COMENTÁRIOS: Explica as diferenças entre indução induzida por estresse deltafosb e indução deltafosb que sensibiliza o núcleo accumbens
Biol Psychiatry. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
fonte
Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina de Harvard, Hospital McLean, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, EUA.
Sumário
Contexto
A expressão elevada do fator de transcrição ΔFosB acompanha a exposição repetida a drogas de abuso, particularmente em áreas do cérebro associadas à recompensa e motivação (por exemplo, nucleus accumbens [NAc]). Os efeitos persistentes de ΔFosB nos genes alvo podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento e expressão de adaptações comportamentais que caracterizam a dependência. Este estudo examina como ΔFosB influencia a capacidade de resposta do sistema de recompensa do cérebro a drogas recompensadoras e aversivas.
Métodos
Usamos o paradigma de auto-estimulação intracraniana (ICSS) para avaliar os efeitos da cocaína em camundongos transgênicos com superexpressão indutível de ΔFosB em regiões estriatais (incluindo NAc e estriado dorsal). Camundongos implantados com eletrodos estimulantes hipotalâmicos laterais foram treinados usando o procedimento de 'taxa de freqüência' para ICSS para determinar a frequência com que a estimulação se torna compensadora (limiar).
Resultados
Uma análise do efeito da dose dos efeitos da cocaína revelou que os camundongos superexpressando ΔFosB apresentam sensibilidade aumentada aos efeitos recompensadores (redução do limiar) do fármaco, em comparação com controles de ninhada. Curiosamente, os camundongos superexpressando ΔFosB também foram menos sensíveis aos efeitos pró-depressivos (limiar-elevadores) de U50488, um agonista kappa-opióide conhecido por induzir disforia e efeitos semelhantes ao estresse em roedores.
Conclusões
Esses dados sugerem que a indução de ΔFosB em regiões do estriado tem duas importantes conseqüências comportamentais - aumento da sensibilidade à recompensa de drogas e redução da sensibilidade à aversão - produzindo um fenótipo complexo que mostra sinais de vulnerabilidade à dependência e resistência ao estresse.
Palavras-chave: fator de transcrição, núcleo accumbens, recompensa de estimulação cerebral, vício, resiliência, estresse, modelo, mouse
INTRODUÇÃO
A exposição a drogas de abuso induz a expressão de fos fatores de transcrição familiar em neurônios do nucleus accumbens (NAc; 1), uma estrutura implicada na busca de drogas e outros comportamentos motivados (2-5). Enquanto a maioria das proteínas da família Fos é expressa transitoriamente após a exposição ao fármaco e este efeito é atenuado com a dosagem crônica, ΔFosB, uma variante de splicing da fosB gene, é resistente à degradação e se acumula com a exposição repetida ao medicamento (6, 7). Existem agora evidências consideráveis de que elevações persistentes na expressão de ΔFosB dentro de neurônios espinhosos médios de dinorfina / substância P positiva do NAc é uma neuroadaptação que leva a uma maior sensibilidade a drogas de abuso e vulnerabilidade para desenvolver comportamentos característicos do vício. (8, 9). De fato, a cocaína estabelece preferências de locais condicionados em doses menores em camundongos transgênicos com superexpressão específica de célula indutível de ΔFosB nesses neurônios do que em camundongos controle (10). Além disso, os camundongos superexpressores FFosB adquirem autoadministração intravenosa de cocaína em doses mais baixas e gastam mais esforço (isto é, apresentam pontos de quebra mais altos) para infusões de cocaína em esquemas de taxa progressiva de reforço (11). Juntos, esses dados indicam que ΔFosB elevado no NAc aumenta a sensibilidade aos efeitos recompensadores da cocaína.
Várias formas de estresse crônico, incluindo estresse repetitivo de contenção física ou estresse de derrota social, também induzem ΔFosB no NAc e em várias outras regiões cerebrais (12-14). Tal indução é vista aproximadamente igualmente nos neurónios espinosos médios que expressam a dinorfina / substância P e a encefalina. Porque níveis mais altos de ΔFosB em NAc também aumentam a sensibilidade a recompensas naturais (15-17), esses dados podem refletir uma resposta compensatória que pode potencialmente compensar alguns dos efeitos aversivos (disfóricos) do estresse crônico. Esta possibilidade é apoiada por experimentos em que camundongos de tipo selvagem submetidos a estresse crônico de derrota social mostram uma forte correlação negativa entre os níveis de ΔFosB em NAc e o grau em que os ratos apresentam respostas comportamentais deletérias ao estresse. Esses dados são complementados por experimentos nos quais a mesma linha de camundongos que superexpressam ΔFosB, que mostram maior responsividade à cocaína, também mostram menor suscetibilidade ao estresse crônico de derrota social (14). Como tal, a expressão aumentada de ΔFosB no NAc parece gerar resistência ao estresse ('resiliência').
