Transicionalidade no vício: hipóteses de “contínuo temporal” envolvendo a motivação aberrante, a desregulação hedônica e o aprendizado aberrante (2016)

Hipóteses Med. Agosto de 2016; 93: 62-70. doi: 10.1016 / j.mehy.2016.05.015.

Patrono E1, Gasbarri A2, Tomaz C3, Nishijo H4.

Artigo Esboço

  1. Introdução
    1. A teoria da “sensibilização de incentivo”
    2. A teoria da “desregulação hedônica”
    3. A teoria da “aprendizagem baseada no hábito”
  2. Uma hipótese de "continuum temporal" envolvendo a motivação aberrante, a desregulação hedônica e a aprendizagem aberrante
  3. Antecedentes neurobio-fisiológicos das hipóteses do “continuum temporal” da dependência de drogas
  4. A base neural de um comportamento motivado por drogas
  5. A base neural de um comportamento de uso de drogas para aprender o hábito
  6. A legitimidade do termo “dependência alimentar”
  7. A base neural do vício em comida
  8. Base eletrofisiológica do comportamento dirigido por alimentos
  9. Um novo comportamento viciante paralelo
  10. Conclusões
  11. Autores e colaboradores
  12. Conflitos de interesse
  13. Referências

 

 

  

Sumário

 

 

O vício é uma compulsão crônica e um transtorno recorrente. Envolve várias áreas e circuitos cerebrais, que codificam várias funções, como recompensa, motivação e memória. A toxicodependência é definida como um “padrão patológico de uso de uma substância”, caracterizado pela perda de controle sobre os comportamentos relacionados ao uso de drogas, a busca desses comportamentos mesmo na presença de consequências negativas e uma forte atividade motivada para assumir substâncias. Três diferentes teorias orientam a pesquisa experimental sobre a dependência de drogas. Cada uma dessas teorias considera características individuais, como uma motivação aberrante, uma desregulação hedônica e um hábito de aprendizagem aberrante como o principal ator para explicar todo o processo dos comportamentos de dependência. O principal objetivo deste estudo é apresentar uma nova hipótese de transicionalidade de um uso controlado para o abuso de substâncias aditivas através da visão geral das três diferentes teorias, considerando todas as características únicas de cada teoria em conjunto no mesmo "continuum temporal" de usar para abusar de substâncias viciantes. Recentemente, foi sugerido que os sistemas neurais comuns podem ser ativados por estímulos naturais e farmacológicos, levantando a hipótese de que os transtornos da compulsão alimentar podem ser considerados comportamentos aditivos. O segundo objetivo deste estudo é apresentar evidências para evidenciar uma possível superposição psico-biofisiológica entre drogas e “dependência alimentar”. Finalmente, questões interessantes são levantadas a partir das últimas descobertas sobre uma sobreposição teórica / psico-biofisiológica entre drogas e "dependência alimentar" e sua possivelmente mesma transicionalidade ao longo do mesmo "continuum temporal" do uso ao abuso de substâncias aditivas, a fim de investigar novas estratégias terapêuticas baseadas em novas estratégias terapêuticas baseadas nos momentos individuais que caracterizam a transição da ingestão voluntária de substâncias para o comportamento aditivo desadaptativo 

 

 

Palavras-chave:

Dependência de drogas / comida, Motivação, Aprendizagem do hábito, Desregulação hedônica, Transicionalidade, Sistema de recompensa

 

  

 

Introdução

 

 

O vício, do latim “addictus” (“escravo da dívida” ou “subjugar”), é uma compulsão crônica e transtorno recorrente que afeta as pessoas mais psicologicamente do que fisicamente. É uma condição crônica que envolve várias áreas e circuitos cerebrais, que codificam várias funções como recompensa, motivação e memória. Um viciado gradualmente concentra a maior parte de sua energia na busca, descoberta e, subsequentemente, obtenção e uso de substâncias de abuso. Isso acontece mesmo a despeito de doenças, fracassos na vida e relacionamentos rompidos.

 

 

Recentemente, o vício foi definido no DSM-V como um "padrão patológico de uso de uma substância" caracterizado pela perda de controle sobre os comportamentos relacionados ao uso de drogas, a busca por esses comportamentos mesmo na presença de consequências negativas e uma forte atividade motivada para assumir substâncias [1]. A perda de controle, a busca e a forte atividade motivada para assumir substâncias podem ser analisadas e conceitualizadas do nível psicológico ao biológico-molecular.

Três diferentes teorias orientam a pesquisa experimental sobre a dependência de drogas [[2], [3], [4]]. Cada uma dessas teorias considera características singulares, como uma motivação aberrante [2], uma desregulação hedônica [3] e um hábito de aprendizagem aberrante [4] como o principal ator para explicar todo o processo dos comportamentos aditivos. O principal objetivo deste estudo é apresentar uma nova hipótese de transicionalidade de um uso controlado para o abuso de substâncias aditivas através da visão geral das três diferentes teorias, considerando todas as características únicas de cada teoria em conjunto no mesmo "continuum temporal" de usar para abusar de substâncias viciantes.

Aqui, apresentamos uma visão geral das três principais hipóteses psicológicas que tentam explicar a passagem do uso casual para o abuso de substâncias farmacológicas: a teoria da sensibilização por incentivo, a teoria da desregulação hedônica e a teoria da aprendizagem baseada no hábito

 

 

  

A teoria da “sensibilização de incentivo”

 

 

De acordo com essa teoria, a exposição repetida de drogas de abuso desencadeia “sensibilidade” no cérebro tornando-as mais atraentes ou desejáveis. Isso pode levar a um compromisso de obter drogas mesmo na falta do deleite induzido por elas, explicando o fenômeno da recaída.   

