Curr Neurol Neurosci Rep. 2013 Oct;13(10):386. doi: 10.1007/s11910-013-0386-8.
Sumário
Transtornos impulsivo-compulsivos, como jogo patológico, hipersexualidade, comer compulsivo e fazer compras, são efeitos colaterais da terapia dopaminérgica para a doença de Parkinson. Com uma prevalência menor, esses transtornos também aparecem na população em geral. Pesquisas realizadas nos últimos anos descobriram que esses comportamentos patológicos compartilham características semelhantes às dos transtornos por uso de substâncias (SUD), o que deu origem ao termo “dependências comportamentais”. Como nos SUDs, os comportamentos são marcados por um impulso compulsivo e controle prejudicado sobre o comportamento. Além disso, estudos com animais e medicamentos, pesquisas na população com doença de Parkinson e achados de neuroimagem indicam uma neurobiologia comum de comportamentos aditivos. As mudanças associadas aos vícios são observadas principalmente no sistema dopaminérgico de um circuito mesocorticolímbico, o chamado sistema de recompensa. Aqui, delineamos os achados neurobiológicos relativos aos vícios comportamentais com foco nos sistemas dopaminérgicos, relacionamos-os com as teorias SUD e tentamos construir um conceito provisório integrando genética, neuroimagem e resultados comportamentais.
Palavras-chave: Vícios comportamentais, Jogo patológico, Comer compulsivo, Compra compulsiva, Hipersexualidade, Transtornos por uso de substâncias, Circuito mesocorticolímbico, Sistema de recompensa, Dopamina, Parkinson, doença de Parkinson, Neurobiologia, Fatores de risco, Transtornos do controle de impulso, Anatomia funcional
Introdução
Na última década, muitas descobertas interessantes lançaram luz sobre uma nova compreensão neurobiológica dos transtornos comportamentais impulsivo-compulsivos, como o jogo patológico. Acima de tudo, o importante papel do neurotransmissor dopamina foi destacado. Cerca de 14% dos pacientes com doença de Parkinson (DP) recebendo medicação dopaminérgica desenvolvem transtornos impulsivo-compulsivos, como jogo patológico, hipersexualidade, comer compulsivo / compulsão alimentar e comprar compulsivo [1•]. Embora menos prevalentes, esses transtornos também ocorrem na população geral (não PD), às vezes são chamados de "transtornos do espectro impulsivo-compulsivo", "transtornos de controle de impulso" (ICDs) ou "vícios comportamentais" e podem ser classificado no DSM-IV-TR como CDIs, embora apenas o jogo patológico tenha critérios especificados [2] Descobriu-se que, apesar da rotulagem diferente, transtornos como jogo patológico, hipersexualidade, compulsão alimentar, compras excessivas e uso excessivo da Internet compartilham algumas características essenciais com transtornos por uso de substâncias (SUDs) [3] Comportamentalmente, as substâncias, bem como os vícios comportamentais, são caracterizados por uma fixação na droga / comportamento específico e, às vezes, desconsiderando reforçadores naturais. Outras semelhanças são o desejo de consumir a substância ou executar o comportamento nas fases de abstinência e a incapacidade de interromper o comportamento nocivo [3] Há ampla evidência de que esses comportamentos excessivos e reforçadores envolvem o "sistema de recompensa" dopaminérgico, assim como todas as substâncias de abuso (para uma revisão, consulte [4]). Devido a essas semelhanças na fenomenologia e neurobiologia, foi proposto classificar vários dos ICDs como vícios comportamentais no DSM-V, mas apenas o jogo patológico foi movido para a seção "vícios e transtornos relacionados" do DSM-V [4].
A terapia eficiente e a prevenção de ICDs dependem de um bom entendimento de como esses comportamentos patológicos se desenvolvem. Um ponto de partida importante é a neurobiologia comum e as semelhanças com o vício. Portanto, começaremos descrevendo a neuroanatomia do processamento da recompensa e sua alteração na substância e nos vícios comportamentais. Posteriormente, tentaremos delinear os fatores predisponentes e associados em relação aos vícios comportamentais nas populações com DP e sem DP, com foco em neuroimagem e dopamina. Finalmente, iremos descrever os princípios neurobiológicos de um endofenótipo dopaminérgico que pode estar em risco de desenvolver ICDs / dependências comportamentais.
