COMENTÁRIOS: Estudo mostra mudanças neuroplásticas e comportamentais no circuito de recompensa podem surgir da atividade sexual. Estes incluem o crescimento de ramos de neurônios e reação mais forte às drogas. Como de costume, reforçadores naturais e drogas têm efeitos similares no cérebro.
Jarros KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Psiquiatria Biol. 2010 pode 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dec 16.
Departamento de Anatomia e Biologia Celular, Escola Schulich de Medicina e Odontologia, Universidade de Western Ontario, Londres, Ontário, Canadá.
RESUMO
TEMA: Recompensa natural e drogas de abuso convergem no sistema mesolímbico, onde drogas de abuso induzem alterações neuronais. Aqui, testamos a plasticidade neste sistema após a recompensa natural e o impacto subsequente nas respostas às drogas.
MÉTODOS: Foram determinados os efeitos da experiência sexual em ratos machos sobre a sensibilização comportamental e preferência de lugar condicionada associada com d-anfetamina (AMPH) e dendritos impregnados de Golgi e espinhas de células de nucleus accumbens (NAc). Além disso, o impacto da abstinência do comportamento sexual em homens experientes nesses parâmetros foi testado.
RESULTADOS: Primeiro, o comportamento sexual repetido induziu uma resposta locomotora sensibilizada para AMPH em comparação com indivíduos controle sexualmente ingênuos observaram 1, 7 e 28 dias após a última sessão de acasalamento. Em segundo lugar, os animais sexualmente experientes formaram uma preferência de lugar condicionado por doses mais baixas de AMPH do que os machos sexualmente ingênuos, indicativos de valor de recompensa aumentado de AMPH. Finalmente, a análise de Golgi-Cox demonstrou um aumento no número de dendritos e espinhas no núcleo NAc e na concha com experiência sexual. As duas últimas alterações foram dependentes de um período de abstinência de 7-10 dias.
CONCLUSÕES: A experiência sexual induz alterações funcionais e morfológicas no sistema mesolímbico, semelhante à exposição repetida aos psicoestimulantes. Além disso, a abstinência do comportamento sexual após o acasalamento repetido foi essencial para o aumento da recompensa por drogas e mandris dendríticos de neurônios NAc, sugerindo que a perda da recompensa sexual também poderia contribuir para a neuroplasticidade do sistema mesolímbico. Estes resultados sugerem que algumas alterações no sistema mesolímbico são comuns para recompensas naturais e medicamentosas e podem desempenhar um papel no reforço geral.
Copyright 2010 Sociedade de Psiquiatria Biológica. Publicado pela Elsevier Inc. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
O sistema de dopamina mesolímbica (DA), consistindo de neurônios dopaminérgicos na área tegmentar ventral (VTA) com projeções para o nucleus accumbens (NAc) e córtex pré-frontal medial (mPFC), desempenha um papel crítico nos aspectos motivadores e recompensadores do comportamento, incluindo agressão (1), alimentando (2-7), bebendo (8), acasalamento (9-11) e ligação social (12-13). Drogas de abuso convergem no sistema DA mesolímbico (14-15). Além disso, a administração repetida de medicamentos pode induzir alterações neuronais nessas vias, que por sua vez desempenham um papel putativo no aumento da suscetibilidade à recaída de drogas, ou na transição do uso de drogas para a dependência de drogas (16-18). Os efeitos comportamentais de radministração de medicamentos com epidemia inclui uma resposta locomotora sensibilizada a psicoestimulantes e opiáceos (19-21), uma recompensa de droga condicionada reforçada (22-24) Dorespostas aumentadas do operante para sugestões associadas à ingestão prévia de drogas (25). Além disso, a administração repetida de drogas resulta em mudanças duradouras na morfologia dendrítica e na densidade da coluna ao longo do circunferência mesolímbica.t (16, 26-31)e induz alterações na expressão gênica (32-35). Finalmente, a administração repetida de medicamentos altera a força sináptica nas sinapses excitatórias e inibitórias nos neurônios dopaminérgicos mesencefálicos (36-41) e neurônios no NAc (42-44). Atualmente não está claro se alterações semelhantes no sistema mesolímbico ocorrem com exposição repetida a recompensas naturais. Determinar se tais alterações se sobrepõem ou são exclusivas de drogas de abuso pode levar a uma melhor compreensão dos mecanismos celulares subjacentes às diferenças entre o reforço da recompensa normal versus a busca compulsiva de uma recompensa em particular.
