Bases celulares de memória para dependência (2013)

Diálogos Clin Neurosci. 2013 Dec;15(4):431-43.

Eric J. Nestler, Doutorado*

Sumário

Apesar da importância de numerosos fatores psicossociais, em sua essência, a dependência de drogas envolve um processo biológico: a capacidade de exposição repetida a uma droga de abuso para induzir mudanças em um cérebro vulnerável que impulsiona a busca compulsiva de drogas e a perda de controle sobre o uso de drogas, que definem um estado de dependência. Aqui, nós revisamos os tipos de adaptações moleculares e celulares que ocorrem em regiões específicas do cérebro para mediar anormalidades comportamentais associadas ao vício. Estes incluem alterações na expressão gênica alcançada em parte via mecanismos epigenéticos, plasticidade no funcionamento neurofisiológico de neurônios e sinapses e plasticidade associada na morfologia neuronal e sináptica mediada em parte pela sinalização de fator neurotrófico alterado. Cada um desses tipos de modificações induzidas por drogas pode ser visto como uma forma de “memória celular ou molecular”. Além disso, é surpreendente que a maioria das formas de plasticidade relacionadas à dependência sejam muito semelhantes aos tipos de plasticidade associados a formas mais clássicas de “memória comportamental”, talvez refletindo o repertório finito dos mecanismos adaptativos disponíveis aos neurônios quando confrontados com o ambiente. desafios. Finalmente, as adaptações moleculares e celulares relacionadas à dependência envolvem a maioria das mesmas regiões do cérebro que mediam formas mais clássicas de memória, consistentes com a visão de que as memórias anormais são importantes impulsionadores das síndromes de dependência. O objetivo desses estudos, que visam explicar as bases moleculares e celulares da dependência de drogas, é desenvolver, eventualmente, testes diagnósticos baseados na biologia, bem como tratamentos mais eficazes para os transtornos de dependência.

Palavras-chave: transcrição gênica, epigenética, CREB, ΔFosB, Plasticidade sináptica, plasticidade de célula inteira, nucleus accumbens, área tegmental ventral, espinhas dendríticas

Introdução

A dependência de drogas, que pode ser definida como a busca compulsiva e a ingestão de drogas, apesar de consequências terríveis ou perda de controle sobre o uso de drogas, é causada por mudanças duradouras induzidas por drogas que ocorrem em certas regiões do cérebro.1 Apenas alguns indivíduos, no entanto, sucumbem ao vício em face da exposição repetida a drogas, enquanto outros são capazes de usar uma droga casualmente e escapar de uma síndrome de dependência. Os fatores genéticos respondem por cerca de 50% dessa variabilidade individual na vulnerabilidade do vício, e esse grau de herdabilidade vale para todas as principais classes de drogas viciantes, incluindo estimulantes, opiáceos, álcool, nicotina e canabinóides..2 Ainda não foi possível identificar a maioria dos genes que compõem este risco genético, provavelmente devido ao envolvimento de talvez centenas de variações genéticas que somam um único indivíduo para conferir vulnerabilidade ao vício (ou, em outros indivíduos, resistência).

Os outros 50% do risco de vício se devem a uma série de fatores ambientais, ocorrendo ao longo da vida, que interagem com a composição genética de um indivíduo para torná-lo vulnerável ao vício em maior ou menor grau. Vários tipos de fatores ambientais têm sido implicados no vício, incluindo tensões psicossociais, mas de longe o fator mais poderoso é a própria exposição à droga de abuso. Certas drogas de “porta de entrada”, em particular, a nicotina, mostraram aumentar a vulnerabilidade de uma pessoa ao vício de outra droga.3 Além disso, há evidências crescentes de que, apesar de uma série de riscos genéticos para dependência em toda a população, a exposição a doses suficientemente altas de um medicamento por longos períodos de tempo pode transformar alguém que tenha um carregamento genético relativamente baixo em um adicto..4

Grande progresso tem sido feito ao longo das duas últimas décadas na identificação de regiões discretas do cérebro que são importantes na mediação de uma síndrome de dependência, bem como os tipos de mudanças nos níveis moleculares e celulares que as drogas induzem nessas regiões para fundamentar os principais aspectos. de vício.1,5 O circuito que mais recebeu atenção é chamado de sistema dopaminérgico mesolímbico, que envolve neurônios dopaminérgicos na área tegmentar ventral (ATV) do nervo mediano que inerva os neurônios espinhosos médios no nucleus accumbens (NAc, uma parte do estriado ventral). Esses neurônios VTA também inervam muitas outras regiões do prosencéfalo, incluindo o hipocampo, a amígdala e o córtex pré-frontal (PFC).

Faz sentido considerar esses mecanismos de dependência induzidos por drogas neste volume de memória por três motivos que se sobrepõem.6

  1. Primeiro, todas as adaptações induzidas por drogas podem ser vistas como tipos de “memória molecular ou celular”: a célula nervosa que sofre essas mudanças é diferente como resultado da exposição à droga e, portanto, responde diferentemente a essa mesma droga, a outras drogas, ou a uma série de outros estímulos como resultado.
  2. Em segundo lugar, é interessante que muitos, talvez a maioria, dos tipos de mudanças que foram associados a um estado de dependência (por exemplo, transcrição gênica alterada, plasticidade epigenética, sináptica e de células inteiras e morfologia neuronal e mecanismos neurotróficos) também estão implicados em formas tradicionais de “memória comportamental”, como memória espacial, condicionamento ao medo e condicionamento operante, entre outros.
  3. Terceiro, entre as regiões do cérebro afetadas por drogas de abuso estão aquelas que são substratos neurais chave para a memória comportamental, incluindo hipocampo, amígdala e PFC. Isso coincide com a crescente conscientização de que algumas das características mais importantes da dependência clínica (por exemplo, desejo de drogas e recaída) refletem anormalidades em circuitos de memória tradicionais, com memórias de longo prazo da experiência de drogas servindo como motoras potentes da patologia do vício.4,7,8 Por outro lado, as regiões de recompensa do cérebro (por exemplo, VTA e NAc) influenciam fortemente a memória comportamental.

Este artigo fornece uma visão geral dos principais tipos de alterações moleculares e celulares que ocorrem em várias regiões do cérebro em modelos animais de dependência, concentrando-se no núcleo accumbens para o qual a maioria das informações está atualmente disponível. É importante ressaltar que tem sido possível validar cada vez mais algumas dessas mudanças em dependentes humanos com base em estudos de cérebros pós-morte. Apesar do fato de drogas de abuso terem estruturas químicas distintas e atuarem em alvos protéicos distintos, é notável que muitas adaptações proeminentes relacionadas à dependência sejam comuns a muitos, e em alguns casos a todas, drogas de abuso e provavelmente contribuem para características compartilhadas de uma síndrome da dependência.4,9 Em contraste, muitas outras adaptações induzidas por drogas são específicas de um determinado medicamento e podem mediar aspectos mais exclusivos de um determinado vício. Nós nos concentramos aqui em drogas estimulantes e opiáceas de abuso, que produzem efeitos mais dramáticos em modelos animais em comparação com outras drogas. Também destacamos áreas importantes para pesquisas futuras que aumentarão ainda mais nosso conhecimento sobre as síndromes de dependência e traduzirão esses avanços em testes e tratamentos diagnósticos aprimorados.