Em psicologia, a motivação é geralmente considerada a condição interna que orienta e modula o comportamento de um indivíduo em direção a um objetivo. Os processos psicológicos que orientam o comportamento de dependência podem ser estudados por meio de noções motivacionais, compreendendo quais sistemas cerebrais estão envolvidos. O comportamento compulsivo de busca / ingestão de drogas e recaída (durante a exposição a estímulos associados à substância ou devido ao estresse) são atribuíveis a uma mudança no sistema motivacional e na fase apetitiva (desejo). Berridge e Robinson explicaram este fenômeno com a “teoria da sensibilização por incentivo” [2]. Eles sugerem que o uso crônico de uma droga leva ao aumento da mudança neurológica dentro do sistema de recompensa, sensibilizando o sistema para drogas e estímulos associados. O aumento dos pares de estímulos de drogas aumenta o valor de incentivo dos estímulos, produzindo uma "transicionalidade" em usuários de drogas que queremos drogas, mesmo que eles não recebam o como deles [5] (FIG. 1). FIG. 1 mostra como gosto e querendo pode seguir diferentes caminhos psicológicos / cerebrais por meio da diferença na comparação da memória. Embora essa teoria explique muitos aspectos da dependência humana, como a busca excessiva por uma droga, desejo intenso e recaída, ela não pode explicar apenas a principal característica da dependência de drogas: a incapacidade dos dependentes de regular ou interromper o uso de uma droga apesar das consequências negativas e da natureza autodestrutiva de seu uso prolongado. A toxicodependência é uma psicopatologia complexa caracterizada, pelo menos em parte, pelo prazer induzido pelas drogas, memórias associadas às drogas e traços emocionais relacionados com as drogas que estão ligados aos estímulos de “gostar” [[6], [7]]. Um desequilíbrio entre “querer” (por exemplo, incentivo-sensibilização) e “gostar” pode ter um papel na indução de comportamentos aditivos [8]. No entanto, embora essa teoria não rejeite o prazer, a abstinência ou os hábitos induzidos por drogas como razões para o comportamento de busca / consumo de drogas, ela levanta a hipótese de que outros fatores, como uma pessoa sensibilizada querendo, poderia explicar melhor a compulsão e a recaída no vício.

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FIG. 1

Modelo de saliência de incentivos de motivação de incentivos. “Gostar” e “querer” correspondem a sistemas psicológicos e neurológicos separados. Estímulos condicionados (CS) e estímulos não condicionados (US) produzem uma comparação de memória. As projeções de DA para o NAc e neostriatum geram carência (aspectos de incentivo-saliência da motivação). Por outro lado, DA não projeta diretamente para o NAc e neostriatum relativamente ao gosto (hedonia) e ao aprendizado associativo de recompensas. Outras elaborações cognitivas são necessárias para a avaliação pessoal do prazer e da motivação, a fim de se ter consciência das emoções subjacentes ao “gostar” e “querer”.

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A teoria da “desregulação hedônica”

 

Esta teoria sugere que a espiral para o vício ocorre passando por três estágios: "preocupação / antecipação", "farra / intoxicação" e "abstinência / efeito negativo" [9].   

O papel da “sensibilização” no vício foi explicado como uma mudança suave para um estado de “incentivo-saliência”. O uso inicial é promovido pelas propriedades hedonicamente gratificantes da droga, como uma euforia eufórica, enquanto o uso de dependência é hipotetizado a crescer por "reforço negativo" [10] O reforço negativo é um processo pelo qual a descarga de estímulos aversivos, como um estado emocional negativo de abstinência, aumenta o número de ingestão de drogas [3] Para evitar disforia e desconforto, os usuários de drogas tomam substâncias farmacológicas [11] No entanto, os usuários de drogas passam do uso casual para o vício, e os fatores que promovem a “transicionalidade” no uso de drogas supostamente mudam da impulsividade nos primeiros períodos para a compulsividade nos últimos períodos. O desejo (um desejo intenso e poderoso) tem um papel crucial no vício e é considerado uma parte dos três componentes: "preocupação / antecipação", "farra / intoxicação" e "abstinência / efeito negativo" [10] Os três estágios são interativos entre si, aprofundando-se intensamente, desregulando a homeostase hedônica do sistema de recompensa e, finalmente, levando o usuário ao vício [ , ] (FIG. 2). FIG. 2 descreve o ciclo de dependência de cima para baixo, no qual o estágio de “preocupação / antecipação” é uma necessidade avassaladora de usar drogas, mesmo que sua vida esteja repleta de responsabilidades e relacionamentos humanos. O estágio de “compulsão / intoxicação” especifica a necessidade de grandes quantidades de drogas para experimentar o mesmo nível de efeitos hedônicos. “Retirada / efeito negativo” refere-se aos efeitos psicofísicos induzidos pela ausência de uso contínuo de drogas, que necessitam de cuidados médicos (por exemplo, uso farmacológico de metadona).

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FIG. 2

Espiralando em um círculo vicioso de cima para baixo. O diagrama descreve o ciclo de dependência de cima para baixo. O desejo está crucialmente envolvido no processo em que o uso ocasional de drogas pode levar ao abuso por via transitória e, subsequentemente, à recaída. Isso é explicado por meio de três fatores: “preocupação / antecipação”, “compulsão alimentar / intoxicação” e “abstinência / efeito negativo”. Esses três estágios interagem entre si, tornando-se mais intensos, desregulando a homeostase hedônica do sistema de recompensa e levando ao estado patológico conhecido como dependência.

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A teoria da desregulação hedônica elucida a passagem do uso para o abuso de drogas como um “círculo vicioso de cima para baixo”, considerando o papel fundamental de uma espécie de desequilíbrio no status hedônico dos usuários de drogas [3]. No entanto, a teoria não pode explicar apenas o papel de outras características principais da dependência de drogas, como uma sensibilização anormal à substância e os comportamentos instrumentais para obter a substância. Originalmente, acreditava-se que o circuito de recompensa mesolímbico codificava simplesmente o impacto hedônico relacionado às experiências com drogas. Recentemente, considera-se que este circuito é funcionalmente mais complexo, codificando atenção, expectativa de recompensa e motivação de incentivo [12].

