Comentários: uma revisão de um dos principais pesquisadores que descreve como recompensas naturais e vícios se sobrepõem.
Estudo completo: The Neuroscience of Natural Rewards Relevance to Addictive Drugs
The Journal of Neuroscience, 1 de maio de 2002, 22 (9): 3306-3311; Ann E. Kelley1 e Kent C. Berridge2
+ Afiliações do autor
1 Departamento de Psiquiatria, University of Wisconsin – Madison Medical School, Madison, Wisconsin 53719, e
2 Departamento de Psicologia, Universidade de Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109-1109
Introdução
Drogas viciantes agem nos sistemas de recompensa do cérebro, embora o cérebro tenha evoluído para responder não às drogas, mas às recompensas naturais, como comida e sexo. Respostas apropriadas às recompensas naturais eram evolutivamente importantes para a sobrevivência, reprodução e boa forma. Em um capricho do destino evolucionário, os humanos descobriram como estimular esse sistema artificialmente com drogas. Muitas características moleculares dos sistemas neurais que instanciam a recompensa, e dos sistemas afetados por drogas aditivas, são conservadas em espécies de Drosophilae a ratos e humanos e incluem dopamina (DA), proteínas G, proteínas quinases, transportadores de amina e fatores de transcrição, como proteína de ligação ao elemento de resposta de cAMP (CREB). Uma melhor compreensão dos sistemas naturais de recompensa do cérebro, portanto, aumentará a compreensão da causa neural do vício.
Reforçadores, impulsos e sistemas de incentivo
É útil primeiro considerar como o campo mudou conceitualmente nas últimas décadas. Embora as emoções não sejam observáveis, muitas expressões objetivas e respostas comportamentais, fisiológicas e neurais aos estímulos emocionais foram selecionadas pela evolução. Estudos dessas respostas objetivas em animais e humanos fornecem janelas valiosas para a função de recompensa do cérebro. As primeiras teorias da pulsão sustentavam que os estados de fome e sede motivavam o comportamento diretamente como estados pulsionais aversivos e que os reforçadores simplesmente reduziram esses estados, fortalecendo os hábitos de estímulo-resposta (S – R) precedentes ou aumentando a probabilidade de emissão de resposta operante. As recompensas são reconhecidas agora por agirem pelo menos tão importante quanto os incentivos hedônicos, causando representações neurais que induzem a motivação e a busca de objetivos, em vez de meros reforçadores de hábitos. Os estados de impulso fisiológico, entretanto, desempenham papéis importantes no incentivo à motivação, mas principalmente ao aumentar o valor hedônico e de incentivo percebido da recompensa correspondente; por exemplo, a comida tem um gosto melhor quando está com fome, bebe quando tem sede e assim por diante. Talvez surpreendentemente, mesmo a recompensa e a abstinência de drogas parecem motivar o comportamento de consumo de drogas principalmente por meio de princípios de modulação de incentivo, em vez de diretamente por meio de impulsos aversivos simples (Stewart e Wise, 1992). Conseqüentemente, cabe aos neurocientistas afetivos compreender a base neural das propriedades de incentivo das recompensas.
Dopamina mesocorticolímbica: prazer, reforço, previsão de recompensa, destaque de incentivo ou o quê?
