DeltaFosB: um portal molecular para processos motivacionais dentro do Nucleus Accumbens? (2006)

The Journal of Neuroscience, 15 de novembro de 2006, 26(46) 11809-11810; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4135-06.2006

O nucleus accumbens (NAc) tem sido visto como a interface entre os sistemas límbico e motor (Mogenson et al., 1980) com base em suas entradas glutamatérgicas convergentes de muitas estruturas corticais límbicas, como o córtex pré-frontal, e suas saídas para estruturas envolvidas no controle motor, como o pallidum. O NAc também recebe uma importante inervação dopaminérgica da área tegmentar ventral através da via mesolímbica que está intimamente envolvida nos processos relacionados com recompensa e dependência. Dentro do NAc, os inputs dopaminérgicos e glutamatérgicos podem interagir para controlar o comportamento instrumental direcionado por objetivos (processos resposta-resultado) impulsionados por recompensas naturais (comida, água, sexo) ou drogas de abuso e estímulos condicionados associados a eles.

A exposição repetida a fármacos induz alterações celulares e moleculares de longa duração no NAc que se pensa contribuírem para o comportamento compulsivo prolongado associado à dependência. Entre tais adaptações, a indução do fator de transcrição ΔFosB dentro dos neurônios espinhosos medianos positivos para a dinorfina é de grande interesse. O ΔFosB foi o primeiro regulador transcricional de longa duração que se mostrou envolvido nos processos plásticos associados à transição para o vício. Na verdade, modula os efeitos recompensadores e motivacionais da cocaína e está associada à tolerância aos efeitos dos opiáceos. Entretanto, até o momento, pouco se sabia sobre o papel do ΔFosB na modulação de comportamentos motivados por recompensas naturais.

Em seu artigo recentemente publicado em The Journal of NeuroscienceOlausson et al. elegantemente abordar esta questão, demonstrando que a superexpressão de ΔFosB potencia e aumenta, respectivamente, tanto a aquisição de condicionamento instrumental para, ea motivação para obter comida.

Olausson et al. primeiro analisou o impacto de injeções repetidas, sob condições conhecidas por induzir ΔFosB, de cinco drogas diferentes: cocaína, nicotina, (+) - 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) e anfetamina, na aquisição de prensas de pílulas para alimentos em alimentos. ratos privados. Com exceção do MDMA, todos os pré-tratamentos induziram sensibilização comportamental e aumentaram o número de prensas de alavanca ativas emitidas pelos ratos durante o condicionamento instrumental [Olausson et al. (2006), A sua FIG. 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] e a motivação para obter alimento medida por um ponto de ruptura aumentado em um programa de razão progressiva (PR) [Olausson et al. (2006)Fig. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Assim, um tratamento conhecido por induzir ΔFosB no NAc pode aumentar a resposta instrumental para alimentos. Olausson et al. em seguida, tentou demonstrar uma relação causal entre a expressão NAc de ΔFosB e a motivação aumentada observada para a alimentação. Para isso, eles usaram dois modelos de indução artificial de ΔFosB no NAc. Eles primeiro estudaram camundongos transgênicos NSE-tTA-TetOP-ΔFosB, que superexpressam a proteína apenas nos neurônios dinamorfos positivos do complexo estriado quando a doxiciclina (a troca molecular que suprime a atividade do promotor TA) é removida (FIG. 1A). Esses camundongos expressaram ΔFosB não apenas no NAc, mas também no estriado dorsal, que está mais envolvido na aprendizagem do hábito (Yin et al., 2004) (isto é, processos automáticos de estímulo-resposta caracterizados pela insensibilidade à desvalorização da recompensa). Os autores, assim, induziram a superexpressão específica de ΔFosB no núcleo do NAc usando transferência gênica mediada por vírus em ratos. Em ambos os experimentos, a expressão artificial de ΔFosB mimetizou o efeito potencializador da exposição repetida a drogas tanto na aquisição de resposta instrumental [Olausson et al. (2006)as suas figs. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) e 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] e motivação para comida [Olausson et al. (2006)as suas figs. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) e 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (FIG. 1B). No entanto, não modificou a motivação para obter alimentos sob ad libitum condições, sugerindo que o fenótipo observado é revelado apenas quando o animal enfrenta um desafio comportamental, que tem sido mostrado para depender de neurônios dopaminérgicos projetando-se para o NAc (Salamone et al., 1994).