Há evidências acumuladas de que os sistemas de receptores kappa-opioides do cérebro (KOR) desempenham um papel importante nos aspectos motivacionais do estresse. A administração de agonistas de KOR produz disforia em humanos (18, 19) e uma ampla variedade de efeitos depressivos em roedores (20-24). É importante ressaltar que os agonistas de KOR podem imitar certos aspectos do estresse (25-28). Um mecanismo pelo qual isso pode ocorrer é via interações entre o fator de liberação de corticotropina (CRF) peptídeo de estresse e dinorfina, o ligante endógeno para KORs (29): os efeitos aversivos do estresse aparecem devido à estimulação mediada pelo receptor de CRF da liberação de dinorfina e subseqüente estimulação de KORs (30, 31). Em apoio a esse mecanismo, os antagonistas do KOR bloqueiam os efeitos do estresse (20, 25, 32-35). Coletivamente, esses achados sugerem que estudos de agonistas de KOR podem fornecer informações consideráveis sobre os mecanismos cerebrais de resposta ao estresse em roedores.
Os presentes estudos foram projetados para avaliar mais profundamente como a expressão elevada de ΔFosB afeta a sensibilidade a estímulos recompensadores e aversivos ao usar um único ensaio comportamental que é altamente sensível a ambos: o paradigma da autoestimulação intracraniana (ICSS). Neste teste, os camundongos auto-administram a estimulação elétrica recompensadora através de eletrodos implantados no hipotálamo lateral. Drogas de abuso diminuem a quantidade de estímulos que sustentam a resposta (“limiares”), enquanto tratamentos que produzem anedonia ou disforia em pessoas (por exemplo, abstinência de drogas, agentes antipsicóticos, agentes antimaníacos, agonistas do receptor kappa-opióide, stress) elevar os limiares de ICSS, indicando que as quantidades de estimulação que anteriormente sofreram resposta já não são eficazes como resultado do tratamento (para revisão, ver 36). Como tal, a ICSS é sensível a manipulações que aumentam a recompensa, diminuem a recompensa ou aumentam a aversão. O uso de um único ensaio comportamental para avaliar a sensibilidade a estímulos recompensadores e aversivos é particularmente vantajoso em camundongos transgênicos, pois permite um conjunto padronizado de condições e parâmetros de teste, reduzindo a variabilidade entre ensaios nos requisitos de resposta e histórico de tratamento que podem complicar a interpretação dos dados. Descobrimos que camundongos com expressão elevada de ΔFosB em neurônios espinhosos mediados por dinorfina / substância P de NAc e estriado dorsal têm sensibilidade elevada aos efeitos recompensadores da cocaína, acompanhados por sensibilidade diminuída aos efeitos (aversivos) estressantes do agonista KOR U50488, produzindo um fenótipo que mostra marcas de elevada vulnerabilidade ao vício, mas aumentou a resiliência ao estresse.
MATERIAIS E MÉTODOS
Animais
Um total de camundongos machos bitransgênicos indutíveis 23 expressando ΔFosB (linha 11A) foram gerados usando um sistema de expressão gênica regulado por tetraciclina (37). Ratinhos machos que transportam os transgenes NSE-tTA e TetOP-ΔFosB foram criados em água contendo doxiciclina (DOX, 100 / ml; Sigma, St. Louis MO). As experiências iniciaram-se oito semanas após a remoção dos ratinhos 13 da DOX para permitir um aumento estável de 7 na expressão do transgene de ΔFosB mediado por TetOp nos neurónios positivos para o estriado da dinastina (ΔFosB-ON; ver 10, 37, 38). Onze camundongos permaneceram no DOX durante os experimentos e constituíram um grupo controle (Controle). Os ratos eram irmãos de ninhada que tinham sido cruzados com um fundo C57BL / 6 por pelo menos gerações 12, e foram alojados individualmente com ad libitum acesso a alimentos e água em um ciclo de luz 12 h (7: 00 AM para 7: 00 PM). Adicionalmente, os murganhos 9 transportando apenas o transgene NSE-tTA foram utilizados como um segundo grupo de controlo; eles foram criados em DOX, depois removidos do DOX por ~ 8 semanas antes de nova experimentação (OFF-DOX). Os procedimentos foram conduzidos de acordo com os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) da 1996 Guia para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório e com a aprovação do Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais do Hospital McLean.
Imunohistoquímica
A superexpressão do transgene foi confirmada por imunohistoquímica para FosB (FIG. 1). Ratinhos bitransgénicos foram sacrificados e perfundidos transcardialmente com solução salina tamponada com fosfato 0.1 M e com paraformaldeído 4%. Os cérebros foram então removidos, pós-fixados e crioprotegidos como descrito anteriormente (14, 38). O tecido foi cortado no plano coronal em secções 30 mm e secções imunocoradas utilizando um anticorpo FosB (SC-48, Biotecnologia Santa Cruz, Santa Cruz, CA). A coloração de diaminobenzidina foi usada para visualizar as células positivas para FosB. As imagens foram adquiridas usando um microscópio de contraste de imagem Zeiss Imager 1 e capturadas digitalmente usando o software Axiovison (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).
Micrografias representativas de camundongos bitransgênicos mostrando superexpressão de ΔFosB. A marcação nuclear para FosB é menor nos ratos controle mantidos com doxiciclina (painel esquerdo) do que os que não receberam doxiciclina (direita). ac = comissura anterior; NAc ...