O circuito do vício
Tem havido uma extensa pesquisa sobre a base neurobiológica de SUDs (para uma revisão, consulte [5]). Aqui, delineamos circuitos neuroanatômicos envolvidos no desenvolvimento e manutenção de vícios de substâncias, bem como vícios comportamentais.
A Neuroanatomia do Sistema de “Recompensa” Mesocorticolímbico
Drogas e outros estímulos recompensadores agem como reforçadores em um circuito mesocorticolímbico, o chamado sistema de recompensa, que compreende o estriado ventral [VS; incluindo o nucleus accumbens (NAcc)], o córtex orbitofrontal (OFC), o córtex cingulado anterior (ACC), a amígdala e o hipocampo [5] (mas veja também [6]). Estímulos novos, reforçadores naturais, como comer e sexo, e reforçadores não naturais levam a uma liberação fásica de dopamina da área tegmental ventral para o NAcc, a amígdala e o hipocampo [7] Este sinal dopaminérgico provavelmente reflete a atribuição de saliência e promove o aprendizado associativo. A amígdala e o OFC presumivelmente desempenham um papel fundamental na associação de dicas de previsão de recompensa com as emoções positivas eliciadas pela recompensa real [8] O OFC está adicionalmente envolvido na codificação e atualização do valor (relativo) da recompensa [8] A neuromodulação dopaminérgica no mesencéfalo parece aumentar a formação da memória de longo prazo dependente do hipocampo, de modo que os estímulos e contextos relacionados à recompensa sejam reconhecidos de forma confiável em situações posteriores [7] O ACC, por outro lado, é hipotetizado para vincular recompensas com ações e, portanto, tem um papel de bloqueio na seleção de ação seguindo dicas de recompensa [9] Em um cérebro saudável, o comportamento direcionado por recompensa é controlado de forma adaptativa por influências inibitórias do córtex pré-frontal (PFC). Aqui, diferentes entradas sensoriais, memórias, objetivos e estados fisiológicos (por exemplo, fornecimento de nutrientes) devem ser integrados para implicar um desempenho adequado [10] Por meio do OFC e do ACC, as influências de cima para baixo alcançam as áreas mesolímbicas novamente e regulam a motivação em busca de recompensa [9].
Embora o processamento no circuito mesocorticolímbico dependa predominantemente da transmissão dopaminérgica, outros sistemas neurotransmissores também desempenham papéis significativos. Presume-se que o "gosto" de recompensas é transmitido pela estimulação opióide μ e interage intimamente com o sistema dopaminérgico no NAcc e pálido ventral [11] Além disso, a coativação da dopamina D1 receptores e sistemas NMDA dentro de circuitos estriatal corticolímbico podem ser necessários para a aprendizagem de recompensa adaptativa [12] As projeções gabaérgicas da cauda da área tegmental ventral / núcleo tegmental rostromedial para a área tegmental ventral próxima e substância negra parecem atuar como um freio importante para os sistemas dopaminérgicos [13].
