estudos é dificultada por diferenças metodológicas consideráveis. Em primeiro lugar, os paradigmas de tarefas diferem muito entre os estudos: em alguns estudos, as probabilidades de não-ir variam entre os blocos.70 ou probabilidades de não-go foram altas, resultando em baixos requisitos inibitórios.67,72 Além disso, alguns paradigmas de tarefas envolveram a avaliação de recompensas67 ou cueing para ensaios não-go.72 Em segundo lugar, a análise de dados em alguns estudos não foi focada em regiões em que as amplitudes de no-go geralmente atingem o pico68 ou estavam focados na localização P3 em vez de amplitudes.72 Ao todo, a evidência de déficits neurais nos últimos estágios do controle inibitório em indivíduos com dependência de álcool é mista, provavelmente como resultado de grandes diferenças metodológicas. Um dos estudos ERP incluídos investigou amplitudes N2 em participantes com dependência de álcool.73 Neste estudo, não foram encontrados déficits comportamentais para a acurácia no-go, enquanto os participantes com dependência de álcool foram menos precisos em testes de go-go e mostraram menores amplitudes de N2 de go e no-go em comparação com os controles.
Identificamos os estudos de 3 fMRI para inclusão nesta seção. Notavelmente, como a ativação cerebral foi medida simultaneamente com EEG e fMRI, o estudo de fMRI por Karch e colegas74 envolve os mesmos pacientes que o estudo ERP descrito pelo mesmo grupo.71 Os achados fMRI nestes pacientes confirmam os achados ERP de níveis de ativação cerebral comparáveis para indivíduos com dependência de álcool e controles.74 Os estudos de fMRI usando a tarefa de sinal de parada em participantes com dependência de álcool e controles não mostraram diferenças de grupo em SSRTs.75,76 No entanto, menores padrões de ativação associados ao controle inibitório no DLPFC esquerdo naqueles com dependência de álcool podem ser demonstrados.75 Em um estudo de intervenção farmacológica, os efeitos de uma dose única do modafinil droga potenciador cognitivo na inibição da resposta e correlatos neurais subjacentes foram investigados em um estudo cruzado, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.76 Não foi observado efeito principal do modafinil no SSRT. No entanto, uma correlação positiva entre SSRT após placebo e melhora no SSRT após o uso de modafinil sugere que os participantes com menor controle inibitório basal podem se beneficiar do modafinil. A mudança no SSRT em indivíduos com dependência de álcool após administração de modafinil foi associada com ativação aumentada na AME esquerda e no tálamo ventrolateral direito, sugerindo que este pode ser o correlato neural do melhor controle inibitório após a administração de modafinil em pacientes com controle inibitório basal precário.
Resumo
Como apenas o estudo 1 avaliou as amplitudes de N2, nenhuma conclusão firme pode ser formulada em relação aos processos de controle inibitório precoce em indivíduos com dependência de álcool. A evidência de déficits neurais nas amplitudes de P3 refletindo o controle inibitório nesses indivíduos é fraca, provavelmente devido a grandes diferenças metodológicas entre os estudos e limitações gerais do estudo. Alguns achados nos estudos revisados sugerem que os déficits de P3 em indivíduos com dependência de álcool durante o desempenho da tarefa relacionada à inibição podem ser devidos a déficits cognitivos gerais, como a atenção. Déficits comportamentais específicos para o controle inibitório não foram demonstrados de forma convincente em estudos de ERP ou fMRI, o que está de acordo com resultados conflitantes em estudos comportamentais neste domínio.77-80 Embora o número de estudos de fMRI seja limitado, os resultados de ressonância magnética disponíveis sugerem que a ativação no DLPFC relacionada ao controle inibitório em indivíduos com dependência de álcool pode ser disfuncional. Além disso, o controle inibitório em pacientes com controle inibitório basal deficiente pode ser melhorado com o modafinil potenciador cognitivo.
Controle inibitório em indivíduos com dependência de cannabis
Atualmente, nenhum estudo ERP publicado envolvendo indivíduos com dependência de cannabis avaliou as amplitudes de N2 ou P3 no contexto do controle inibitório, enquanto os estudos de fMRI 2 foram publicados.81,82 Nenhum estudo de fMRI encontrou déficits no controle inibitório em indivíduos com dependência de cannabis (usando tarefas de go / no-go), o que está de acordo com os resultados de estudos não-imaturos em populações semelhantes.83,84 No entanto, os indivíduos que usam cannabis ativamente mostraram ativação aumentada durante o controle inibitório em relação aos controles no ACC / pré-SMA, IPL direito e putâmen.81 Esses achados podem ser interpretados como um mecanismo neural compensatório, uma vez que indivíduos com dependência de cannabis não apresentaram déficits comportamentais. Resultado semelhante também foi encontrado em adolescentes abstêmios com dependência de cannabis, que mostraram aumento da ativação durante o controle inibitório em relação aos controles em uma grande rede de regiões cerebrais (tabela 2).82 No entanto, a ativação em parte dessas regiões também foi maior naqueles com dependência de cannabis do que os controles durante os testes de go, sugerindo que nem todas as diferenças entre os grupos eram específicas para o controle inibitório.
Resumo
Claramente, mais pesquisas são necessárias para confirmar os achados iniciais de fMRI de que os indivíduos com dependência de cannabis precisam de maior ativação neural nas regiões pré-frontal e parietal para realizar tarefas de inibição no mesmo nível dos controles. Além disso, o curso de tempo de possíveis déficits neurais em indivíduos com dependência de cannabis deve ser investigado pela medição das amplitudes de N2 e P3.
Controle inibitório em indivíduos com dependência de estimulantes
No estudo 1 ERP, as amplitudes de N2 e P3 foram avaliadas em uma tarefa de Flanker que incorporou ensaios no-go no uso atual de indivíduos com dependência de cocaína.85 O estudo descobriu que o aumento das amplitudes no-go N2 e P3 em relação às amplitudes de ir foi menos pronunciado em indivíduos com dependência de cocaína do que os controles. No entanto, os achados comportamentais não mostraram diferenças na precisão, de modo que os resultados do ERP devem ser interpretados com cautela.