Apoiando a hipótese de que estímulos diferentes de drogas podem causar alterações neuronais no sistema mesolímbico, os achados de estímulos estressantes ativam os sistemas de dopamina (45-47), e causar sensibilização psicomotora estimulante (21, 48-50) e recaída em modelos de autoadministração (51-54). No entanto, poucos estudos investigaram se os comportamentos naturais de recompensa também podem produzir mudanças funcionais no sistema DA (6, 55-56). Portanto, testou-se a hipótese de que a experiência sexual masculina causa alterações neuronais dentro do sistema mesolímbico DA através da análise dos efeitos da experiência sexual na sensibilização locomotora, preferência de lugar condicionado e morfologia dendrítica de neurônios NAc.. Além disso, hipotetizamos que um período de abstinência do comportamento sexual (recompensa sexual) é crítico para o início dessas mudanças, com base em observações recentes de que a abstinência de drogas desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da plasticidade neural associada à exposição repetida a drogas (40, 57-59).
MÉTODOS
Animais
Ratos Sprague Dawley machos adultos (210-250 gramas) foram obtidos de Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, EUA) ou Charles River Laboratories (Senneville, QC, Canadá) e alojados em gaiolas de Plexiglas com tubos de túnel. Os machos foram alojados em pares do mesmo sexo durante os experimentos (experimentos 2-5), exceto para o experimento 1 no qual os machos foram solteiros alojados no início do estudo. A sala de colônia com temperatura regulada foi mantida no ciclo 12 / 12 hr claro escuro com alimentos e água disponíveis ad libitum exceto durante o teste comportamental. Fêmeas de estímulo (210-220 gramas) para sessões de comportamento de acasalamento foram ovariectomizadas bilateralmente e receberam um implante subcutâneo contendo benzoato de 5% estradiol e colesterol 95%. A receptividade sexual foi induzida pela administração de 500μg progesterona em 0.1 ml de óleo de gergelim aproximadamente 4 horas antes do teste. Todos os procedimentos foram aprovados pelos Comitês de Uso e Cuidados Animais da Universidade de Cincinnati e da Universidade de Western Ontario, e seguiram as diretrizes do NIH e CCAC envolvendo animais vertebrados em pesquisa.
Tratamento Medicamentoso
O sulfato de D-anfetamina (AMPH) (Sigma, St. Louis, MO) foi dissolvido em soluo salina a 0% de 0.9 (SAL). Os animais receberam doses de AMPH que variaram de 0.5-5.0 mg / kg de peso corporal, calculadas com base na base livre, num volume de 1mL / kg de peso corporal. Os animais de controle receberam SAL. Todas as injeções foram dadas por via subcutânea durante a primeira metade da fase de luz (2-6 horas após as luzes acesas), imediatamente antes da colocação no aparelho comportamental.
Teste de atividade locomotora
A atividade locomotora foi medida usando câmaras de atividade locomotora (LACs) projetadas sob medida, modeladas em câmaras projetadas por Segal e Kuczenski (60). A actividade locomotora foi medida utilizando um arranjo de fotomicromes 16 × 16 (San Diego Instruments, San Diego, CA) e expresso como passagens por minuto (s). Um cruzamento era registrado cada vez que o animal entrava em qualquer uma das “zonas ativas” da câmara, representadas como áreas sombreadas Figura 1A (61).
Teste de comportamento sexual
Em todos os experimentos, ratos machos sexualmente ingênuos foram divididos aleatoriamente em grupos que ou ganharam experiência sexual ou permaneceram ingênuos. Por experiência, todos os testes de acoplamento foram realizados durante a primeira metade da fase escura (3 – 8 horas após as luzes apagadas) sob luz vermelha fraca. Os animais que permaneceram sexualmente ingênuos foram manuseados e alojados nos mesmos quartos que os machos sexualmente experientes, portanto expostos a níveis semelhantes de perturbação, novidade no meio ambiente e odores femininos distantes como animais experientes. Para todos os experimentos, grupos de machos sexualmente experientes foram pareados por experiência sexual (com base no número de ejaculações e latências para ejaculação e intromissão durante a última sessão de acasalamento).