 

 

 

   

A teoria da “aprendizagem baseada no hábito” 

 

 

 

No mundo real, os usuários de drogas precisam estocar drogas onde normalmente elas não estão facilmente disponíveis. A pesquisa em neurociência colocou ênfase especial neste fato [13] Esse conceito levou ao estabelecimento de um modelo animal de comportamento de busca / consumo de drogas em que a sensibilidade se deve à relação entre o comportamento instrumental e a administração de drogas. Na verdade, estímulos associados a drogas com um forte efeito sobre os comportamentos desempenham um papel fundamental no desenvolvimento do vício [ , ]. Como o comportamento de busca por drogas ocorre antes da infusão da droga, foi demonstrado que o comportamento de busca por drogas não é afetado por quaisquer efeitos farmacológicos da droga [16]. O fato de que o comportamento de busca de drogas ainda pode estar presente quando a droga não é administrada levou ao argumento de que o comportamento de busca de drogas depende, em vez disso, da breve apresentação de "pistas associadas à droga". No entanto, o comportamento de busca / consumo de drogas depende não apenas de pistas diretas, mas também de processos cognitivos altamente complexos, como atenção, expectativa de recompensa, desconfirmação da expectativa de recompensa, memórias emocionais associativas, aprendizado instrumental e motivação de incentivo. Além disso, outros processos cognitivos, como a avaliação de contextos em que as dicas associadas a drogas são apresentadas [12] O modelo animal de comportamento de busca / consumo de drogas oferece uma chance de estudar os mecanismos cerebrais da busca de drogas “associada a estímulos”. Além disso, também é útil para abordar novos tratamentos potenciais que diminuiriam a busca de drogas associada a sugestões. O comportamento de procura / consumo de drogas e a ingestão compulsiva de drogas, apesar das consequências adversas, são os traços comportamentais que definem uma ideia de “transicionalidade” na toxicodependência do uso para o abuso de substâncias. Quando o desejo se torna uma necessidade, o sujeito apresenta um tipo de comportamento diferente que o leva a ingerir substâncias. “Comportamento direcionado a metas” e “aprendizado de hábito” realizam duas formas de “aprendizado instrumental”: a primeira forma é rapidamente adquirida e ajustada pelos resultados resultantes; a segunda maneira é mais intencional e provocada por estímulos antecedentes mais do que por suas consequências [17] A psicobiologia da drogadição identifica uma “transicionalidade” nesses comportamentos, considerando o primeiro como simplesmente aberrante e o segundo como patológico.   

Everitt considera o vício em drogas o estágio final de várias etapas de transição desde o uso inicial e controlado de uma substância [ , , ] (FIG. 3). FIG. 3 descreve as seguintes etapas através do vício em drogas. Quando a substância é ingerida voluntariamente como efeito de incentivo, o comportamento de busca torna-se progressivamente um “hábito”, por meio de uma perda gradual de controle. Assim, o mecanismo de estímulo-resposta desempenha um papel crucial na manutenção de um comportamento instrumental. Por fim, a capacidade do estímulo (substância) de atuar como reforço (reforçador condicionado) exerce uma espécie de controle sobre o comportamento de buscar / receber. Assim, o vício em drogas pode começar como um “comportamento direcionado a um objetivo”; posteriormente, com a manutenção do “comportamento instrumental”, poderia se transformar em um “comportamento habitual”, induzindo uma forma de aprendizagem baseada no hábito (aprendizagem baseada no hábito) [ , , ].

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FIG. 3

Seguindo as etapas do uso ao abuso de substâncias. De acordo com Everitt e colegas, a toxicodependência é uma série de etapas que vão desde o uso inicial, voluntário e emocionalmente ativador de substâncias aditivas até a perda de controle sobre o consumo das mesmas substâncias por meio de uma mudança do papel de reforçador condicionado . Especificamente, quando a substância é tomada voluntariamente para seu efeito de incentivo, o comportamento de busca torna-se progressivamente um “hábito”, por meio de uma perda gradual de controle. Assim, o mecanismo de estímulo-resposta desempenha um papel crucial na manutenção de um comportamento instrumental. Por fim, a capacidade do estímulo (substância) de atuar como reforço (reforçador condicionado) exerce uma espécie de controle sobre o comportamento de buscar / receber.

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Uma hipótese de "continuum temporal" envolvendo a motivação aberrante, a desregulação hedônica e a aprendizagem aberrante 

 

Três teorias principais orientam a pesquisa experimental no campo da dependência de drogas. A teoria da sensibilização por incentivo afirma que a “motivação aberrante” para procurar e consumir drogas pode caracterizar o vício e considera que o “querer” desempenha um papel importante no desenvolvimento do vício. A teoria da desregulação hedônica define uma espiral de cima para baixo, do uso ao abuso de drogas, e enfoca o papel da desregulação na homeostase hedônica, levando em consideração o papel crucial de uma desregulação do “gosto”. A teoria da aprendizagem baseada no hábito destaca o papel de um comportamento de aprendizagem instrumental que se torna hábito, a fim de explicar a complexa transição de uso / abuso no comportamento de busca / consumo de drogas, e coloca igual peso nos papéis de "gostar" e " querendo ”.   