Há muito que se reconheceu que o processamento de recompensa depende de sistemas DA mesocorticolímbicos, compreendendo neurônios DA na área tegmental ventral (VTA) e suas projeções para o nucleus accumbens (NAc), amígdala, córtex pré-frontal (PFC) e outras regiões do prosencéfalo. Grandes esforços têm tentado especificar com que função este sistema contribui. A DA mesocorticolímbica medeia o prazer dos estímulos de recompensa? Isso foi originalmente sugerido porque os sistemas mesocorticolímbicos são ativados por muitas recompensas naturais e medicamentosas, e seu bloqueio prejudica a eficácia comportamental da maioria dos reforçadores (Wise, 1985). Em vez disso, as projeções mesocorticolímbicas aprendem e prevêem a ocorrência de recompensas? Essa hipótese associativa influente foi baseada em evidências de que os neurônios DA disparam para pistas que prevêem recompensas, mas não para recompensas hedônicas já previstas (Schultz, 2000). Os sistemas DA mesocorticolímbica medeiam a importância do incentivo atribuída às representações neurais de recompensas e sugestões, fazendo com que sejam percebidas como metas “desejadas”? Essa hipótese de "desejo" de incentivo foi baseada originalmente em evidências de que a DA mesolímbica não é necessária para mediar o impacto hedônico ou "gostar" de recompensas doces, ou novo aprendizado sobre elas, apesar de sua importância para o comportamento motivado para obter as mesmas recompensas (Berridge e Robinson, 1998). Ou, finalmente, o envolvimento da DA mesocorticolímbica na busca por recompensa reflete funções mais amplas, como atenção, integração sensório-motora complexa, esforço ou troca entre programas comportamentais? Essas funções foram propostas com base em várias observações que não se ajustam prontamente a uma estrutura de recompensa pura (Salamone, 1994; Gray et al., 1999; Ikemoto e Panksepp, 1999; Redgrave et al., 1999; Horvitz, 2000). Cada hipótese tem seus adeptos, embora haja reconhecimento de que eles compartilham pontos em comum importantes, e um consenso sobre a função de incentivo motivacional pode agora estar se formando.
Obter uma resposta mais correta para a pergunta “o que o DA faz em recompensa” é de grande importância para a compreensão do vício, porque as drogas aditivas são amplamente aceitas para agirem principalmente, embora não exclusivamente, nos sistemas mesocorticolímbicos do cérebro. Por exemplo, as teorias hedônicas do vício assumem que os sistemas DA mesocorticolímbicos medeiam principalmente o intenso prazer das drogas que causam dependência e da anedonia durante a abstinência (Volkow et al., 1999; Koob e Le Moal, 2001). Teorias de vício baseadas na aprendizagem pressupõem mecanismos celulares sensibilizados ou alterados de aprendizagem associativa SR, e as previsões de recompensas causam hábitos de consumo de drogas arraigados (Di Chiara, 1998; Kelley, 1999; Berke e Hyman, 2000; Everitt et al., 2001). A teoria de incentivo-sensibilização da adicção assume que a sensibilização neural causa atribuição excessiva de incentivo saliente a estímulos e atos associados a drogas, o que faz os viciados compulsivamente “quererem” tomar drogas novamente (Robinson e Berridge, 1993,2000; Hyman e Malenka, 2001 )
Com relação às contribuições da recompensa natural para a neurociência do vício, é notável que todas as principais hipóteses dos estudos da função DA mesocorticolímbica foram propostas originalmente com base nos estudos da recompensa natural. Portanto, uma melhor compreensão do que a DA faz por recompensas naturais esclarecerá os mecanismos cerebrais da dependência de drogas.
Dopamina mesocorticolímbica: motivação apetitiva versus motivação aversiva
Além de desempenhar um papel na recompensa, os sistemas mesocorticolímbicos também participam de estados emocionais negativos e motivação aversiva.
Que relação a motivação negativa (além da retirada) pode ter com o vício? Sintomas aversivos de psicose, paranóia ou ansiedade às vezes são precipitados em viciados em humanos e em modelos animais por drogas como anfetaminas ou cocaína (Ettenberg e Geist, 1993), mas como pode um “sistema de recompensa” cerebral também mediar motivação e emoção negativas? Algumas hipóteses sugerem que os sistemas mesocorticolímbicos medeiam funções gerais, como atenção ou integração sensório-motora, e não recompensa ou aversão especificamente (Salamone, 1994; Gray et al., 1999; Horvitz, 2000). Outra hipótese é que as respostas de DA à motivação aversiva refletem mecanismos de incentivos ocultos envolvidos na busca de segurança (Rada et al., 1998; Ikemoto e Panksepp, 1999), com base em teorias psicológicas de aprendizagem de evitação. Em outras palavras, a busca ativa de alimento quando está com fome ou de segurança quando em perigo pode envolver processos de incentivo mesocorticolímbico semelhantes. No entanto, a maioria dos pesquisadores provavelmente apóia uma terceira hipótese de que certos sistemas mesocorticolímbicos desempenham um papel ativo na própria motivação aversiva, distinto da mediação DA de recompensa (Salamone, 1994; Berridge e Robinson, 1998; Gray et al., 1999).
