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PMCID: PMC2610249
NIHMSID: NIHMS66599
Sumário
Os mecanismos moleculares subjacentes à transição do uso de drogas recreativas para a dependência crônica permanecem pouco compreendidos. Uma molécula implicada nesse processo é a ΔFosB, um fator de transcrição que se acumula no corpo estriado após a exposição repetida ao medicamento e medeia respostas comportamentais sensibilizadas a psicoestimulantes e outras drogas de abuso. Os mecanismos de transcrição a jusante pelos quais ΔFosB regula os comportamentos induzidos por drogas não são completamente compreendidos. Nós relatamos anteriormente os mecanismos de remodelação da cromatina pelos quais ΔFosB ativa a expressão de certos genes, no entanto, os mecanismos subjacentes à repressão gênica mediada por FFosB permanecem desconhecidos. Aqui, nós identificamos c-fos, um gene precoce imediato rapidamente induzido no estriado após a exposição ao psicoestimulante, como um novo alvo a jusante que é reprimido por ΔFosB. Mostramos que a acumulação de ΔFosB no corpo estriado após o tratamento crônico com anfetaminas dessensibiliza c-fos indução de mRNA para uma dose subseqüente de medicamento. ΔFosB dessensibiliza c-fos expressão por recrutamento da histona desacetilase 1 (HDAC1) para o c-fos promotor do gene, que por sua vez desacetila as histonas vizinhas e atenua a atividade gênica. Consequentemente, o nocaute local de HDAC1 no estriado suprime a dessensibilização induzida por anfetaminas c-fos gene. Em conjunto, a anfetamina crônica aumenta a metilação da histona H3 c-fos promoter, uma modificao da cromatina tamb conhecida por reprimir a actividade do gene, bem como os neis de express da histona metiltransferase de H3, KMT1A / SUV39H1. Este estudo revela uma nova via epigenética através da qual ΔFosB medeia programas de transcrição distintos e, finalmente, a plasticidade comportamental para a exposição crônica à anfetamina.
Introdução
O uso repetido de psicoestimulantes, como anfetamina e cocaína, muitas vezes resulta em uma transição do uso recreativo de drogas para um estado cronicamente viciado (Hyman et al., 2006). Um mecanismo implicado neste processo envolve o fator de transcrição ΔFosB, um produto de emenda altamente estável do gene inicial imediato. fosB, que dimeriza com as proteínas da família Jun para formar complexos transcricionais AP-1 funcionais (McClung et al., 2004). ΔFosB acumula várias vezes no estriado após exposição repetida a drogas de abuso, e esse acúmulo tem sido associado ao aumento da recompensa de cocaína, à sensibilização locomotora e à autoadministração (Kelz et al., 1999; Colby e outros, 2003; McClung et al., 2004), que juntos sugerem um papel nos mecanismos neurais envolvidos na transição entre o uso de drogas recreativas e dependentes. De acordo com essa hipótese, ΔFosB funciona em um feedback positivo, aumentando os comportamentos de busca de drogas, que por sua vez induzem mais ΔFosB. Uma das principais questões pendentes é como ΔFosB medeia seus efeitos sobre os comportamentos relacionados às drogas. Estudos de microarray em todo o genoma em camundongos que superexpressam ΔFosB no corpo estriado forneceram a primeira percepção sobre possíveis alvos a jusante (McClung e Nestler, 2003). Este estudo sugeriu que ΔFosB pode servir como um ativador ou repressor da transcrição, dependendo do gene alvo. No entanto, o estudo examinou transcritos regulados em uma configuração de superexpressão, portanto, não está claro quais desses genes são alvos FosB diretos e fisiológicos.