Experiment 1
Experimentos 1 e 2 utilizaram diferentes paradigmas para testar os efeitos do acasalamento e do ambiente intermitentes. No experimento 1, os animais dos grupos sexualmente experientes receberam sessões de acasalamento intermitente com intervalos de dias separados, durante os quais se acasalaram em suas gaiolas com fêmeas receptivas para 5 séries copulatórias (incluindo ejaculação) ou 3 minutos, o que ocorresse primeiro. Os animais que completaram mais de cinco séries cumulativas copulatórias foram considerados sexualmente experientes. Animais sexualmente ingênuos não recebiam parceiros femininos. Uma semana após a última sessão de acasalamento, animais sexualmente experientes e ingênuos foram subdivididos em grupos recebendo AMPH (4 mg / kg) ou SAL para um total de quatro grupos (Naïve Anfetamina: NA; Anfetamina Experiente: EA; Naïve Saline: NS; e Salina Experiente: ES; n = 3 cada).
Experiment 2
Este experimento diferiu do experimento 1 de três maneiras: 1. Os animais acasalaram com uma ejaculação durante dias consecutivos; 2. Os animais acasalaram na mesma gaiola em que receberam AMPH (nos LACs); 3. A atividade locomotora após AMPH foi analisada em três momentos diferentes após a experiência sexual. Os animais sexualmente experientes receberam 7 sessões de acasalamento diárias consecutivas nos LACs e a atividade locomotora foi registrada durante os minutos 15 entre a colocação nos LACs e a introdução da fêmea. Os animais sexualmente ingênuos foram colocados nos LACs por sete sessões consecutivas sem acasalamento. No dia seguinte à sessão final de acasalamento (Dia 8 do experimento), os animais foram colocados nos LACs imediatamente após a injeção de AMPH (0.5 mg / kg) ou SAL (Naïve Anfetamina: NA; Anfetaminas Experientes: EA; Naïve Saline: NS; e Salina Experimental: ES; n = 8-9 cada) e atividade locomotora foi registrada. Os animais foram testados nos LACs novamente uma semana após a última sessão de acasalamento (Dia 14). Os animais que receberam AMPH no Dia 8 receberam SAL no Dia 14 e os animais que receberam SAL no Dia 8 receberam AMPH no Dia 14. Metade dos animais ingênuos e experientes foram sacrificados um dia depois para extração de RNA (dados não incluídos neste relatório). Um mês após a última sessão de acasalamento (Dia 35), a metade restante dos animais (Naïve, n = 8; Experiente, n = 9) recebeu AMPH e a atividade locomotora foi registrada.
Análise de Dados
Atividade Locomotora
Os dados foram recolhidos em caixas 3 minutos para 90 minutos após a injecção de AMPH ou SAL. Os resultados são mostrados como a média ± SEM para cada grupo e analisados usando ANOVA two-way (experiência 1, experimento 2 dias 8-14: fatores: experiência sexual, tratamento medicamentoso) ou one-way ANOVA (experimento 2 dia 35 e atividade antes das sessões de acasalamento; fator: experiência sexual). Post-hoc as comparações foram feitas usando os testes Fisher LSD com significância definida como valor de p <0.05.
Teste de preferência de lugar condicionado (CPP)
Aparelho
O CPP foi realizado em um aparato de três compartimentos (Med Associates Inc., St. Albans, VT, EUA), que consistia em duas câmaras externas maiores (28 × 22 × 21cm) distinguíveis por pistas visuais e táteis, separadas por uma pequena central compartimento (13 × 12 × 21cm). O aparelho foi equipado com foto-vigas para análise automatizada de rastreamento e medição da atividade locomotora.