ICSS
Ratos (25-28g) foram anestesiados com injeção intraperitoneal (IP) de uma mistura de cetamina-xilazina (80-10 mg / kg; Sigma) e implantados com eletrodos estimulantes monopolares dirigidos estereotaxicamente ao feixe do prosencéfalo medial (MFB; em mm de bregma, AP: −1.9, ML: −0.8, DV: −4.8 abaixo da dura, de acordo com o atlas de Paxinos e Franklin, 2nd ed., 2001). Após um período de recuperação de uma semana, os ratos foram treinados para responder à estimulação cerebral durante as sessões diárias de uma hora (39). A corrente de estimulação foi ajustada para o valor mais baixo que suportaria respostas estáveis (60 ± 6 respostas / min) para 3 dias consecutivos. Esse valor foi considerado a “corrente mínima”, e essa abordagem tem sido usada anteriormente para identificar diferenças induzidas pela mutação na sensibilidade basal aos efeitos recompensadores da estimulação (40). Após a mínima corrente foi medida para cada rato, manteve-se constante. Os ratos foram então autorizados a responder a uma das frequências de estimulação 15 apresentadas em ordem decrescente (0.05 log10 etapas da unidade) durante quinze tentativas de 50 sec. Os testes foram precedidos por um segundo pico 5 em que a estimulação não contingente foi dada, seguida de um tempo limite de 5 em que a resposta não é reforçada. Cada conjunto de testes 15 (ou “pass”) foi apresentado, e respondendo durante cada 50 segundo teste registrado. Durante o curso de treinamento da semana 3 – 4, a faixa de freqüências utilizadas foi ajustada para que os mouses respondessem de maneira estável pelas frequências 6 – 7 mais altas sobre os passes 6 (90 min de treinamento). A frequência mais baixa que suportou a resposta (limite ICSS ou 'teta-zero') foi calculada usando a linha de mínimos quadrados de análise de melhor ajuste (36, 41). Quando se observou que os animais apresentavam limiares médios de ICSS estáveis (± 10% ao longo de 5 dias consecutivos), foi medido o efeito dos tratamentos com fármacos no limiar ICSS.
Teste de drogas
Cocaína HCl e (±) -trans-U50488 metanossulfanoato (Sigma) foram dissolvidos em solução salina a 0.9% e injectados IP num volume de 10 ml / kg. Os ratinhos responderam através de passagens 3 imediatamente antes do tratamento com droga e os limiares da segunda e terceira passagens foram em média para se obterem os parâmetros da linha de base (limiar e taxa de resposta máxima). Cada camundongo recebeu uma injeção de droga ou veículo e foi testado para 15 min imediatamente após as injeções. Ratinhos bitransgênicos receberam doses de cocaína (0.625-10 mg / kg) ou U50488 (0.03 – 5.5 mg / kg) por ordem crescente. Os murganhos OFF-DOX receberam apenas cocaína. Cada tratamento com droga seguiu um teste com veículo no dia anterior para assegurar que o rato tinha recuperado de tratamentos anteriores e para minimizar os efeitos dos medicamentos condicionados. Um intervalo de duas semanas foi dado entre a cocaína e U50488 experimentos. Como acima, os animais que não mostraram resposta de linha de base estável foram excluídos. As diferenças de grupo foram analisadas usando tteste (medida de corrente mínima), ANOVAs (efeitos dos tratamentos com medicamentos no limiar e taxa máxima); efeitos significativos foram analisados usando post hoc testes (teste de Dunnett). Em cada caso, as comparações foram feitas com base na hipótese nula de que os meios nas condições tratadas com drogas não difeririam da média na condição tratada pelo veículo. Porque a cocaína é conhecida por diminuir os limites de recompensa na ICSS (42), comparações com veículos foram feitas com base na hipótese de que a cocaína reduziria os limites de recompensa. Por outro lado, porque os agonistas kappa demonstraram elevar os limites de recompensa na ICSS (23), comparações foram feitas ao veículo com base na hipótese de que U50488 também elevaria os limites de recompensa. As colocações dos eletrodos foram confirmadas por histologia (FIG. 2).
Micrografia representativa mostra a colocação de eletrodos estimulantes para ICSS (seta). LHA = área hipotalâmica lateral; fx = fórnix Barra de escala = 250 µm.
RESULTADOS
OverFosB superexpressão e medidas mínimas de corrente
Todos os ratos rapidamente adquiriram o comportamento ICSS e responderam a altas taxas de estimulação com MFB. Não houve diferenças entre os grupos no limiar mínimo entre camundongos superexpressando ΔFosB no estriado e NAc (ΔFosB-ON) e aqueles mantidos em DOX (Controle; t(22)= 0.26, não significativo [ns]) (FIG. 3) Isso indica que a manipulação genética em si não tem efeito sobre a sensibilidade ao impacto recompensador da estimulação hipotalâmica lateral sob condições basais.
A sobreexpressão de ΔFosB indutível não afeta a corrente mínima necessária para suportar a ICSS. O gráfico de dispersão mostra a corrente mínima média (barras) necessária para suportar o comportamento robusto da ICSS (60 ± 6 respostas / min) em ratos individuais (círculos preenchidos) ...