Mecanismos transcricionais e epigenéticos

O conhecimento de que os dependentes podem permanecer em risco aumentado de recaída apesar dos anos de abstinência significa que o vício envolve mudanças induzidas por drogas no cérebro que podem ser muito estáveis. Isso levou vários grupos a considerar mudanças na expressão gênica como um componente importante do processo de dependência (Figura 1). Consequentemente, estudos de genes candidatos ou investigações de todo o genoma envolvendo microarranjos de DNA e, mais recentemente, RNA-seq (sequenciamento de alto rendimento de RNAs expressos) identificou numerosos genes cuja expressão é alterada em uma determinada região do cérebro em modelos de vício em roedores e primatas e em adictos humanos (por exemplo, refs 10-17). Exemplos de tais genes são discutidos nas seções subsequentes desta revisão.

Mecanismos de regulação transcricional e epigenética por drogas de abuso. Nas células eucarióticas, o DNA é organizado envolvendo octômeros de histonas para formar nucleossomas, que são então organizados e condensados ​​para formar cromossomos (parte esquerda). Somente desemaranhando temporariamente a cromatina compactada, o DNA de um gene específico pode ser acessado pela maquinaria transcricional. Drogas de abuso agem através de alvos sinápticos como mecanismos de recaptação, canais iônicos e receptores de neurotransmissores (NT) para alterar as cascatas de sinalização intracelular (parte direita). Isso leva à ativação ou inibição de fatores de transcrição (TFs) e de muitos outros alvos nucleares, incluindo proteínas reguladoras da cromatina (mostradas por setas grossas); os mecanismos detalhados envolvidos na regulação sináptica das proteínas reguladoras da cromatina permanecem pouco compreendidos. Em última análise, esses processos resultam na indução ou repressão de genes específicos, incluindo aqueles para RNAs não codificantes, como microRNAs; A expressão alterada de alguns desses genes pode, por sua vez, regular ainda mais a transcrição gênica. Propõe-se que algumas dessas alterações induzidas por drogas no nível da cromatina sejam extremamente estáveis ​​e, assim, sejam subjacentes aos comportamentos duradouros que definem a dependência. CREB, proteína de ligação a elemento responsivo a AMP cíclico; DNMTs, DNA metiltransferases; HATs, histona acetiltransferases; HDACs, histona desacetilases; HDMs, histona desmetilases; HMTs, histona metiltransferases; MEF2, fator potenciador específico de miócitos 2; NF-kB, fator nuclear-KB; pol II, RNA polimerase II. Reproduzido da referência 44: Robison AJ, Nestler EJ. Mecanismos transcricionais e epigenéticos da dependência. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637.

Da mesma forma, muitos tipos de fatores de transcrição - proteínas que se ligam a regiões reguladoras de genes e, portanto, aumentam ou diminuem a transcrição desses genes - têm sido implicados na mediação dos efeitos a longo prazo da droga de abuso na expressão gênica no cérebro.. Exemplos proeminentes incluem CREB (proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP), ΔFosB (um fator de transcrição da família Fos), NFkB (fator nuclear kB), MEF2 (fator de aumento de miócitos 2) e receptores de glicocorticóides, entre vários outros.5,10,18-22 Tem sido cada vez mais possível compreender as vias de sinalização celular através das quais as drogas de abuso ativam um determinado fator de transcrição no cérebro e vincular causalmente essa ativação aos genes-alvo desse fator de transcrição e a aspectos comportamentais específicos do vício (ver Figura 1). Esse progresso é ilustrado pela consideração do CREB e ΔFosB, que são os fatores de transcrição mais bem estudados nos modelos de dependência.

Proteína de ligação ao elemento de resposta a cAMP

Estimulantes e opiáceos drogas de abuso ativar CREB em várias regiões do cérebro importantes para o vício, incluindo proeminentemente no NAc.23,24 CREB é conhecido por ser ativado em outros sistemas por cAMP, Ca2+e vias de fator de crescimento,25 e ainda não se sabe qual destes media a sua ativação no NAc por drogas de abuso. Ativação de drogas de CREB em NAc foi mostrado para representar um mecanismo clássico de feedback negativo, em que CREB serve para reduzir a sensibilidade de um animal aos efeitos recompensadores dessas drogas (tolerância) e para mediar um estado emocional negativo durante a retirada da droga (dependência).18,26,27 Demonstrou-se recentemente que esses efeitos aumentam a autoadministração e a recaída de medicamentos, presumivelmente por meio de um processo de reforço negativo.28 Estas ações da CREB parecem envolver os dois principais subtipos de neurônios espinosos médios de NAc, aqueles que expressam predominantemente D1 versus D2 receptores de dopamina.24 IInesperadamente, um grande corpo de literatura mostrou que o CREB, atuando no hipocampo e na amígdala, é uma molécula-chave na memória comportamental..29-31 Esse amplo papel na dependência e na memória comportamental provavelmente reflete o fato de que os neurônios estão imbuídos de um número finito de mecanismos moleculares com os quais se adaptar a um ambiente em constante mudança.

Os genes alvo para CREB que medeiam este fenótipo comportamental foram identificados através de ensaios genômicos, bem como esforços mais selecionados.10,18,32 Um exemplo é a dinorfina peptídica opióide: indução estimulante da expressão de dinorfina em neurônios NAc, mediada via CREB, aumenta a ativação da dinorfina de k receptores opióides em neurônios da VTA dopamina e, portanto, suprime a transmissão dopaminérgica para o NAc e prejudica a recompensa.18 Vários outros alvos da CREB demonstraram ser importantes para a plasticidade sináptica induzida por drogas, como discutido abaixo. Enquanto CREB também é ativado em várias outras regiões do cérebro por estimulantes e opiáceos,23,24 menos se sabe sobre as consequências comportamentais desse efeito e os genes-alvo por meio dos quais ocorrem. Da mesma forma, menos se sabe sobre o papel do CREB na mediação das ações de outras drogas de abuso.19

ΔFosB

A exposição aguda a virtualmente qualquer droga de abuso induz todos os fatores de transcrição da família Fos em NAc e várias outras regiões do cérebro. Essa indução é rápida, mas também altamente transitória, com os níveis de proteína Fos voltando ao normal dentro de 8 para 12 horas. Exclusivamente entre estas proteínas da família Fos está o ΔFosB, um produto truncado do gene FosB, que, em virtude de sua estabilidade incomum, se acumula gradualmente por meio de um ciclo de exposição repetida ao medicamento e torna-se a proteína predominante de Fos expressa sob estas condições.22,33 Além disso, devido a essa estabilidade, os níveis de ΔFosB persistem por semanas após a retirada da droga. Essa indução crônica de ΔFosB foi demonstrada para virtualmente todas as drogas de abuso34 e, para a maioria das drogas, é seletiva para os neurônios do tipo Dl.34,35 Também tem sido demonstrado em adictos humanos.35 Um grande corpo de literatura tem demonstrado que a indução de ΔFosB em D1-neurônios tipo NAc aumentam a sensibilidade de um animal à droga, bem como recompensas naturais e promove a auto-administração da droga, presumivelmente por meio de um processo de reforço positivo (veja refs 34 para 38). Curiosamente, a indução medicamentosa de ΔFosB na NAc é mais dramática em animais adolescentes, um período de maior vulnerabilidade ao vício,39 e sua indução pela nicotina foi mostrada para mediar o aumento da recompensa de cocaína semelhante a uma porta de entrada da nicotina.40

Quanto ao CREB, numerosos genes-alvo para ΔFosB foram identificados em NAc pelo uso de genes candidatos e abordagens genômicas.10,32 Enquanto CREB induz dinorfina, ΔFosB a suprime, o que contribui para os efeitos pró-recompensa do ΔFosB.38 Outro alvo ΔFosB é cFos: como ΔFosB se acumula com a exposição repetida ao fármaco, ele reprime c-Fos e contribui para a troca molecular pelo qual ΔFosB é induzido seletivamente no estado tratado com medicamento crônico.41 Muitos outros alvos de ΔFosB demonstraram mediar a capacidade de certas drogas de abuso em induzir plasticidade sináptica no NAc e alterações associadas na arborização dendrítica de neurônios espinosos do meio NAc, como será discutido abaixo.