Condicionamento e Teste
Condicionamento e testes de CPP foram realizados durante a primeira metade do período de luz. Um pré-teste foi realizado para determinar a preferência inicial de cada animal. Não foram detectadas diferenças significativas entre os tempos gastos em ambas as câmaras. No dia seguinte, os ratos machos foram confinados à câmara pareada com AMPH ou à câmara emparelhada com SAL durante 30 minutos. Os ratos receberam o tratamento oposto no dia seguinte de uma maneira contrabalançada. Um pós-teste que era procedimentalmente idêntico ao pré-teste foi realizado no último dia.
Experiment 3
Os animais dos grupos com experiência sexual receberam 5 sessões de acasalamento diárias consecutivas em gaiolas de teste. O dia 1 foi atribuído ao primeiro dia de acasalamento. Os machos de controle permaneceram sexualmente ingênuos, mas foram colocados em uma gaiola de teste limpa por 1 hora todos os dias por 5 dias consecutivos. Os animais foram divididos em grupos recebendo diferentes doses de AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 ou N5.0, n = 7-8 cada; Experiência: E0, E0.5, E1.0, E2.5 ou E5.0, n = 6 –9 cada). O pré-teste ocorreu no dia 14, testes de condicionamento nos dias 15 e 16, e pós-teste no dia 17. Esse cronograma permitia dias 10 de abstinência de comportamento sexual antes do condicionamento.
Experiment 4
Os machos sexualmente experientes ganharam experiência sexual através de 5 dias consecutivos de acasalamento idênticos ao Experimento 3. A principal diferença com o experimento 4 foi que o teste de CPP ocorreu enquanto os animais estavam ganhando experiência sexual, portanto, não houve período de abstinência do comportamento sexual. Em vez disso, os testes de condicionamento começaram após as primeiras sessões de acasalamento 3. Os animais foram divididos em grupos recebendo diferentes doses de AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 ou N5.0, n = 6-8 cada; Experiência: E0, E0.5, E1.0, E2.5 ou E5.0, n = 7 –11 cada).
Análise de Dados
As pontuações do CPP foram calculadas para cada animal como o tempo gasto (segundos) na câmara pareada durante o pós-teste menos o pré-teste. As médias do grupo foram calculadas e comparadas com o grupo tratado com SAL (E0) usando testes t não pareados. Para todos os experimentos, a significância foi estabelecida em um valor de p <0.05.
Experiência de Golgi
Experiment 5
Os machos nos grupos sexualmente experientes foram colocados em uma gaiola de teste com uma fêmea receptiva e permitiram acasalar até uma ejaculação ou minutos 60, o que ocorreu primeiro, durante 7 dias consecutivos. Os machos de controle permaneceram sexualmente ingênuos, mas foram retirados de sua gaiola e colocados na gaiola de teste limpa por 30 minutos a cada dia durante sete dias consecutivos. Grupos de animais experientes ou ingênuos foram sacrificados um dia (N1; n = 5; E1; n = 7) ou 7 dias (N7, E7; n = 5 cada) após a última sessão de acasalamento ou exposição à gaiola de teste. Grupos sexualmente experientes não diferiram na experiência.
Processamento de tecidos
Um dia ou uma semana após a última sessão de acasalamento ou exposição à gaiola de teste, os animais receberam uma dose excessiva de pentobarbital de sódio (ip) e foram perfundidos com 500 mL de solução salina. Os cérebros foram processados para coloração de Golgi-Cox usando um método adaptado de Pugh e Rossi (62). Para mais detalhes veja Suplemento 1.
A análise dos dados
Desenhos da câmera Lucida foram feitos de neurônios 5-7 no núcleo NAc caudal e sub-regiões de casca em cada animal. Seleccionaram-se células para as quais a totalidade ou a maioria dos ramos dendríticos eram visíveis e fáceis de distinguir das células vizinhas. Os ramos dendríticos foram quantificados por ordem centrífuga (63) e as médias por animal foram calculadas. As espinhas dendríticas foram quantificadas em um comprimento de 40 μm de dois dendritos de segunda ordem por célula (células 4-7 por animal). As médias dos grupos foram comparadas usando ANOVA two-way (fatores: experiência sexual e período de abstinência) e testes de Fisher LSD para post hoc análise.