Várias linhas de evidência indicam mediação mesocorticolímbica direta de motivação aversiva. Os sistemas cerebrais mesocorticolímbicos são ativados em animais e humanos por estímulos aversivos como estresse, choques elétricos, etc. (Piazza et al., 1996; Becerra et al., 2001). A administração de anfetaminas aumenta o condicionamento associativo aversivo das respostas comportamentais (Gray et al., 1999), enquanto as lesões do núcleo do NAc interrompem o condicionamento das respostas aversivas aos estímulos Pavlovianos (Parkinson et al., 1999). Motivação negativa versus recompensa pode ser mediada por diferentes canais mesocorticolímbicos de processamento de informações. A segregação neuroanatômica e neuroquímica de valência é indicada por observações de que as microinjeções GABAérgicas na camada NAc podem provocar uma motivação positiva intensa ou negativa, dependendo da sub-região da camada. Microinjeções agonistas de GABA na concha medial anterior provocam comportamento alimentar apetitivo, mas as mesmas microinjeções na concha medial posterior provocam pisadas defensivas temerosas (Stratford e Kelley, 1999; Reynolds e Berridge, 2001), um comportamento normalmente reservado por roedores na natureza para estímulos nocivos, como cascavéis ameaçadoras (Treit et al., 1981; Coss e Owings, 1989; Owings e Morton, 1998). Um esclarecimento adicional de como os subsistemas mesocorticolímbicos codificam estados motivacionais positivos versus negativos deve ser uma alta prioridade como um meio de esclarecer por que as drogas de abuso às vezes produzem efeitos motivacionais mistos, incluindo ansiedade e suscetibilidade à psicose.
Recompensas naturais como janelas para "gostar" de recompensa versus "querer" recompensa
Embora os viciados em drogas queiram usar drogas mais do que outras pessoas, eles podem não gostar mais dessas drogas proporcionalmente, especialmente se a tolerância neurofarmacológica crescer até atingir seu impacto prazeroso; no entanto, as distinções entre os sistemas neurais de “querer” recompensa e “gostar” de recompensa emergiram mais claramente de estudos de recompensas naturais, especialmente a recompensa do sabor doce, onde é possível usar expressões faciais afetivas para medir o “gosto” imediato ou impacto hedônico. Em bebês humanos (Fig. 1), o sabor da sacarose provoca um conjunto de expressões faciais de "gosto" (protuberâncias da língua, sorriso, etc.), enquanto o sabor do quinino provoca expressões faciais de "não gostar" (bocejo, etc.) (Steiner et al., 2001). Comparações de expressões de bebês humanos com aquelas de pelo menos 11 espécies de grandes símios e macacos indicam que os padrões de expressão de primatas para "gostar" e "não gostar" são caracterizados por forte continuidade taxonômica entre as espécies e por homologia de características microestruturais, como o controle alométrico de componente velocidade (Steiner et al., 2001). Mesmo os ratos exibem essas reações aos sabores que refletem os processos afetivos centrais e os mecanismos neurais hedônicos homólogos aos dos humanos (Grill e Norgren, 1978; Berridge, 2000).
FIG. 1.
Testes de comportamento naturalista de gosto de recompensa e defesa negativa com medo. Expressões faciais de gosto são provocadas pelo gosto de sacarose de bebês humanos recém-nascidos, orangotangos e ratos [canto superior esquerdo, fotografias faciais de Stéiner et al. (2001) e Berridge (2000)]. Expressões de desagrado são provocadas pelo gosto de quinino. O mapa coronal NAc dos locais de preferência e desejo por opióides para recompensa alimentar mostra a intensidade do desejo alimentar produzido por microinjeções de morfina na casca [embaixo à esquerda, Peciña e Berridge (2000)]. O gráfico anexo mostra o aumento nas reações de gosto de sacarose causadas por microinjeções de morfina na concha do accumbens. Por outro lado, os efeitos ansiogênicos e psicóticos de drogas aditivas podem estar relacionados a reações naturais de defesa ativa de medo (direita). Pisadas defensivas temerosas são provocadas naturalmente de roedores por predadores de cascavel e centralmente por microinjeções agonistas GABA na concha caudal de accumbens [fotografia de esquilo da Califórnia por John Cooke de Coss e Owings (1989); fotografia de rato de Reynolds e Berridge (2001)]. O gráfico de barras mostra a elicitação de passos defensivos com medo ao longo de um gradiente rostrocaudal na concha NAc após microinjeções de agonista GABA (Reynolds e Berridge, 2001). Canais mesocorticolímbicos separados para funções motivacionais apetitivas e aversivas são sugeridos pelo mapa sagital da segregação rostrocaudal da concha NAc do comportamento alimentar positivo eliciado por GABA (símbolos anteriorx) versus comportamento defensivo com medo (quadrados posteriores).
