Addiction: Uma Doença de Aprendizagem e Memória (2005)

O vício é definido como uso compulsivo de drogas, apesar das consequências negativas. Os objetivos da pessoa dependente ficam limitados à obtenção, uso e recuperação de drogas, apesar do fracasso nos papéis da vida, doença médica, risco de encarceramento e outros problemas. Uma característica importante do vício é sua persistência teimosa (1, 2). Embora alguns indivíduos possam interromper o uso compulsivo de tabaco, álcool ou drogas ilícitas por conta própria, para um grande número de indivíduos tornados vulneráveis ​​por fatores genéticos e não genéticos (3-5), o vício prova ser uma condição recalcitrante, crônica e recidivante (2). O problema central no tratamento da dependência é que, mesmo após períodos prolongados livres de drogas, bem depois que o último sintoma de abstinência recuou, o risco de recaída, muitas vezes precipitado por estímulos associados a medicamentos, permanece muito alto. (6, 7). Se não fosse esse o caso, o tratamento poderia simplesmente consistir em trancar pessoas viciadas em um ambiente de proteção até que os sintomas de abstinência estivessem confortavelmente por trás delas, emitindo um aviso severo sobre o comportamento futuro, e tendo terminado com isso.

Os distúrbios de memória são frequentemente considerados como condições que envolvem a perda de memória, mas e se o cérebro se lembrar de um número excessivo ou poderoso de registros de associações patológicas? Durante a última década, avanços na compreensão do papel da dopamina na aprendizagem relacionada à recompensa (8) Fizeram um argumento convincente para um modelo de dependência de “aprendizado patológico” que é consistente com observações de longa data sobre o comportamento de pessoas dependentes. (6). Este trabalho, juntamente com análises computacionais mais recentes sobre a ação da dopamina (9, 10), sugeriu mecanismos pelos quais drogas e estímulos associados a drogas podem atingir seu poder motivacional. Ao mesmo tempo, investigações celulares e moleculares revelaram semelhanças entre as ações de drogas viciantes e formas normais de aprendizagem e memória. (11-14), com a ressalva de que nosso conhecimento atual de como a memória é codificada (15) e como persiste (15, 16) está longe de ser completo para qualquer sistema de memória de mamíferos. Aqui eu defendo que o vício representa uma usurpação patológica dos mecanismos neurais de aprendizagem e memória que sob circunstâncias normais servem para moldar os comportamentos de sobrevivência relacionados à busca de recompensas e as sugestões que os predizem. (11, 17–20).

Um seqüestro de sistemas neurais relacionados à busca de recompensas

A sobrevivência de indivíduos e espécies exige que os organismos encontrem e obtenham os recursos necessários (por exemplo, alimento e abrigo) e oportunidades de acasalamento, apesar dos custos e riscos. Esses objetivos naturais relevantes para a sobrevivência agem como “recompensas”, ou seja, são perseguidos com a expectativa de que seu consumo (ou consumação) produzirá os resultados desejados (ou seja, “tornará as coisas melhores”). Comportamentos com metas recompensadoras tendem a persistir fortemente até uma conclusão e aumentar com o tempo (ou seja, eles são positivamente reforçados) (21). Estados motivacionais internos, como a fome, a sede e a excitação sexual, aumentam o valor de incentivo dos estímulos relacionados aos objetivos e dos próprios objetivos e também aumentam o prazer do consumo (por exemplo, a comida tem um gosto melhor quando se está com fome) (22). Sugestões externas relacionadas a recompensas (estímulos de incentivo), como a visão ou odor de alimentos ou o odor de uma fêmea de cio, podem iniciar ou fortalecer estados motivacionais, aumentando a probabilidade de seqüências comportamentais complexas e muitas vezes difíceis, como forragear ou caçar comida, será levado a uma conclusão bem sucedida, mesmo em face de obstáculos. As seqüências comportamentais envolvidas na obtenção das recompensas desejadas (por exemplo, seqüências envolvidas na caça ou forrageamento) tornam-se sobre-aprendidas. Como resultado, seqüências de ação complexas podem ser executadas de forma suave e eficiente, da mesma forma que um atleta aprende rotinas ao ponto de serem automáticas, mas ainda flexíveis o suficiente para responder a muitas contingências. Tais repertórios comportamentais automatizados e prepotentes também podem ser ativados por pistas preditivas de recompensa. (19, 23).