As consequências funcionais da indução de ΔFosB em outras regiões cerebrais são menos bem compreendidas, embora sua indução no córtex orbitofrontal (OFC) tenha sido estudada com algum detalhe. Aqui, ΔFosB medeia a tolerância que ocorre aos efeitos da cocaína em perturbações cognitivas durante um curso de exposição crónica, e esta adaptação está associada ao aumento da auto-administração de cocaína.42,43

Os testes genômicos sugeriram vários genes-alvo potenciais que mediam esses efeitos.42 Apesar das propriedades temporais únicas do ΔFosB e do conhecimento de que ele é induzido em circuitos de memória tradicionais (por exemplo, hipocampo), ainda não houve uma exploração do papel do ΔFosB na memória comportamental, um assunto interessante para pesquisas futuras.

Mecanismos epigenéticos

Nos anos mais recentes, os estudos de transcrição foram levados um passo adiante para a epigenética44 (Vejo Figura 1), que pode ser amplamente definido como uma mudança na expressão gênica que ocorre na ausência de uma mudança na sequência de DNA. Mecanismos epigenéticos controlam o empacotamento de DNA dentro de um núcleo celular através de suas interações com histonas e muitos outros tipos de proteínas nucleares, que juntas compreendem a cromatina. A expressão gênica é controlada pelo estado dessa embalagem através da modificação covalente das histonas, outras proteínas e do próprio DNA. Como apenas alguns exemplos, a acetilação das histonas tende a promover a ativação do gene, a metilação das histonas pode promover a ativação do gene ou a repressão dependendo do resíduo de Lys submetido a esta modificação, e a metilação do DNA é geralmente associada à repressão do gene apesar de certas formas variantes de metilação ( Por exemplo, a 5-hidroximetilação) pode estar associada à ativação do gene.

A epigenética é um mecanismo atraente porque, em outros sistemas, por exemplo, na biologia do desenvolvimento e do câncer, certas modificações epigenéticas podem ser permanentes. Por esta razão, A epigenética tem sido perseguida tanto em modelos de aprendizagem como em memória (por exemplo, ref. 45-48), bem como no vício;44,49 em ambos os sistemas, mudanças profundas foram relatadas na acetilação e metilação de histonas e na metilação do DNA. Como apenas um exemplo, a histona metiltransferase, G9a, está implicada em ambos os50 e vício.51,52 Nos modelos de dependência, A expressão G9a é regulada para baixo no NAc em resposta a drogas estimulantes ou opiáceas de abuso e to seu foi mostrado para aumentar os efeitos recompensadores dessas drogas.51,52 Curiosamente, a supressão de cocaína de G9a é mediada por ΔFosB. G9a catalisa a dimetilação de Lys9 da histona H3 (H3K9me2), um dos principais mediadores da repressão gênica. Chip-chip ou ChIP-seq (imunoprecipitação da cromatina seguida, respectivamente, por chips promotores ou sequenciamento de alto rendimento) tem sido usado para obter mapas genômicos dos genes em NAc que exibem H3K9m2 após estimulação ou exposição a opiáceos.32,52,53 Ao sobrepor essas listas de genes com listas genômicas de alterações de expressão gênica e com mapas genômicos de muitas outras formas de modificações epigenéticas (por exemplo, ligação ΔFosB, ligação a CREB, outras modificações de histonas, etc),32,53 deveria ser possível identificar um conjunto cada vez mais completo de genes que são regulados por drogas de abuso e compreender os mecanismos epigenéticos subjacentes envolvidos.

Outra forma de regulação epigenética implicada na memória e dependência é a geração de microRNAs. Estes pequenos ARN não codificadores ligam-se a regiões complementares de ARNm e suprimem assim a sua tradução ou induzem a sua degradação. A deleção do Argonaut, uma proteína crucial para o processamento de miRNAs, altera as respostas comportamentais à cocaína, com efeitos distintos observados para os neurônios médios espinhosos do tipo D1 versus D2.54 Vários miRNAs específicos também demonstraram ser regulados pela exposição ao fármaco e, por sua vez, influenciam as respostas comportamentais às drogas (por exemplo, 55,56). Será estimulante em estudos futuros identificar os alvos de mRNA desses miRNAs e caracterizar como eles afetam o processo de dependência.

Plasticidade sináptica

Os mesmos tipos gerais de modificações sinápticas nas sinapses glutamatérgicas, que têm sido implicados no hipocampo e na amígdala na memória comportamental (ver outros artigos nesta edição), têm sido similarmente demonstrados em regiões de recompensa cerebral em modelos de vício e importantes na mediação. o processo de dependência.57,58 Essa plasticidade sináptica induzida por drogas foi descrita em várias regiões cerebrais, no entanto, nos concentramos aqui no NAc, onde a maioria das pesquisas se concentrou até hoje. (Figura 2).

Modelo de plasticidade sináptica e estrutural relacionada ao vício em nucleus accumbens (NAc). A exposição crônica à cocaína resulta em uma reorganização transitória e dependente do tempo do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico (AMPA) e de receptores de glutamato de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) em meio NAc sinapses de neurônios espinhosos (MSN), bem como mudanças estruturais na cabeça da espinha de MSNs de NAc que se correlacionam com formas distintas de plasticidade sináptica. Por exemplo, a cocaína crónica induz a expressão na superfície dos receptores NMDA, a formação silenciosa de sinapses e a depressão a longo prazo (LTD) nos momentos iniciais de retirada. Durante a retirada mais prolongada (wd), essas alterações sinápticas se invertem, resultando em aumento da expressão dos receptores de superfície AMPA, consolidação da sinapse em uma espinha em forma de cogumelo e potenciação de longo prazo (LTP). Estes efeitos revertem rapidamente após a exposição a uma dose desafiadora de cocaína, levando à reestruturação da espinha em espinhas finas e a uma depressão da força sináptica.