A neurotransmissão do peptídeo opioide dentro do NAc modula o impacto hedônico da recompensa alimentar (Glass et al., 1999; Peciña e Berridge, 2000; Kelley et al., 2002), fornecendo suporte adicional de que as drogas de abuso agem nos sistemas evoluídos para mediar tal prazeres como doçura “gosto”. Por exemplo, a microinjeção de morfina na concha de NAc aumenta diretamente o "gosto" das expressões orofaciais dos ratos provocadas pela sacarose (Peciña e Berridge, 2000) e altera a ingestão de acordo com o aumento da palatabilidade dos alimentos (Zhang e Kelley, 2000). Esses achados demonstram a importância de sistemas neuroquímicos diferentes da dopamina no impacto hedônico das recompensas.
Originalmente surpreendentes foram as descobertas de que as manipulações DA mesocorticolímbica não mudam o "gosto" pelo sabor da sacarose (Peciña et al., 1997; Wyvell e Berridge, 2000), apesar de seu papel no incentivo “querer” por essas e outras recompensas. A dissociação neuroquímica de “gostar” de “querer” tem relevância óbvia para o vício. A teoria de incentivo-sensibilização sugere que o vício pode ser caracterizado pelo aumento do “desejo” de drogas causado por sistemas sensibilizados relacionados à DA, mesmo na ausência de “gosto” de drogas (Robinson e Berridge, 2000; Hyman e Malenka, 2001).
De nós a redes dinâmicas
O comportamento relacionado à recompensa emerge da atividade dinâmica de redes neurais inteiras, e não de qualquer estrutura cerebral única. As funções de NAc, amígdala, etc., na recompensa natural ou no vício, podem ser entendidas apenas em termos do sistema neural estendido dentro do qual residem (Fig. 2). Embora agora tenhamos um conhecimento prático das principais estruturas cerebrais de recompensa, uma compreensão mais profunda exigirá o exame das interações de rede entre as sub-regiões da amígdala, PFC, NAc e outras estruturas de recompensa e motivação (Kalivas e Nakamura, 1999; Rolls, 1999; Everitt et al., 2000; Schultz, 2000; Jackson e Moghaddam, 2001). Por exemplo, a amígdala e o córtex pré-frontal orbital podem desempenhar papéis complementares na aprendizagem de recompensa em relação à aquisição de valor de incentivo de pista versus seleção de resposta (Schoenbaum et al., 1999; Baxter et al., 2000).
FIG. 2.
Representação esquemática da seção sagital do cérebro de rato que descreve as vias envolvidas no processamento de recompensas naturais e na plasticidade neural subjacente ao aprendizado relacionado à recompensa. O circuito representado em azul indica longas vias glutamatérgicas entre o córtex pré-frontal (PFC), amígdala (Amyg), hipocampo (Hipp), estriado ventral (nucleus accumbens) e área tegmental ventral (VTA). O circuito vermelho representa os principais sistemas dopaminérgicos mesocorticolímbicos ascendentes. Vias descendentes verdes indicam sistemas descendentes principalmente GABAérgicos. Triângulos em cores correspondentes indicam codificação semelhante de DA, glutamato e GABAérgico no estriado dorsal. As caixas sombreadas em violeta representam nódulos importantes dentro desta rede distribuída onde a plasticidade mediada pelo receptor NMDA / D1 é proposta como sendo um fator crítico substrato para adaptação comportamental e aprendizagem. Para fins de simplicidade, nem todos os circuitos relevantes são mostrados; por exemplo, existem conexões importantes entre o hipotálamo e a amígdala, e as entradas talâmicas glutamatérgicas não são mostradas. O desenho da seção é baseado no atlas de Paxinos e Watson (1998). Setas grandes indicam o fluxo de vias efetoras convergindo nos sistemas viscero-endócrino e autônomo (emergindo do hipotálamo e amígdala) e sistemas motores voluntários somáticos (emergindo dos gânglios basais e mesencéfalo ventral). O conjunto reflete os mecanismos intracelulares e genômicos que supostamente governam DA- e glutamato - plasticidade dependente dentro dos nós indicados (sombreado em violeta). Essa plasticidade, que pode resultar em atividade de rede alterada, é considerada como mediadora da aprendizagem normal e da memória relacionada às recompensas naturais, mas também é um componente-chave do vício. AcbC, Accumbens core; Acb shell, accumbens shell; Cpu, caudato-putâmen; VP, pálido ventral; Hipo, hipotálamo; SN, substantia nigra. Outras abreviaturas podem ser encontradas em Paxinos e Watson (1998).