Nós incluímos estudos 6 fMRI nesta seção, 5 dos quais envolveu pacientes com dependência de cocaína e 1 envolvidos pacientes com dependência de metanfetaminas. Os estudos de Hester e Garavan86 e Kaufman e colegas87 ambos encontraram menor acurácia no-go em indivíduos que atualmente usam cocaína, acompanhados por ativação reduzida no ACC / pré-SMA em comparação com controles. Menos ativação cerebral associada ao controle inibitório em pessoas com dependência de cocaína em relação aos controles foi encontrada no giro frontal superior direito86 e insula direita.87 A tarefa do go / no-go no estudo de Hester e Garavan86 envolveu diferentes níveis de carga de memória de trabalho em uma tentativa de imitar as altas demandas de memória de trabalho resultantes de ruminações relacionadas a drogas. A hipoativação associada ao controle inibitório no ACC foi mais pronunciada quando a carga de memória de trabalho foi alta, sugerindo que o controle inibitório está mais comprometido em situações que exigem alta demanda de memória de trabalho. Usando uma tarefa de sinal de parada, Li e seus colegas88 hipoativação confirmada associada ao controle inibitório no CCA em indivíduos abstêmios com dependência de cocaína em relação aos controles; essa hipoativação foi estendida ao lobo parietal superior bilateral (SPL) e ao giro occipital inferior esquerdo. No entanto, não foram encontradas diferenças entre os grupos em relação às medidas comportamentais que refletem o controle inibitório (SSRTs), o que contrasta com os achados dos estudos usando tarefas de go / no-go em usuários ativos. Nenhuma associação entre ativação cerebral relacionada ao controle inibitório e taxas de recaída após meses 3 foi encontrada em um estudo de abstenção de dependentes de cocaína.89
Dois estudos de fMRI envolvendo pacientes com dependência de estimulantes investigaram possíveis estratégias para melhorar o controle inibitório. Estudo fMRI farmacológico na abstenção de pacientes com dependência de cocaína90 mostraram que a administração de metilfenidato aumentou o controle inibitório nesses indivíduos (isto é, o SSRT foi mais curto após a administração de metilfenidato). Além disso, as diminuições induzidas pelo metilfenidato no SSRT foram positivamente correlacionadas com a ativação no MGF esquerdo e negativamente correlacionadas com a ativação no córtex pré-frontal ventromedial direito, sugerindo que essas regiões possam constituir um biomarcador para o aumento do controle inibitório induzido pelo metilfenidato. Em geral, o metilfenidato aumentou a ativação cerebral durante o controle inibitório no estriado bilateral, tálamo bilateral e cerebelo direito e diminuiu a ativação no giro temporal superior direito (STG). Essas diferenças na ativação também podem contribuir indiretamente para a melhora no controle inibitório devido ao metilfenidato. Outro estudo na abstenção de indivíduos com dependência de metanfetamina que usaram uma tarefa de ir / não ir, não encontrou evidências de desempenho prejudicado ou ativação cerebral associada ao controle inibitório nesses indivíduos.91 No entanto, o estudo constatou que a precisão para os testes sem uso foi aumentada em indivíduos com dependência de metanfetaminas (e não nos controles) quando os testes sem acompanhamento foram precedidos por uma indicação de aviso explícita que sinalizou a necessidade de inibição no próximo teste. Além disso, os indivíduos com dependência de metanfetaminas mostraram ativação aumentada no ACC para sinais de alerta, o que foi positivamente correlacionado com melhor precisão. Esses achados implicam que o controle inibitório pode ser melhorado por meio de dicas ambientais explícitas que preveem a necessidade de controle inibitório via pré-ativação do ACC. Alternativamente, os indivíduos com dependência de metanfetamina podem se beneficiar de estímulos exógenos, aumentando a atenção para estímulos não-go. No entanto, uma primeira tentativa de ligar a ativação cerebral relacionada ao controle inibitório com a recidiva não identificou regiões cerebrais que diferenciaram entre pacientes que recaíram e aqueles que permaneceram abstinentes.89
Resumo
Várias conclusões podem ser tiradas dos estudos de neuroimagem em indivíduos com dependência de estimulantes. Primeiro, o único estudo de ERP naqueles com dependência de cocaína sugere que déficits neurais podem estar presentes tanto no estágio inicial quanto no final do processo de inibição; no entanto, não está claro se isso pode resultar em déficits comportamentais. Em segundo lugar, a hipoativação no ACC durante o controle inibitório em indivíduos com dependência de cocaína foi encontrada, o que foi associado com o desempenho da tarefa prejudicada em estudos 2. Terceiro, estímulos externos explícitos e metilfenidato podem melhorar o controle inibitório aumentando a ativação associada ao controle inibitório no córtex pré-frontal medial.
Controle inibitório em indivíduos com dependência de opiáceos
Até o momento, o estudo 1 ERP investigou o controle inibitório na abstenção de indivíduos com dependência de opiáceos, nos quais não foram encontradas diferenças entre os grupos em termos de acurácia no-go ou nas amplitudes N2 e P3.92 Deve-se notar, no entanto, que os requisitos inibitórios nesta tarefa foram baixos, dada a alta probabilidade de ensaios sem permissão (ou seja, 50% dos ensaios foram ensaios sem permissão), de modo que a tarefa pode ter sido muito fácil de revelar diferenças no controle inibitório entre aqueles com dependência de opiáceos e controles.
O único estudo de ressonância magnética funcional incluído nesta seção utilizou uma tarefa de ir / não-ir, na qual os níveis de precisão foram deliberadamente mantidos constantes entre os indivíduos. Os indivíduos com dependência de opiáceos apresentaram tempos de reação mais lentos e menos ativação cerebral do que os controles durante o desempenho das tarefas nas regiões chave implicadas no controle inibitório, como o ACC bilateral, PFC medial, IFG bilateral, MFG esquerda, ínsula esquerda e direita SPL.93 A hipoativação em indivíduos com dependência de opiáceos também foi estendida para regiões fora da rede de controle inibitório no uncus esquerdo, PHG esquerdo, precuneus direito e MTG direito. No entanto, os estímulos go e no-go neste estudo foram apresentados em blocos, de modo que os requisitos inibitórios foram muito baixos.
