Neurofarmacologia. 2016 Ago; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
Jarros KK1, Di Sebastiano AR2, Coolen LM3.
Sumário
Recompensas naturais e psicoestimulantes causam plasticidade neural semelhante no nucleus accumbens (NAc). Além disso, a experiência sexual em ratos machos causa aumento da atividade locomotora e preferência de lugar condicionada (CPP) induzida por d-Anfetamina (anfetamina). Este último depende de um período de abstinência de recompensa sexual. Neste estudo, o papel da ativação de mGluR5 no NAc para a expressão de acasalamento e os efeitos de sensibilização cruzada da experiência sexual foi testado. Primeiro, as infusões intra-NAc de antagonistas de mGluR5 MPEP (1 ou 10 μg / μL) ou MTEP (1 μg / μL) 15 min antes do acasalamento durante 4 sessões diárias não tiveram efeito sobre o comportamento sexual de ratos machos. Posteriormente, esses machos sexualmente experientes foram testados para atividade locomotora induzida por anfíbios e CPP após uma semana de abstinência de recompensa sexual. Além disso, foram incluídos homens sexualmente virgens que receberam MPEP, MTEP ou infusões de veículo antes de 4 sessões diárias de tratamento. A sensibilização cruzada da locomoção ou CPP não foi evitada pelo antagonismo NAc mGluR5 durante a aquisição da experiência sexual. Em vez disso, os animais sexualmente ingênuos que receberam antagonistas NAc mGluR5 sem acasalamento demonstraram respostas locomotoras induzidas por anfíbios sensibilizadas e CPP melhorado em paridade com machos sexualmente experientes. Finalmente, mostramos que a experiência sexual causou uma regulação negativa prolongada da proteína mGluR5 no NAc, dependente da abstinência do comportamento sexual. Juntos, esses resultados sugerem que a ativação do mGluR5 no NAc não é essencial para a expressão do acasalamento, mas que a redução induzida pela experiência na proteína mGluR5 pode contribuir para a sensibilização cruzada das respostas anfíbios por experiência sexual e abstinência.
PALAVRAS-CHAVE: Anfetamina; Sensibilização comportamental; Preferência de lugar condicionado; Glutamato; Recompensa; proteína mGluR
PMID: 26946431
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
DISCUSSÃO
Drogas de abuso e recompensas naturais, incluindo comportamento sexual de ratos machos, demonstraram não apenas ativar regiões cerebrais sobrepostas (Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b), mas também utilizar mediadores e mecanismos de neuroplasticidade similares para causar neuroplasticidade subjacente alterações comportamentais (Pitchers et al., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate et al., 2016). A administração de um psicoestimulante causa um aumento agudo do glutamato extracelular no NAc (Del Arco et al., 1999; Gray et al., 1999; Reid e Berger, 1996), enquanto a cocaína repetida provoca uma redução nos níveis basais de glutamato (Baker et al. al., 2003; Madayag e outros, 2007; McFarland e outros, 2003).
Os agonistas glutamato ou mGluR5 ativam o mGluR5 e desencadeiam uma dessensibilização marcada e rápida do mGluR5 envolvendo a regulação negativa do mGluR5 (Dhami e Ferguson, 2006; Gereau e Heinemann, 1998). A cocaína repetida mais um período prolongado de abstinência (mas não apenas após o dia 1) causa uma diminuição na expressão de mGluR5 no corpo estriado e, como resultado, diminui o aumento do glutamato extracelular no grupo 1 mGluR.
Tem sido sugerido que os níveis reduzidos de glutamato representam uma resposta compensatória à exposição repetida à recompensa e que a baixa atividade de mGluR5 atenuaria os efeitos da liberação de glutamato induzida por drogas que poderiam produzir respostas sensibilizadas induzidas por estímulo (Kalivas et al., 2009). Parece haver uma semelhança entre a experiência sexual e os psicoestimulantes repetidos, causando uma diminuição potencialmente compensatória e dependente da abstinência nos níveis de mGluR5 no NAc. Além disso, esta diminuição nos receptores mGluR5 com experiência sexual está correlacionada temporalmente com as respostas sensibilizadas a psicoestimulantes e estímulos sexuais (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). Em particular, os efeitos da experiência sexual na sensibilização dos níveis de anf-CPP e mGluR5 são ambos dependentes de um período de abstinência e persistem com a abstinência prolongada (Pitchers et al., 2010a).
Em contraste, os efeitos da experiência sexual na sensibilização locomotora não são dependentes de um período de abstinência e são observados dentro de um dia após a experiência sexual. Assim, a redução da proteína mGluR5 pode contribuir para a manutenção da sensibilização locomotora induzida pelo sexo, mas é pouco provável que seja um fator causal inicial. Futuros estudos são necessários para investigar melhor o significado funcional da regulação negativa da expressão de mGluR5 após a experiência sexual na atividade do receptor e nos níveis de glutamato.
A projeção glutamatérgica do mPFC para o NAc e mGluR5 tem sido implicada na reintegração de drogas e na aprendizagem de extinção Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas et al., 2005; Knackstedt et al., 2014). Demonstrou-se que mGluR5 é crítico para respostas co-relacionadas através do uso de camundongos mGluR5 KO. Os ratinhos mGluR5 KO não auto-administram cocaína, nem demonstram quaisquer alterações induzidas pela cocaína na actividade locomotora (Chiamulera et al., 2001). A administração sistêmica do MPEP antagonista de mGluR5 diminui a auto-administração de cocaína, morfina e nicotina e subsequente comportamento de busca de drogas (Aoki et al., 2004; Chiamulera et al., 2001; Kumaresan et al., 2009; Popik e Wrobel, 2002; Tessari et al., 2004). Além disso, ao estimular o mGluR5 no NAc, a reintegração induzida por estímulo é potencializada
Em contraste, o MPEP não afeta o desenvolvimento ou expressão de CPP alimentar (Herzig et al., 2005). Aqui, n testamos o antagonismo de mGluR5 no momento da express de actividade locomotora induzida por anfs sensibilizada ou recompensa de anfica. O presente estudo demonstra que o antagonismo do mGluR5 durante a experiência sexual não bloqueou os efeitos da experiência sexual nas respostas de anfos. Uma manipulação da atividade do receptor no momento do teste das respostas de anfos, em vez de durante o desenvolvimento, seria melhor paralela à maioria dos experimentos com drogas de abuso e poderia mostrar um efeito em animais sexualmente experientes.
Em resumo, nossos resultados sugerem que o antagonismo da atividade de mGluR5 no NAc não perturba o comportamento sexual nem bloqueia os efeitos a longo prazo da experiência sexual e a abstinência nas respostas de anfos sensibilizados. No entanto, a administrao de um antagonista de mGluR5 sozinho sem comportamento sexual causa actividade locomotora induzida por anfiga sensibilizada e reforda recompensa de anis condicionada, mimetizando os efeitos da expericia sexual. Finalmente, foi demonstrado que a experiência sexual seguida de abstinência prolongada da recompensa sexual causou uma diminuição significativa da regulação dos níveis de proteína mGluR5 na NAc, o que por sua vez contribui potencialmente para os efeitos de sensibilização cruzada da experiência sexual e abstinência.