Experiências iniciais demonstraram que a exposição repetida a drogas estimulantes de abuso induz um estado de LTD (depressão a longo prazo) em sinapses glutamatérgicas no NAc.59 No entanto, trabalhos mais recentes demonstraram que essa plasticidade é altamente dependente do tempo, com a LTD ocorrendo logo após a última exposição à cocaína evoluindo para um estado mais parecido com a LTP (potenciação de longo prazo) após longos períodos de retirada.60,61 Esse trabalho, que até o momento foi realizado principalmente com drogas administradas pelo investigador - em oposição às autoadministradas - definiu a necessidade de investigações mais sistemáticas em modelos de autoadministração que rastreiam as formas de plasticidade sináptica que ocorrem nas sinapses glutamatérgicas em NA durante um curso de tempo detalhado desde a aquisição da autoadministração até sua manutenção, passando por diferentes momentos de abstinência e extinção, e em resposta a estímulos que evocam recaídas. O trabalho até à data também definiu alguns dos mecanismos moleculares que contribuem para esta plasticidade sináptica induzida pelo fármaco, incluindo o tráfico de receptores de AMPA para a sinapse, talvez em parte através de CaMKII (Ca2+fosforilação de certas subunidades do receptor de AMPA, bem como a expressão alterada de subunidades do receptor de AMPA (por exemplo, 60,62-65, Figuras 2 e 3). Um papel para o CREB e ΔFosB tem sido implicado nesses fenômenos, bem como nas mudanças associadas na morfologia das sinapses glutamatérgicas (ver abaixo). Por exemplo, GluAl é um alvo para CREB em NAc, onde GluA2 e CaMKII são ambos alvos de ΔFosB, nesta região do cérebro .35,36,66,67 Seguindo em frente, será importante vincular adaptações específicas a mudanças dependentes do tempo na função sináptica e características comportamentais do vício.   

Mecanismos moleculares subjacentes à indução da cocaína de espinhas dendríticas em neurônios espinhosos médios do núcleo accumbens (NAc). A) mostra aumentos induzidos por cocaína no número da coluna dendrítica que podem ser bloqueados pela superexpressão viral de G9a ou JunD (um antagonista da transcrição mediada por AP1) ou imitado pela superexpressão viral de FosB. B) A regulação do tráfego do receptor AMPA (AMPAR) e do citoesqueleto de actina (à esquerda), bem como a regulação da transcrição de receptores de glutamato e proteínas reguladoras de actina (por exemplo, mediada por ΔFosB, direita) têm demonstrado desempenhar papéis importantes na mediação da regulação da cocaína da densidade da espinha dendrítica de NAc. UMK, quinase de domínio LIM; RAC, substrato de toxina botulínica C3 relacionada a Ras.

Novas ferramentas experimentais estão possibilitando, pela primeira vez, definir com precisão crescente quais circuitos específicos exibem essas formas de plasticidade sináptica e quais anormalidades comportamentais elas medeiam. Por exemplo, tA casca e as sub-regiões nucleares do NAc apresentam diferenças na plasticidade sináptica induzida pelo fármaco, tal como os neurónios esporos medianos do tipo D1 versus D2 em cada sub-região.60,63,64,67 Da mesma forma, experimentos optogenéticos forneceram novos insights sobre a contribuição de uma forma particular de plasticidade sináptica (por exemplo, LTD) em populações específicas de sinapses glutamatérgicas no NAc, por exemplo, aquelas surgindo do PFC medial versus amígdala basolateral versus subículo do hipocampo).68-70 Em última análise, será necessário sobrepor as adaptações moleculares induzidas por drogas em cada um desses neurônios aferentes com adaptações específicas de sinapses que ocorrem em seus dendritos pós-sinápticos para compilar uma compreensão completa de como as drogas de abuso modificam os circuitos do cérebro para conduzir aspectos particulares do estado viciado. Este esforço exigirá uma maior apreciação da plasticidade induzida por drogas em sinapses inibitórias dentro dessas mesmas regiões cerebrais, uma área que tem recebido muito pouca atenção até agora.65

Plasticidade de célula inteira

Enquanto a maioria das pesquisas envolvendo mudanças neurofisiológicas em neurônios em fenômenos de abuso de drogas, como em fenômenos de aprendizado e memória, tem se concentrado na plasticidade sináptica, também há evidências crescentes da importância da plasticidade das células inteiras. Plasticidade de célula inteira, também referida como plasticidade homeostática,71 envolve mudanças na excitabilidade intrínseca de uma célula nervosa inteira de uma maneira que não é específica da sinapse. Dado que certas características da toxicodependência envolvem maior ou menor sensibilidade a uma droga, faz sentido que a excitabilidade elétrica aumentada ou reduzida de certas células nervosas contribua para essas adaptações comportamentais..5

O O exemplo mais bem estabelecido de plasticidade de célula inteira a uma droga de abuso é a capacidade de opiáceos crônicos de aumentar a excitabilidade intrínseca dos neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus (LC).72 Essa excitabilidade aumentada é mediada via CREB e sua indução de certas isoformas da adenilil ciclase, que estimulam o aumento do disparo dos neurônios da LC, talvez através da indução de canais de Na +.72-75 Esta hiperexcitabilidade dos neurônios LC representa um mecanismo clássico de tolerância e dependência e conduz alguns dos sinais e sintomas da abstinência de opiáceos. Curiosamente, o CREB medeia uma forma similar de plasticidade de célula inteira em neurônios espinhosos médios de NAc, que também se tornam hiperexcitáveis ​​pela exposição crônica a drogas de abuso via CREB.76 Assim, será crítico em futuras investigações entender como a plasticidade sináptica mediada por CREB das sinapses glutamatérgicas em neurônios espinosos médios de NAc65,66 somatórios com hiperexcitabilidade intrínseca mediada por CREB desses neurônios76 para controlar as características comportamentais do vício.

Outro exemplo de plasticidade de célula inteira em modelos de dependência é a hiperexcitabilidade de neurônios de dopamina de VTA que ocorre depois de exposição crônica a drogas de opiáceo de abusoe (Figura 4).77,78 Essa adaptação, que tem sido associada a alterações morfológicas nessas células nervosas (veja a próxima seção), não é mediada pela CREB, mas sim pela regulação de cascatas de sinalização neurotrófica, como descrito abaixo.   

Modelo de trabalho de adaptações induzidas por morfina crônica em neurônios dopaminérgicos da área tegmentar ventral (VTA). A morfina crónica diminui o tamanho do soma de dopamina (DA) de VTA, mas aumenta a excitabilidade neuronal, enquanto a transmissão de dopamina para o nucleus accumbens está diminuída. O efeito líquido da morfina é uma via de recompensa menos responsiva, ou seja, a tolerância à recompensa. A regulação negativa da sinalização IRS2-AKT na VTA medeia os efeitos da morfina crônica no tamanho do corpo e na excitabilidade elétrica; o efeito na excitabilidade é mediado pela diminuição das correntes de ácido γ-aminobutírico (GABA) A e supressão da expressão do canal K '. A regulação negativa da atividade da mTORC2 induzida pela morfina na ATV é crucial para essas adaptações morfológicas e fisiológicas induzidas pela morfina, bem como para a tolerância à recompensa. Em contraste com o mT0RC2, a morfina crónica aumenta a actividade da mTORCI, o que não influencia estas adaptações induzidas pela morfina. BDNF, factor neurotrófico derivado do cérebro; IRS, substância receptora de insulina; mTORC, complexo mTOR; AKT, proteína quinase B Reproduzido da referência 77

Plasticidade morfológica e mecanismos neurotróficos

Evidências crescentes, muitas delas a partir de estudos de neurônios do hipocampo e do córtex cerebral, mostraram que mudanças na plasticidade sináptica estão associadas a alterações morfológicas nas sinapses. Por exemplo, LTD e a geração de sinapses silenciosas estão associadas à formação de espinhas dendríticas finas ou grossas, enquanto a LTP está associada a espinhos maiores, em forma de cogumelo.79,80 É, portanto, interessante que o campo do abuso de drogas tenha se concentrado nas alterações induzidas por drogas nas espinhas dendríticas por> 15 anos. Exposição crônica a drogas estimulantes de abuso aumentam a densidade da espinha dendrítica de neurônios espinhosos médios do NAc, uma mudança que predomina para os neurônios do tipo Dl.67,81,82 A indução de espinhas tem sido associada em sua maior parte com respostas comportamentais sensibilizadas a essas drogas, embora algumas evidências conflitem com essa visão.