Drogas viciantes provocam padrões de comportamento reminiscentes daqueles provocados por recompensas naturais, embora os padrões de comportamento associados às drogas sejam distinguidos por seu poder de suplantar quase todos os outros objetivos. Como as recompensas naturais, as drogas são procuradas antecipando os resultados positivos (não obstante a realidade prejudicial), mas à medida que os indivíduos se aprofundam no vício, a busca por drogas assume tal poder que pode motivar os pais a negligenciarem as crianças, anteriormente cumpridores da lei, a cometer crimes e indivíduos com doenças dolorosas relacionadas ao álcool ou ao tabaco para continuar bebendo e fumando (24). Com o uso repetitivo de drogas, vêm as adaptações homeostáticas que produzem dependência, que, no caso do álcool e dos opioides, podem levar a síndromes de abstinência angustiantes com a suspensão da droga. A retirada, especialmente o componente afetivo, pode ser considerada como um estado motivacional (25) e pode assim ser analogizado com fome ou sede. Embora a evitação ou o término dos sintomas de abstinência aumentem o incentivo para obter drogas (26), dependência e retirada não explicam dependência (7, 19). Em modelos animais, a reintegração da auto-administração de medicamentos após a cessação da droga é mais potentemente motivada pela reexposição à droga do que pela abstinência. (27). Talvez mais significativamente, a dependência e a abstinência não possam explicar a persistência característica do risco de recaída após a desintoxicação (6, 7, 19).

A recaída após a desintoxicação é muitas vezes precipitada por pistas, como pessoas, lugares, parafernália ou sentimentos corporais associados ao uso anterior de drogas. (6, 7) e também pelo estresse (28). Estresse e hormônios do estresse, como o cortisol, têm efeitos fisiológicos nas vias de recompensa, mas é interessante notar que o estresse compartilha com drogas que causam dependência a capacidade de desencadear a liberação de dopamina. (28) e aumentar a força de sinapses excitatórias em neurônios dopaminérgicos na área tegmentar ventral (29). As sugestões ativam a droga que quer (11, 30)procura de drogas (19, 31)e consumo de drogas. Os repertórios de busca / busca de drogas ativados por estímulos associados a drogas devem ser flexíveis o suficiente para serem bem-sucedidos no mundo real, mas, ao mesmo tempo, devem ter uma qualidade significativamente super aprendida e automática se quiserem ser eficientes. (19, 23, 31). De fato, a ativação dependente de pistas da busca automatizada de drogas tem sido hipotetizada como tendo um papel importante na recaída (18, 19, 23).

O desejo subjetivo por drogas é a representação consciente do desejo de drogas; impulsos subjetivos só podem ser atendidos ou fortemente experimentados se os medicamentos não estiverem prontamente disponíveis ou se a pessoa viciada estiver fazendo esforços para limitar o uso (19, 23, 31). É uma questão em aberto se o desejo subjetivo por drogas, em oposição a processos amplamente automatizados, ligados a estímulos, desempenha um papel causal central na busca e consumo de drogas. (32). De fato, os indivíduos podem buscar e autoadministrar drogas mesmo enquanto conscientemente resolvem nunca mais fazê-lo.

Em laboratórios, administração de medicamentos (33, 34) e dicas associadas a drogas (35-37) foi mostrado para produzir impulsos de drogas e respostas fisiológicas, como a ativação do sistema nervoso simpático. Embora ainda não exista um consenso total, os estudos de neuroimagem funcional geralmente relatam ativações em resposta a estímulos de drogas na amígdala, no cingulado anterior, no córtex prefrontal orbital pré-frontal e dorsolateral e no núcleo acumbente.

A hipótese da dopamina

Um grande volume de trabalho, incluindo estudos farmacológicos, de lesões, transgênicos e de microdiálise, estabeleceu que as propriedades recompensadoras de drogas dependentes dependem de sua capacidade de aumentar a dopamina nas sinapses feitas pelos neurônios da área tegmentar ventral mesencefálica no núcleo accumbens (38-40), que ocupa o estriado ventral, especialmente dentro da região da casca do núcleo accumbens (41). Projeções dopaminérgicas da área tegmentar ventral para outras áreas do prosencéfalo, como o córtex pré-frontal e a amígdala, também desempenham um papel crítico na formação dos comportamentos de consumo de drogas (42).

Drogas viciantes representam famílias químicas diversas, estimulam ou bloqueiam diferentes alvos moleculares iniciais, e têm muitas ações não relacionadas fora do circuito da área tegmental ventral / nucleus accumbens, mas através de mecanismos diferentes (por exemplo, ver referências 43, 44)todos eles acabam por aumentar a dopamina sináptica no núcleo accumbens. Apesar de seu papel central, a dopamina não é a história completa de todas as drogas que causam dependência, especialmente os opiáceos. Além de causar liberação de dopamina, os opióides podem agir diretamente no nucleus accumbens para produzir recompensa, e a norepinefrina também pode ter um papel nos efeitos recompensadores dos opióides. (45).

Trabalhos recentes nos níveis comportamental, fisiológico, computacional e molecular começaram a elucidar os mecanismos pelos quais a ação da dopamina no nucleus accumbens, no córtex pré-frontal e em outras estruturas do prosencéfalo pode elevar os incentivos para o consumo de drogas ao ponto em que o controle está perdido. Duas ressalvas importantes na revisão desta pesquisa são que é sempre traiçoeiro estender o que aprendemos de animais de laboratório normais a situações humanas complexas, como o vício, e que nenhum modelo animal de vício reproduz totalmente a síndrome humana. Dito isso, os últimos anos trouxeram importantes avanços na investigação da patogênese da dependência.