Recentemente identificamos a quinase dependente de ciclina 5 (cdk5) gene como alvo direto para ΔFosB endógeno, que promove Cdk5 transcrição em estriado (Kumar et al., 2005). No entanto, os mecanismos envolvidos na repressão de genes alvo de ΔFosB permaneceram elusivos. Um candidato atraente é c-fos, um gene que é induzido drasticamente por psicoestimulantes agudos, mas apenas fracamente após a exposição repetida (Hope et al., 1992; Persico et al., 1993; Steiner e Gerfen, 1993), quando os níveis de complexos AP-1 contendo ΔFosB e ΔFosB são altos (Hope et al., 1992, 1994). Desde o c-fos gene contém um sítio semelhante a AP-1 no seu promotor proximal (Morgan e Curran, 1989), é um candidato plausível para a repressão mediada por FFosB. Indução de c-fos é tradicionalmente visto como um marcador precoce de ativação neural, uma vez que é rápida e transitoriamente induzida em resposta a uma variedade de estímulos (Morgan e Curran, 1989). O c-fos O gene também é importante para respostas comportamentais à cocaína, já que os camundongos c-fos em neurónios contendo receptores dopaminérgicos D1, o tipo de célula neuronal em que ΔFosB é induzido por psicoestimulantes (McClung et al., 2004) reduziram a sensibilização comportamental à cocaína (Zhang et al., 2006). Esses achados nos levaram a investigar se os controles ΔFosB c-fos atividade gênica após exposição crônica à anfetamina. Descrevemos aqui um novo mecanismo epigenético pelo qual a acumulação de ΔFosB em resposta a anfetaminas crônicas realimenta a dessensibilização. c-fos indução a doses subseqüentes de drogas. Esta nova interação entre ΔFosB e eventos de remodelação da cromatina na c-fos O promotor pode ser um importante mecanismo homeostático para regular a sensibilidade do animal à exposição repetida ao fármaco.
Materiais e Métodos
Isolamento e quantificação de RNA
O tecido cerebral congelado foi descongelado em TriZol (Invitrogen, Carlsbad, CA) e processado de acordo com o protocolo do fabricante. O RNA foi purificado com colunas Microes de RNAesy (Qiagen, Valencia, CA). O ARN total foi submetido a transcri�o reversa utilizando Superscript III (Invitrogen). A PCR em tempo real foi então realizada usando SYBR Green (ABI, Cidade de Foster, CA) e quantificada usando o método ΔΔCt. Vejo Tabela Suplementar para uma lista completa de primers.
Imunoprecipitação cromatina (ChIP)
Cromatina foi sonicada e depois imunoprecipitada (ver Métodos Suplementares) usando anticorpos histona acetilados (Millipore, Billerica, MA), anti-HDAC1, ou anti-H3K9me2 da Abcam (Cambridge, Reino Unido), anti-FosB (C-terminal) (Kumar et al., 2005), anti-FosB (terminal N) (Santa Cruz Biotecnologia, Santa Cruz, CA, Estado) ou um controlo de IgG de coelho (Millipore). O PI foi recolhido utilizando contas de Proteína A da Millipore. Ap� lavagem, a cromatina foi elu�a das esferas e fez a reticula�o reversa na presen� de proteinase K. O ADN foi ent� purificado e quantificado utilizando PCR em tempo real.
Imunoprecipitação
As células PC12 foram transfectadas com HDAC5 marcado com V1 (Montgomery et al., 2007), FosB ou ΔFosB conforme descrito anteriormente (Carle e outros, 2007). Os lisados celulares foram separados e incubados com anticorpos IgG não-imunes (Sigma) ou anti-FosB (sc-48, Santa Cruz) durante a noite a 4 ° C. A imunoprecipitação foi realizada com pérolas de Proteína G (Sigma). As proteínas imunoprecipitadas foram corridas com SDS-PAGE e analisadas por Western blotting utilizando um anticorpo anti-FosB (N-terminus) policlonal personalizado (Carle e outros, 2007) e anticorpo anti-V5 (Abcam). Para determinar se HDAC1 e ΔFosB são parceiros de ligação in vivo, utilizamos repetidas crises eletroconvulsivas para induzir altos níveis de proteína ΔFosB (Hope et al., 1994). O tecido cortical foi dissecado de ratos crticos (7 diariamente) ou tratados de forma simulada, lisados e imunoprecipitados como descrito acima com anticorpos anti-HDAC1 (Abcam).