Assim como nos estudos de plasticidade sináptica, no entanto, é necessário muito mais trabalho para definir sistematicamente as mudanças nas espinhas dendríticas que ocorrem durante um curso de autoadministração, retirada e recaída de medicamentos. SAté o momento, os estudos envolvendo o medicamento investigador e autoadministrado sugerem mudanças muito diferentes na coluna ocorrendo em diferentes momentos do tempo de retirada e na concha de NAc versus sub-regiões nucleares.83-86 Também será importante definir os mecanismos moleculares precisos pelos quais a cocaína ou outro estimulante produz esses efeitos específicos dependentes do tempo e do tipo de célula. Demonstrou-se que ΔFosB é necessário e suficiente para a indução de espinhas imaturas em neurônios do tipo Dl NAc.35,51,67 Tal regulação ocorre em conjunto com a cocaína e a regulação ΔFosB de várias proteínas conhecidas por controlar a reorganização do citoesqueleto de actina. Como apenas um exemplo, a regulação transcricional de vários fatores de troca de nucleotídeos guanina e proteínas ativadoras de GTPase, poises Rac1, uma GTPase pequena, para decréscimos transitórios na atividade em resposta a cada exposição à cocaína, e tais reduções pulsáteis na atividade de Rac1 têm sido demonstrados, usando controle optogenético de Rac1, para mediar a indução de espinhas imaturas.87 Estes efeitos do Racl ocorrem presumivelmente através do seu controlo da cofilina e outras proteínas reguladoras da actina, que também demonstraram mediar a regulação da cocaína no crescimento da coluna.87,88 No entanto, é importante enfatizar que esta é apenas uma das vias envolvidas na regulação da cocaína de espinhas imaturas, uma vez que várias outras proteínas também demonstraram desempenhar um papel essencial, incluindo CDK5 (cinase-5 dependente de ciclina), CaMKII, NFkB , MEF2, CREB, G9a e DNMT3 (DNA metiltransf erase 3a), para citar alguns.20,21,35,51,67,89,90 Curiosamente, a regulação da cocaína de vários desses genes, incluindo a indução de CDK5, CaMKII e NFkB, e a repressão de G9a, também é mediada via ΔFosB.20,35,51,91

Surpreendentemente, as drogas de abuso de opiáceos exercem o efeito oposto e reduzem a densidade da espinha dendrítica dos neurônios espinhosos médios de NAc..81 Pouco se sabe sobre as conseqüências comportamentais desta adaptação e os mecanismos moleculares subjacentes envolvidos. Este fenômeno é, no entanto, surpreendente, dado que CREB e ΔFosB são induzidos por ambos os estimulantes e opiáceos e ambos estão implicados na indução mediada por estimulantes da densidade da espinha dendrítica de NAc. Isso levanta a questão de como os opiáceos suprimem a densidade da coluna NAc, apesar de sua indução desses fatores.

A outra forma principal de plasticidade morfológica observada em modelos de abuso de drogas é a redução física no tamanho de soma de células de neurônios de dopamina VTA induzida pela administração crônica de opiáceos.77,92,93 Uma adaptação semelhante ocorre em resposta aos canabinóides.94 Esse encolhimento dos neurônios da dopamina VTA, que ocorre com a autoadministração de opiáceos93 e foi documentado em viciados em heroína humana examinados postmortem,77 parece mediar a tolerância à recompensa e está associada à redução da liberação de dopamina no NAc. Evidências consideráveis ​​agora indicam que essa redução no tamanho de soma de células é mediada pela supressão de opiáceos da expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) dentro desses neurônios. Nós associamos diretamente a retirada induzida por opióides do suporte de BDNF e a contração do neurônio VTA à redução da atividade de cascatas de sinalização de BDNF em neurônios de dopamina VTA, especificamente redução da atividade de IRS2 (substrato receptor de insulina-2), AKT (serina-treonina). quinase) e TORC2 (alvo da rapamicina 2, que é insensível à rapamicina).77,93 Também associamos essa regulação negativa da sinalização do BDNF diretamente ao aumento da excitabilidade que a morfina induz nesses neurônios, como observado anteriormente.77,78 De fato, o tamanho reduzido do soma das células e o aumento da excitabilidade estão fortemente acoplados, pois a indução de um leva ao outro e vice-versa. Este controle sobre a excitabilidade celular envolve a supressão de K+ canais e de GABAA corrente nestes neurônios.

Esse papel do BDNF no controle das respostas da morfina no nível da ATV contrasta com seu envolvimento muito diferente nas ações da cocaína e outros estimulantes. Estimulantes induzem a sinalização de BDNF para o NAc, um efeito devido ao aumento da síntese local de BDNF, bem como aumento da liberação de várias regiões aferentes.95 Além disso, foi demonstrado que o aumento da sinalização do BDNF no NAc, mas não na VTA, promove os efeitos comportamentais dessas drogas, incluindo sua autoadministração.95,96 A regulação oposta da sinalização do BDNF na via VTA-NAc por opiáceos versus estimulantes levanta a possibilidade de que tais diferenças medeiam a regulação oposta das drogas das espinhas dendríticas NAc, uma possibilidade agora sob investigação.

Direções futuras

A narrativa acima sublinha os tremendos avanços que foram feitos na compreensão das adaptações moleculares e celulares que ocorrem nas regiões de recompensa do cérebro em resposta à exposição repetida a uma droga de abuso, e em relacionar adaptações individuais a certas características comportamentais das síndromes de dependência em modelos animais . Apesar desses avanços, as principais questões permanecem. A maior parte do nosso conhecimento atual se concentra na VTA e na NAc, com muito menos informações disponíveis sobre outras regiões cerebrais do cérebro límbico que também são cruciais para o vício em drogas. Além disso, todas as demonstrações experimentais do papel causal de uma adaptação molecular-celular em um comportamento relacionado a drogas manipularam adaptações individuais uma de cada vez. Manipular numerosas adaptações ao mesmo tempo é claramente muito mais difícil, mas também é essencial, já que sabemos que as drogas produzem um grande número de tipos diferentes de mudanças, mesmo dentro dos neurônios individuais, que provavelmente somam formas complicadas de influenciar o comportamento. Tal abordagem de biologia de sistemas será crucial para, em última análise, quebrar as bases biológicas do vício. Finalmente, os esforços para entender os mecanismos moleculares e celulares das lembranças relacionadas à dependência encontram-se no ponto em que todos os outros esforços para entender a base biológica da memória comportamental agora lutam: nossa capacidade de relacionar fenômenos biológicos à complexa memória comportamental continua extremamente difícil. Superar essa divisão representa talvez o maior desafio das neurociências.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado por doações do Instituto Nacional sobre Drug Abuse.