Um sistema alterado - o circuito do vício
As substâncias de abuso podem ser vistas como fortes reforçadores sintéticos. Eles causam uma liberação mais forte de dopamina que não se habitua tão rápido quanto com as recompensas naturais [5, 14] Pensa-se que os sinais dopaminérgicos no mesencéfalo refletem a atribuição de saliência e, portanto, imprimem um valor de incentivo às substâncias que causam dependência e motivam o comportamento apetitivo em relação aos estímulos associados [5] A atribuição de saliência elevada é refletida por uma ativação mais forte do sistema de recompensa após dicas associadas a drogas (por exemplo, um alcoólatra vendo uma garrafa de cerveja) [15] Na terminologia do condicionamento, as pistas tornam-se estímulos condicionados para o estímulo não condicionado (isto é, substância ou comportamento). Existem menos estudos sobre a reatividade a estímulos em vícios comportamentais, e os resultados são conflitantes e nem sempre comparáveis aos dos estudos de SUD [16-19] Isso pode ser devido a métodos e sugestões divergentes [20] No vício de substâncias, bem como no vício comportamental, a reação ao estímulo condicionado está associada ao "desejo" ou "desejo" pelo estímulo não condicionado [5, 18, 21] A exposição repetida a um estímulo não condicionado presumivelmente leva à superativação do sistema dopaminérgico mesolímbico com influência reduzida de áreas cerebrais frontais inibitórias [9] (veja a Fig. 1) De acordo com esta sugestão, os indivíduos com dependência de substâncias e / ou dependências comportamentais são caracterizados por controle de impulso geralmente diminuído, como o termo "transtorno de controle de impulso" (ICD) implica [22-24] Quando tentado, a motivação para tomar a droga ou realizar um comportamento supera os esforços para controlar o comportamento viciante. Durante o processo de dependência, o comportamento inicialmente arbitrário eventualmente se torna mais habitual. Teorias relacionadas à SUD sugerem que, durante a formação de hábito, a ativação causada pelo estímulo condicionado muda da concha do NAcc para seu núcleo e, finalmente, para as partes dorsais do corpo estriado e para os circuitos corticostriatal associativo e também sensorimotor [7] Também em ICDs, houve descobertas que sugerem tal transição [25].
Teorias sobre o desenvolvimento do vício
Uma revisão recente delineou as principais teorias sobre o desenvolvimento de SUDs [26] o hipótese de deficiência de recompensa afirma que uma certa variação genética leva a um D reduzido2 densidade do receptor no sistema límbico [27] Portanto, os indivíduos vulneráveis se sentem desconfortáveis e precisam de reforços fortes para fazer o nível de dopamina voltar ao normal e relaxar [27] Robinson e Berridge [15], no entanto, enfatizam o papel da atribuição de relevância no desenvolvimento do vício e postulam que os picos de dopamina associados às drogas sensibilizam o sistema de recompensa durante o uso repetido de drogas. O resultado é uma hipersensibilidade a efeitos motivacionais de incentivo de drogas e estímulos associados a drogas. Mesmo que haja muitas evidências a favor do teoria da sensibilização, não explica por que alguns são mais vulneráveis do que outros. Goldstein e Volkow [28] desenvolveu a inibição de resposta prejudicada e o modelo de atribuição de saliência (I-RISA) de vício que integra atribuição de saliência aprimorada e inibição prejudicada. Como Blum et al. [27], eles levantam a hipótese de que D2 a deficiência do receptor é inicialmente responsável pelo uso de drogas e comportamento de busca de recompensa [28].
Nesta seção, desenhamos um quadro esquemático das estruturas e circuitos envolvidos no processamento de recompensas e dependência. Nas seções a seguir, destacaremos os achados neurobiológicos nos vícios comportamentais e os relacionaremos com as teorias do desenvolvimento do vício.
Fatores associados ao desenvolvimento de dependências comportamentais
Todo ser humano possui um sistema de recompensa, mas nem todo mundo reage às recompensas no mesmo grau. Muitas pessoas jogam de vez em quando, e todos nós comemos, fazemos compras ou fazemos sexo com mais ou menos frequência. Mas quem ficará viciado? Uma visão geral dos fatores que parecem influenciar a gênese e o desenvolvimento dos vícios comportamentais é fornecida na Fig. 2.
Genética
As estimativas de herdabilidade em SUDs variam de 40 a 70% [29] A pesquisa no campo dos vícios comportamentais é menos extensa e se concentra no jogo patológico. Um grande estudo mostrou que as influências genéticas são responsáveis por 37-55% da variabilidade do jogo patológico [30] Dois outros estudos, no entanto, encontraram [31] ou consideravelmente maior [32] taxas de hereditariedade. Existem várias razões pelas quais o exame de uma influência genética de polimorfismos no desenvolvimento de CDIs é altamente complexo e multidimensional. Primeiro, a expressão e a influência dos genes são parcialmente dependentes das influências ambientais e da expectativa de vida (epigenética) [29] Em segundo lugar, as descobertas apenas indicam que alguns polimorfismos afetam o desenvolvimento de características e / ou a disponibilidade de neurotransmissores, que por sua vez predizem vícios (comportamentais) até certo ponto. Terceiro, os polimorfismos freqüentemente promovem vícios comportamentais em interação com outros polimorfismos.