Ação da dopamina: a hipótese de erro de previsão de premiação

As projeções de dopamina da área tegmental ventral ao nucleus accumbens são o componente chave do circuito de recompensa do cérebro. Este circuito fornece uma moeda comum para a avaliação de diversas recompensas pelo cérebro (21, 46). Dentro do circuito da área tegmentar ventral / nucleus accumbens, a dopamina é necessária para que os estímulos naturais, como alimentos e oportunidades de acasalamento, sejam compensadores; da mesma forma, a dopamina é necessária para que os medicamentos causadores do vício produzam recompensa (22, 39, 40, 47). A diferença mais óbvia entre os objetivos naturais, como alimentos e drogas que causam dependência, é que os últimos não têm capacidade intrínseca para atender a uma necessidade biológica. No entanto, como tanto as drogas viciantes quanto as recompensas naturais liberam dopamina no nucleus accumbens e em outras estruturas do prosencéfalo, as drogas viciantes imitam os efeitos das recompensas naturais e podem, assim, moldar o comportamento (9, 22, 23). De fato, tem-se a hipótese de que os medicamentos que causam dependência têm uma vantagem competitiva sobre a maioria dos estímulos naturais, pois podem produzir níveis muito maiores de liberação de dopamina e estimulação mais prolongada.

Que informação é codificada pela liberação de dopamina? Uma visão antecipada da função da dopamina era que ela agia como um sinal hedônico (prazer sinalizador), mas essa visão tem sido questionada pelo bloqueio farmacológico, lesão (48)e estudos genéticos (49) em que os animais continuaram a preferir ("gostar") de recompensas como a sacarose, apesar da depleção de dopamina. Além disso, as ações da nicotina sempre permaneceram um mistério por causa disso, porque a nicotina é altamente viciante e causa liberação de dopamina, mas produz pouca ou nenhuma euforia.

Em vez de agir como um sinal hedônico, a dopamina parece promover a aprendizagem relacionada à recompensa, vinculando as propriedades hedônicas de uma meta ao desejo e à ação, moldando, assim, o comportamento subsequente relacionado à recompensa. (48). Em uma importante série de experimentos envolvendo gravações de macacos-alvos, Schultz e colegas (8, 50–52) investigou as circunstâncias sob as quais os neurônios dopaminérgicos mesencéfalos disparam em relação às recompensas. Esses experimentos forneceram informações gerais importantes sobre os insumos da dopamina, mas não sobre as diferentes ações da dopamina no nucleus accumbens, no estriado dorsal, na amígdala e no córtex pré-frontal. Schultz et al. faziam gravações de neurônios de dopamina enquanto os macacos previam ou consumiam suco doce, um estímulo recompensador. Os macacos foram treinados para esperar o suco depois de um tempo fixo, seguindo uma pista visual ou auditiva. O que emergiu foi um padrão mutável de disparo de neurônios dopaminérgicos à medida que os macacos aprendiam as circunstâncias sob as quais as recompensas ocorrem. Em macacos acordados, os neurônios dopaminérgicos exibem um padrão de queima basal (tônico) relativamente consistente; Sobrepostos a este padrão basal estão breves explosões fásicas de atividade de espículas, cujo tempo é determinado pela experiência anterior do animal com recompensas. Especificamente, uma recompensa inesperada (entrega de suco) produz um aumento transitório no disparo, mas à medida que o macaco aprende que certos sinais (um tom ou luz) preveem essa recompensa, o tempo dessa atividade fásica muda. Os neurônios da dopamina não exibem mais uma explosão fásica em resposta à liberação do suco, mas o fazem mais cedo, em resposta ao estímulo preditivo. Se um estímulo é apresentado normalmente associado a uma recompensa, mas a recompensa é retida, há uma pausa no disparo tônico dos neurônios dopaminérgicos no momento em que a recompensa seria esperada. Em contraste, se uma recompensa vem em um tempo inesperado ou excede a expectativa, uma explosão fásica no disparo é observada. Foi hipotetizado que essas explosões e pausas de fases codificam um sinal de erro de predição. Atividade tônica sinaliza nenhum desvio da expectativa, mas rajadas de fases sinalizam um erro positivo de previsão de recompensa (melhor que o esperado), com base no histórico resumido de entrega de recompensa, e as pausas sinalizam um erro de previsão negativo (pior que o esperado) (9, 53). Embora consistente com muitas outras observações, as descobertas desses experimentos exigentes não foram totalmente replicadas em outros laboratórios, nem foram realizadas para recompensas de drogas; assim, sua aplicação a drogas aditivas permanece heurística. É importante notar que este trabalho poderia prever uma vantagem adicional para drogas sobre recompensas naturais. Por causa de suas ações farmacológicas diretas, sua capacidade de aumentar os níveis de dopamina após o consumo não decai com o tempo. Assim, o cérebro receberia repetidamente o sinal de que as drogas são "melhores do que o esperado".