Resumo
O único estudo ERP que incluímos não mostrou déficits no controle inibitório e ERPs associados na abstenção de pacientes com dependência de opiáceos, enquanto a hipoativação nas regiões mediana, dorsolateral e parietal foi encontrada no estudo de fMRI. Geralmente, os estudos que investigam o controle inibitório em indivíduos com dependência de opiáceos são escassos e, como os requisitos inibitórios foram baixos em ambos os estudos revisados, futuros estudos poderiam se beneficiar de melhorias no desenho da tarefa.
Controle inibitório em indivíduos com vícios comportamentais
Foram incluídos os estudos do 3 ERP que investigam o controle inibitório em pessoas com vícios comportamentais, dos quais 2 estudou o uso excessivo da Internet e o 1 do qual estudou jogos excessivos. O estudo ERP de Zhou e colegas94 mostrou amplitudes N2 no-go menos pronunciadas e menor precisão no-go em excesso em comparação com usuários casuais da Internet. O estudo não avaliou as amplitudes do P3. Dong e colegas95 confirmou amplitudes N2 no-go menos pronunciadas em homens com uso excessivo da Internet do que naqueles com uso casual da Internet, enquanto as amplitudes do P3 em pessoas com uso excessivo da Internet foram aprimoradas. Nenhuma diferença no desempenho comportamental foi encontrada no último estudo. A ativação aprimorada no estágio final do controle inibitório poderia ter servido como uma compensação para os mecanismos inibitórios precoces menos eficientes em usuários excessivos da Internet para obter níveis de desempenho comportamental iguais aos dos usuários casuais da Internet. Resultados em um terceiro estudo de ERP96 confirmam problemas com o controle inibitório em indivíduos com vícios comportamentais, uma vez que jogos excessivos neste estudo foram associados a uma menor precisão no-go. As descobertas do ERP, no entanto, contradizem as de outros estudos, mostrando amplitudes maiores de N2 no-go em jogadores excessivos em um agrupamento parietal em comparação com os controles. Inconsistências nas descobertas de N2 podem ser o resultado de diferenças na população do estudo (um grupo misto de usuários excessivos da Internet versus um grupo apenas com comportamento excessivo de jogo) ou diferenças na dificuldade da tarefa (> 91% de precisão no-go entre os grupos nos estudos de Dong e colegas95 e Zhou e colegas94 v. 53% no estudo de Littel e colegas96).
Incluímos estudos 4 fMRI nesta seção, 2 dos quais envolveu indivíduos com jogo patológico e 2 dos quais envolveu participantes com comportamentos alimentares excessivos. Um dos estudos de fMRI de indivíduos com jogo patológico reduziu a ativação no dACC para paradas bem-sucedidas em uma tarefa de sinal de parada em relação aos controles.62 Embora os SSRTs não tenham sido prejudicados no grupo de jogo patológico, este achado sugere hipoativação no DACC similar àquela encontrada em indivíduos com dependência de substância. Outro estudo de indivíduos com jogo patológico que usou uma tarefa de go / no-go com imagens neutras, de jogo, positivas e negativas mostrou taxas de acurácia no-go similares para os grupos de jogo e controle patológicos.97 No entanto, aqueles com jogo patológico podem ter usado uma estratégia de compensação para realizar a tarefa tão precisamente quanto os controles, pois os tempos de reação foram mais longos e a ativação cerebral associada ao controle inibitório neutro no DLPFC bilateral e no ACC direito foi maior no grupo de jogo patológico. o grupo de controle. Um contexto relacionado ao jogo parece facilitar a inibição da resposta em indivíduos com jogo patológico em relação aos controles, como indicado por maior acurácia no-go durante exposição a pistas de jogo e menor atividade cerebral no DLPFC e ACC naqueles com jogo patológico que controles.
Dois estudos de fMRI que investigam o controle inibitório foram realizados em pessoas com comportamento alimentar excessivo (ou seja, pacientes obesos ou comedores compulsivos). O estudo envolvendo pacientes obesos98 usou a tarefa de sinal de parada. Embora SSRTs similares tenham sido encontrados, pacientes obesos mostraram menos ativação cerebral do que controles em grande parte da rede de controle inibitório (isto é, SFG direita, IFG esquerda, MFG bilateral, ínsula, IPL, cuneus, regiões occipitais direitas e MTG esquerda). No estudo de Lock e colegas,99 níveis de acurácia semelhantes foram encontrados durante uma tarefa de go / no-go, enquanto participantes com compulsão alimentar tiveram mais ativação cerebral associada ao controle inibitório do que controles em regiões cerebrais criticamente envolvidas no controle inibitório, como o DLPFC direito, ACC direito giro, hipotálamo bilateral e MTG direita.
Resumo
Achados potenciais relacionados ao evento em usuários excessivos da Internet mostraram reduzidos amplitudes N2 em estudos 2, sugerindo um déficit na etapa de detecção de conflito do processo de inibição. Em contraste, as amplitudes do N2 em pessoas com comportamento excessivo de jogo foram aumentadas em um cluster parietal. Um estudo de fMRI em indivíduos com jogo patológico mostrou hipoativação associada ao controle inibitório no dACC, enquanto um segundo estudo mostrou que o controle inibitório e a ativação cerebral relacionada podem ser estimulados por um contexto relacionado ao jogo. Os achados dos estudos de fMRI 2 em pessoas com comportamento alimentar excessivo parecem contradizer-se parcialmente. Embora nenhum estudo tenha apresentado déficits comportamentais no controle inibitório, o estudo 1 mostrou hiperativação em pacientes, enquanto o outro mostrou hipoativação em partes substanciais da rede de controle inibitório. Claramente, mais estudos de neuroimagem em populações com comportamentos excessivos de vício são necessários.