 

Este estudo pretende avaliar as três grandes teorias da toxicodependência a partir de uma nova perspectiva de unidade, através das hipóteses teóricas de um único “continuum temporal” em que uma “motivação aberrante”, uma “desregulação hedónica” e uma “aprendizagem aberrante” mentem juntos para explicar a transição de um uso ocasional para o abuso de drogas (FIG. 4). FIG. 4 mostra uma linha do tempo hipotética em que as três características principais são definidas como um único “continuum temporal”, desde o primeiro encontro com as drogas até o próprio vício. Uma grande quantidade de literatura avaliou muito bem o papel de cada uma das três teorias na dependência de drogas. Além disso, foi definido que ocorre uma mudança progressiva de comportamento orientado para o hábito para um comportamento motivado de busca / consumo de drogas, no qual uma desregulação hedônica é induzida primeiramente durante a aprendizagem do hábito e continua com a motivação aberrante para usar drogas. O desenho da transferência instrumental Pavloviana (PIT) leva em consideração duas condições: (1) os processos Pavlovianos que definem a sensibilidade à eventualidade entre um estímulo (S) e os reforçadores (R); e (2) os comportamentos instrumentais sensíveis à eventualidade entre as respostas ativas (R) e os resultados (O) [ , ] Neuro-bio-fisiologicamente, isso corresponde a uma mudança progressiva do controle estriado ventral para dorsal sobre o comportamento de busca / consumo de drogas [12] Portanto, é possível considerar um "continuum temporal" único em que (1) um "hábito de aprendizagem" progressivamente aberrante ocorre durante o uso casual de drogas, em que uma "desregulação hedônica" é ativada e (2) leva a um "hábito progressivamente aberrante" saliência-incentivo ”induzindo o comportamento de consumo de drogas. No entanto, até onde sabemos, não há evidências de uma visão unitária das três teorias por meio das hipóteses do “continuum temporal”. Vários estudos em humanos e animais demonstraram que o tempo de recompensa tem um papel importante no processamento de recompensa [ , ] Além disso, janelas de tempo e “taxas de recompensa” são de importância crucial para o condicionamento, e os neurônios DA estão crucialmente envolvidos no processamento de informações temporais sobre as recompensas. A nível clínico, isso também ajudaria a compreender como e quando intervir ao longo do continuum temporal do uso ocasional ao abuso de substâncias farmacológicas, e a produzir novas estratégias terapêuticas a fim de evitar a insurgência do comportamento patológico de procura / consumo de drogas . Finalmente, a motivação, a desregulação hedônica e a aprendizagem baseada no hábito podem ser consideradas partes singulares de um comportamento único e complexo de busca / consumo de drogas.

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FIG. 4

Linha do tempo hipotética das hipóteses do “continuum temporal”. Diagrama que descreve uma linha do tempo hipotética em que as três principais características são definidas como um único “continuum temporal”, desde o primeiro encontro com as drogas até o vício. Nesse período, as alterações neurocomportamentais atuam na desregulação hedônica e na representação do valor da droga induzindo o aprendizado do hábito, perdendo drasticamente o controle sobre a ingestão da droga.

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Antecedentes neurobio-fisiológicos das hipóteses do “continuum temporal” da dependência de drogas 

 

Além dos critérios comportamentais descritos acima, vários estudos estabeleceram uma conexão entre os circuitos neurais ativados no comportamento de busca / ingestão de drogas. É importante notar que o abuso de drogas ativa várias áreas cerebrais “cortico-subcorticais” e circuitos de neurotransmissão que estão envolvidos no “reforço de drogas”. A fim de confirmar as hipóteses de que as três características aprimoradas em cada teoria podem estar em um único "continuum temporal", descrevendo em conjunto a passagem do uso ao abuso de substâncias, a base neural de um comportamento motivado por drogas e um hábito de drogas comportamento aprendido será revisado

 

 

 

 

 

A base neural de um comportamento motivado por drogas

 

Diferentes estudos na neurobiologia da adição defendem o conceito de que a transmissão de dopamina (DA) desempenha um papel importante no controle motivacional. O mecanismo mais claramente estabelecido na ingestão de drogas é a ativação do link associado ao DA no circuito de recompensa do cérebro [[24], [25], [26]]. Acredita-se que os principais locais dessas alterações neuroplásticas sejam os circuitos DA-ergicos mesolímbicos e nigroestriatais. Foi demonstrado que o aumento da transmissão DA-ergic no Nucleus Accumbens (NAc) medeia os efeitos de recompensa / reforço relacionados à dependência de drogas [[4], [11], [27], [28], [29]]. O NAc contém dois subnúcleos funcionalmente distintos, denominados “concha” e “núcleo”. A Área Tegmental Ventral (VTA) e a concha NAc têm inervações DA-ergicas mútuas que são importantes na modulação da saliência motivacional e concorrem para a formação de associações aprendidas entre eventos motivadores e percepções ambientais contingentes [30]. Lesões neuroquímicas das vias NAc DA-ergic ou drogas bloqueadoras de receptor reduzem querendo comer, mas gosto-expressões faciais para a mesma recompensa não são reduzidas [[5], [31], [32]]. Além disso, a DA extracelular no NAc é aumentada por opiáceos [27] e o sistema motivacional de incentivo em DA-ergic mesolímbico no comportamento de busca de drogas é restabelecido pelo priming de drogas [5]. Além disso, as depleções de NAc shell e VTA abolem a reativação de um CPP extinto (Conditioned Place Preference) por priming de morfina [33], indicando que as projeções DA do VTA ao longo do sistema límbico estão relacionadas a um evento motivacionalmente relevante [[5], [ 34]]. Respostas comportamentais adaptativas à situação motivacional ocorrem sob a liberação de DA, induzindo mudanças celulares que estabelecem associações aprendidas com o evento [35]. Em contraste, em uma administração repetida de medicamento, a liberação de DA não é mais induzida por um evento particular, pois um evento motivacional se torna familiar pela exposição repetida [36]. Por esta razão, os resultados comportamentais ainda são “direcionados ao objetivo” e “bem aprendidos”, não tornando necessárias mais alterações neuroplásticas induzidas por DA.   