Abreviações e siglas selecionadas

  • Nac
  • nucleus accumbens
  • CREB
  • Proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP
  • ΔFosB
  • um fator de transcrição da família Fos
  • VTA
  • área tegmental ventral
  • AMPA
  • Ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico
  • LTD
  • depressão a longo prazo
  • LTP
  • protentiation a longo prazo
  • BDNF
  • fator neurotrófico derivado do cérebro
  • NKkB
  • fator nuclear kB

REFERÊNCIAS

1. Hyman SE., Malenka RC., Nestler EJ. Mecanismos neurais da dependência: o papel da aprendizagem relacionada à recompensa e da memória. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565 – 598. [PubMed]
2. Wang JC., Kapoor M., Goate AM. A genética da dependência de substâncias. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2012; 13: 241 – 261. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
3. Kandel DB, Yamaguchi K., Klein LC. Testando a hipótese do gateway. Vício. 2006; 101: 470 – 472. [PubMed]
4. Kalivas PW., O'Brien C. Drug addiction as a pathology of staged neuroplasticity. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 166 – 180. [PubMed]
5. Nestler EJ. Bases moleculares da plasticidade a longo prazo subjacente à dependência. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119 – 128. [PubMed]
6. Nestler EJ. Substratos moleculares e celulares comuns de dependência e memória. Neurobiol Aprenda Memória. 2002; 78: 637 – 647. [PubMed]
7. Kalivas PW., Volkow ND. A base neural do vício: uma patologia de motivação e escolha. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403 – 1413. [PubMed]
8. Robbins TW., Ersche KD., Everitt BJ. Dependência de drogas e os sistemas de memória do cérebro. Ann NY Acad Sci. 2008; 1141: 1 – 21. [PubMed]
9. Nestler EJ. Existe um caminho molecular comum para o vício? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445 – 1449. [PubMed]
10. McClung CA., Nestler EJ. Regulação da expressão gênica e recompensa de cocaína pelo CREB e ΔFosB. Nat Neurosci. 2003; 11: 1208 – 1215. [PubMed]
11. Freeman WM., Nader MA., Nader SH., Et al. Mudanças mediadas por cocaína crônicas na expressão gênica de nucleus accumbens de primatas não humanos. J Neurochem. 2001; 77: 542 – 549. [PubMed]
12. Yao WD., Gainetdinov RR., Arbuckle Ml., Et al. Identificação de PSD-95 como um regulador da plasticidade sináptica e comportamental mediada por dopamina. Neurônio. 2004; 41: 625 – 638. [PubMed]
13. Yuferov V., Nielsen D., Butelman E., Kreek MJ. Estudos de microarranjos de alterações induzidas por psicoestimulantes na expressão gênica. Viciado Biol. 2005; 10: 101 – 118. [PubMed]
14. Albertson DN., Schmidt CJ., Kapatos G., Bannon MJ. Perfis distintos de expressão gênica no núcleo humano accumbens associados ao abuso de cocaína e heroína. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2304 – 2312. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
15. Zhou Z., Yuan Q., Mash DC., Goldman D. Substância específica e transcrição compartilhada e alterações epigenéticas no hipocampo humano cronicamente exposto a cocaína e álcool. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2011; 108: 6626 – 6631. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
16. Ponomarev I., Wang S., Zhang L., Harris RA., Mayfield RD. Redes de coexpressão de genes no cérebro humano identificam modificações epigenéticas na dependência de álcool. J Neurosci. 2012; 32: 1884 – 1897. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
17. Sillivan SE., Whittard JD., Jacobs MM., Et al. Fator de transcrição ELK1 ligado à rede de sinalização de receptor opióide mu estriado desregulado e polimorfismo OPRM1 em usuários humanos de heroína. Biol Psychiatry. 2013; 74: 511 – 519. [PubMed]
18. Carlezon WA Jr, Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N., Duman RS, Neve RL, Nestler EJ. Regulação da recompensa de cocaína pelo CREB. Ciência. 1998; 18: 2272 – 2275. [PubMed]
19. Walters CL., Cleck JN., Kuo YC., Blendy JA. O receptor de mu-opióide e a ativação do CREB são necessários para a recompensa da nicotina. Neurônio. 2005; 46: 933 – 943. [PubMed]
20. Russo SJ., Wilkinson MB., Mazei-Robison MS., Et al Sinalização de fator nuclear kB regula morfologia neuronal e recompensa de cocaína. J Neurosci. 2009; 29: 3529 – 3537. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
21. Pulipparacharuvil S., Renthal W., Hale CF., e outros A cocaína regula o MEF2 para controlar a plasticidade sináptica e comportamental. Neurônio. 2008; 59: 621 – 633. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
22. Esperança BT., Nye HE, Kelz MB., Et al Indução de um complexo AP-1 de longa duração composto de proteínas semelhantes a Fos alteradas no cérebro por cocaína crónica e outros tratamentos crónicos. Neurônio. 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]
23. Shaw-Lutchman TZ., Barrot M., Wallace, e cols. Mapeamento regional e celular da transcrição mediada por CRE durante a retirada da morfina precipitada com naltrexona. J Neurosci. 2002; 22: 3663 – 3672. [PubMed]
24. Shaw-Lutchman SZ., Impey S., Tempestade D., Nestler EJ. Regulação da transcrição de CREmediated no cérebro do rato pela anfetamina. Sinapse. 2003; 48: 10 – 17. [PubMed]
25. Altarejos JY., Montminy M. CREB e os co-ativadores CRTC: sensores para sinais hormonais e metabólicos. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011; 12: 141 – 151. [PubMed]
26. Barrot M., Olivier JDA., Perrotti LI., E outros A atividade de CREB na casca do núcleo accumbens controla o controle das respostas comportamentais aos estímulos emocionais. Proc Nat Acad Sci EUA A. 2002; 99: 11435 – 11440. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
27. Dinieri JA., Nemeth CL., Parsegian A., e outros Alteraram a sensibilidade a recompensa e drogas aversivas em ratos com o rompimento indutível da função da proteína de ligação do elemento da resposta do cAMP dentro do nucleus accumbens. J Neurosci. 2009; 29: 1855 – 1859. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
28. Larson EB., Graham DL., Arzaga RR., Et al. A superexpressão de CREB na concha do núcleo accumbens aumenta o reforço de cocaína em ratos auto-administrados. J Neurosci. 2009; 31: 16447 – 16457. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
29. Josselyn SA, Nguyen PV. CREB, sinapses e distúrbios da memória: progresso passado e desafios futuros. Droga alvo Curr CNS Neurol Disord. 2005; 4: 481 – 497. [PubMed]
30. Kandel ER. A biologia molecular da memória: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 e CPEB. Cérebro Mol. 2012; 5: 14 – 14. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
31. Tully T., R. Bourtchouladze, Scott R., Tallman J. Visando o caminho CREB para melhoradores de memória. Nat Rev Drug Discov. 2003; 2: 267 – 277. [PubMed]
32. Renthal W., Kumar A., ​​Xiao GH., Et al. Análise ampla do genoma da regulação da cromatina pela cocaína revela um novo papel para as sirtuínas. Neurônio. 2009; 62: 335 – 348. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