Erro ao processar
Erro no processamento em indivíduos com dependência de nicotina
Dois estudos de ERP e 2 fMRI examinaram o processamento de erros em indivíduos com dependência de nicotina. Franken e colegas100 descobriram que o desempenho da tarefa de Flanker e as amplitudes de ERN para ensaios incorretos não foram prejudicados em indivíduos com dependência de nicotina após 1 hora de abstinência do fumo. No entanto, as amplitudes de Pe foram menores nesses indivíduos do que nos controles. Esses achados podem indicar que a detecção do erro inicial em indivíduos com dependência à nicotina está intacta, mas que uma avaliação mais consciente dos erros pode ser menos distinta nesse grupo. Luijten e colegas101 usou uma tarefa semelhante em um estudo de indivíduos com dependência de nicotina após 1 hora de abstinência, mas também incluiu dicas de fumar. Ambas as amplitudes de ERN e Pe foram menores nas pessoas com dependência de nicotina do que nos controles. Além disso, os fumantes apresentaram menos lentidão pós-erro do que os controles. Resultados deste estudo e de Franken e colegas100 sugerem que a detecção de erro inicial pode ser especificamente comprometida em indivíduos com dependência de nicotina quando recursos cognitivos limitados estão disponíveis para monitoramento de erro (por exemplo, durante a exposição a sinais de fumo). Por outro lado, o processamento mais consciente de erros pode ser geralmente menos distinto em indivíduos com dependência de nicotina.
Um estudo de ressonância magnética funcional em que os participantes realizaram uma tarefa de sinal de parada mostrou menor ativação relacionada a erros em indivíduos com dependência de nicotina do que controles no dACC juntamente com ativação aumentada em uma região anterior do córtex pré-frontal dorsomedial (DMPFC).62 Usando uma tarefa de ir / não ir, Nestor e colegas63 descobriram que os indivíduos que não aderiram à dependência de nicotina, em comparação com os controles, cometeram mais erros, acompanhados de menor ativação cerebral após erros de desempenho no GPL direito e STG esquerdo, enquanto nenhuma diferença foi encontrada no ACC ou na ínsula. Este estudo também incluiu um grupo de ex-fumantes que estavam abstinentes por pelo menos 1 ano e mostraram maior atividade relacionada ao erro no ACC, ínsula esquerda, SFG bilateral, MFG direito, cerebelo esquerdo, MTG esquerdo, STG bilateral e giro para-hipocampal bilateral (PHG) em relação aos indivíduos com dependência e controles de nicotina. Esses achados sugerem que o monitoramento neural mais elaborado dos erros pode aumentar a probabilidade de deixar de fumar ou que os déficits em indivíduos com dependência à nicotina são reversíveis.
Resumo
Os resultados dos estudos 2 ERP sugerem que a detecção de erro inicial pode ser menos eficaz em indivíduos com dependência de nicotina durante situações mais desafiadoras cognitivas, enquanto a avaliação mais consciente de erros também pode ser comprometida em condições afetivamente neutras. A hipoactivação no ACC em reacção a erros foi encontrada em 1 dos estudos de fMRI 2 em indivíduos com dependência de nicotina. Outras pesquisas devem esclarecer em que condições déficits neurais associados ao processamento de erros estão presentes nesses indivíduos.
Erro no processamento de indivíduos com dependência de álcool
Dois estudos ERP e o estudo 1 fMRI investigaram o processamento de erros em pacientes abstinentes com dependência de álcool. Padilla e colegas102 e Schellekens e colegas103 investigou as amplitudes da ERN (mas não da Pe) na abstenção de dependentes de álcool evocados por erros em uma tarefa de Flanker. O grupo de dependência de álcool no estudo de Padilla e colegas102 realizaram a tarefa com a mesma precisão que o grupo de controle, mas mostraram aumento nas amplitudes de ERN, sugerindo um melhor monitoramento dos erros de desempenho. No entanto, isso pode não ser específico para erros neste estudo, uma vez que o grupo de dependência de álcool também apresentou amplitudes ampliadas para os testes corretos. Outro estudo de ERP em indivíduos com dependência de álcool encontrou maiores amplitudes de ERN especificamente para erros em pacientes com dependência de álcool em relação aos controles.103 Além disso, esses pacientes dependentes de álcool apresentaram taxas de erro aumentadas para estudos congruentes. Curiosamente, quando indivíduos com dependência de álcool e transtornos de ansiedade comórbidos foram comparados com aqueles sem transtornos de ansiedade, as amplitudes de ERN foram maiores no subgrupo de ansiedade. As amplitudes aumentadas de ERN em indivíduos altamente ansiosos estão de acordo com as teorias que sugerem que a psicopatologia internalizada está associada a um maior monitoramento dos erros de desempenho.104 De acordo com as descobertas do ERP, um estudo de fMRI por Li e colegas75 mostraram aumento da ativação cerebral relacionada ao erro em indivíduos com dependência de álcool em relação aos controles em uma tarefa de sinal de parada no ACC direito, MFG bilateral e SFG bilateral, bem como em regiões fora da rede de processamento de erros (isto é, o MTG bilateral, SPL, giro central direito e giro occipital superior e médio direito).
Resumo
Parece que o processamento de erros é aumentado na abstenção de indivíduos com dependência de álcool, uma vez que as amplitudes de ERN e a ativação do ACC relacionada ao erro aumentaram. Atualmente, nenhum dos estudos de ERP em indivíduos com dependência de álcool avaliou as amplitudes de Pe; portanto, não há informações disponíveis sobre o processamento mais consciente de erros nesse grupo.
Erro no processamento em indivíduos com dependência de cannabis
Não foram identificados estudos de ERP e apenas estudo 1 fMRI investigando o processamento de erros em indivíduos com dependência de cannabis.81 No estudo de fMRI, os participantes foram solicitados a pressionar um botão em uma tarefa de ir ou não quando notaram que cometeram um erro, de tal forma que erros conscientes e inconscientes pudessem ser avaliados separadamente. Para erros cientes, a ativação em regiões críticas para o processamento de erros foi semelhante em indivíduos não dependentes de tratamento com dependência de cannabis e controles, enquanto indivíduos dependentes de cannabis mostraram mais ativação cerebral relacionada a erros no precunho bilateral e putâmen esquerdo, caudado e hipocampo. A proporção de erros em indivíduos dependentes de cannabis e controles foi similar; no entanto, os indivíduos dependentes de cannabis foram menos conscientes dos seus erros. Além disso, os indivíduos dependentes de cannabis, mas não os controles, mostraram menos ativação no ACC direito, no MFG bilateral, no putâmen direito e no IPL por erros inconscientes do que os erros conscientes. A diferença na atividade do ACC relacionada a erros para erros conscientes e inconscientes foi positivamente associada à redução do reconhecimento de erros.