OverFosB superexpressão e efeitos da cocaína
A cocaína diminuiu os limiares médios da ICSS em todos os grupos de camundongos, causando deslocamentos para a esquerda nas funções de freqüência-freqüência da ICSS (Fig. 4A, B). Camundongos ΔFosB-ON foram mais sensíveis aos efeitos recompensadores da cocaína: uma ANOVA de medidas repetidas no modo 2 em limiares médios de ICSS revelou os principais efeitos da dose de cocaína (F(5,65)= 11.20, P<0.01), e tratamento DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05), mas sem interação dose × DOX (F(5,65)= 0.87, ns). Contrastes pré-planejados (testes de Dunnett) com tratamento com veículo salino dentro de cada grupo revelaram que os ratos ΔFosB-ON (n= 8) mostrou reduções significativas no limiar ICSS em doses ≥1.25 mg / kg, enquanto que uma dose de 10 mg / kg foi necessária para produzir efeitos significativos em ratinhos Control (ON-DOX) (Fig. 4C). Uma ANOVA de medidas repetidas em 2 sobre as taxas máximas de resposta revelou um efeito principal significativo da dose de cocaína (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Contrastes pré-planejados com o tratamento com veículo salino dentro de cada grupo revelaram que a cocaína produziu efeitos de aumento da taxa em doses ≥5 mg / kg em camundongos ΔFosB-ON, sem efeito em qualquer dose em camundongos Controle (Fig. 4D). Não houve efeito principal do tratamento com DOX (F(1,13)= 1.56, ns), nem houve interação dose × DOX (F(5,65)= 0.43, ns). O tratamento com DOX sozinho não teve efeito sobre a resposta à dose de cocaína testada (10 mg / kg), já que os grupos Controle e OFF-DOX não mostraram diferença nos limiares de recompensa (Fig. 4C, inset; t(14)= 0.27, ns) ou taxas máximas de resposta (Fig. 4D, inset; t(14)= 0.34, ns).
A superexpressão ΔFosB induzível aumenta a sensibilidade aos efeitos recompensadores da cocaína. (A, B) As funções de frequência de frequência para camundongos representativos individuais em cada grupo demonstram mudanças para a esquerda em ambos os grupos que são maiores em ΔFosB-ON ...
OverFosB superexpressão e U50488 efeitos
O agonista de KOR U50488 aumento dos limiares médios de ICSS em camundongos de controle, causando mudanças para a direita na função taxa-frequência desse grupo, enquanto os ratos ΔFosB-ON foram insensíveis ao fármaco (Fig. 5A, B). Uma ANOVA de medidas repetidas no modo 2 sobre limiares médios de ICSS demonstrou os principais efeitos da dose de droga (F(6,60)= 3.45, P<0.01), tratamento DOX (F(1,10)= 18.73, P<0.01), e uma dose significativa × interação DOX (F(6,60)= 2.95, P Post hoc teste (teste de Dunnett) mostrou que, comparado ao veículo salino, U50488 (5.5 mg / kg) produziu elevações significativas dos limiares de ICSS em ratinhosn= 4), mas não teve efeito em camundongos ΔFosB-ON (Fig. 5C). Além disso, houve uma diferença significativa entre os grupos nesta dose. Uma ANOVA de medidas repetidas de modo 2 sobre as taxas máximas de resposta não revelou efeitos principais da dose (F(6,60)= 1.95, ns) ou tratamento com DOX (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), nem houve interação dose × DOX (F(6,60)= 1.31, ns) (Fig. 5D). Estes dados indicam que U50488 não afetou significativamente a resposta sob as condições testadas.
A sobreexpressão ΔFosB induzível bloqueia os efeitos anedônicos U50488. (A, B) Funções de frequência de frequência para ratos representativos individuais em cada grupo demonstram a direita ...
DISCUSSÃO
Mostramos que camundongos com hiperpressão indutível de ΔFosB em NAc e outras regiões do estriado são mais sensíveis aos efeitos recompensadores da cocaína e menos sensíveis aos efeitos prodepressivos do agonista KOR U50488 em comparação com ratos normais.
Esses dados são consistentes com a literatura existente sobre o papel de ΔFosB na recompensa e estresse de drogas, e o ampliam de várias maneiras importantes. Trabalhos anteriores com os efeitos da sobreexpressão de ΔFosB na recompensa a medicamentos usaram paradigmas de condicionamento físico ou autoadministração de drogas (10, 11). Os dados das experiências da ICSS complementam este trabalho fornecendo um índice 'em tempo real' da influência das drogas na sensibilidade dos circuitos de recompensa do cérebro. Estudos em camundongos do tipo selvagem mostraram que manipulações farmacológicas podem aumentar (por exemplo, cocaína) ou diminuir (por exemplo, U50488) o impacto recompensador da estimulação do MFB (24); A ICSS fornece assim um método para quantificar o estado hedónico enquanto um animal está sob a influência de um tratamento com drogas. Como as drogas reconhecidamente gratificantes ou aversivas em humanos produzem outputs opostos (ou seja, mais baixos e mais altos, respectivamente) na ICSS de roedores, o paradigma pode dissociar de maneira mais confiável esses estados do que a autoadministração de medicamentos, onde taxas mais baixas de autoadministração poderiam indicam saciedade ou o surgimento de efeitos aversivos (36). Além disso, a ICSS evita as potenciais confusões que os tratamentos com drogas podem exercer sobre o desenvolvimento e a expressão de respostas aprendidas em paradigmas clássicos de condicionamento que são frequentemente usados para estudar a recompensa das drogas (isto é, condicionamento local).