Para uma discussão detalhada das associações entre predisposições genéticas e ICDs em populações com DP e sem DP, nos referimos a duas revisões recentes que fornecem uma visão geral da genética em vícios comportamentais [33, 34] Resumidamente, os estudos sugerem susceptibilidade genética principalmente em relação aos polimorfismos que influenciam a transmissão dopaminérgica, por exemplo, o polimorfismo do transportador de dopamina SLCA3 ou o D2 polimorfismo do receptor Taq1A. Mas também variações genéticas determinando sistemas catecolaminérgicos, serotonérgicos, glutamatérgicos e opióides mostraram ser predisponentes para ICDs e / ou características associadas.
Neurotransmissores
Como mencionado anteriormente, a disponibilidade e o funcionamento dos neurotransmissores dependem da interação gene-ambiente. Alguns dos endofenótipos resultantes são aparentemente mais propensos a desenvolver vícios (comportamentais) do que outros. Com foco na dopamina, esta seção fornece uma visão geral da função do neurotransmissor de linha de base alterada em vícios comportamentais.
Dopamina
Devido à falta de estudos longitudinais prospectivos, muitas vezes é difícil determinar se as variações neurobiológicas precedem ou seguem o desenvolvimento de vícios comportamentais. No entanto, os resultados indicam que as anormalidades dopaminérgicas preexistentes, parcialmente determinadas geneticamente, levam a comportamentos patológicos que, por sua vez, causam um desequilíbrio adicional no sistema dopaminérgico. Estudos enfocando o D2 gene receptor sugere que o alelo A1 do polimorfismo Taq1A cria uma condição que é caracterizada pela disponibilidade reduzida de D2 receptores no estriado [27] Além disso, há descobertas de que jogadores patológicos e pessoas com alimentação excessiva ou dependência de Internet apresentam redução [11C] potencial de ligação da linha de base da racloprida no estriado [35-37] No entanto, os resultados de PET podem indicar uma regulação negativa funcional dos transportadores ou receptores de dopamina ou então níveis mais elevados de dopamina sináptica. Assim, não está claro se há um estado hipodopaminérgico basal, conforme proposto pela hipótese de deficiência de recompensa, ou melhor, um estado hiperdopaminérgico, conforme sugerido pela hipótese de sensibilização [15] Em contraste com esses achados, outros estudos sobre jogo patológico [38, 39••] e um estudo com pacientes com DP e CDIs não encontrou ligação de linha de base diferente em comparação com os controles [40••].
Outros neurotransmissores
Embora se possa supor que outras funções do neurotransmissor são alteradas no vício [24], a evidência é freqüentemente limitada a estudos pré-clínicos ou medicamentosos em SUDs.
A terapia com antagonistas opioides pode ser um tratamento eficaz em vários CDIs, que podem ser baseados na estimulação do receptor opioide µ do mesencéfalo, causando inibição de GABA e consequente liberação de dopamina [41-44] Em relação à serotonina e aos CDIs, há resultados mistos em relação aos estudos de tratamento com medicamentos serotoninérgicos [24] No entanto, Cools et al. [45] propõem que embora a dopamina sirva para promover a ativação comportamental para buscar recompensas, a serotonina serve para inibir ações quando a punição pode ocorrer. Estudos pré-clínicos sobre SUDs indicam que a transmissão glutamatérgica alterada do PFC para o NAcc resulta em foco compulsivo de comportamento em estímulos associados a drogas [46] Há apenas evidências limitadas de ensaios pré-clínicos e estudos de medicação de que a medicação glutamatérgica e gabaérgica trata eficazmente as dependências (comportamentais) [47-50].
Atualmente, a contribuição dos neurotransmissores nas dependências comportamentais e de substâncias é melhor compreendida para a dopamina.