Uma outra característica da rede diz respeito às projeções eferentes de NAc para estruturas-alvo, como hipotálamo lateral e pálido ventral. Este fluxo parece crucial para a mediação do NAc do comportamento apetitivo natural (Kalivas e Nakamura, 1999; Stratford e Kelley, 1999; Zahm, 2000). Elicitação do comportamento alimentar pela inibição de neurônios espinhosos na concha NAc depende de sinais para o hipotálamo lateral, que ativa os neurônios hipotalâmicos laterais por meio da desinibição (Rada et al., 1997; Stratford e Kelley, 1999). Assim, a concha NAc pode enviar informações corticolímbicas ao hipotálamo lateral e exercer controle executivo sobre os circuitos cerebrais que controlam o comportamento alimentar e a motivação relacionada (Kelley, 1999; Petrovich et al., 2001). Essa rede corticostriatal-hipotálamo-tronco cerebral merece ser o foco de estudos adicionais, tanto no contexto de recompensa natural quanto no de vício (Swanson, 2000).
Conjuntos neurais e seleção comportamental
A modulação dinâmica do valor de incentivo emerge de sinais de rede aferentes que causam variação nos estados de neurônios NAc espinhosos médios individuais. Por exemplo, esses neurônios exibem estados potenciais de membrana "biestáveis", que dependem da entrada glutamatérgica excitatória fásica de estruturas aferentes como o hipocampo (O'Donnell e Grace, 1995). Os neurônios NAc são despolarizados pela entrada de PFC quando estão no estado "para cima" bloqueado pelo hipocampo e, portanto, a sincronia da rede surge entre o NAc e o hipocampo (Goto e O'Donnell, 2001). Gating semelhante de neurônios NAc pode ocorrer entre as entradas da amígdala e do hipocampo (Mulder et al., 1998; Floresco et al., 2001b). A entrada DA também desempenha um papel crítico na mudança NAc e é influenciada por sua vez pela entrada glutamatérgica do hipocampo para VTA (Legault e Wise, 2001). Assim, a modulação dinâmica por sinais de rede de entrada pode controlar quais conjuntos motivacionais NAc predominam para orientar o comportamento em direção a recompensas naturais ou de drogas.
Plasticidade de rede mediada por interações DA-glutamato
Drogas viciantes induzem neuroadaptações de longo prazo nos níveis estrutural, celular, molecular e genômico (Hyman e Malenka, 2001), mas como essa plasticidade se relaciona à recompensa e motivação naturais? Uma síntese empolgante está emergindo de estudos de plasticidade mediada por glutamato-DA e suas consequências transcricionais. A ativação coincidente de receptores DA D1 e receptores NMDA de glutamato desempenha um papel crítico na formação de configurações sinápticas e conjuntos neurais envolvidos na motivação e aprendizagem.