Microdissecção por captura a laser
Usando a cirurgia estereotáxica, os estriados ventrais de camundongos foram infectados com um vírus adeno-associado (AAV) expressando o gene indicado ou GFP em lados opostos do cérebro. Após o tratamento com anfetaminas, os cérebros congelados foram processados em secções coronais de 8 µm de espessura e montados em lâminas de membrana (Lieca, Wetzlar, Alemanha). As regis infectadas com AAV foram dissecadas por laser (Leica) para excluir culas n infectadas e processadas com kit de extraco de ARN PicoPure (MDS, Sunnyvale, CA). O ARN foi amplificado com o kit RiboAmp HS (MDS) e transcrito inversamente como descrito acima. Vejo Métodos Suplementares para detalhes completos.
Consistentes
ΔFosB dessensibiliza c-fos indução de mRNA no estriado após exposição crônica à anfetamina
Para explorar se a dessensibilização de c-fos A expressão de mRNA é uma adaptação celular controlada por ΔFosB, tratamos ratos com solução salina ou anfetamina aguda ou crônica e os deixamos em sua gaiola para 1 a 10 dias. Os ratos foram então analisados 1 h após uma dose de desafio com solução salina ou anfetamina. Como demonstrado anteriormente Introdução), c-fos O ARNm foi induzido por 4 vezes no estriado por administração aguda de anfetamina. Em ratos previamente expostos à anfetamina crônica, entretanto, a expressão de c-fos em resposta ao desafio com o fármaco foi significativamente atenuado por até 5 dias após a retirada da droga (Figura 1A), um ponto no qual ΔFosB permanece elevado nesta região do cérebro (Hope et al., 1994). Adicionalmente, em ratos que foram retirados de anfetaminas crónicas durante os dias 5, descobrimos que c-fos A expressão de mRNA foi reduzida abaixo dos níveis encontrados em controles tratados com solução salina (Figura 1A). Importante, a magnitude da c-fos a indução a um desafio com anfetamina foi significativamente atenuada no dia 1 de retirada em comparação com animais tratados com solução salina. Juntos, esses achados demonstram um efeito da anfetamina crônica tanto na c-fos níveis de mRNA, embora com os dois efeitos ocorrendo com um curso de tempo complexo.
Determinar se o acúmulo de ΔFosB após anfetamina crônica contribui diretamente para a dessensibilização de c-fos expressão, primeiro executamos o chip para ΔFosB no c-fos promotor do gene no estriado. Como mostrado em Figura 1B, c-fos O promotor tem significativamente mais ΔFosB ligado após a exposição crônica à anfetamina, um efeito observado por pelo menos 5 dias de abstinência de drogas. Esses dados correlacionam a ocupação de ΔFosB no c-fos promotor com a cinética de redução c-fos atividade genética. Em seguida, para testar diretamente se ΔFosB causa redução c-fos indução em resposta ao desafio com anfetamina, usamos um vetor AAV para superexpressar ΔFosB, ou GFP como controle, no estriado. Em seguida, isolamos o estriado infectado por microdissecção a laser (Figura 1C) e realizou qRT-PCR para c-fos mRNA. Observamos significativamente menos c-fos ARNm induzido após uma dose aguda de anfetamina no tecido estriado infectado com AAV-ΔFosB em comparação com o lado contralateral infectado com AAV-GFP, enquanto os níveis de β-tubulina O ARNm permaneceu inalterado (Figura 1D). Estes dados sugerem que c-fos A dessensibilização é mediada pela acumulação de ΔFosB no seu promotor após exposição crónica à anfetamina.