PREÇO/ RESULTADOS
Experiment 1
O objetivo do Experimento 1 foi determinar se a experiência sexual afeta a resposta locomotora à AMPH em ratos machos. A actividade locomotora durante um período de 90 minutos foi medida em ratos sexualmente experientes e virgens após o tratamento com 0.5 mg / kg de AMPH ou SAL. Os resultados da experiência 1 são ilustrados em Figura 1. Ambas as experiências sexuais (F1,22= 15.88; p = 0.0006) e tratamento medicamentoso (F1,22= 45.00; p <0.0001) teve efeitos significativos na atividade locomotora e foi observada uma interação bidirecional entre a experiência sexual e o tratamento com drogas (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Especificamente, tanto animais ingênuos quanto experientes mostraram uma resposta locomotora significativamente aumentada à AMPH em comparação com os controles SAL apropriados. Além disso, ratos sexualmente experientes exibiram uma resposta locomotora aumentada à AMPH em comparação com animais naïves. Ratos sexualmente experientes e ingênuos não diferiram em suas respostas ao SAL.
A análise das respostas locomotoras ao AMPH em intervalos de tempo menores de minutos 30 e minutos 3 são ilustradas em Figura 1painéis CF. Os machos sexualmente experientes exibiram uma resposta locomotora aumentada ao AMPH comparado aos ratos ingênuos durante o período do teste de 90 minutos. Além disso, os ratos sexualmente experientes mostraram uma resposta locomotora aumentada ao AMPH em comparação com os seus controlos de SAL ao longo do período de teste de 90 minutos, enquanto os animais virgens apenas exibiram uma resposta locomotora significativamente maior durante o último intervalo de minutos 30 (Figura 1; p-valores estão listados na legenda da figura).
Experiment 2
O objetivo do experimento 2 foi testar se a experiência sexual resulta em sensibilização locomotora em animais que se acasalaram durante dias consecutivos, e no mesmo ambiente em que estão expostos à AMPH. A exposição ao ambiente de pares de sexo causou aumento da atividade locomotora durante os minutos 15 antes de cada sessão de acasalamento (Figura S1 no Suplemento 1), ilustrando a associação aprendida entre comportamento sexual e ambiente. Além disso, o experimento 2 investigou o padrão temporal da sensibilização locomotora à AMPH em ratos machos sexualmente experientes. A resposta locomotora à AMPH ou SAL foi medida um dia (Dia 8), uma semana (Dia 14) e um mês (Dia 35) após a última sessão de acasalamento. Tal como na experiência 1, os ratos sexualmente experientes exibiram uma maior resposta locomotora à AMPH em comparação com animais naïves. Além disso, este efeito foi evidente em todos os três dias de teste. Figura 2 ilustra a actividade locomotora durante os últimos minutos 60 dos testes durante os quais as diferenças mais robustas foram observadas, e os dados para os primeiros minutos 30 são mostrados em Figura S2 (Suplemento 1). Animais sem experiência e experientes não diferiram em sua resposta ao SAL em qualquer um dos dias de teste, e os ratos que receberam AMPH apresentaram aumento da atividade locomotora quando comparados com seus controles SAL (Figura 2; p-valores estão listados na legenda da figura).
Experiment 3
O experimento 3 investigou o efeito da experiência sexual na recompensa do AMPH condicionado. AMPH CPP foi testado em homens sexualmente ingênuos e experientes 10 dias após a última sessão de acasalamento. Animais sexualmente experientes mostram uma recompensa AMPH condicionada melhorada. Especificamente, os machos sexualmente experientes formaram uma forte preferência pela câmara pareada com AMPH com as doses mais baixas de 0.5 e 1.0 mg / kg mas não com as doses mais elevadas 2.5 ou 5.0 mg / kg. Em contraste, os homens sexualmente ingênuos apenas formaram uma forte preferência pela câmara pareada com AMPH com as doses mais altas, 2.5 e 5.0 mg / kg, e não as doses mais baixas (Figura 3A; p-valores estão listados na legenda da figura).