Berridge e Robinson (48) mostraram que a dopamina não é necessária para as propriedades prazerosas (hedônicas) da sacarose, que, em sua investigação, continuou a ser “apreciada” por ratos com depleção de dopamina. Em vez disso, eles propuseram que a transmissão de dopamina do nucleus accumbens medeia a atribuição de "saliência de incentivo" a recompensas e dicas relacionadas à recompensa, de modo que essas dicas possam posteriormente desencadear um estado de "desejo" pelo objeto de meta diferente de "gostar". Na visão deles, um animal ainda pode “gostar” de algo na ausência de transmissão de dopamina, mas o animal não pode usar essa informação para motivar os comportamentos necessários para obtê-la. No geral, pode-se concluir que a liberação de dopamina não é a representação interna das propriedades hedônicas de um objeto; os experimentos de Schultz et al. sugerem, em vez disso, que a dopamina serve como um sinal de erro de previsão que modela o comportamento para obter recompensas de maneira mais eficiente.

Esta visão da função da dopamina é consistente com modelos computacionais de aprendizado por reforço (9, 53, 54). Os modelos de aprendizagem por reforço baseiam-se na hipótese de que o objetivo de um organismo é aprender a agir de forma a maximizar recompensas futuras. Quando tais modelos são aplicados aos dados fisiológicos descritos anteriormente, as pausas e o aumento fásico dos neurônios de dopamina podem ser conceituados como a representação interna de erros de previsão de recompensa pelos quais as ações planejadas ou reais do macaco ("agente") são "criticadas" por sinais de reforço (ou seja, recompensas que acabam sendo melhores, piores ou conforme previsto). A liberação de dopamina pode, portanto, moldar o aprendizado de estímulo-recompensa para melhorar a predição, ao mesmo tempo que molda o aprendizado de estímulo-ação, ou seja, a resposta comportamental aos estímulos relacionados à recompensa (8, 9). Dada a probabilidade de que drogas aditivas excedam estímulos naturais na confiabilidade, quantidade e persistência de níveis aumentados de dopamina sináptica, uma conseqüência prevista dessas hipóteses seria um superaprendizado profundo do significado motivacional de pistas que predizem a entrega de drogas. Ao mesmo tempo, muito permanece incerto. Por exemplo, nos macacos estudados por Schultz e colegas, breves explosões e pausas no disparo de neurônios dopaminérgicos serviram como um sinal de erro de predição. No entanto, drogas como a anfetamina podem agir por muitas horas e, assim, interromper todos os padrões normais de liberação de dopamina, tônica e fásica, para produzir um sinal de dopamina grosseiramente anormal. Os efeitos da cinética da dopamina relacionada à droga sobre o comportamento relacionado à recompensa estão apenas começando a ser estudados. (55).

Um papel para o córtex pré-frontal

Em circunstâncias normais, os organismos valorizam muitos objetivos, sendo necessário selecionar entre eles. Um aspecto significativo do vício é o estreitamento patológico da seleção de metas para aqueles que são relacionados a drogas. A representação dos objetivos, a atribuição de valor a eles e a seleção de ações com base na avaliação resultante dependem do córtex pré-frontal (56-59). A conclusão bem-sucedida do comportamento dirigido aos objetivos, seja forrageando (ou nos tempos modernos, fazendo compras) por comida ou forrageando por heroína, requer uma seqüência complexa e extensa de ações que devem ser mantidas apesar dos obstáculos e das distrações. O controle cognitivo que permite que os comportamentos direcionados a objetivos cheguem a uma conclusão bem-sucedida é considerado dependente da manutenção ativa das representações de objetivos dentro do córtex pré-frontal (56, 59). Além disso, foi hipotetizado que a capacidade de atualizar informações dentro do córtex pré-frontal de tal forma que novos objetivos possam ser selecionados e a perseverança evitada seja controlada pela liberação fásica de dopamina. (8, 60).

Se a liberação fásica de dopamina fornece um sinal de bloqueio no córtex pré-frontal, drogas aditivas produziriam um sinal potente, mas altamente distorcido, que interrompe o aprendizado normal relacionado à dopamina no córtex pré-frontal, bem como no núcleo accumbens e estriado dorsal. (9, 19). Além disso, em uma pessoa viciada, adaptações neurais ao bombardeamento dopaminérgico excessivo e repetitivo (61) pode diminuir as respostas a recompensas naturais ou estímulos relacionados à recompensa que estimulam a estimulação mais fraca da dopamina, em comparação com drogas que causam diretamente a liberação de dopamina; isto é, estímulos naturais podem falhar em abrir o hipotético mecanismo de bloqueio pré-frontal em uma pessoa viciada e, portanto, não influenciam a seleção de metas. O resultado de tal cenário seria uma representação preconceituosa do mundo, poderosamente sobrecarregado em direção a pistas relacionadas a drogas e longe de outras escolhas, contribuindo assim para a perda de controle sobre o uso de drogas que caracteriza o vício. É interessante notar que estudos iniciais de neuroimagem relataram padrões anormais de ativação no córtex cingulado e no córtex pré-frontal orbital em indivíduos dependentes (62-64).