Nossos dados de limiar ICSS indicam claramente que a indução de ΔFosB aumenta os efeitos recompensadores da cocaína, uma vez que a droga produz reduções significativas nos limiares de ICSS em doses mais baixas do que nos controles de ninhada, nos quais a superexpressão não foi induzida. O fato de que os camundongos ΔFosB-ON também apresentaram aumentos nas taxas máximas de resposta em altas doses de cocaína levanta a possibilidade de que o efeito da superexpressão de ΔFosB nos limiares de ICSS é um artefato de atividade locomotora elevada ou capacidade de resposta (43). Isso é improvável por vários motivos. Primeiro, nosso método de análise para medir teta-0 usa uma linha de mínimos quadrados de melhor ajuste para estimar a frequência na qual a estimulação se torna compensadora. Como o algoritmo de regressão desconta valores extremos, é minimamente sensível às alterações induzidas pelo tratamento nas capacidades de resposta; Por outro lado, as alterações nas capacidades de resposta podem causar alterações artificiais nos limiares quando se utiliza M-50, uma medida que é análoga a um ED-50 em farmacologia (ver 36, 41, 44, 45). Segundo, os aumentos nas taxas máximas de resposta acima dos valores basais são evidentes apenas nas doses mais altas de cocaína, duas vezes mais altas do que aquelas nas quais os limiares de ICSS dos animais ΔFosB-ON são significativamente menores do que nos controles. Finalmente, se os efeitos de ΔFosB nos limiares de ICSS fossem devidos a efeitos de ativação não específicos da mutação, os ratos também poderiam mostrar maior sensibilidade aos efeitos da própria estimulação de MFB, manifestada como uma corrente mínima média mais baixa para suportar as taxas. de 60 ± 6 respostas / min, ou por aumentos nas taxas de resposta máximas na linha de base após tratamento com veículo. Não encontramos evidências de nenhum desses efeitos. Juntos, esses achados sugerem que a superexpressão de ΔFosB causa sensibilidade elevada tanto aos efeitos recompensadores (em doses baixas a altas) quanto aos estimulantes (em doses altas apenas) da cocaína. Um padrão semelhante de efeitos foi previamente relatado em camundongos com uma mutação que produz sinais parecidos com mania (40).
De maneira interessante, a superexpressão de ΔFosB aboliu os efeitos pró-depressivos U50488. ocomo o tratamento com agonistas de KOR pode mimetizar certos efeitos do estresse (25-28), este achado é um sinal putativo de resiliência; De fato, a superexpressão de ΔFosB tem sido associada à resiliência aos efeitos depressivos do estresse crônico de derrota social sobre a preferência de sacarose e a interação social (14, 46).
O estresse eleva a expressão da dinorfina (47, 48), e os antagonistas de KOR produzem efeitos do tipo antidepressivo e anti-stress (20, 32, 47, 49). Além disso, o componente aversivo da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal que acompanha o estresse é mediado pela dinorfina, pois a aversão condicionada a estímulos associados ao estresse de natação ou ao fator de liberação da corticotrofina é bloqueada por antagonistas do KOR ou knockout do gene da dinorfina. (30). Os camundongos usados nessas experiências mostram a superexpressão seletiva de ΔFosB nos neurônios da dinorfina do estriado. Isso, por sua vez, reduz a expressão de dinorfina nesses neurônios (38), um efeito que pode ser antecipado para reduzir a função de linha de base dos sistemas KOR do cérebro. Além disso, porque a ativação de KOR atenua a liberação de dopamina (DA; 22, 50), um transmissor conhecido por desempenhar um papel integral no suporte ao ICSS (51-53), esse efeito também pode explicar, em parte, o fato de os camundongos superexpressores ΔFosB apresentarem maior sensibilidade à recompensa de cocaína. O fato de que esses camundongos atenuaram o tom da dinorfina junto com uma insensibilidade aos efeitos pró-depressivos de agonistas exógenos de KOR levanta a possibilidade de que a mutação produza um conjunto mais amplo de neuroadaptações capazes de compensar sistemas de 'anti-recompensa' no cérebro. (54).
Independentemente de ser induzida por exposição crônica a drogas de abuso ou por estresse, a indução de ΔFosB e de dinorfina pode ser vista como uma neoadaptação oposta. ΔFosB parece influenciar positivamente a sensibilidade a uma variedade de recompensas farmacológicas e naturais (10, 11, 15). O sistema de dinorfina-KOR, no entanto, parece induzir estados de expressão prodepressiva que envolvem elementos de anedonia, disforia e aversão em humanos e animais de laboratório. (19, 21, 35, 55).
Em condições não-patológicas, essas adaptações podem se compensar, resultando em uma resposta semelhante à homeostática que compensa as influências externas no tom hedônico. À luz da evidência de que a excitabilidade dos neurónios espinhosos médios de NAc varia inversamente com o estado de humor (14, 56, 57), ΔFosB pode exercer efeitos protetores contra estressores indutores de disforia, reduzindo a excitabilidade dessas células por meio da expressão aumentada de GluR2 (10), que favorece a formação de receptores AMPA contendo GluR2, impermeáveis ao cálcio (revisados em 58).