Em contraste, o “núcleo” NAc parece ser um local crucial que medeia a expressão de comportamentos aprendidos respondendo a estímulos que predizem eventos motivacionalmente relevantes [[30], [37], [38], [39]]. Além disso, a expressão de comportamentos adaptativos são provavelmente modulados pela liberação de DA no núcleo de NAc durante as respostas a estímulos que prevêem um evento recompensador [[40], [41]]. Em suma, a AD pode ter duas funções e pode ser crucial na “transicionalidade” do uso ocasional de drogas para o abuso. O primeiro alarma o organismo ao aparecimento de novos estímulos salientes, e depois induz o aprendizado da neuroplasticidade. O segundo é alertar o organismo para a aparição iminente de um evento relevante costumeiro, e motivado com base em associações aprendidas previamente feitas por meio de predição de estímulo-evento ambiental [42]. Finalmente, uma série de loops cortico-estriato-pálido-corticais paralelos foi definida, onde o estriado ventral (VS), incluindo o núcleo NAc, está relacionado ao aprendizado emocional; e o estriado dorsal (DS), incluindo a concha NAc, está relacionado às funções cognitivas e motoras [[43], [44]].

 

 

 

   

A base neural de um comportamento de uso de drogas para aprender o hábito 

 

 

 

O acúmulo de evidências sugere que a amígdala basolateral (BLA) e o núcleo NAc têm um papel crucial nos mecanismos neuroquímicos separáveis ​​subjacentes ao comportamento de busca de drogas preservado por reforçadores condicionados [[21], [45], [46], [47], [48] ] O complexo BLA desempenha papéis fundamentais na formação e armazenamento da memória ligados a eventos emocionais [[49], [50]]. Além disso, está envolvido no condicionamento apetitivo (positivo) [51]. Neurônios distintos respondem a estímulos positivos e negativos, mas não se agrupam em núcleos anatômicos claros [52]. Estudos relatam que infusões em BLA de antagonistas do receptor DA impediram uma “restauração induzida por CS” dos resultados pós-extinção [53]. Isso pode significar um papel fundamental da transmissão DA-érgica no BLA no comportamento de busca / consumo de drogas. Consistente com essas observações, durante a apresentação dependente de resposta de estímulos condicionados, o efluxo de DA do núcleo de NAc não foi aumentado em um procedimento de reintegração [[38], [54]], enquanto o efluxo de glutamato (GLU) foi aumentado no núcleo de NAc de animais durante a busca ativa de cocaína [55]. Finalmente, uma combinação de condições de reintegração "cues + droga-primed" mostrou que o aumento do efluxo de DA e GLU no córtex pré-frontal medial (mpFC) e NAc desempenha um papel na promoção da reintegração, e pode ser um mediador importante da "transicionalidade" na comportamento de busca, estimulado por “múltiplos gatilhos de recaída” [56]. Tomados em conjunto, esses achados sugerem que a transição do uso para o abuso no comportamento de busca / consumo de drogas pode depender dos "reforçadores condicionados associados à droga", que por sua vez, podem depender da transmissão DA-ergic no BLA e GLU-ergic transmissão no núcleo NAc e junto no mpFC.    

Isso levanta a questão de saber se essas transmissões neuroquímicas seletivas no núcleo BLA e NAc são partes de um subsistema cerebral dentro do circuito "límbico cortical-ventral estriato-palidal" [57]. Em parte, por causa da técnica da chamada “desconexão”, o DS e o VS interagem em série, em uma ampla gama de configurações funcionais, como o PIT sobre comportamento direcionado a objetivos [21]. Por muito tempo, o VS foi sugerido para manter a emoção, motivação e ação de conexão graças às suas principais conexões entre estruturas como o BLA e o córtex orbitofrontal (oFC) [[21], [57], [58]] . O núcleo do NAc é importante no condicionamento pavloviano, bem como durante as interações nos mecanismos de aprendizagem “pavlovianos-instrumentais” relacionados ao comportamento involuntário [[21], [38], [45]]. Por outro lado, foi definido que o SD tem um papel nas funções cognitivas e motoras, dando uma base neurobiológica para ambos dirigido por objetivos e controle habitual de “aprendizagem instrumental” [[59], [60], [61], [62]]. Etapas sequenciais de aprendizagem instrumental pavloviana podem ser crucialmente importantes na transição do uso ocasional de drogas para o abuso, que também pode envolver o comportamento compulsivo de busca / consumo de drogas [13].

Recentemente, várias observações experimentais e funcionais apoiam a ideia de circuitos neurais comuns formando uma entidade distinta no prosencéfalo basal, chamada de "amígdala estendida". Este circuito pode ser delegado para agir sobre os efeitos motivacionais, emocionais e habituais da dependência de drogas [[63], [64], [65], [66]]. A amígdala estendida é composta por várias estruturas basais do prosencéfalo, como o núcleo do leito da estria terminal (BNST), a amígdala medial central (CeA) e a concha NAc [[63], [64]]. Essas estruturas têm semelhanças na morfologia, imunohistoquímica e conectividade [[65], [66]], e recebem conexões aferentes de estruturas límbicas, como o hipocampo (HP) e BLA. A amígdala estendida tem partes principais que incluem sistemas de neurotransmissão associados aos "efeitos de reforço positivo" das drogas de abuso e outras estruturas importantes relacionadas aos sistemas de estresse cerebral e associadas aos "efeitos de reforço negativos" da dependência de drogas [[63], [67 ]]. Assim, novos estudos poderiam investigar o papel da amígdala estendida na transição do uso para o abuso de drogas.

 

 

 

   

Um novo comportamento viciante paralelo 

 

 

 

Nas últimas décadas, a forma de comer mudou drasticamente. Dentre as mudanças históricas que caracterizaram o século passado, os países ocidentais estão assistindo a um conjunto de mudanças na cultura alimentar, as quais têm revelado uma tendência a consumir com maior frequência e intensidade alimentos antes considerados raros e valiosos. A tendência predominante de comer mais do que o necessário, muitas vezes acompanhada por desequilíbrios significativos entre os vários componentes da dieta, levou a uma maior incidência de transtornos alimentares (DE). Mais recentemente, foi sugerida a hipótese de que vários dos mesmos sistemas cerebrais e circuitos de neurotransmissão estão envolvidos nos efeitos de recompensa relacionados a alimentos e drogas. É concebível a troca dos mesmos sistemas neurais em alimentos e drogas [[68], [69], [70]], levantando a hipótese de que os transtornos da compulsão alimentar podem ser considerados comportamentos aditivos. Aqui, revisamos estudos que mostram a possibilidade de estudar as principais características dos transtornos alimentares, como o comer compulsivo, com os paradigmas usados ​​na pesquisa pré-clínica da drogadição.