Embora muito mais investigação neurobiológica seja necessária para entender os efeitos dos sinais de dopamina tônica e fásica, as maneiras pelas quais os medicamentos causam dependência, e as conseqüências funcionais dessa ruptura, a compreensão atual do papel da dopamina na aprendizagem de estímulo-recompensa e estímulo A aprendizagem em ação tem várias implicações importantes para o desenvolvimento da dependência de drogas. Sinais que predizem a disponibilidade de fármacos teriam enorme saliência de incentivo, através de ações dopaminérgicas no núcleo accumbens e córtex pré-frontal, e repertórios comportamentais de busca de drogas seriam poderosamente consolidados por ações de dopamina no córtex pré-frontal e estriado dorsal (9, 18, 19, 23, 65).

Implicações da especificidade de sinais associados a drogas

A aprendizagem por estímulo-recompensa e estímulo-ação associam pistas específicas, ocorrendo em contextos específicos, com efeitos particulares, como “desejar” uma recompensa, agir para ganhar a recompensa e consumir a recompensa. (Um aspecto importante do contexto é se a sugestão é entregue mais ou menos próxima à recompensa [66]; por exemplo, experimentar uma sugestão associada a drogas em um laboratório tem uma implicação diferente para a ação do que experimentar a mesma deixa na rua.) Aprender o significado de uma sugestão e conectar essa informação a uma resposta apropriada requer o armazenamento de padrões específicos de informação. no cérebro. Essa informação armazenada deve fornecer representações internas do estímulo relacionado à recompensa, sua avaliação e uma série de seqüências de ação para que a sugestão possa desencadear uma resposta comportamental eficaz e eficiente. (19). O mesmo deve ser verdade para pistas aversivas que sinalizam perigo.

Se a hipótese de erro de predição da ação da dopamina estiver correta, a dopamina fásica é necessária para que o cérebro atualize a significância preditiva das pistas. Se a hipótese de bloqueio da dopamina da função do córtex pré-frontal estiver correta, a dopamina fásica é necessária para atualizar a seleção de metas. Em ambos os casos, no entanto, a dopamina fornece informações gerais sobre o estado motivacional do organismo; Os neurônios dopaminérgicos não especificam informações detalhadas sobre percepções, planos ou ações relacionados à recompensa. A arquitetura do sistema dopaminérgico - um número relativamente pequeno de corpos celulares localizados no mesencéfalo que pode disparar coletivamente e se projetar amplamente por todo o cérebro anterior, com neurônios únicos que inervam múltiplos alvos - não é propício ao armazenamento de informações precisas. (67). Em vez disso, essa arquitetura "spraylike" é ideal para coordenar respostas a estímulos salientes em muitos circuitos cerebrais que suportam representações precisas de informações sensoriais ou de sequências de ação. Informações precisas sobre um estímulo e o que ele prediz (por exemplo, que um certo beco, um certo ritual ou um certo odor - mas não um odor intimamente relacionado - prevê a administração de drogas) depende de sistemas sensoriais e de memória que registram os detalhes da experiência com alta fidelidade. Informações específicas sobre pistas, a avaliação de seu significado e respostas motoras aprendidas dependem de circuitos que suportam neurotransmissão ponto a ponto precisa e utilizam neurotransmissores excitatórios como o glutamato. Assim, é a interação associativa entre os neurônios glutamato e dopamina em estruturas funcionalmente diversas, como o núcleo accumbens, córtex pré-frontal, amígdala e estriado dorsal. (68, 69) que reúne informações sensoriais específicas ou sequências de ação específicas com informações sobre o estado motivacional do organismo e a importância de estímulo das sugestões no ambiente. Os requisitos funcionais para o registro de informações detalhadas sobre estímulos relacionados à recompensa e respostas à ação provavelmente são similares àqueles subjacentes a outras formas de memória associativa de longo prazo, a partir das quais se segue diretamente a hipótese de que o vício representa um sequestro patológico de sistemas de memória relacionados à recompensa. (11, 19).