Em contraste, os agonistas de dinorfina ou KOR podem atenuar os níveis elevados de DA que acompanham a exposição a drogas de abuso (59). Dependência e depressão em humanos são freqüentemente comórbidos e precipitados por estresse de vida (60-62). Em contraste, o fenótipo de camundongos que superexpressam ΔFosB é um dos que mais buscam drogas, mas resiliência aos efeitos depressivos do estresse. Os mecanismos subjacentes a essa dissociação não são claros, mas pode ser devido ao padrão restrito de superexpressão ΔFosB exibido por esses camundongos. ΔFosB estriado elevado e decréscimos subsequentes na dinorfina são apenas duas das numerosas neuroadaptações que acompanham a exposição ao fármaco e o estresse (63, 64). Como tal, é improvável que reproduzam completamente o conjunto de alterações que resultam em sintomas comórbidos de dependência e depressão.. Também é importante enfatizar que esses estudos abordam apenas os efeitos de ΔFosB e que, em circunstâncias normais, a exposição a drogas de abuso e estresse causam aumentos mais transitórios na expressão de outras proteínas da família Fos não estudadas aqui, incluindo FosB de comprimento total (9).
Em resumo, usamos ICSS em camundongos transgênicos com superexpressão de ΔFosB para mostrar que essa manipulação genética aumenta os efeitos recompensadores da cocaína. Também descobrimos que isso confere resistência aos efeitos prodepressivos da ativação de KOR U50588. Como o sistema dinorfina-KOR é um mediador-chave das conseqüências afetivas do estresse, esses dados são consistentes com a hipótese de que ΔFosB aumenta a sensibilidade à recompensa ao mesmo tempo em que reduz a responsividade aos estressores. Como tal, aumentar a expressão de ΔFosB pode, em algumas circunstâncias, promover resiliência.
AGRADECIMENTOS
Este estudo foi apoiado pelo Instituto Nacional sobre Drug Abuse e Instituto Nacional de Saúde Mental (DA026250 para JWM, MH51399 e DA008227 para EJN e MH063266 para WAC).
Notas de rodapé
Isenção de responsabilidade do editor: Este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito para publicação. Como um serviço aos nossos clientes, estamos fornecendo esta versão inicial do manuscrito. O manuscrito será submetido a edição de texto, formatação e revisão da prova resultante antes de ser publicado em sua forma final citável. Observe que, durante o processo de produção, podem ser descobertos erros que podem afetar o conteúdo, e todas as isenções legais que se aplicam ao periódico pertencem a ele.
DIVULGAÇÃO / CONFLITOS DE INTERESSE
Nos últimos anos da 3, o Dr. Carlezon recebeu uma compensação da HUYA Biosciences e da Myneurolab.com. Ele detém várias patentes e pedidos de patente que não estão relacionados ao trabalho descrito neste relatório. Não há participações financeiras pessoais que possam ser percebidas como constituindo um conflito de interesses. O Dr. Nestler é consultor para Psico-Gênicos e Merck Research Laboratories. O Dr. Muschamp, o Dr. Robison e a Sra. Nemeth não relatam interstícios financeiros biomédicos ou potenciais conflitos de interesse.
REFERÊNCIAS
1. Esperança B, Kosofsky B, SE Hyman, Nestler EJ. Regulação da expressão gênica precoce imediata e ligação AP-1 no núcleo do rato accumbens por cocaína crônica. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1992; 89: 5764 – 5768. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Da motivação à ação: interface funcional entre o sistema límbico e o sistema motor. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69 – 97. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Substratos biológicos de recompensa e aversão: uma hipótese de atividade do nucleus accumbens. Neurofarmacologia. 2009; 56 Suppl 1: 122 – 132. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ e Lopes da Silva FH. O núcleo accumbens como um complexo de conjuntos neuronais funcionalmente distintos: uma integração de dados comportamentais, eletrofisiológicos e anatômicos. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719 – 761. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Chutando o hábito: a base neural de comportamentos arraigados no vício em cocaína. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212-219. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
6. Esperança BT, Nye HE, Kelz MB, Auto DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, e outros. Indução de um complexo AP-1 de longa duração composto de proteínas alteradas semelhantes a Fos no cérebro por cocaína crónica e outros tratamentos crónicos. Neurônio 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Regulação de proteínas delta FosB e FosB por convulsões eletroconvulsivas e cocaína. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880 – 889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: um interruptor molecular para adaptação a longo prazo no cérebro. Pesquisa do Cérebro Molecular. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
9. Nestler EJ. Mecanismos transcricionais de dependência: papel de ΔFosB. Transações Filosóficas da Royal Society B: Ciências Biológicas. 2008; 363: 3245 – 3255. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