33. Hiroi N., Brown J., Haile C., et al. FosB mutant murganhos: Perda de indução crônica de cocaína de proteínas relacionadas com Fos e sensibilidade aumentada aos efeitos psicomotores e recompensadores da cocaína. Proc Natl Acad Sci U SA. 1997; 94: 10397 – 10402. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
34. Nestler EJ. Mecanismos transcricionais de dependência: papel de deltaFosB. Philos Trans R Soc Londres B Biol Sci. 2008; 363: 3245 – 3255. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
35. As respostas comportamentais e estruturais à cocaína crônica requerem um loop de feed-forward envolvendo ΔFosB e CaMKII no shell nucleus accumbens. J Neurosci. 2013; 33: 4295 – 4307. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
36. Kelz MB., J. Chen, Carlezon WA Jr., et al Expressão do fator de transcrição ΔFosB no cérebro controla a sensibilidade à cocaína. Natureza. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
37. Colby CR., Whisler K., Steffen C., Nestler EJ., Self DW. ΔFosB aumenta o incentivo à cocaína. J Neurosci. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
38. Zachariou V., Bolanos CA., Selley DE., E outros ΔFosB: Um papel essencial para FFosB no nucleus accumbens na ação de morfina. Nat Neurosci. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]
39. Ehrlich ME, Sommer J., Canas E., Unterwald EM. Os ratinhos periadolescentes exibem uma regulação aumentada de DeltaFosB em resposta a cocaína e anfetamina. J Neurosci. 2002; 22: 9155 – 9159. [PubMed]
40. Levine A., Huang Y., Drisaldi B., e outros Mecanismos moleculares para uma droga de passagem: alterações epigenéticas iniciadas pela expressão do gene primo da nicotina pela cocaína. Science Transl Med. 2011; 3: 107 – 109. [PubMed]
41. Renthal W., Carle TL., Labirinto I., et al ΔFosB medeiam a dessensibilização epigenética do gene c-fos após a exposição crônica à anfetamina. J Neurosci. 2008; 28: 7344 – 7349. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
42. A indução de Winstanley CA., LaPlant Q., Theobald DEH., Et al ΔFosB no córtex orbitofrontal medeia a tolerância à disfunção cognitiva induzida por cocaína. J Neurosci. 2007; 27: 10497 – 10507. [PubMed]
43. Winstanley CA., Bachtell RK., Theobald DEH., Et al Aumento da impulsividade durante a retirada da auto-administração de cocaína: papel para ΔFosB no córtex orbitofrontal. Cereb Cortex. 2009; 19: 435 – 444. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
44. Robison AJ., Nestler EJ. Mecanismos transcricionais e epigenéticos da dependência. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623 – 637. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
45. Dia JJ., Sweatt JD. Mecanismos epigenéticos na cognição. Neurônio. 2011; 70: 813 – 829. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
46. Guan Z., Giustetto M., Lomvardas S., et al. A integração da plasticidade sináptica relacionada à memória de longo prazo envolve a regulação bidirecional da expressão gênica e da estrutura da cromatina. Célula 2002; 111: 483 – 493. [PubMed]
47. Graff J., Tsai LH. Acetilação de histona: mnemônica molecular na cromatina. Nat Rev Neurosci. 2013; 14: 97 – 111. [PubMed]
48. Peixoto L., Abel T. O papel da acetilação de histonas na formação de memória e deficiências cognitivas. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 62 – 76. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
49. Rogge GA, Wood MA. O papel da acetilação de histonas na plasticidade e comportamento neural induzidos pela cocaína. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 94 – 110. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
50. Gupta-Agarwal S., Franklin AV., Deramus T., e outros G9a / GLP histona lisina dimetiltransferase atividade do complexo no hipocampo e no córtex entorrinal é necessária para a ativação do gene e silenciamento durante a consolidação da memória. J Neurosci. 2012; 32: 5440 – 5453. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
51. Maze I., Covington HE III., Dietz DM., Et al Papel essencial da histona metiltransferase G9a na plasticidade induzida pela cocaína. Ciência. 2010; 327: 213 – 216. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
52. Sun HS., Maze I., Dietz DM., Et al Comportamento epigenomicamente modulado pela morfina através de alterações na dimetilação da histona H3 lisina 9 no nucleus accumbens. J Neurosci. 2012; 32: 17454 – 17464. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
53. Shen L., Feng J., Wilkinson M., et al Regulação epigenética da ação da cocaína no núcleo do rato accumbens. Soc Neurosci Abs. 2011; 108: 3035-3040.
54. Schaefer A., ​​Im Hl., Veno MT., Et al. Argonaute 2 em neurônios que expressam o receptor de dopamina 2 regula a dependência de cocaína. J Exp Med. 2010; 207: 1843 – 1851. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
55. Eipper-Mains JE., Kiraly DD., Palakodeti D., Mains RE., Eipper BA., Graveley BR. O microRNA-Seq revela a expressão de microRNAs estriados regulada pela cocaína. RNA. 2011; 17: 1529 – 1543. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
56. Hollander JA., Im Hl., Amelio AL., Et al. O microRNA Striatal controla a ingestão de cocaína através da sinalização CREB. Natureza. 2010; 466: 197 – 202. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
57. Luscher C., Malenka RC. Plasticidade sináptica evocada por drogas na dependência: das mudanças moleculares à remodelação do circuito. Neurônio. 2011; 69: 650 – 663. [PubMed]
58. Kauer JA., Malenka RC. Plasticidade sináptica e dependência. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 844 – 858. [PubMed]
59. Thomas MJ., Beurrier C., Bonci A., Malenka RC. Depressão a longo prazo no nucleus accumbens: um correlato neural da sensibilização comportamental à cocaína. Nat Neurosci. 2001; 4: 1217 – 1223. [PubMed]
60. Kourrich S., Klug Jr., Mayford M., Thomas MJ. O efeito independente de AMPAR do αCaMKII do estriado promove a sensibilização da recompensa da cocaína. J Neurosci. 2012; 32: 6578 – 6586. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
61. Lobo ME O triângulo das Bermudas de neuroadaptações induzidas pela cocaína. Tendências Neurosci. 2010; 33: 391 – 398. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
62. Purgianto A., Scheyer AF., Loweth JA., Ford K., Tseng KY., Wolf ME. Diferentes adaptações na transmissão do receptor de AMPA no nucleus accumbens após esquemas de auto-administração de cocaína curta versus longa. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1789 – 1792. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
63. Anderson SM., Famoso KR., Sadri-Vakili G., e outros CaMKII: uma ponte bioquímica que liga os sistemas de dopamina e glutamato accumbens na procura de cocaína. Nat Neurosci. 2008; 11: 344 – 353. [PubMed]
64. Loweth JA, Singer BF, Baker LK., E outros A superexpressão transitória da proteína quinase II dependente de alfa Ca2 + / calmodulina no invólucro do nucleus accumbens aumenta a resposta comportamental à anfetamina. J Neurosci. 2010; 30: 939 – 949. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