Robinson e Berridge (30, 70) propuseram uma visão alternativa - a hipótese de sensibilização de incentivo do vício. Nessa visão, a administração diária de medicamentos produz tolerância a alguns efeitos de drogas, mas melhora progressiva - ou sensibilização - de outros (71). Por exemplo, em ratos, a injeção diária de cocaína ou anfetamina produz um aumento progressivo da atividade locomotora. A sensibilização é um modelo atraente para a dependência, porque a sensibilização é um processo de longa duração e porque algumas formas de sensibilização podem ser expressas de uma forma dependente do contexto (72). Assim, por exemplo, se os ratos recebem uma injeção diária de anfetamina em uma gaiola de teste em vez de em suas gaiolas caseiras, eles exibem um comportamento locomotor sensibilizado quando colocados novamente naquela gaiola de teste. A teoria da sensibilização por incentivo postula que, assim como o comportamento locomotor pode ser sensibilizado, a administração repetida de drogas sensibiliza um sistema neural que atribui saliência de incentivo (em oposição ao valor hedônico ou “gosto”) para drogas e dicas relacionadas a drogas. Esta saliência de incentivo levaria a um intenso “desejo” de drogas que poderiam ser ativadas por sinais associados às drogas (30, 70). Em geral, a visão de sensibilização de incentivo é consistente com a visão de que a dopamina funciona como um sinal de erro de previsão de recompensa. (9). Também pareceria incontroverso que a importância de incentivo de estímulos relacionados a drogas seja aumentada em indivíduos dependentes. Além disso, não há discordância de que a capacidade dessas dicas de ativar o desejo de drogas ou a busca de drogas depende de mecanismos de aprendizagem associativa. O ponto de discordância é se o mecanismo neural de sensibilização, como é atualmente entendido a partir de modelos animais, desempenha um papel necessário na dependência humana. Em modelos animais, o comportamento locomotor sensibilizado é iniciado na área tegmentar ventral e é então expresso no núcleo accumbens (73, 74), presumivelmente através do aumento das respostas de dopamina. Dada a relativa homogeneidade das projeções da área tegmentar ventral ao nucleus accumbens ou ao córtex pré-frontal e a capacidade dessas projeções de interagir com muitos neurônios, é difícil explicar como essa capacidade de resposta dopaminérgica aumentada (sensibilizada) poderia ser associada a drogas específicas. sugestões relacionadas sem invocar os mecanismos da memória associativa. Apesar de uma literatura experimental ainda confusa, evidências recentes de um estudo de camundongos nocautes com ausência de receptores funcionais de glutamato de AMPA encontraram uma dissociação entre a sensibilização locomotora induzida pela cocaína (que foi mantida nos camundongos knockout) e a aprendizagem associativa; ou seja, os camundongos não demonstravam mais uma resposta locomotora condicionada quando colocados em um contexto previamente associado à cocaína, nem mostravam preferência de lugar condicionada (75). No mínimo, estas experiências sublinham o papel crítico dos mecanismos de aprendizagem associativa para a codificação de específico dicas de drogas e para conectar essas dicas com específico respostas (19, 23). Mesmo que a sensibilização fosse demonstrada em seres humanos (o que não foi feito de forma convincente), não está claro qual seria seu papel além de melhorar os mecanismos de aprendizagem dependentes de dopamina, aumentando a liberação de dopamina em contextos específicos. Em última análise, são esses mecanismos de aprendizagem que são responsáveis ​​por codificar a representação de sinais de drogas altamente específicos, poderosamente supervalorizados e por conectá-los a comportamentos específicos de busca de drogas e respostas emocionais.

Finalmente, uma explicação do vício requer uma teoria de sua persistência. Muitas questões permanecem sobre os mecanismos pelos quais as memórias de longo prazo persistem por muitos anos ou até mesmo uma vida inteira. (15, 16, 76). Desse ponto de vista, respostas sensibilizadas de dopamina a drogas e sinais de drogas podem levar a uma consolidação reforçada de memórias associativas relacionadas a drogas, mas a persistência do vício parece ser baseada na remodelação de sinapses e circuitos que são considerados característicos de memória associativa de longo prazo (15, 16).

Mecanismos celulares e moleculares de dependência e memória de longo prazo

Como implícito na discussão anterior, os candidatos a mecanismos moleculares e celulares de dependência nos níveis comportamentais e de sistemas, em última análise, devem explicar 1) como episódios repetidos de liberação de dopamina consolidam o comportamento de ingestão de drogas em uso compulsivo, 2) como o risco de recaída de uma droga o estado de liberdade pode persistir por anos e 3) como os sinais relacionados às drogas chegam a controlar o comportamento. Os mecanismos de sinalização intracelular que produzem plasticidade sináptica são mecanismos candidatos atraentes para o vício porque podem converter os sinais induzidos por drogas, como a liberação de dopamina, em alterações de longo prazo na função neural e, finalmente, na remodelação dos circuitos neuronais. A plasticidade sináptica é complexa, mas pode ser heuristicamente dividida em mecanismos que mudam a força ou "peso" das conexões existentes e aqueles que podem levar à formação de sinapses ou eliminação e remodelação da estrutura de dendritos ou axônios (15).