Experiment 4
O experimento 3 demonstrou que a experiência sexual seguida por um período de abstinência resultou em uma recompensa de AMPH condicionada. O experimento 4 investigou se o efeito da experiência sexual na recompensa da AMPH condicionada dependia desse período de abstinência. Os resultados indicaram que os animais sexualmente experientes não apresentaram um valor de recompensa condicionado aumentado de AMPH. Animais sexualmente experientes e ingênuos mostraram uma forte preferência pela câmara pareada com AMPH com as doses mais altas de 2.5 e 5.0 mg / kg. No entanto, nem os machos com experiência sexual ou naïve apresentaram um aumento na pontuação de CPP com as doses mais baixas de 0.5 e 1.0 mg / kg. A dose mais baixa de 0.5 mg / kg provocou mesmo uma resposta de aversão, mas esta atingiu a significância apenas nos animais sexualmente experientes para a câmara pareada com AMPH (Figura 3B; p-valores estão listados na legenda da figura).
Experiment 5
O objetivo do Experimento 5 foi examinar as alterações morfológicas no sistema mesolímbico, especificamente o NAc, após a experiência sexual. Alterações morfológicas foram evidentes em uma semana (Figura 4H, J e L; p-valores estão listados na legenda da figura), mas não um dia (Figura 4G, I e K), após a última sessão de acasalamento. Em particular, foram detectados aumentos significativos no número de dendritos (indicativos de ramificações dendríticas aumentadas) no núcleo e no invólucro de NAc (Figura 4H e J). Além disso, o número de espinhos dendríticos aumentou significativamente nas regiões de casca e núcleo, uma semana, mas não um dia, após a experiência sexual (Figura 4L).
DISCUSSÃO
Este estudo demonstra que a experiência sexual e a abstinência pós-experiência de comportamento sexual induzem alterações funcionais e morfológicas no sistema mesolímbico de ratos machos. As alterações funcionais foram evidentes na forma de uma resposta locomotora sensibilizada e uma recompensa condicionada melhorada com AMPH após a experiência sexual.
A resposta locomotora sensibilizada foi observada logo no dia 1 e mantida até 28 dias após a última sessão de acasalamento. Por outro lado, a maior recompensa de AMPH condicionada só foi evidente após um período de abstinência do comportamento sexual. Alterações morfológicas nas sub-regiões nucleares e de casca de NAc foram observadas nos dias 7, mas não no dia 1, após a última sessão de acasalamento em animais sexualmente experientes. Juntos, esses dados demonstram que a experiência sexual induz a plasticidade no sistema mesolímbico e que um período de abstinência do acasalamento é crítico para o desenvolvimento de algumas, mas nem todas as mudanças do sistema mesolímbico.
É bem reconhecido que comportamentos naturais de recompensa e drogas de abuso atuam dentro dos mesmos caminhos neurais (64). De fato, as drogas de abuso demonstraram afetar a expressão de comportamentos recompensadores (65-67), incluindo o comportamento sexual de ratos machos (67-70). As alterações no comportamento sexual e motivação causadas pela administração repetida da droga dependem de um período de abstinência ou abstinência da droga, bem como do ambiente em que a droga foi apresentada. O presente estudo mostrou que a exposição ao comportamento sexual altera a capacidade de resposta às drogas de abuso. Foi determinado que os ratos machos com experiência sexual são sensibilizados para os efeitos locomotores da AMPH, e que este fenômeno é duradouro e independente de um período de abstinência do acasalamento. Além disso, a resposta locomotora sensibilizada foi independente do calendário de acasalamento ou do ambiente de acasalamento e foi observada após sessões consecutivas ou intermitentes de acasalamento que ocorreram no mesmo ambiente ou em ambientes diferentes da exposição à droga. SEstudos realizados em hamsters fêmeas mostraram que hamsters fêmeas sexualmente experientes exibem um início mais rápido da resposta locomotora induzida por AMPH em comparação com controles sexualmente ingênuos (71). No entanto, os roedores apresentam respostas dimórficas sexuais aos psicoestimulantes (72-73). Assim, os estudos atuais expandem os achados em hamsters fêmeas e demonstram em ratos machos, o rápido início e a longa duração das respostas locomotoras aumentadas a psicoestimulantes após o comportamento sexual.