 

 

 

 

 

 

   

A legitimidade do termo “dependência alimentar”

 

 

 

No campo da psicobiologia da adição, o número de estudos sobre a dependência de substâncias farmacológicas e naturais tem aumentado significativamente nos últimos anos. Recentemente, a pesquisa comportamental / fisiológica sobre o vício mudou o foco sobre a possibilidade de diferentes formas de vício a vários estímulos, como chocolate, sexo e jogo [[71], [72], [73], [74]]. Por outro lado, alguns estudos apontaram algumas questões críticas sobre a variedade do potencial aditivo de certas substâncias e a necessidade de definir características específicas desses alimentos aditivos [75]. No entanto, foi observado que, em algumas circunstâncias, as poderosas capacidades desses estímulos de reforço podem levar a mudanças comportamentais (sensibilização do sistema de recompensa do cérebro, aumento da resposta motora e motivação) e alterações neuroquímicas (sistema DA-érgico mesolímbico) semelhantes às induzidas por abuso de substâncias [[76], [77], [78]]. Modelos experimentais foram criados para estudar a mudança do uso para o abuso de diferentes tipos de substâncias [[71], [77], [79], [80], [81], [82]]. Em particular, o consumo excessivo de alimentos ricos em açúcar tem contribuído, juntamente com outros fatores, para o aumento dos casos de obesidade [77].    

A alimentação compulsiva é muito semelhante à ingestão compulsiva de drogas [78], e a alimentação compulsiva pode ser considerada um “vício” por si só. Estudos em humanos e animais de laboratório mostraram que, além do balanço energético, o comportamento alimentar é regulado por fatores não relacionados ao controle metabólico e dados de estudos clínicos sugerem que alguns comedores excessivos podem desenvolver comportamentos de dependência ao consumir alimentos prazerosos [26]. , [83]]. Foi proposto que comer em excesso alimentos saborosos pode produzir neuroadaptações de longo prazo nas redes de recompensa e estresse do cérebro [[10], [84]], semelhantes às produzidas pelo abuso de drogas a longo prazo [26]. Tomadas em conjunto, essas evidências sugerem que a alimentação compulsiva, assim como a busca compulsiva de drogas, podem ser explicadas usando as mesmas três grandes teorias que impulsionam a pesquisa experimental sobre a dependência de drogas, explorando assim a possibilidade de uma espécie de "transicionalidade" de um uso moderado de alimentos prazerosos para o seu abuso.

Evidências recentes de ratos e macacos sugerem a possibilidade de produzir modelos animais de transtornos alimentares [[71], [72], [77], [85], [86], [87]]. Foi demonstrado que ratos com a possibilidade de assumir uma solução de sacarina isenta de calorias ou de autoadministrar infusões intravenosas de cocaína, irrefutavelmente escolheram a primeira solução em vez da segunda [77]. Isso sugere como os macronutrientes em alimentos prazerosos podem ativar os sistemas de recompensa do cérebro independentemente de sua carga calórica [78]. Além disso, alimentos prazerosos podem ativar os sistemas de neurotransmissão do cérebro relacionados à recompensa, motivação e tomada de decisão [69]. Alimentos altamente palatáveis ​​induzem memórias de longa duração em modelos primatas não humanos de preferência por chocolate [86], e a ausência repentina de recompensa alimentar induz comportamentos semelhantes à ansiedade (ou seja, exploração), sem alterações nos níveis do hormônio do estresse cortisol [ 87]. Com base nesses achados, os comportamentos alimentares relacionados ao aprendizado de pistas associadas aos alimentos parecem ser importantes na incidência e / ou recaída dos transtornos alimentares. Por fim, uma vez que as principais características da dependência de drogas, como o comportamento de busca compulsiva e a recaída, podem ser reproduzidas em diversos modelos animais, pode-se considerar a possibilidade de estudar a dependência alimentar a partir de modelos animais que previamente definiam as principais características da dependência de drogas.

 

 

 

   

A base neural do vício em comida 

 

 

 

Além dos critérios comportamentais descritos acima, diferentes estudos focados na neurobiologia da adição também apóiam a ideia de que o consumo excessivo de certos alimentos é paralelo à dependência de drogas [[26], [68], [69], [70], [71], [88 ]]. Sob certas circunstâncias, a potente capacidade de recompensa da comida saborosa pode levar a mudanças comportamentais / neuroquímicas semelhantes às produzidas pelo abuso de drogas [26], [77].    

A ativação do link contendo DA no circuito de recompensa do cérebro é a mais clara e sobreposta definida no comportamento de busca de alimentos e drogas [[25], [26], [69]]. Particularmente, a liberação de DA parece estar correlacionada com a recompensa subjetiva do uso de drogas e alimentos em humanos [[25], [69]]. A estimulação DA mesolímbica repetida induzida por exposições a drogas viciantes produz mudanças na plástica do cérebro que resultam na busca compulsiva de drogas. De forma semelhante, uma exposição repetida a alimentos palatáveis ​​pode induzir ao consumo compulsivo de alimentos usando os mesmos sistemas de neurotransmissão. Além disso, estudos de neuroimagem revelaram alterações na expressão do receptor DA em indivíduos obesos que são semelhantes às encontradas em indivíduos viciados em drogas [[69], [78], [89], [90]].