Como foi descrito, a especificidade das pistas de drogas e sua relação com sequências comportamentais específicas sugerem que pelo menos alguns dos mecanismos subjacentes à dependência devem ser associativos e sinápticos específicos. Os mecanismos candidatos melhor caracterizados para alterar a força sináptica, que são tanto específicos quanto sinápticos, são a potencialização a longo prazo e a depressão a longo prazo. Acredita-se que esses mecanismos desempenham papéis críticos em muitas formas de plasticidade dependente da experiência, incluindo várias formas de aprendizado e memória. (77, 78). Tais mecanismos de plasticidade sináptica poderiam levar, subsequentemente, à reorganização dos circuitos neurais, alterando a expressão de genes e proteínas em neurônios que estão recebendo sinais aumentados ou diminuídos como resultado da potencialização a longo prazo ou da depressão a longo prazo. A potenciação de longo prazo e a depressão de longo prazo tornaram-se, assim, importantes mecanismos candidatos para as alterações induzidas pelo fármaco da função do circuito neural que são postuladas para ocorrer com o vício. (11). Existe agora uma boa evidência de que ambos os mecanismos ocorrem no nucleus accumbens e em outros alvos dos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos como consequência da administração de drogas, e evidências crescentes sugerem que eles podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento do vício. Uma discussão detalhada dessas descobertas excede o escopo desta revisão (para revisões, ver referências 11, 79–81). Mecanismos moleculares subjacentes à potenciação de longo prazo e à depressão a longo prazo incluem a regulação do estado de fosforilação de proteínas-chave, alterações na disponibilidade de receptores de glutamato na sinapse e regulação da expressão gênica (78, 82).

A questão de como as memórias persistem (15, 16, 76) é altamente relevante para o vício e ainda não satisfatoriamente respondido, mas acredita-se que a persistência envolva a reorganização física de sinapses e circuitos. Os primeiros resultados provocativos demonstraram que a anfetamina e a cocaína podem produzir alterações morfológicas nos dendritos no núcleo accumbens e no córtex pré-frontal (83, 84).

Um importante mecanismo candidato para a remodelação física de dendritos, axônios e sinapses é a alteração induzida por drogas na expressão gênica ou na tradução de proteínas. Nos extremos do curso do tempo, dois tipos de regulação gênica poderiam contribuir para a memória de longo prazo, incluindo os hipotéticos processos de memória patológica subjacentes à dependência: 1) regulação de longa duração para cima ou para baixo da expressão de um gene ou proteína e 2 uma breve explosão de expressão gênica (ou tradução proteica) que leva ao remodelamento físico das sinapses (isto é, alterações morfológicas que levam a mudanças na força sináptica, geração de novas sinapses ou poda de sinapses existentes) e, portanto, à reorganização de sinapses. circuitos Ambos os tipos de alterações na expressão gênica foram observados em resposta à estimulação da dopamina e a drogas que causam dependência, como a cocaína. (85, 86).

A alteração molecular mais duradoura atualmente conhecida em resposta a drogas que causam dependência (e outros estímulos) no nucleus accumbens e no estriado dorsal é a regulação positiva de formas estáveis ​​pós-tradicio- nalmente modificadas do fator de transcrição ΔFosB (85). No outro extremo do espectro temporal está a expressão transitória (minutos a horas) de um grande número de genes provavelmente dependentes da ativação da dopamina D₁ receptores e do factor de transcrição CREB, a proteína de ligação ao elemento de resposta AMP cíclico (86). A CREB é ativada por múltiplas proteínas quinases, incluindo a proteína quinase dependente de AMP cíclico e várias²⁺proteínas quinases dependentes, tais como proteína quinase dependente de cálcio / calmodulina tipo IV (87, 88). Porque o CREB pode responder tanto ao AMP cíclico quanto ao²⁺ vias e, portanto, pode atuar como um detector de coincidência, sua ativação tem sido visto como um candidato para o envolvimento na potenciação de longo prazo e na memória associativa. De fato, um grande corpo de pesquisa, tanto em invertebrados quanto em camundongos, suporta um papel importante para o CREB na memória de longo prazo (para revisões, ver referências 87 e 88).

Dada uma teoria do vício como uma usurpação patológica da memória de longo prazo, dado o papel cada vez mais bem estabelecido para o CREB em várias formas de memória de longo prazo (87, 88), e dada a capacidade de cocaína e anfetamina para ativar CREB (88-90), tem havido muito interesse no possível papel do CREB na consolidação de memórias relacionadas à recompensa (11, 19). A evidência direta para tal papel ainda está faltando. Há, no entanto, evidências relativamente fortes que ligam a estimulação da cocaína e da anfetamina pela dopamina D₁ receptor - via CREB para tolerância e dependência. O gene alvo mais bem regulado pela CREB que pode estar envolvido na tolerância e dependência é o gene da prodinorfina (91-93), que codifica os péptidos de dinorfina opióide endógeno que são agonistas do receptor opióide kapa. Cocaína ou anfetamina levam à estimulação da dopamina de D₁ receptores nos neurônios no nucleus accumbens e no striatum dorsal, conduzindo à fosforilação de CREB e à ativação da expressão do gene de prodynorphin (93). Os peptídeos de dinorfina resultantes são transportados para os axônios colaterais recorrentes dos neurônios do estriado, a partir dos quais inibem a liberação de dopamina dos terminais dos neurônios dopaminérgicos mesencefálicos, diminuindo assim a capacidade de resposta dos sistemas de dopamina. (91, 94). D₁ os aumentos mediados pelo receptor na dinorfina podem, assim, ser interpretados como uma adaptação homeostática à estimulação excessiva da dopamina de neurônios-alvo no núcleo accumbens e no estriado dorsal que se alimentam para amortecer ainda mais a liberação de dopamina (91). Consistente com essa ideia, a superexpressão da CREB no nucleus accumbens mediada por um vetor viral aumenta a expressão do gene da prodynorfina e diminui os efeitos recompensadores da cocaína (95). Os efeitos recompensadores da cocaína podem ser restaurados neste modelo pela administração de um antagonista do receptor kapa (95).