10. Kelz MB, J Chen, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Expressão do fator de transcrição deltaFosB no cérebro controla a sensibilidade à cocaína. Natureza. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, C Steffen, Nestler EJ, Self DW. A superexpressão específica do tipo de célula estriatal de DeltaFosB aumenta o incentivo à cocaína. J Neurosci. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, M Barrot, Monteggia L, Duman RS, et al. Indução de deltaFosB em estruturas cerebrais relacionadas à recompensa após estresse crônico. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr. Alteração de longa duração em estruturas mesocorticolímbicas após estresse repetido de derrota social em ratos: evolução temporal do mRNA do receptor mu-opióide e imunorreatividade de FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272 – 2284. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, QC de LaPlant, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, e outros. ΔFosB em circuitos de recompensa do cérebro media a resiliência ao estresse e respostas antidepressivas. Neurociência da natureza. 2010; 13: 745 – 752. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, LT Carle-Florença, Chakravarty S, Kumar A, et al. A influência de FosB no Núcleo Accumbens no comportamento relacionado à recompensa natural. Jornal de Neurociência. 2008; 28: 10272 – 10277. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ e Meisel RL. A superexpressão de Delta FosB no núcleo accumbens aumenta a recompensa sexual em hamsters sírios femininos. Genes Brain Behav. 2009; 8: 442 – 449. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
17. Jarros KK, Frohmader KS, Vialou V, E Mouzon, Nestler EJ, Lehman MN, e outros. DeltaFosB no nucleus accumbens é fundamental para reforçar os efeitos da recompensa sexual. Genes Brain Behav. 2010; 9: 831 – 840. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psicotomimese mediada por receptores opiáceos kappa. Ciência. 1986; 233: 774 – 776. [PubMed]
19. Wadenberg ML. Uma revisão das propriedades da espiradolina: um potente e seletivo agonista do receptor kappa-opióide. Medicamento para o SNC Rev. 2003; 9: 187 – 198. [PubMed]
20. Mague SD. Efeitos semelhantes aos antidepressivos de antagonistas do receptor kappa-opióide no teste de natação forçada em ratos. Jornal de Farmacologia e Terapêutica Experimental. 2003; 305: 323 – 330. [PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, PS Portoghese, Carlezon WA., Jr Efeitos de ligantes do receptor kappa-opióide na auto-estimulação intracraniana em ratos. Psicofarmacologia (Berl) 2004; 172: 463-470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr., Beguin C, DiNieri JA, MH Baumann, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Efeitos do tipo depressivo do agonista do receptor kappa-opióide salvinorina A no comportamento e neuroquímica em ratos. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440 – 447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. O agonista opióide kappa U69,593 bloqueia a melhora induzida pela cocaína da recompensa de estimulação cerebral. Psiquiatria Biológica. 2008; 64: 982 – 988. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T., Gurevich VV, Gurevich E, et al. Sensibilidade alterada a fármacos recompensadores e aversivos em ratinhos com perturbação indutível da função da proteína de ligação ao elemento de resposta a AMPc no núcleo accumbens. J Neurosci. 2009; 29: 1855 – 1859. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. O antagonismo do receptor opióide Kappa e a ruptura do gene da prodinorfina bloqueiam as respostas comportamentais induzidas pelo estresse. J Neurosci. 2003; 23: 5674 – 5683. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Terra BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. A ativação prévia de receptores opióides kappa por U50,488 mimetiza o estresse de nado forçado repetido para potencializar o condicionamento preferencial da cocaína. Neuropsicofarmacologia. 2006; 31: 787 – 794. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. As respostas comportamentais induzidas pelo estresse de derrota social são mediadas pelo sistema opióide kappa endógeno. Neuropsicofarmacologia. 2006; 31: 1241 – 1248. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. A ativação opióide kappa endógena medeia os déficits induzidos pelo estresse no aprendizado e na memória. J Neurosci. 2009; 29: 4293 – 4300. [PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. A dinorfina é um ligante endógeno específico do receptor opióide kapa. Ciência. 1982; 215: 413 – 415. [PubMed]
30. Terra BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, EJ Melief, Chavkin C. O componente disfórico do estresse é codificado pela ativação do sistema kappa-opióide dynorphin. J Neurosci. 2008; 28: 407 – 414. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H., Messinger DI, Miyatake M., Land BB, et al. A deleção seletiva de p38α MAPK em neurônios serotonérgicos produz resiliência ao estresse em modelos de depressão e dependência. Neurônio (Na imprensa) [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, RL Neve, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. Alterado a capacidade de resposta à cocaína e aumento da imobilidade no teste de natação forçada associada à expressão de proteínas de ligação ao elemento de resposta cAMP elevado no núcleo accumbens. J Neurosci. 2001; 21: 7397 – 7403. [PubMed]
33. Beardsley PM, JL Howard, Shelton KL, Carroll FI. Efeitos diferenciais do novo antagonista do receptor opióide kapa, JDTic, na reintegração da busca de cocaína induzida por estressores de choque de pé contra primos de cocaína e seus efeitos do tipo antidepressivo em ratos. Psicofarmacologia (Berl) 2005; 183: 118-126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, JB Thomas, Carroll FI, Carlezon WA. Efeitos Similares Ansiolíticos de Antagonistas de Receptores κ-Opióides em Modelos de Medos Aprendidos e Aprendizados em Ratos. Jornal de Farmacologia e Terapêutica Experimental. 2007; 323: 838 – 845. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA, Jr Dinorfina, estresse e depressão. Cérebro Res. 2010; 1314: 56 – 73. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Autoestimulao intracraniana (ICSS) em roedores para estudar a neurobiologia da motivao. Protocolos Naturais. 