Achados de neuroimagem
Aqui, destacamos as descobertas de neuroimagem de funções cerebrais alteradas e comportamento aberrante relacionado ao processamento de recompensas em vícios comportamentais. Uma vez que se presume que a dopamina está envolvida em várias funções-chave no processamento de recompensas, vamos nos concentrar em uma possível base dopaminérgica.
Reatividade de recompensa e punição
Sensibilidade de recompensa alterada devido a mudanças na função da dopamina é um componente principal de todas as teorias de vício, mas ainda é pouco entendida [51] Resumir os resultados é difícil, pois há uma infinidade de projetos de estudo diferentes, muitas vezes sem a discriminação adequada entre a simples percepção da recompensa e as várias fases do aprendizado da recompensa.
Recompensas não previstas e dicas de predição de recompensa provocam um aumento fásico no sinal dopaminérgico estriatal, enquanto uma recompensa antecipada, mas não obtida (também chamada de erro de predição negativa) ou uma perda imprevista é seguida por uma diminuição na estimulação do receptor de dopamina estriatal tônico [51, 52] A sensibilidade de recompensa regular, portanto, produziria ativação correlacionada com a previsão de recompensa e seus erros, ou seja, ativação para recompensas imprevistas e dicas de recompensa e desativação para recompensas omitidas ou perdas.
As recompensas previstas parecem provocar menos ativação, principalmente no PFC ventromedial em pacientes com CDIs, conforme medido com a tarefa de atraso de incentivo monetário em dois estudos [53, 54•]. Em relação à recompensa imprevista, um estudo descobriu que todos os participantes mostraram maior atividade VS em resposta à recompensa do que à punição, mas os jogadores patológicos tiveram menor ativação diferencial no estriado direito do que os controles [25] No entanto, não está claro se essa diferença na sensibilidade à recompensa se deve a uma reação embotada às recompensas, às perdas ou a ambos. Notavelmente, os agonistas da dopamina demonstraram diminuir a sensibilidade à recompensa em pacientes com DP causada principalmente pela desativação abolida após perdas inesperadas [55] Pessoas viciadas em Internet mostraram ativação de OFC aprimorada após recompensas imprevistas, mas diminuição da ativação de ACC após perdas [56].
Comportamentalmente, a sensibilidade à recompensa alterada leva ao aprendizado por reforço modificado. Vários estudos mostraram que os indivíduos com jogo patológico ou transtorno da compulsão alimentar periódica apresentaram aprendizagem prejudicada de recompensa e punição [57-59] O desempenho em um jogo de cartas com aprendizagem implícita de recompensa e punição se correlaciona com a ativação em um circuito neural envolvendo o PFC dorsolateral, ínsula, córtex cingulado posterior, OFC, PFC ventromedial, VS e ACC / área motora suplementar em indivíduos saudáveis. Existem apenas alguns estudos de neuroimagem avaliando a aprendizagem por reforço em vícios comportamentais. Um estudo PET em jogo patológico encontrou maior liberação de dopamina no VS acompanhada por maior excitação apesar do desempenho prejudicado [60] Power et al. [61] mostraram que o jogo patológico exibiu ativação aumentada no caudado direito, FO direita e amígdala / hipocampo durante os testes de alto risco, o que poderia indicar maior relevância das recompensas monetárias.
Alguns resultados indicam que as pessoas com vícios comportamentais mostram uma resposta embotada a recompensas previsíveis. Porém, quando se trata de aprendizagem, os resultados propõem sensibilidade reduzida às perdas e uma sensibilidade constante ou mesmo elevada aos ganhos. Em relação às teorias da dependência, esses achados vão ao encontro da teoria da sensibilização, uma vez que prevê um sistema dopaminérgico mesolímbico hipersensível, ou seja, mecanismos de atribuição de saliência mais fortes. A resposta embotada às recompensas previstas concordaria com a hipótese de deficiência de recompensa; sensibilidade reduzida a perdas, no entanto, não.