Adaptações homeostáticas, como a indução da dinorfina, que diminui a capacidade de resposta dos sistemas de dopamina, parecem desempenhar um papel na dependência e na abstinência. (26, 96). Dado o papel limitado da dependência na patogênese da dependência (6, 11, 19, 27, 40), outros estudos têm focado em mecanismos moleculares potenciais que podem contribuir para o aumento da recompensa das drogas (para revisões, ver referências 12, 13). O candidato mais bem estudado até hoje é o fator de transcrição ΔFosB. A superexpressão prolongada de ΔFosB em um modelo de camundongo transgênico induzível aumentou os efeitos recompensadores da cocaína, e a superexpressão de CREB e a expressão a curto prazo de ΔFosB tiveram o efeito oposto de diminuir a recompensa da droga (97). Além disso, um perfil distintamente diferente de expressão gênica no cérebro de camundongo foi produzido pela expressão prolongada de ΔFosB, em comparação com CREB ou expressão a curto prazo de ΔFosB (97). As implicações desses achados são que pelo menos alguns genes expressos a jusante do CREB, como o gene pró-dinorfina (93), estão envolvidos na tolerância e dependência e que os genes expressos a jusante de ΔFosB podem ser candidatos para melhorar as respostas a recompensas e sugestões relacionadas a recompensas. A análise é complicada por tecnologias experimentais existentes porque todos os mecanismos para superexpressão artificial de CREB excedem marcadamente o curso normal do tempo (minutos) de fosforilação e desfosforilação de CREB em circunstâncias normais. Assim, um papel para o CREB na consolidação de memórias associativas relacionadas à recompensa não deve ser descartado com base nas evidências existentes. Novos esforços para desenvolver modelos animais de dependência (98, 99) pode ser extremamente útil nos esforços para relacionar a expressão gênica indutível por drogas à plasticidade sináptica, remodelação sináptica e comportamentos relevantes.

Conclusões

Sumário  |  Um seqüestro de sistemas neurais relacionados à busca de recompensas  |  Implicações da especificidade de sinais associados a drogas  |  Mecanismos celulares e moleculares de dependência e memória de longo prazo  |  Conclusões  |  Referências

A hipótese de dopamina de ação de drogas ganhou moeda menos de duas décadas atrás (38-40). Na época, a dopamina era amplamente conceituada como um sinal hedônico, e a dependência era entendida em grande parte em termos hedônicos, com a dependência e a abstinência vistas como os principais impulsionadores do uso compulsivo de drogas. Esforços mais recentes em diversos níveis de análise forneceram um quadro muito mais rico e muito mais complexo da ação da dopamina e como ela poderia produzir dependência, mas novas informações e novas construções teóricas levantaram tantas perguntas quanto elas responderam. Nesta revisão, argumentei que o que sabemos sobre o vício até hoje é melhor captado pela visão de que ele representa uma usurpação patológica dos mecanismos de aprendizado e memória relacionados à recompensa. No entanto, também deve ficar claro que muitas peças do quebra-cabeça estão faltando, incluindo algumas bem grandes, como a maneira precisa na qual diferentes drogas interrompem a sinalização tônica e fásica de dopamina em diferentes circuitos, as conseqüências funcionais dessa ruptura e a Mecanismos celulares e moleculares pelos quais drogas aditivas remodelam sinapses e circuitos. Não obstante esses desafios, as neurociências básicas e clínicas produziram um quadro de dependência muito mais preciso e robusto do que há alguns anos.

Recebido em agosto 19, 2004; revisão recebida Nov. 15, 2004; aceito dezembro 3, 2004. Do Departamento de Neurobiologia, Harvard Medical School, Boston; e o Gabinete do Reitor da Universidade de Harvard. Endereço correspondência e reimpressão de pedidos ao Dr. Hyman, Gabinete do Reitor, Massachusetts Hall, Universidade de Harvard, Cambridge, MA 02138; [email protegido] (o email).

Referências

Sumário  |  Um seqüestro de sistemas neurais relacionados à busca de recompensas  |  Implicações da especificidade de sinais associados a drogas  |  Mecanismos celulares e moleculares de dependência e memória de longo prazo  |  Conclusões  |  Referências