2007; 2: 2987 – 2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Animais transgênicos com expressão gênica direcionada indutível no cérebro. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495 – 503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, K. Cassidy, Kelz MB, et al. Um papel essencial para ΔFosB no nucleus accumbens na ação da morfina. Neurociência da natureza. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Cocaína e SKF-82958 potencializam a estimulação cerebral em camundongos Swiss-Webster. Psicofarmacologia. 2002; 163: 238 – 248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, e outros. Comportamento semelhante à mania induzido pela interrupção do RELÓGIO. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2007; 104: 6406 – 6411. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Método psicofísico para mapeamento de substratos comportamentais utilizando um eletrodo móvel. Brain Res Bull. 1982; 8: 693 – 701. [PubMed]
42. RA sábio. Drogas viciantes e recompensa de estimulação cerebral. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319 – 340. [PubMed]
43. Liebman JM. Discriminação entre recompensa e desempenho: uma revisão crítica da metodologia de autoestimulação intracraniana. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45-72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Lavioleta P, Philippe L, Coulombe D. O paradigma de mudança de curva na auto-estimulação. Physiol Behav. 1986; 37: 85 – 91. [PubMed]
45. Rompre PP, Wise RA. Interação opioide-neuroléptica na auto-estimulação do tronco encefálico. Cérebro Res. 1989; 477: 144 – 151. [PubMed]
46. Vialou V, Labirinto I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. O fator resposta sérica promove a resiliência ao estresse social crônico por meio da indução do DeltaFosB. J Neurosci. 2010; 30: 14585 – 14592. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, R Kawahara, Duman RS. O estresse aumenta a imunorreatividade à dinorfina nas regiões do cérebro límbico e o antagonismo à dinorfina produz efeitos do tipo antidepressivo. J Neurochem. 2004; 90: 1258 – 1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, McDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, e outros. A desipramina reduz a expressão de dinorfina ativada pelo estresse e a fosforilação de CREB em tecido NAc. Mol Pharmacol. 2009; 75: 704 – 712. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
49. Newton SS, Thom J, Wallace TL, Y Shirayama, Schlesinger L, Sakai N, et al. A inibição da proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP ou dinorfina no nucleus accumbens produz um efeito semelhante ao antidepressivo. J Neurosci. 2002; 22: 10883 – 10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, TS Shippenberg. Sistemas opioides endógenos tonicamente ativos opostos modulam a via dopaminérgica mesolímbica. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1992; 89: 2046 – 2050. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Alterações dinâmicas no tônus da dopamina durante a autoestimulação da área tegmentar ventral em ratos. Pesquisa do cérebro comportamental. 2009; 198: 91 – 97. [PubMed]
52. Você ZB, Chen YQ, Wise RA. Liberação de dopamina e glutamato no núcleo accumbens e área tegmentar ventral do rato após auto-estimulação hipotalâmica lateral. Neurociência. 2001; 107: 629 – 639. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, A Arvanitogiannis, Shizgal P. Recompensas previsíveis e imprevisíveis produzem mudanças semelhantes no tom de dopamina. Neurociência Comportamental. 2007; 121: 887 – 895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Addiction e o Sistema Antirrobo Cerebral. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53. [PubMed]
55. Walsh SL, Strain CE, Abreu ME, Bigelow GE. Enadolina, um agonista seletivo dos opióides kappa: comparação com butorfanol e hidromorfona em humanos. Psicofarmacologia (Berl) 2001; 157: 151-162. [PubMed]
56. Dong Y, T Verde, Saal D, Marie H., Neve R, Nestler EJ, et al. A CREB modula a excitabilidade dos neurônios do nucleus accumbens. Nat Neurosci. 2006; 9: 475 – 477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, PH Tiesinga, Roitman JD, Carelli RM. As respostas neurais hedônica e nuclear accumbens a uma recompensa natural são reguladas pelo condicionamento aversivo. Aprenda Mem. 2010; 17: 539 – 546. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guir ES, Soderling TR. Mecanismos regulatórios dos receptores AMPA na plasticidade sináptica. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101 – 113. [PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dinorfina e fisiopatologia da toxicodependência. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306 – 321. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Transtornos do uso de substâncias em pacientes com transtorno de estresse pós-traumático: uma revisão da literatura. Sou J Psiquiatria. 2001; 158: 1184 – 1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L., Glantz M, Jin R, Merikangas KR, et al. Transtornos mentais como fatores de risco para o uso de substâncias, abuso e dependência: resultados do estudo 10-year do National Comorbidity Survey. Vício. 2010; 105: 1117 – 1128. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
62. Liu RT, Alloy LB. Geração de estresse na depressão: uma revisão sistemática da literatura empírica e recomendações para estudos futuros. Clin Psychol Rev. 2010; 30: 582-593. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mecanismos neurais da dependência: o papel da aprendizagem relacionada à recompensa e da memória. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565 – 598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Plasticidade cerebral induzida por estresse e alostase. Annu Rev Med. 2011; 62: 431 – 445. [PubMed]