Sugestão de reatividade
De acordo com a teoria de sensibilização e descobertas em SUDs [5, 15], vários estudos de vícios comportamentais mostram uma reatividade mesocorticolímbica aumentada a sinais relacionados que estão ligados a um sentimento de desejo ou desejo. Em pacientes com DP com CDI em comparação com aqueles sem CDI, O'Sullivan et al. [40••] encontraram maior liberação de dopamina estriatal seguindo pistas relacionadas em contraste com pistas neutras. Pacientes com DP hipersexual recebendo e não recebendo medicação dopaminérgica mostraram ativação aumentada em resposta a estímulos sexuais visuais no córtex límbico, córtex paralímbico, córtex temporal, córtex occipital, córtex somatossensorial e PFC em comparação com pacientes com DP sem CDI [62] O aumento da atividade no ACC, córtex cingulado posterior, OFC e VS se correlacionou positivamente com o desejo sexual subjetivo.
Outros estudos de CDIs mostraram aumento da liberação de dopamina nas áreas do estriado dorsal ou ativação nos córtices frontal, occipital e para-hipocampal em resposta a estímulos [63-66] Por outro lado, um estudo de ressonância magnética funcional usando vídeos de cenários de jogo encontrou atividade diminuída no PFC e OFC, gânglios caudados / basais e tálamo de indivíduos com jogo patológico em comparação com controles [18].
Dois estudos recentes de ressonância magnética funcional com jogadores sem DP e indivíduos com transtorno da compulsão alimentar periódica também fornecem resultados contrastantes, uma vez que encontraram diminuição da ativação no VS durante a antecipação de ganhos e perdas [54•, 67] Isso pode ser porque esses estudos implementaram projetos com pistas que previam diretamente a recompensa (por exemplo, a tarefa de atraso de incentivo monetário), enquanto os estudos mencionados antes usaram estímulos associados a vícios (por exemplo, fotos de alimentos para comedores compulsivos).
Para resumir, os resultados são heterogêneos, mas a maioria dos estudos sugere aumento da reatividade do estímulo no corpo estriado e / ou PFC, de forma semelhante aos SUDs.
Desconto de probabilidade e atraso
Quanto aos SUDs, os pacientes com ICDs apresentam risco elevado / desconto de probabilidade, por exemplo, buscar uma recompensa maior, mas menos provável, e não para a menor, mas mais provável [68-73], e desconto de atraso alterado, ou seja, escolhendo recompensas menores imediatas em vez de recompensas maiores atrasadas [71, 74-77] Pacientes com DP com CDIs, no entanto, não diferiram dos controles em um estudo [78] Ambos os fenômenos estão provavelmente relacionados à sensibilidade de recompensa alterada e desinibição (falta de controle de cima para baixo) [79] Portanto, as áreas do cérebro incluídas na avaliação (PFC ventromedial, OFC e VS) e controle cognitivo (PFC lateral e ACC) podem estar funcionando mal quando anormalidades no atraso ou no desconto de probabilidade ocorrem como encontrado no vício [79] Um estudo descobriu que a ativação no VS e OFC para recompensas probabilísticas se correlacionou menos com o valor subjetivo em jogadores em comparação com os controles [71] Concordantemente, os pacientes com DP com CDIs que recebem agonistas da dopamina tiveram menos ativação do VS associada à tomada de risco explícita [70] No desconto de atraso, no entanto, a ativação em VS e OFC correlacionou-se mais forte com o valor subjetivo em jogadores em comparação com controles [70].
Para resumir, há evidências de que a probabilidade e o atraso no desconto são alterados nos ICDs. Além disso, estudos de neuroimagem sugerem atividade alterada na OFC e VS em ICDs durante o desconto.
Impulsividade / Desinibição e Perseveração
Impulsividade e desinibição são frequentemente usadas como sinônimos quando se fala de controle de cima para baixo mediado por PFC [80] Dentro desta definição, a inibição prejudicada é observada na maioria dos SUDs e está associada a um ACC dorsal hipoativo e PFC dorsolateral [9, 81] Jogadores patológicos e pacientes com DP com CDIs também mostram deficiências em tarefas como a tarefa de sinal de parada, paradigmas de ir / não ir e a tarefa de Stroop que envolvem controle inibitório [58, 81-84] Mas também há estudos que não encontraram nenhuma diferença comportamental entre jogadores ou viciados em Internet e controles [85-88] ou pacientes com DP com CDIs e controles com DP [89] Quanto às diferenças na atividade cerebral, os achados indicam atividade reduzida no PFC ventromedial ou dorsomedial [85, 90] (mas veja [88]). Enfatizando o papel da dopamina, um estudo descobriu que durante um jogo de cartas com feedback probabilístico, a medicação dopaminérgica desativou as áreas cerebrais implicadas no controle do impulso especificamente em pacientes com DP com jogo patológico [91•]. Isso está de acordo com a ideia de que o efeito da medicação dopaminérgica pode depender de diferentes níveis basais de dopamina em pacientes com CDI e controles (Fig. 3) [92].