65. Lee BR., Dong Y. Metaplasticidade induzida pela cocaína no núcleo accumbens: sinapse silenciosa e além. Neurofarmacologia. 2011; 61: 1060 – 1069. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
66. Brown TE, Lee BR, Mu P., et al. Um mecanismo baseado em sinapses silenciosas para a sensibilização locomotora induzida por cocaína. J Neurosci. 2011; 31: 8163 – 8174. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
67. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔAFosB modula diferencialmente a função da via direta e indireta do nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2013; 110: 1923 – 1928. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
68. Pascoli V., Turiault M., Luscher C. A reversão da potenciação sináptica evocada por cocaína reinicia o comportamento adaptativo induzido por drogas. Natureza. 2011; 481: 71 – 75. [PubMed]
69. Stuber GD., Sparta DR., Stamatakis AM., Et al A transmissão excitatória da amígdala para o nucleus accumbens facilita a busca de recompensa. Natureza. 2011; 475: 377 – 380. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
70. Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida, I, Cho SL, Hopf FW, Bonci A. A hipoactividade do córtex pré-frontal induzida pela cocaína que resgata impede a procura compulsiva de cocaína. Natureza. 2013; 496: 359 – 362. [PubMed]
71. Turrigiano GG. Plasticidade homeostática em redes neuronais: quanto mais as coisas mudam, mais elas permanecem as mesmas. Tendências Neurosci. 1999; 22: 221 – 227. [PubMed]
72. Kogan JH., Nestler EJ., Aghajanian GK. Taxas de disparo basal elevadas e respostas aumentadas ao 8-Br-cAMP em neurónios do locus coeruleus em fatias cerebrais de ratos dependentes de opiáceos. Eur J Pharmacol. 1992; 211: 47 – 53. [PubMed]
73. Lane-Ladd SB, Pineda J., Boundy VA., E outros CREB (proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP) no locus coeruleus: evidência bioquímica, fisiológica e comportamental para um papel na dependência de opiáceos. J Neurosci. 1997; 17: 7890 – 7901. [PubMed]
74. Han MH, Bolanos CA., Green TA., Et al. O papel da proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP no locus ceruleus do rato: regulação da atividade neuronal e comportamentos de abstinência de opiáceos. J Neurosci. 2006; 26: 4624 – 4629. [PubMed]
75. Cao JL., Vialou VF., Lobo MK., Et ai Papel essencial da via da proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP-cAMP em adaptações homeostáticas induzidas por opiáceos de neurónios do locus coeruleus. Proc Natl Acad Sci EUA. 2010; 107: 17011 – 17016. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
76. Dong Y., T. Verde, D. Saal, Marie H., Neve R., Nestler EJ., Malenka RC. CREB modula a excitabilidade dos neurônios do núcleo accumbens. Nat Neurosci. 2006; 9: 475 – 477. [PubMed]
77. Mazei-Robison MS., Koo JW., Friedman AK., E outros O papel da sinalização de mTOR e a atividade neuronal em adaptações induzidas pela morfina em neurônios dopaminérgicos da área tegmentar ventral. Neurônio. 2011; 72: 977 – 990. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
78. Koo JW., Mazei-Robison MS., Chaudhury D., e outros Novel papel de BDNF como um modulador negativo da ação da morfina. Ciência. 2012; 338: 124 – 128. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
79. Carlisle HJ., Kennedy MB. Arquitetura da coluna e plasticidade sináptica. Tendências Neurosci. 2005; 28: 182 – 187. [PubMed]
80. Bosch M., Hayashi Y. Plasticidade estrutural de espinhas dendríticas. Curr Opin Neurobiol. 2012; 22: 383 – 388. [PubMed]
81. Robinson TE., Kolb B. Plasticidade estrutural associada à exposição a drogas de abuso. Neurofarmacologia. 2004;47(suppl 1):33–46. [PubMed]
82. Russo SJ., Dietz DM., Dumitriu D., Morrison JH., Malenka RC., Nestler EJ. A sinapse viciada: mecanismos de plasticidade sináptica e estrutural no núcleo accumbens. Tendências Neurosci. 2010; 33: 267 – 276. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
83. Kalivas PW. Hipótese da homeostase do glutamato da dependência. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561 – 572. [PubMed]
84. Shen HW., Toda S., M. Moussawi K., Bouknight A., Zahm DS., Kalivas PW. Alteração da plasticidade da coluna dendrítica em ratos retirados de cocaína. J Neurosci. 2009; 29: 2876 – 2884. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
85. Gipson CD., Kupchik YM., Shen H., Reissner KJ., Thomas CA., Kalivas PW. A recaída induzida por pistas que predizem a cocaína depende da potenciação sináptica rápida e transitória. Neurônio. 2013; 77: 867 – 872. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
86. Dumitriu D., Laplant P., Grossman Y.S., E outros Sub-regional, compartimento dendrítico e especificidade de subtipo de coluna na regulação de cocaína de espinhas dendríticas no nucleus accumbens. J Neurosci. 2012; 32: 6957 – 6966. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
87. Dietz DM., Sun HS., Lobo MK., Et al. Essencial para Rad em plasticidade de estrutura induzida por cocaína de neurônios nucleus accumbens. Nat Neurosci. 2012; 15: 891 – 896. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
88. Toda S., Shen H., Kalivas PW. A inibição da polimerização da actina previne as alterações induzidas pela cocaína na morfologia da coluna no nucleus accumbens. Neurotox Res. 2010; 18: 410 – 415. [PubMed]
89. Norrholm SD., Bibb JA., Nestler EJ., Ouimet CC., Taylor JR., Greengard P. A proliferação induzida pela cocaína de espinhas dendríticas no núcleo accumbens é dependente da atividade da quinase 5 dependente de ciclina. Neurociência. 2003; 116: 19 – 22. [PubMed]
90. Laplant Q., Vialou V., Covington HE, e outros Dnmt3a regula o comportamento emocional e a plasticidade da coluna no núcleo accumbens. Nat Neurosci. 2010; 13: 1137 – 1143. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
91. Bibb JA., Chen J., Taylor JR., E outros Efeitos da exposição crônica à cocaína são regulados pela proteína neuronal Cdk5. Natureza. 2001; 410: 376 – 380. [PubMed]
92. Sklair-Tavron L., Shi WX., Lane SB., Harris HW., Bunney BS., Nestler EJ. A morfina crónica induz alterações visíveis na morfologia dos neurónios da dopamina mesolímbica. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2007; 93: 11202 – 11207. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
93. Russo SJ., Bolanos CA., Theobald DE., E outros A via de IRS2-Akt em neurônios dopaminérgicos mesencefálicos regula respostas comportamentais e celulares a opiatos. Nat Neurosci. 2007; 10: 93 – 99. [PubMed]
94. Spiga S., Lintas A., Migliore M., Diana M. Arquitetura alterada e consequências funcionais do sistema dopaminérgico mesolímbico na dependência de cannabis. Viciado Biol. 2010; 15: 266 – 276. [PubMed]
95. Graham DL., Edwards S., Bachtell RK., DiLeone RJ., Rios M., Self DW. A atividade dinâmica do BDNF no nucleus accumbens com o uso de cocaína aumenta a auto-administração e a recaída. Nat Neurosci. 2007; 10: 1029 – 1037. [PubMed]
96. Graham DL., Krishnan V., Larson EB., E outros TrkB no sistema dopaminérgico mesolímbico: efeitos específicos da região na recompensa da cocaína. Biol Psychiatry. 2009; 65: 696 – 701. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]