Resumo
Mais estudos de fMRI são necessários para confirmar a percepção de erro menos pronunciada em usuários de cannabis. Além disso, os estudos de ERP devem avaliar se o estágio automático inicial do processamento de erros também pode ser comprometido e deve replicar uma percepção de erro menos distinta em indivíduos com dependência de cannabis, avaliando as amplitudes de Pe.
Erro no processamento em indivíduos com dependência estimulante
Três estudos de ERP investigaram o processamento de erros em indivíduos com dependência de cocaína.7,85,105 Nenhum estudo em populações usando outros estimulantes foi identificado. Participantes no estudo de Franken e colegas7 realizou uma tarefa Flanker. Achados potenciais relacionados a eventos mostraram que tanto o processamento automático inicial de erros quanto o posterior processamento mais consciente de erros são menos pronunciados na abstenção de indivíduos com dependência de cocaína do que controles, já que ambas as amplitudes de ERN e Pe foram atenuadas. Além disso, participantes com dependência de cocaína cometeram mais erros do que controles. Mais especificamente, eles cometeram mais erros após um erro no julgamento anterior, o que sugere que a adaptação comportamental foi abaixo do ideal. Sokhadze e colegas85 e Marhe e colegas105 confirmaram taxas de erro aumentadas e reduziram as amplitudes de ERN em indivíduos com dependência de cocaína em relação aos controles executando respectivamente uma tarefa combinada de Flanker e go / no-go em usuários ativos e uma tarefa clássica de Flanker em pacientes dependentes de cocaína nos primeiros dias de desintoxicação . Nenhum dos estudos investigou as amplitudes de Pe. É importante ressaltar que as amplitudes reduzidas de ERN também mostraram ser preditivas para o aumento do uso de cocaína no acompanhamento de 3-mês.105
Dois estudos de ressonância magnética funcional em indivíduos com dependência de cocaína investigaram a ativação cerebral associada ao processamento de erros empregando um método de go / no-go87 e uma tarefa de sinal de parada.89 Hipoativação relacionada ao erro foi encontrada naqueles que estavam usando cocaína ativamente em comparação com controles no ACC, MFG direito, insula esquerda e IFG esquerda. Além disso, indivíduos com dependência de cocaína cometeram mais erros durante o desempenho da tarefa. De acordo com as descobertas do ERP, Luo e seus colegas89 mostraram que a redução da ativação de dACC relacionada a erro na abstenção de indivíduos com dependência de cocaína foi associada com taxas de recaída 3 meses depois em homens e mulheres, enquanto efeitos específicos de sexo foram encontrados no tálamo e na ínsula esquerda.
Resumo
Ambos os estudos ERP e fMRI mostram menos ativação cerebral relacionada ao erro em indivíduos com dependência de cocaína do que controles, especialmente em regiões críticas para o processamento de erros ideal, como o ACC, ínsula e IFG. As menores amplitudes de ERN e Pe em indivíduos com dependência de cocaína em comparação com controles sugerem que problemas com o processamento de erros podem surgir como conseqüência de déficits na detecção de erros iniciais, bem como de déficits na avaliação mais consciente de erros de desempenho. A redução das amplitudes do ERN e a ativação do dACC relacionada ao erro foram associadas à recidiva no seguimento de 3-mês.
Erro no processamento em indivíduos com dependência de opiáceos
Não identificamos estudos de ERP e apenas estudo 1 fMRI que investigou o processamento de erros na abstenção de indivíduos com dependência de opiáceos.106 Verificou-se que indivíduos com dependência de opiáceos cometeram mais erros em uma tarefa de ir / não-ir e que a ativação relacionada ao erro no ACC foi reduzida em comparação com a ativação nos controles. Além disso, uma associação entre ACC ativação e desempenho comportamental em indivíduos com dependência de opiáceos estava faltando, enquanto que esta correlação cérebro-comportamento estava presente nos controles.
Resumo
Déficits neurais na ativação cerebral relacionada ao erro no ACC em indivíduos com dependência de opiáceos foram encontrados em um estudo de fMRI. Obviamente, mais estudos de fMRI e ERP são necessários para confirmar as diferenças nesses pacientes.
Erro no processamento em indivíduos com vícios comportamentais
Identificamos apenas o estudo 1 ERP no domínio das dependências comportamentais, que mostrou taxas de erros crescentes para ensaios sem comparecimento em pessoas com comportamento de jogo excessivo em comparação com controles.96 Reduzidas amplitudes de ERN e sem diferenças nas amplitudes de Pe foram encontradas em participantes com jogos excessivos para tentativas de erro, sugerindo que o processamento de erros iniciais em jogadores excessivos pode ser menos pronunciado que em controles, enquanto erros podem não estar relacionados a taxas de erro aumentadas. O único estudo fMRI que investigou o processamento de erros no contexto de vícios comportamentais mostrou que a ativação cerebral relacionada ao erro no DACC na tarefa de sinal de parada foi menor em indivíduos com comportamento de jogo patológico do que controles, enquanto o desempenho da tarefa estava intacto.62 Este achado sugere um monitoramento menos pronunciado de erros no grupo de jogo patológico na região mais importante para o processamento de erros.
Resumo
Ambos os estudos que investigaram o processamento de erros mostraram menos processamento de erros em indivíduos com excessivos comportamentos semelhantes ao vício, assemelhando-se assim aos achados em indivíduos com dependência de substância. Estudos adicionais de fMRI e ERP são necessários para replicar esses achados e estendê-los a outros grupos mostrando vícios comportamentais.