Tanto no estriado quanto no PFC, a ativação D1 potencializa as respostas NMDA (Seamans et al., 2001; Wang e O'Donnell, 2001), e a potenciação de longo prazo nas sinapses do córtex pré-frontal do hipocampo é dependente da coativação de receptores NMDA e D1 e em cascatas intracelulares envolvendo a proteína quinase A (Gurden et al., 2000). A sensibilização por drogas de abuso é facilitada por uma interação glutamato-dopamina relacionada, causada quando as drogas são administradas em um novo ambiente distinto (Uslaner et al., 2001). Em neurônios de accumbens, a ação cooperativa de ambos os receptores D1 e NMDA medeia a atividade spiking evocada pelo hipocampo (Floresco et al., 2001b), e um sinergismo semelhante é observado para a via amígdalo-accumbens (Floresco et al., 2001a). Estudos moleculares complementam esses achados, mostrando dependência do receptor NMDA da fosforilação mediada por D1 do CREB (Konradi et al., 1996; Das et al., 1997), um fator de transcrição considerado um modulador evolutivamente conservado dos processos de memória. As consequências transcricionais da coativação NMDA e D1 no núcleo NAc e PFC são necessárias para a aprendizagem apetitiva sobre pistas, recompensas e ações comportamentais, particularmente nos estágios iniciais de aquisição (Baldwin et al., 2000, 2002a, b; Smith-Roe e Kelley, 2000). Em suma, a ativação coordenada dos sistemas DA D1 e NMDA dentro dos circuitos corticolímbico-estriatal é uma característica importante da aprendizagem de recompensa adaptativa.
Esta história sugere que as drogas de abuso que têm como alvo as sinapses de DA e glutamato devem modificar de forma duradoura as funções celulares e moleculares básicas. Essa plasticidade duradoura nos neurônios de recompensa induzida por drogas pode contribuir para o processamento e o comportamento anormais de informações, resultando em má tomada de decisão, perda de controle e compulsividade que caracteriza o vício. O fato de que as drogas de abuso induzem cascatas neuronais mediadas por D1 e NMDA compartilhadas com o aprendizado de recompensa normal é um insight importante sobre o vício que surgiu na última década.
Recompensa fora da rede límbica tradicional?
Embora pouco estudada, a recompensa também pode ser processada significativamente em estruturas cerebrais tradicionalmente não consideradas mesocorticolímbicas, motivacionais ou relacionadas ao vício. Por exemplo, regiões "motoras" do putâmen-caudato contêm neurônios que respondem a estímulos de recompensa de comida e bebida, de maneira semelhante aos neurônios estriados ventrais ou DAergic (Aosaki et al., 1994; Schultz, 2000). A alimentação pode ser induzida em ratos diretamente por microinjeções de agonistas opioides nessas mesmas regiões motoras do estriado dorsal (Zhang e Kelley, 2000). A alimentação é interrompida pelo bloqueio do receptor DA ou lesões nas mesmas regiões do estriado dorsal (Cousins e Salamone, 1996). As regiões sensório-motoras do corpo estriado sofrem mudanças dinâmicas durante o aprendizado do “hábito” recompensado (Jog et al., 1999), e seus danos prejudicam o aprendizado (Packard e White, 1990). Essas evidências sugerem que as estruturas “sensório-motoras” podem participar das funções naturais de recompensa em um grau surpreendente (White, 1989). Nesse caso, esse processamento neural estendido de recompensa também tem implicações para o vício.
Conclusão
As drogas podem impactar os sistemas naturais de recompensa do cérebro para produzir dependência de apenas três maneiras. (1) Recompensas de drogas podem ativar os mesmos sistemas cerebrais que recompensas naturais intensas. As teorias do vício baseadas na prazerosa hedonia da droga ou no reforço positivo supõem que as drogas atuam como recompensas naturais. (2) Recompensas de drogas que causam dependência também podem mudar a escala quantitativa de alguns componentes de recompensa, fragmentando e distorcendo os processos normais de recompensa para causar comportamento compulsivo. As teorias do vício baseadas na sensibilização da importância do incentivo propõem que as drogas sensibilizam substratos mesocorticolímbicos da importância do incentivo, fracionando a recompensa natural ao intensificar o "querer" desproporcionalmente para causar o comportamento de consumo compulsivo de drogas (Robinson e Berridge, 2000; Hyman e Malenka, 2001). Teorias de vício baseadas em potencialização associativa de longo prazo ou alterações em sistemas de aprendizagem propõem hábitos de RS de consumo de drogas excepcionalmente fortes (O'Brien et al., 1992; Di Chiara, 1998; Robbins e Everitt, 1999; Berke e Hyman, 2000; Everitt et al., 2001). (3) As drogas que causam dependência podem induzir novos processos cerebrais, como estados de abstinência aversivos, que podem desempenhar papéis maiores no processo adversário para o vício do que para recompensas normais (Solomon e Corbit, 1974; Koob e Le Moal, 2001).