Outro fenômeno frequentemente associado a vícios de substância e comportamento é a perseveração da resposta [84, 93, 94], ou seja, a incapacidade de mudar o comportamento mesmo que isso seja adequado. Em indivíduos saudáveis, a aprendizagem reversa, ou seja, a adaptação adequada do comportamento, recruta o PFC ventrolateral. Compativelmente, um estudo encontrou menor responsividade do PFC ventrolateral direito durante ganhar e perder dinheiro associado à perseveração de resposta em uma tarefa de aprendizagem reversa em jogadores patológicos [95].
Da mesma forma que a desinibição, a perseveração tem sido associada à função dopaminérgica e serotoninérgica alterada [45] No entanto, a perseverança na aprendizagem reversa é frequentemente avaliada com tarefas que medem simultaneamente a tomada de risco ou a desinibição. Portanto, não está claro se essas deficiências podem ser desemaranhadas.
Traços, comorbidades e eventos de vida
Traços relacionados ao vício de substância e comportamento em populações com DP e não-DP incluem impulsividade de traço e busca por novidades e sensações [3, 78] Essas características não são independentes dos fenômenos mencionados acima, uma vez que a impulsividade e a busca por novidades estão intimamente ligadas aos sistemas transmissores dopaminérgicos e serotonérgicos [96-98].
Quanto às comorbidades, SUDs, depressão, transtorno bipolar, transtorno obsessivo-compulsivo, transtornos de ansiedade e transtorno de déficit de atenção-hiperatividade são comumente vistos em conjunto com vícios comportamentais em populações com DP e sem DP [3, 78] Recentemente, descobrimos que os ICDs em pacientes com DP são - como na população sem DP [99-101] —Ligado à alexitimia (a incapacidade de identificar e descrever os sentimentos de alguém) (KS Goerlich, CC Probst, LM Winter, K. Witt, G. Deuschl, B. Möller e T. van Eimeren, 2013, dados não publicados).
Fatores ambientais, como influências pré-natais e eventos críticos da vida, não devem ser desconsiderados como fatores de risco para o desenvolvimento de vícios comportamentais. O aumento do nível de testosterona fetal, por exemplo, foi associado a uma maior responsividade à recompensa no corpo estriado e ao aumento das tendências de abordagem comportamental em crianças [102] Foi descoberto que eventos estressantes da vida na primeira infância predizem a impulsividade [29] A exposição ao estresse na velhice é conhecida por desempenhar um papel fundamental na ocorrência de dependência e recaída, entre outros meios, alterando a transmissão dopaminérgica [29].
Sinopse das descobertas
Antes de resumir as descobertas, precisamos reconhecer algumas limitações gerais. Em primeiro lugar, existem muito poucos estudos de neuroimagem com pacientes com compras compulsivas ou comportamento sexual, de modo que as evidências se baseiam principalmente no jogo patológico e, em menor grau, no vício em Internet e na compulsão alimentar. Além disso, há uma grande carência de estudos longitudinais sobre vícios comportamentais. Como consequência, não sabemos se as descobertas são gatilhos ou consequências.