Discussão
Resumo dos Resultados
A presente revisão fornece uma visão geral dos estudos de ERP e fMRI que abordaram o controle inibitório e o processamento de erros em indivíduos com dependência de substância e em indivíduos que apresentam vícios comportamentais propostos. Os estudos de ERP do controle inibitório, operacionalizados usando os paradigmas go / nogo e stop-signal, encontraram déficits nas amplitudes de N2 e P3 em indivíduos com dependência. Dos estudos que avaliaram as amplitudes do N2 (n = 7), a maioria (n = 5) apresentou menores amplitudes de N2 em indivíduos com dependência do que controles (por exemplo, ver Apêndice, Fig. S1, em jpn.ca), sugerindo que déficits no controle inibitório em indivíduos com dependência podem ser causados por problemas nos processos cognitivos iniciais, como a detecção de conflitos. Resultados de estudos sobre amplitudes de P3 (n = 11) são inconsistentes. Alguns estudos não mostraram diferenças entre indivíduos com dependência e controles (n = 5), enquanto outros estudos mostraramn = 5) ou superior (n = 1) amplitudes P3 naqueles com vícios. Portanto, nenhuma conclusão clara pode ser formulada com relação ao P3. Complementar aos achados de amplitudes menos pronunciadas de N2, vários estudos de fMRIn = 13 de 16) encontraram hipoativação associada ao controle inibitório em indivíduos com dependência, principalmente no ACC, IFG e DLPFC, mas também nos giros parietais inferior e superior (FIG. 1). A partir desses achados, pode-se concluir que partes substanciais da rede subjacente ao controle inibitório são disfuncionais em indivíduos com dependência. É importante ressaltar que diferenças na ativação cerebral associadas ao controle inibitório também foram encontradas fora da rede neural de controle inibitório, significando que indivíduos com dependência podem usar diferentes estratégias para implementar o controle inibitório.
A hipoativação relacionada a erros em indivíduos com dependências no ACC, a área mais crítica para o processamento de erros, foi encontrada na maioria (n = 6 de 7) estudos de fMRI (FIG. 2), enquanto a hipoativação associada ao processamento de erros também foi relatada em outras regiões, como os giros frontais superior e inferior e ínsula. Os achados do ERP confirmam e complementam os achados do fMRI. Foram observadas amplitudes menores de ERN em indivíduos com dependência em relação aos controles (n = 5 de 8), confirmando assim os déficits iniciais de detecção de erros em indivíduos com vícios (veja o Apêndice, Fig. S2, para um exemplo de descobertas de ERN e Pe). Dado que o ACC é o gerador neural do ERN,8,48,49 ambos os achados de ERN e fMRI sugerem que a disfunção do ACC pode ser um biomarcador para o déficit no processamento de erros em indivíduos com dependência. Importante, menor amplitude de ERN e hipoativação no ACC foi associado com recidiva em estudos longitudinais 2.89,105 As descobertas de pe complementam as descobertas de fMRI fornecendo informações sobre o período de tempo dos déficits de processamento de erros. Amplitudes de Pe menores em indivíduos com dependência de substância em comparação com controles foram observadas (n = 3 de 4) e sugerem que, além da detecção inicial de erros, um processamento mais consciente dos erros também pode ser comprometido. Este é um achado particularmente interessante, pois pode estar associado a um insight prejudicado no comportamento, um tópico que recentemente atraiu mais atenção no campo do vício.107
Dois achados da presente revisão constituem uma exceção às conclusões discutidas. Primeiro, os achados fMRI em usuários de cannabis mostram hiper- em vez de hipoativação com relação ao controle inibitório em regiões cerebrais criticamente envolvidas no controle inibitório, incluindo o pré-SMA, DLPFC, ínsula e IPG. A hiperativação associada ao controle inibitório em usuários de cannabis pode ser interpretada como um aumento do esforço neural para atingir níveis de desempenho de controle (ou seja, nenhum déficit comportamental foi encontrado nesses indivíduos). Outra explicação para a hiperativação nessa população é a idade comparativamente jovem dos usuários de cannabis em ambos os estudos de RMf em relação a outros estudos em indivíduos com dependência de substâncias.81,82 Além disso, os participantes do estudo de Tapert e colegas82 absteve-se de usar cannabis por 28 dias, o que é mais longo do que na maioria dos outros estudos, sugerindo que a ativação do cérebro pode mudar em função da duração da abstinência.108
Os achados de ERP e fMRI em relação ao processamento de erros em indivíduos com dependência de álcool constituem a segunda exceção na hipoativação geralmente relacionada a erros em indivíduos com dependência. Em contraste com outras populações com dependência, aqueles com dependência de álcool mostram um processamento de erro aprimorado, como refletido por amplitudes de ERN ampliadas e aumento da ativação relacionada a erros no ACC.75,102,103 Descobertas no estudo de Schellekens e colegas103 fornecer uma explicação possível para o processamento de erros aprimorados em indivíduos dependentes de álcool, uma vez que as amplitudes de ERN eram maiores em indivíduos altamente ansiosos do que em indivíduos menos ansiosos. Isso sugere que a psicopatologia internalizada com comorbidades frequentemente observada (ou seja, transtornos relacionados à ansiedade) em indivíduos com dependência de álcool109,110 pode ser responsável pelo processamento aprimorado de erros. Uma visão geral dos achados da ERN confirma que a psicopatologia internalizada está associada a amplitudes maiores da ERN, enquanto a psicopatologia da externalização está associada a amplitudes menos pronunciadas da ERN.104
Um objetivo secundário de nossa revisão foi avaliar as diferenças e semelhanças no controle inibitório e no processamento de erros entre a dependência de substâncias e outros comportamentos aditivos. Descobertas semelhantes às observadas em indivíduos com dependência de substância foram encontradas em pessoas com jogo patológico e excesso de comida, jogos e uso da Internet. Por exemplo, a hipoativação no ACC para controle inibitório e processamento de erros foi encontrada em indivíduos com comportamento de jogo patológico,62 que se assemelha ao achado mais freqüentemente observado em indivíduos com dependência de substância. No entanto, achados contraditórios também foram identificados naqueles com excessivo comportamento de jogo (ex. Amplitudes N2 aumentadas) e comportamento alimentar excessivo (isto é, o estudo 1 fMRI no domínio do controle inibitório mostrou hipoativação durante uma tarefa de inibição, enquanto o outro mostrou hiperativação) . Em conclusão, algumas semelhanças entre indivíduos com dependência de substância e aqueles que apresentam comportamentos de dependência foram identificados; no entanto, permanece a pesquisa de neuroimagem insuficiente nessas populações, e os resultados atuais são inconclusivos.