Essas três possibilidades são exaustivas, mas não mutuamente exclusivas. Muitos fatos intrigantes foram descobertos que iluminam sua interação. Estudos futuros irão esclarecer como as drogas interagem com os sistemas de recompensa do cérebro para produzir a motivação compulsiva e a recaída que caracterizam o vício.
Notas de rodapé
• Este trabalho foi financiado pelos Grants DA09311, DA04788 e DA13780 do National Institute on Drug Abuse (AEK) e IBN 0091611 da National Science Foundation (KCB). Agradecemos a Terry Robinson, Sheila Reynolds, Matthew Andrzejewski e Susana Peciña pelas sugestões úteis sobre este manuscrito.
• A correspondência deve ser endereçada a AE Kelley, Departamento de Psiquiatria, Escola de Medicina da Universidade de Wisconsin – Madison, 6001 Research Park Boulevard, Madison, WI 53719. E-mail:[email protected].
• Copyright © 2002 Sociedade de Neurociências
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• Receptor de glutamato metabotrópico mGlu5 é um mediador do apetite e do balanço de energia em ratos e camundongos Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1 de abril de 2005, 313 (1): 395-402
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• The Hypothalamic Neuropeptide Melanin-Concentrating Hormone Act in the Nucleus Accumbens to Modulate Feeding Behavior and Forced-Swim Performance Journal of Neuroscience, 16 de março de 2005, 25 (11): 2933-2940
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• Super-sensibilidade à dopamina mesolímbica em camundongos com deficiência do receptor de Hormônio 1 de concentração de melanina Journal of Neuroscience, 26 de janeiro de 2005, 25 (4): 914-922
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• Respostas do gosto em pacientes com doença de Parkinson Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 1 de janeiro de 2005, 76 (1): 40-46
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• NEUROSCIENCE: Addicted Rats Science, 13 de agosto de 2004, 305 (5686): 951-953
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• O álcool ativa uma via neural gustativa responsiva à sacarose Journal of Neurophysiology, 1 de julho de 2004, 92 (1): 536-544
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• Fosforilação 1/2 de quinase regulada por sinal extracelular sustentada em ratos recém-nascidos com lesão de 6-hidroxidopamina após administração repetida de agonista do receptor de D1-dopamina: implicações para o envolvimento do receptor NMDA Journal of Neuroscience, 30 de junho de 2004, 24 (26): 5863-5876
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• Modulação do receptor nicotínico da função do transportador de dopamina em estriado de rato e córtex pré-frontal medial Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1 de janeiro de 2004, 308 (1): 367-377
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• Efeitos do antagonista opióide naltrexona na alimentação induzida por DAMGO na área tegmental ventral e na região da concha do núcleo accumbens em ratos American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 November 2003, 285 (5): R999- R1004
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• Camundongos mutantes hiperdopaminérgicos têm maior “desejo”, mas não “gosto” por Sweet Rewards Journal of Neuroscience, 15 de outubro de 2003, 23 (28): 9395-9402
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• Fosfolipase C {gama} em regiões distintas da área tegmental ventral modula diferencialmente o Mood-Related Behaviors Journal of Neuroscience, 20 de agosto de 2003, 23 (20): 7569-7576
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• Inervação monoaminérgica estriatal ventral aumentada em neurologia da síndrome de Tourette, 12 de agosto de 2003, 61 (3): 310-315
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• A Critical Role for Nucleus Accumbens Dopamine in Partner-Preference Formation in Male Prairie Voles Journal of Neuroscience, 15 de abril de 2003, 23 (8): 3483-3490
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• Sinais de adiposidade e recompensa alimentar: expandindo os papéis da insulina e leptina no SNC American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 de abril de 2003, 284 (4): R882-R892
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• A retirada de cocaína repetida altera a renovação da proteína do transportador de dopamina no Rat Striatum Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1 de janeiro de 2003, 304 (1): 15-21
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• A Behavioral / Systems Approach to the Neuroscience of Drug Addiction Journal of Neuroscience, 1 de maio de 2002, 22 (9): 3303-3305
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