Em resumo, os dados sobre o vício comportamental mostram um padrão semelhante ao da neurobiologia nos TUS. Os resultados indicam uma menor ligação ao receptor de dopamina no corpo estriado [35-37], refletindo uma densidade de receptor reduzida ou um nível elevado de dopamina. A resposta embotada às recompensas previstas pode ser um sinal de sensibilidade reduzida às recompensas "normais" ou pode resultar de um aumento da atividade de linha de base [53, 54•]. Aumento da ativação do sistema mesocorticolímbico seguindo pistas relacionadas ao vício [40••, 56, 62-66] indica uma hipersensibilidade dopaminérgica. Sensibilidade de perda reduzida e taxas de aprendizado de perda mais lentas [55, 56, 103] indicam uma falta de queda no nível de dopamina tônica que geralmente aparece durante a punição. Além disso, os indivíduos com vícios comportamentais mostram prejuízos na inibição e reversão de tarefas de aprendizagem correlacionadas com a atividade reduzida no PFC ventrolateral e dorsolateral [58, 81-85, 90] Sensibilidade de recompensa alterada, bem como controle de cima para baixo prejudicado também se correlacionam com maior tomada de risco e desconto de atraso [68-77].
Ao todo, os resultados apontam principalmente para um padrão de atribuição de saliência elevada e inibição prejudicada, conforme proposto pelo modelo I-RISA de SUDs [28] A questão de por que algumas pessoas desenvolvem ICDs e outras não, ainda permanece em aberto. A evidência predominante sugere um endofenótipo de risco dopaminérgico específico (ver Fig. 3): considerando modelos de funcionamento da dopamina fásica e tônica no corpo estriado e no PFC [92, 104], pode-se hipotetizar que a predisposição individual implica níveis elevados de dopamina tônica no corpo estriado [33] A dopamina tônica ativa predominantemente D2 receptores, enquanto a dopamina fásica estimula D1 receptores [104] Níveis aumentados de dopamina tônica explicariam os déficits pré-frontais em vícios comportamentais, uma vez que um aumento tônico D2 a estimulação demonstrou atenuar as entradas do PFC e foi correlacionada com a redução da atividade do PFC [5, 104] A punição, entretanto, não levaria à redução suficiente dos níveis de dopamina tônica e, portanto, impediria o aprendizado da punição. Explosões fásicas supraliminares seguindo reforçadores particularmente fortes promoveriam a formação de hábitos. Os resultados dos estudos na população com DP apóiam a importância de um nível elevado de dopamina tônica, uma vez que os agonistas da dopamina aumentam principalmente o nível de dopamina tônica.
Certamente, esse modelo é uma simplificação grosseira, não apenas no que diz respeito à transmissão dopaminérgica, mas também porque desconsidera as contribuições de outros neurotransmissores. Ainda assim, este modelo de endofenótipo dopaminérgico de risco é baseado em evidências neurobiológicas empíricas e pode informar pesquisas futuras e desenvolvimento de estratégias terapêuticas.
Conclusões e direções futuras
Os sistemas opioides devem ser examinados mais de perto, pois medeiam a experiência hedônica, interagem com os sistemas dopaminérgicos e podem desempenhar um papel crítico nas preferências individuais que levam a um vício específico. Em linha com isso, a complexa interação dos sistemas de neurotransmissores envolvidos no vício deve ser um aspecto crucial de pesquisas futuras. Finalmente, precisamos de bons estudos longitudinais para separar os gatilhos das consequências. Aqui, resultados altamente esperados de iniciativas internacionais (por exemplo, IMAGEN, http://www.imagen-europe.com) irá fornecer respostas importantes.
Reconhecimento
Thilo van Eimeren recebeu apoio financeiro da Associação Leibniz.
Conformidade com as diretrizes de ética
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Conflito de interesses
Catharina C. Probst declara não ter conflito de interesses.
Thilo van Eimeren foi consultor da Fundação CHDI, é funcionário do governo alemão e recebeu despesas de viagem / acomodação cobertas por várias organizações de pesquisa.
Direitos Humanos e Animais e Consentimento Informado
Este artigo não contém quaisquer estudos com seres humanos ou animais realizados por qualquer um dos autores.
Informações contribuinte
Catharina C. Probst, telefone: 
+49-431-5975504+49-431-5975504, Fax: + 49-431-5975855, Email: [email protected].
Thilo van Eimeren, telefone: +49-431-5978807+49-431-5978807, Fax: + 49-431-5975809, Email: [email protected].
Referências
Trabalhos de especial interesse, publicados recentemente, têm sido destacados como: • De importância •• De grande importância