Os efeitos observados não foram atribuíveis ao aumento da atividade inespecífica, porque em todos os experimentos, a resposta instrumental de ratos e camundongos foi direcionada apenas para o manipulante ativo. Além disso, é improvável que a resposta instrumental aumentada observada em ambos os experimentos seja atribuível à aprendizagem do hábito induzida por ΔFosB, porque (1) as pontuações exibidas por camundongos transgênicos superexpressando ΔFosB na RP eram sensíveis à desvalorização do reforçador induzida pela saciedade e (2) mesmo quando em ratos a superexpressão de ΔFosB seguiu o treinamento instrumental, evitando, assim, qualquer interação entre a superexpressão artificial e o treinamento, aumentou a motivação para a obtenção de alimentos durante uma RP subseqüente.

Estes resultados mostram claramente que a superexpressão de ΔFosB no NAc aumenta a resposta instrumental e aumenta a motivação para alimentos (FIG. 1B). Sugere-se, portanto, que ΔFosB seja um interruptor molecular geral envolvido na modulação de aspectos motivacionais do comportamento direcionado por objetivos. É claro que esta demonstração é um elemento chave na compreensão dos processos relacionados à recompensa, o que, consequentemente, sugere questões interessantes para investigações adicionais.

Os resultados de Olausson et al. basearam-se na indução de ΔFosB no NAc por injecções de fármaco entregues por experimentadores não contingentes ou por sobreexpressão artificial, e apenas abordaram o comportamento dirigido aos objectivos em relação à comida. O próximo passo seria, portanto, abordar o papel de ΔFosB no contexto da busca compulsiva por drogas. De fato, quando o vício se desenvolve, o comportamento compulsivo é direcionado exclusivamente para a droga, enquanto as recompensas naturais, como a alimentação, são negligenciadas. Assim, seria muito importante determinar, após o desenvolvimento da procura compulsiva de medicamentos (Vanderschuren e Everitt, 2005), se ΔFosB é induzido no NAc ou em partes mais dorsais do estriado, envolvido em comportamentos inflexíveis baseados em hábitos e se está associado a uma motivação melhorada ou reduzida para recompensas naturais. Uma segunda hipótese que pode ser levada em consideração em futuras investigações se baseia na demonstração de que diferentes subpopulações neuronais de NAc respondem especificamente a diferentes recompensas durante o comportamento operante (Carelli et al., 2000). Como parece improvável que injeções não contingentes fornecidas pelo experimentador ou superexpressão artificial de ΔFosB possam ser responsáveis ​​por essa resposta neuronal específica de recompensa, a expressão específica de rede de ΔFosB pode ser investigada de forma proveitosa. De fato, se a autoadministração prolongada de medicamentos estiver associada à indução específica de ΔFosB na sub-rede NAc mediando respostas motivacionais para drogas, seria de se esperar uma resposta comportamental melhorada para drogas e somente drogas, em detrimento de recompensas naturais como alimentos. Portanto, com base nos resultados atuais e empolgantes, agora é importante usar modelos animais atuais de busca compulsiva por drogas, com base na autoadministração crônica. Desta forma, podemos obter uma visão adicional sobre o papel da ΔFosB no desenvolvimento do comportamento compulsivo de busca de drogas, em detrimento da busca de recompensas naturais que pareçam estar relativamente desvalorizadas em adictos (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais IVR).

Em um nível mais teórico, esses resultados são consistentes com a hipótese de gating da função da dopamina (Grace, 2000). Pode-se propor que, dentro do NAc, ΔFosB possa ampliar a janela funcional de controle pela dopamina do resultado comportamental direcionado por metas em resposta à apresentação de estímulos salientes (FIG. 1C). Pode-se argumentar que, mesmo sem maior valor de incentivo, o mesmo estímulo poderia induzir uma maior resposta comportamental quando ΔFosB é artificialmente superexpresso.

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