Não está claro a partir dos estudos atuais quais elementos do comportamento sexual contribuem para a sensibilização locomotora do AMPH e se as interações sociais são suficientes. Os animais da experiência 2 que não atingiram os critérios de experiência sexual (exibiram montarias e intromissões, mas não copularam para ejaculações 5 durante as sessões de acasalamento) não mostraram uma resposta sensibilizada (Figura S3 no Suplemento 1). Portanto, um experimento adicional foi realizado durante o qual os machos foram expostos a uma fêmea receptiva sem interação física, ou exibiram montagens e intromissões, nenhuma das quais resultou em respostas locomotoras sensibilizadas ao AMPH (Figura S4 no Suplemento 1). Assim, as interações sociais não parecem contribuir para os efeitos da experiência sexual na sensibilização da AMPH, mas a copulação, incluindo a ejaculação, parece essencial para essa forma de plasticidade.
Além de uma resposta comportamental sensibilizada, a experiência sexual aumenta o valor da recompensa condicionada da AMPH, mas apenas após a abstinência da recompensa sexual. Trabalhos anteriores usando CPP mostraram que exposições repetidas a psicoestimulantes ou opiáceos aumentam os efeitos de recompensa induzidos por drogas de acordo com a sensibilização locomotora induzida por drogas (22-24). A administração repetida de 5 dias de cocaína (10 mg / kg), d-anfetamina (0.5 mg / kg) ou morfina (5 mg / kg) sensibiliza os efeitos recompensadores da cocaína quando testada nos dias seguintes à cessação do tratamento prévio com droga . O efeito sensibilizado foi demonstrado pela observação de uma preferência condicionada com menos ensaios de condicionamento (de 3 a 3) e com doses mais baixas do fármaco em comparação com os animais de controlo previamente tratados com SAL. A recompensa condicionada sensibilizada causada pela cocaína repetida foi encontrada nos dias 2, mas não 7 dias, após o pré-tratamento final da cocaína (23). Um estudo semelhante utilizando 5 dias de morfina (5.0 mg / kg) mostra uma resposta de recompensa condicionada aumentada à morfina quando o condicionamento iniciou 3, 10 ou 21 dias após o pré-tratamento da droga. Esta resposta aumentada foi ausente no dia 1 a seguir ao pré-tratamento com morfina (24). SOs achados sugerem que um período de retirada do medicamento de pelo menos 3 dias é necessário para a recompensa condicionada sensibilizada ou sensibilizada para ambos os psicoestimulantes e opiáceos.s. Sexperiência ex-parente, como a administração repetida de drogas, pode estar incutindo neuroadaptações similares no sistema mesolímbico responsável por essa responsividade a drogas sensibilizadas, uma vez que a recompensa tenha sido removida. Atualmente, não está claro se a abstinência de recompensa está associada ao estresse e, portanto, age como um estressor psicológico que contribui para as alterações observadas.
Claramente, há uma interação entre os efeitos da recompensa natural e da droga. A sensibilização cruzada da recompensa sugere que os efeitos duradouros do comportamento sexual e das drogas são mediados por mecanismos celulares ou moleculares comuns. Portanto, é hipotetizado que as alterações induzidas pelo comportamento sexual regulam os componentes reforçadores do comportamento sexual e, portanto, podem ser críticas para o reforço positivo de comportamentos recompensadores em geral. HEntretanto, uma subseqüente abstinência de recompensa sexual pode induzir um estado de busca de recompensa aumentada, ou vulnerabilidade aos efeitos de substâncias que causam dependência, semelhantes aos efeitos da abstinência e uma 'incubação do desejo por drogas'. (25, 33, 74). Em geral, o comportamento sexual em roedores machos não provoca procura compulsiva por sexo, demonstrado usando experimentos de condicionamento associativo de mal-estar de copulação (75), embora a influência da abstinência não tenha sido testada.