Modelo integrativo
A integração dos achados de ERP e fMRI para controle inibitório e processamento de erros resulta na observação de que os achados mais consistentes em indivíduos com dependência estão todos relacionados à disfunção do dACC. Tanto o N2 quanto o ERN têm sua origem neural no dACC,111 e a disfunção do dACC foi o achado fMRI mais consistente tanto para o controle inibitório quanto para o processamento de erros. Isso sugere que uma disfunção compartilhada do dACC pode contribuir para déficits no controle inibitório e no processamento de erros. Uma teoria influente sobre a função do dACC sugere que o monitoramento de conflitos é a função principal do DACC,8,112 explicando assim o seu papel crucial em muitas funções cognitivas diferentes. Esta teoria é apoiada pela descoberta de que a ativação relacionada ao conflito no dACC precede a ativação aumentada no DLPFC no próximo ensaio, mostrando que o dACC precede o ajuste na ativação em outras regiões cerebrais que implementam o controle cognitivo.59 Essa função de monitoramento de conflitos do dACC pode ser uma função crítica para o controle inibitório e o processamento de erros. Para o controle inibitório, um conflito entre a tendência de resposta automática e a meta de longo prazo precisa ser detectado para inibir o comportamento. O processamento de erros e o monitoramento de conflitos podem até ser mais estreitamente relacionados, provavelmente de maneira recíproca. Para poder processar erros durante o comportamento em andamento, o monitoramento do conflito é crucial para sinalizar a diferença entre a resposta real e a representação da resposta correta. Por outro lado, um processamento ideal de erros de desempenho é necessário para o aprendizado e monitoramento de conflitos no comportamento futuro, ilustrando assim uma possível relação recíproca entre monitoramento de conflitos e processamento de erros. Esta associação recíproca com o monitoramento de conflitos (FIG. 3) sugere que déficits no processamento de erros podem influenciar indiretamente outros domínios funcionais do controle cognitivo, incluindo o controle inibitório.113 Ao todo, propomos que o monitoramento de conflitos no DACC representa um déficit central em indivíduos com dependências subjacentes aos déficits observados no processamento de erros e no controle inibitório (FIG. 3). Notavelmente, essa idéia de monitoramento de conflitos como um déficit comum no funcionamento do dACC em indivíduos com dependência pode se generalizar para outros domínios do controle cognitivo, incluindo processamento de feedback, monitoramento atencional e detecção de saliência. Em consonância com essa ideia, algumas dessas funções, como a detecção de saliência medida em paradigmas excêntricos, já se mostraram prejudicadas em indivíduos com vícios,114 enquanto outras funções, como o monitoramento atencional, constituem uma parte crucial de muitas funções de controle cognitivo, incluindo o controle inibitório. Dado o papel proposto da IFC nos paradigmas de tarefas de go / no-go e stop-signal, os déficits de IFG observados em indivíduos com dependência durante essas tarefas podem refletir capacidades reduzidas de monitoramento atencional.19,20,115 Com base no modelo postulado, pode-se esperar que a melhora do funcionamento do dACC, seja por meio da neuromodulação direta ou por terapias comportamentais indiretas, resultaria em maior controle sobre os comportamentos aditivos. Outra hipótese baseada no modelo atual seria que intervenções direcionadas ao monitoramento de conflitos ou ao processamento de erros resultariam, concomitantemente, em melhorias no controle inibitório, enquanto isso não necessariamente funcionaria na direção oposta.
Limitações
É crucial observar que as inconsistências nos resultados dentro e entre os estudos incluídos eram evidentes. Por exemplo, os achados cerebrais e comportamentais nem sempre foram consistentes e os indivíduos com dependência mostraram hiper- em vez de hipo-ativação associada ao controle inibitório ou processamento de erros em alguns estudos. Geralmente, a interpretação de hiperativação hipo-versus em estudos de ERP e fMRI em populações clínicas relativas a controles permanece equívoca. Os achados comportamentais, como desempenho menos preciso da tarefa ou diferenças no tempo de reação, são fundamentais para guiar a interpretação da hiperatividade ou hiperativação. Embora especulativo, uma possível explicação para a hipoativação sem déficits comportamentais é que a ativação cerebral pode ser uma medida mais sensível para detectar anormalidades em indivíduos com dependência.5,116 Neste contexto, seria interessante investigar associações entre a quantidade de uso de substâncias ou o nível de dependência e a extensão da hipoativação. Por outro lado, a hiperativação associada ao desempenho comportamental intacto é frequentemente interpretada como aumento do esforço neural ou o uso de estratégias cognitivas alternativas para atingir níveis normais de desempenho comportamental.117
Inconsistências nos resultados são provavelmente devido a diferenças na metodologia, tais como a seleção de pacientes, especificações de paradigmas de tarefas, aquisição de dados e técnicas de análise. Embora relatemos várias características dos pacientes tabela 1, é uma limitação da presente revisão que os efeitos dessas características nos resultados de neuroimagem não puderam ser avaliados devido à grande variabilidade e ao número limitado de estudos. Em particular, a duração da abstinência demonstrou alterar o controle cognitivo e a função cerebral associada.118 Portanto, estudos longitudinais são claramente necessários para desvendar a trajetória de desenvolvimento dos déficits cognitivos após períodos prolongados de abstinência de drogas. Outra limitação é que, em alguns estudos, não ficou claro se os pesquisadores controlaram adequadamente o uso de nicotina. Como a revisão atual mostrou claramente diferenças no controle inibitório e no processamento de erros e na ativação cerebral relacionada em fumantes versus não-fumantes, o uso de nicotina deve ser levado em conta em estudos de outras populações com dependência.