Os transtornos alimentares são caracterizados por comportamento alimentar compulsivo, mesmo a despeito de circunstâncias perigosas. Foi levantada a hipótese de que uma complexa interação gene-ambiente pode ser um fator-chave do comportamento alimentar compulsivo [[91], [92]]. Vários estudos têm implicado os receptores DA tipo 2 (D2Rs) na inclinação para comportamentos do tipo compulsivo, como acontece na dependência de drogas [[18], [93]]. Além disso, foi demonstrado uma interação gene-ambiente em um modelo de rato com comportamento compulsivo de busca / ingestão de chocolate usando ratos C57 e DBA em um paradigma de supressão condicionado [[88], [94]]. Neste estudo, reproduzimos um comportamento alimentar compulsivo usando o paradigma da supressão condicionada de um comportamento de procura de chocolate [71] para comparar os camundongos C57 e DBA estressados. Além disso, foi hipotetizado que a baixa disponibilidade de D2Rs acumbais é considerada um fator de risco genético na incidência de comportamento de busca compulsiva de alimentos e que o ambiente pode induzir um comportamento alimentar compulsivo alterando a expressão de D2Rs no corpo estriado. Para este objetivo, medimos a expressão de D1Rs e D2Rs no estriado e os níveis de D1Rs, D2Rs e receptores α1 NE-ergicos (α1Rs) no mpFC, respectivamente, por western blot [88]. Mostramos que a exposição a uma determinada condição ambiental (restrição alimentar) induzindo comportamento alimentar compulsivo, depende da base genética, que está ligada a uma disponibilidade diminuída de NAc D2Rs. Por outro lado, a regulação para cima de D2Rs do estriado e a regulação para baixo de mpFC α1Rs são induzidas durante o comportamento alimentar compulsivo. Essas descobertas confirmam o papel fundamental de uma interação gene-ambiente no comportamento alimentar compulsivo, também apoiando a ideia de que a baixa disponibilidade de NAc D2Rs é um fator de risco genético “constitutivo” para o comportamento alimentar compulsivo. Finalmente, as regulações contrárias ao striatum D2R e mpFC α1R são consideradas "respostas neuroadaptativas" em paralelo com a transicionalidade de comportamentos alimentares motivados para compulsivos e, consequentemente, no vício em alimentos, como foi hipotetizado no vício em drogas [[88], [94 ]].

 

 

 

   

Base eletrofisiológica do comportamento dirigido por alimentos 

 

 

 

Paralelamente aos estudos neurobiológicos, os estudos eletrofisiológicos esclareceram uma grande diferença nas mudanças no disparo dos neurônios do estriado durante um comportamento motivado [[95], [96], [97]]. Além disso, foi demonstrado que, durante um comportamento de busca de sacarose, as respostas fásicas da DA modulam seletivamente as respostas excitatórias, mas não as inibitórias, dos neurônios acumbais [98]. Assim, a DA rapidamente sinalizada não realiza ações globais acumbais, mas regula seletivamente microcircuitos acumbais distintos que produzem uma influência nas ações direcionadas ao objetivo. Além disso, as gravações da atividade de um único neurônio foram registradas a partir do sistema mesolímbico (NAc e VTA) em um in vivo experimento no qual ratos foram treinados para lamber água e / ou soluções com sabor [99]. Os resultados sugeriram um papel crucial do VTA para motivar os animais a fim de aumentar o consumo de alimentos e líquidos preferidos. Isso sugere que o VTA parece estar vinculado às informações do AMY sobre o valor hedônico, via shell NAc [99]. Além disso, foi sugerido que o sabor também seria codificado pelo AMY com base na suavidade de produtos químicos sápidos [[100], [101]].    

Curiosamente, foi identificada a presença de dois tipos neuronais no NAc [[102], [103]]: interneurônios de pico rápido (FSIs) e neurônios espinhosos médios (MSNs). Foi relatado que os FSIs inibem fortemente os MSNs, que exercem um controle sobre seu “tempo de pico” [[102], [104]], e que respondem de forma diferente dos MSNs às recompensas [[102], [105]]. Essas descobertas sugerem que os FSIs e os MSNs têm papéis diferentes nos comportamentos relacionados à motivação e ao aprendizado de hábitos. Finalmente, o NAc desempenha um papel importante no comportamento apetitivo e consumatório. Comumente, foi descoberto que subpopulações de neurônios no NAc e no VS respondem fasicamente a todas as características das fases apetitiva e consumatória [[97], [98], [99], [101]]. Uma vez que mais neurônios NAc são inibidos do que excitados durante o comportamento alimentar, as manipulações da inibição de NAc podem melhorar o comportamento de busca por comida. Isso não por causa da inativação geral do NAc, mas por causa do silenciamento de tais neurônios que inibem o comportamento de busca de alimento. No entanto, muitos dos mesmos neurônios inibidos que conduzem o comportamento alimentar motivado são inversamente excitados durante a resposta operante de estímulos ambientais associados à comida. É discutível se é eletrofisiologicamente possível discriminar um papel dissociável das estruturas mesolímbicas do sistema de recompensa, a fim de investigar uma possível transicionalidade de um comportamento alimentar normal para compulsivo.

 

 

 

   

Conclusões 

 

 

 

Algumas questões interessantes são levantadas à luz de todas as evidências convergentes apresentadas aqui, a partir das conceituações teóricas / psico-biofisiológicas da dependência de drogas, relacionadas às três principais teorias que impulsionam a pesquisa da dependência, até os últimos achados sobre uma superposição / psico-biofisiológica entre a toxicodependência e a dependência alimentar e a sua transicionalidade da utilização para o abuso.    

A primeira questão é se as três conceituações teóricas, a “teoria do incentivo-saliência”, a “teoria da desregulação hedônica” e a “teoria da aprendizagem baseada no hábito” são capazes de explicar individualmente as características psicopatológicas da dependência de drogas. Alternativamente, é mais provável que essas três teorias possam ser consideradas como partes de uma conceituação geral única que pode explicar melhor as características psicopatológicas da dependência de drogas. A hipótese de que uma "motivação aberrante", uma "desregulação hedônica" e uma "aprendizagem aberrante" podem ser as únicas características que podem ser incluídas ao longo de um "continuum temporal" único no complexo comportamento psicopatológico de busca / consumo de drogas deve ser considerada.