A morfologia dendrítica foi examinada em profundidade nos campos da aprendizagem e da memória (76-77) e dependência (59, 78-79) e é conhecido por ser influenciado pelo ambiente (80) e fatores hormonais (81-82). Uma vez que as entradas sinápticas são predominantemente em dendritos ou espinhas dendríticas, elas são o alvo mais provável da neuroplasticidade induzida pela experiência. (26, 83). Verificou-se que flutuações naturais ou administração de hormônios gonadais causam alterações dendríticas em várias horas (84-87). UMATambém, perturbações ao sistema, tais tensões (88) ou cocaína crónica (79), causam alterações dendríticas detectáveis dentro de 24 horas.
Aqui, mudanças na morfologia dendrítica de neurônios espinhosos médios, tanto no núcleo como na casca, não foram observadas dentro das horas 24, e requereram um período de abstinência após a experiência sexual. As alterações estruturais induzidas pela experiência sexual e subseqüente abstinência assemelham-se àquelas vistas após exposição repetida aos psicoestimulantes. (16-17, 26, 30). Em contraste, a depleção de DA no NAc resulta em um número menor de dendritos e complexidade na casca (18, 89). Portanto, as mudanças induzidas pela experiência sexual podem depender da ação da AD endógena no NAc. No entanto, as alterações morfológicas induzidas pelo acasalamento só foram evidentes nos dias que se seguiram à última sessão de acasalamento e coincidiram com a maior recompensa de AMPH condicionada em animais sexualmente experientes. Estes dados sugerem que estes aumentos na arborização dendrítica e nas espinhas não são necessários para a expressão da sensibilização locomotora a curto prazo ao AMPH, yet pode desempenhar um papel na manutenção e expressão a longo prazo da sensibilização. Estudos anteriores de administração repetida de medicamentos também observaram uma desconexão entre a sensibilização de longo prazo e as alterações morfológicas no NAc (89-94). Ainda não está claro qual é a relevância funcional das alterações morfológicas, mas pode desempenhar um papel nas mudanças a longo prazo na função e expressão gênica.
Em resumo, os dados apresentados aqui demonstram que o comportamento sexual - um estímulo natural de recompensa - pode induzir neuroadaptações duradouras no sistema mesolímbico. Nossos achados sugerem que a plasticidade comportamental, particularmente uma resposta locomotora sensibilizada, é um resultado imediato e de longo prazo da experiência sexual. Além disso, um período de abstinência pode permitir as neuroadaptações críticas para as alterações morfológicas observadas no NAc e subsequente aumento da recompensa do medicamento condicionado. Esta plasticidade comportamental e neural segue um perfil similar, mas não idêntico, como visto em animais sensibilizados por drogas. Esses dados são de particular interesse, uma vez que mostramos que uma abstinência da recompensa natural induz um estado vulnerável à administração de medicamentos. Compreender como os comportamentos naturais e as drogas de abuso ativam esses sistemas, causando neuroadaptações, pode nos fornecer uma melhor compreensão do reforço e da recompensa em geral, e fornecer mais informações sobre os mecanismos da dependência de drogas.
Agradecimentos
Dr. Richtand recebeu financiamento do NIH e do Serviço de Pesquisa Médica do Departamento de Assuntos de Veteranos. O Dr. Richtand relata ter atuado como consultor da Forest Pharmaceuticals, da Bristol-Meyers Squibb e do Gerson Lehrman Group; no escritório do palestrante da Bristol Meyer Squibb e da Schering-Plough Corporation; Grand Rounds Apresentações para: Sanford School of Medicine da University of South Dakota e Scius, LLC; e recebeu apoio de subvenções da: Janssen Pharmaceutics Research Foundation e Astra Zeneca Pharmaceuticals (apenas fármacos do estudo). Todos os outros autores não relatam interesses financeiros biomédicos ou potenciais conflitos de interesse, exceto os seguintes subsídios para apoiar esta pesquisa: Institutos Nacionais de Saúde (R01 DA014591), Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (RN 014705) e Conselho Nacional de Ciências e Engenharia. do Canadá (NSERC) Discovery Grant (341710) ao Dr. Lique Coolen, e bolsa PGS-M do NSERC (360696) ao Kyle Pitchers. Agradecemos à Sra. Maureen 1 Fitzgerald por sua assistência com o processamento do Golgi e à Dra. Christine Tenk pela assistência com experiência suplementar 1.
Notas de rodapé
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Referências
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