Outra limitação da presente revisão é o pequeno número de estudos incluídos para algumas substâncias de abuso, que dificultaram conclusões firmes nesses grupos. Mais estudos são necessários, particularmente em indivíduos com dependência de opiáceos e cannabis e em indivíduos que exibem comportamentos excessivos relacionados ao vício. Além disso, recomendamos que as amplitudes de ERN e Pe, ou N2 e P3 sejam avaliadas em um único estudo para fornecer informações ótimas sobre o período de tempo dos déficits de controle cognitivo.
Com relação aos paradigmas de tarefas, é uma força da presente revisão que selecionamos apenas os paradigmas de tarefas que mais refletem o controle inibitório e o processamento de erros (isto é, ir / não-parar, sinal de parada e tarefa de Flanker), reduzindo assim a variabilidade. nos resultados devido aos diferentes processos cognitivos necessários para o desempenho da tarefa. Por outro lado, o foco estreito pode ser considerado uma limitação, pois os resultados não podem ser generalizados para outros domínios cognitivos ou paradigmas de tarefas. Estudos utilizando a tarefa Stroop, por exemplo, foram excluídos porque a tarefa Stroop é conhecida por evocar processos cognitivos, como resolução de conflitos, seleção de respostas e atenção.23,24 bem como diferentes componentes do ERP em comparação com os paradigmas go / no-go e stop-signal.119-121 No entanto, alguns achados em fMRI e estudos de tomografia por emissão de pósitrons usando a tarefa clássica palavra-palavra Stroop estão de acordo com os presentes achados.122-124 Mesmo com a seleção rigorosa de paradigmas de tarefas, ainda há variação nos resultados dentro dos paradigmas de go / no-go e stop-signal, o que contribui para inconsistências nos resultados entre os estudos. Diferenças nas técnicas de análise podem induzir ainda mais inconsistências nos resultados. Para estudos de fMRI, análises do cérebro inteiro versus regiões de interesse e métodos diferentes para corrigir comparações múltiplas são as principais fontes de variância, assim como o uso de diferentes contrastes dentro do sujeito para análises subseqüentes entre sujeitos (por exemplo, parar correto menos ir v Parar correto menos erro de parada). As técnicas de projeto e análise de tarefas devem se tornar muito mais padronizadas para reduzir inconsistências nos resultados. Este é também um pré-requisito para que esses paradigmas sejam eventualmente implementados na prática clínica.
Implicações do tratamento e futuras direções de pesquisa
Tratamentos eficazes contemporâneos para dependência envolvem farmacoterapia, terapia comportamental cognitiva e gerenciamento de contingência.125-127 No entanto, as taxas de recaída ainda são altas, portanto, há muito espaço para melhorias. Vários alvos de tratamento baseados nos achados desta revisão merecem mais investigações. Primeiro, foi demonstrado que as capacidades de controle inibitório e as redes neurais subjacentes poderiam ser treinadas para aumentar o controle comportamental.128 Uma segunda possibilidade para aumentar o controle inibitório é o treinamento direto de regiões cerebrais hipoativas, como o ACC, IFG e DLPFC, usando técnicas de neuromodulação.129-131 Medicamentos específicos com o objetivo de melhorar as funções cognitivas podem ser outra intervenção de tratamento para aumentar o funcionamento cognitivo.132 Mais pesquisas sobre essas aplicações clínicas são necessárias para explorar quais dessas estratégias potenciais de tratamento podem eventualmente ser efetivas na redução de comportamentos aditivos.
As capacidades de controle cognitivo também podem ser usadas na prática clínica para orientar as estratégias de tratamento de acordo com as necessidades individuais. Tem sido demonstrado que déficits no controle cognitivo estão associados a uma capacidade reduzida de reconhecer problemas com abuso de substâncias, menor motivação para entrar no tratamento e abandono do tratamento.133,134 Berkman e colegas66 mostraram que as diferenças individuais na ativação da rede de controle inibitório estão ligadas à capacidade de inibir o desejo na vida diária para prevenir o tabagismo. Estas e outras descobertas recentes135 Destacar a necessidade de monitorar as capacidades de controle cognitivo durante o tratamento e pode ser usado para identificar indivíduos com dependências mais vulneráveis à recaída.
Uma das questões restantes mais importantes é a da causalidade. Ainda não se sabe se os déficits neurais associados ao controle inibitório e ao processamento de erros em indivíduos com dependência os predispõem ao uso de substâncias ou se são uma consequência do uso de substâncias. Curiosamente, um estudo recente forneceu evidências para o ERN como um possível endopheno-type para vício,136 como as amplitudes de ERN foram menores nos filhos de alto risco do que os adolescentes com um risco normal.
Conclusão
Esta revisão avaliou sistematicamente os achados de ERP e fMRI com relação ao controle inibitório e processamento de erros em indivíduos com dependência de substância e indivíduos que apresentam comportamentos excessivos semelhantes a vícios. A avaliação combinada de ERP e fMRI oferece novos insights e futuras direções de pesquisa. No geral, os resultados mostram que a dependência está associada a déficits neurais relacionados ao controle inibitório e ao processamento de erros. Os achados mais consistentes foram menores amplitudes de N2, ERN e Pe e hipoativação no dACC, IFG e DLPFC em indivíduos com dependência em comparação com controles. Propomos um modelo integrativo sugerindo que a disfunção do DACC no monitoramento de conflitos pode ser um déficit neural central subjacente aos comportamentos aditivos. Finalmente, semelhanças entre indivíduos com dependência de substância e indivíduos que apresentam comportamentos semelhantes ao vício foram identificados, mas a evidência de déficits neurais nos domínios de controle inibitório e processamento de erros na última população é escassa e inconclusiva.
Agradecimentos
Este estudo foi apoiado por uma concessão da Organização Holandesa para Pesquisa Científica (NWO; VIDI grant number 016.08.322). A organização financiadora não teve nenhum papel na preparação do manuscrito ou decisão para publicação. Os autores não têm interesses conflitantes para declarar.
Notas de rodapé
Interesses competitivos: Nenhum declarou.
Contribuintes: Todos os autores elaboraram o estudo, adquiriram e analisaram os dados e aprovaram a versão final a ser publicada. M. Luijten e MWJ Machielsen escreveram o artigo, que DJ Veltman, R. Hester, L. de Haan e IHA Franken revisaram.
Referências