A passagem do uso ocasional de drogas para o abuso está relacionada a uma mudança de um reforço positivo para um negativo, com mudanças na linha de base motivacional [106]. A recompensa medicamentosa é composta por dois componentes: um apetitivo (orientação para a alimentação) e outro consumatório (avaliação hedônica), também denominados “querer” e “gostar”, respectivamente. Foi explicado que “querer” e “gostar” poderiam atuar de forma independente, definindo uma separação psicológica e neuroanatômica entre eles [[2], [5]]. Além disso, foi definido que a fissura (necessidade intensa) e as mudanças neuroplásticas contínuas estão envolvidas na passagem do uso para o abuso [11]. Além disso, tem sido argumentado que apenas a aprendizagem baseada em hábitos mal-adaptativos poderia desencadear o comportamento de busca de drogas [4]. No entanto, essas três hipóteses são capazes de explicar características singulares de todo o complexo da toxicodependência, como o comportamento de procura compulsiva e a recaída. Alternativamente, é possível considerar um "contínuo temporal" único em que (1) uma aprendizagem de hábito progressivamente aberrante ocorre durante o uso casual de drogas, durante o qual a desregulação hedônica é ativada e (2) leva a um "incentivo de saliência" progressivamente aberrante induzindo o comportamento de consumo de drogas. Finalmente, a motivação, a desregulação hedônica e a aprendizagem baseada no hábito podem ser consideradas partes singulares de um comportamento único e complexo de busca / consumo de drogas; as evidências neuroanatômicas e neurobiológicas discutidas aqui estão de acordo com essa hipótese. No entanto, embora vários estudos tenham investigado como e quando essas três características estão envolvidas na dependência de drogas, pouco se sabe sobre sua possível justaposição em um único “continuum temporal”. Vários estudos em humanos e animais demonstraram que o tempo de recompensa tem um papel importante no processamento de recompensa [[22], [23]]. Além disso, janelas de tempo e “taxas de recompensa” são de importância crucial para o condicionamento, e os neurônios DA estão crucialmente envolvidos no processamento de informações temporais sobre as recompensas. Neurônios DA-ergic no sistema meso-cortico-límbico mostram tempo de recompensa preditiva com uma sensibilidade induzida por respostas relacionadas à recompensa e pela instantaneidade da probabilidade de recompensa [22]. Isso reforça as hipóteses de um possível “continuum temporal” único do uso ocasional ao uso compulsivo de substâncias, mediado por um circuito DA-érgico mesocortico-límbico. A nível clínico, isso também ajudaria a compreender como e quando intervir ao longo do "continuum temporal" do uso ocasional ao abuso de substâncias farmacológicas, e para produzir novas estratégias terapêuticas a fim de evitar a insurgência da procura de drogas patológicas / tendo comportamento. Além disso, foi sugerido que o chamado "circuito da amígdala estendido" pode ser delegado para agir sobre os efeitos motivacionais, emocionais e habituais da dependência de drogas [[63], [64], [65], [66]] . As estruturas cerebrais compreendidas na amígdala estendida têm semelhanças na morfologia, imunohistoquímica e conectividade. Assim, estudos adicionais poderiam investigar o papel da amígdala estendida na transição do uso para o abuso de drogas [[107], [108], [109]].

Um crescente corpo de dados levanta a hipótese da possibilidade de uma sobreposição comportamental / fisiológica entre o vício em drogas e comida. Um trabalho recente do nosso grupo formulou a hipótese de que a transmissão de norepinefrina (NE) do mpFC também desempenha um papel fundamental no comportamento compulsivo de busca / ingestão de chocolate, sugerindo que o mpFC NE tem um papel no comportamento motivado de busca / ingestão de alimentos, regulado pela transmissão mesolímbica DA-érgica [71]. Além disso, foi demonstrado que mpFC NE aumenta a neurotransmissão GABA-ergic através dos receptores α1 [110], sugerindo um papel crucial da NE no fenômeno de recaída no comportamento de busca de drogas [[111], [112], [113] , [114], [115]]. Assim, investigações adicionais sobre o papel da NE na mediação da atividade amigdalóide interneuronal são fortemente sugeridas, a fim de melhor compreender uma possível via mesocortico-límbica na transicionalidade da dependência de drogas e alimentos [[116], [117], [ 118]].

A segunda questão é se as três características apresentadas acima (motivação aberrante, desregulação hedônica e aprendizagem aberrante) e o comportamento dependente de drogas subjacente também poderiam explicar o comportamento psicopatológico que caracteriza os transtornos alimentares. Embora existam diversos estudos sobre a sobreposição comportamental / neurobiológica entre a dependência de drogas e alimentos, pouco se sabe sobre o possível papel de uma "motivação aberrante", uma "desregulação hedônica" e uma "aprendizagem aberrante" no comportamento psicopatológico caracterizando uma possível transicionalidade em dependência alimentar, do comportamento alimentar normal ao compulsivo. Essas três teorias poderiam contribuir para o melhor entendimento das características psicopatológicas dos transtornos alimentares, como o uso compulsivo e a recaída de substâncias, que se assemelham a características da dependência química. Assim, trabalhos futuros poderão ter como objetivo compreender melhor os elementos-chave que caracterizam os aspectos psicofisio-patológicos das dependências de drogas e alimentos, como o uso compulsivo e a recaída.

 

 

 

Autores e colaboradores    

 

 

 

EP escreveu o jornal. AG, CT e HN revisaram o artigo.    

 

 

 

Conflitos de interesse    

 

 

 

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de qualquer relação comercial ou financeira.    

 

 

 

Agradecimentos    

 

 

 

EP foi apoiado pela JSPS (Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência) Bolsa de Pós-Doutorado para Pesquisadores Norte-Americanos e Europeus (Curto prazo).    

 

 

 

 

 

 

Referências

 

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