ΔFosB recruta HDAC1 para o c-fos promotor para mediar c-fos repressão do gene
Explorar os mecanismos pelos quais ΔFosB medeia c-fos dessensibilização, nos concentramos no ponto no tempo em que c-fos foi mais significativamente reprimido: 5 dias de abstinência de anfetamina crônica. Um mecanismo chave envolvido c-fos activação em resposta a uma variedade de estímulos, incluindo a cocaína (Kumar et al., 2005), é a acetilação de histona. Estávamos, portanto, interessados em determinar se a acetilação de histona no c-fos O promotor do gene também foi induzido por anfetamina aguda e se a exposição repetida ao fármaco atenuou esta resposta. De fato, a anfetamina aguda aumentou a acetilação da histona H4 c-fos promotor e, após tratamento com anfetaminas crónicas, esta indução já não era observadaFigura 2A). A acetilao de H4 foi especica, uma vez que nenhum efeito foi observado para H3 (n mostrado). Esses dados sugerem que a redução da acetilação de histonas, associada a uma estrutura de cromatina mais compacta e inativa (Kouzarides, 2007), contribui para a dessensibilização do c-fos gene após exposição crônica à anfetamina. Para testar diretamente esta hipótese, nós tratamos ratos com anfetamina crônica e, após 5 dias de abstinência, administramos o inibidor de HDAC, o butirato de sódio ou seu veículo. Descobrimos que o butirato de sódio reverteu a repressão induzida por anfetaminas c-fos expressão (Figura 2B), apoiando diretamente a ideia de que a hipoacetilação na c-fos O promotor é um mecanismo chave subjacente à dessensibilização do gene.
Para entender como ΔFosB inibe a acetilação de histonas no c-fos promotor, nós investigamos se ΔFosB interage com enzimas que reduzem a acetilação de histonas, a saber, HDACs. Nós primeiramente exploramos HDAC1 e HDAC2 porque estas enzimas formam complexos com uma variedade de fatores de transcrição para reprimir a expressão gênica (Grozinger e Schreiber, 2002). Como os estudos preliminares com ChIP identificaram uma ligação significativa de HDAC1 c-fos promotor (ver abaixo), mas sem HDAC2 detectel (n mostrado), realizaram-se expericias de co-imunoprecipitao para determinar se? FosB interage fisicamente com HDAC1. De fato, descobrimos que a imunoprecipitação de ΔFosB também reduziu o HDAC1 nas células PC12 (Figura 2D). É importante ressaltar que essa interação é específica para ΔFosB, como FosB de comprimento total, que não se acumula após a administração de psicoestimulantes crônicos (Hope et al., 1994), não interagiu com o HDAC1. Nós realizamos o experimento reverso in vivo induzindo grandes quantidades de ΔFosB com convulsões eletroconvulsivas. Consistente com nossos dados de cultura celular, a imunoprecipitação com um anticorpo contra HDAC1 removeu ΔFosB do tecido cerebral (Figura 2E).
Com base nesses achados, ΔFosB e HDAC1 interagem fisicamente in vitro e in vivo, nós hipotetizamos que, após anfetaminas crônicas, ΔFosB recruta HDAC1 c-fos promotor do gene. De fato, o chip de lisados estriados encontrou níveis significativamente mais altos de HDAC1 c-fos promotor após exposição crônica à anfetamina (Figura 2C), enquanto que a anfetamina não alterou a ligação de HDAC1 ao β-actina promotor do gene. Para determinar diretamente se o HDAC1 era suficiente para atenuar c-fos indução, transfectamos células HEK293T com HDAC1 ou GFP e estimulamos com soro 5% (ver Métodos Suplementares). Descobrimos que induzida por soro c-fos expressão foi significativamente diminuída em células que superexpressam HDAC1 (Figura 2F). Esses estudos foram ampliados in vivo usando camundongos HDAC1 floxados infectados com AAV-GFP em um lado de seu estriado e AAV-CreGFP para induzir nocaute local do hdac1 gene no estriado contralateral. AAV-CreGFP reduzido Hdac1 Expressão de mRNA no tecido infectado (isolado por microdissecção a laser) em> 75% em comparação com controles injetados com AAV-GFP enquanto Hdac2 expressão permaneceu inalterada (Figura 2G). Os ratinhos foram depois tratados com anfetamina crónica, seguida de retirada da droga durante os dias 5. Os ratinhos foram analisados 30 minutos após o desafio com anfetamina e as regiões estriadas infectadas foram microdissecadas. Descobrimos que a anfetamina induziu significativamente mais c-fos ARNm em tecido estriado infectado com AAV-CreGFP comparado com AAV-GFP (Figura 2G), demonstrando que o HDAC1 é necessário para a repressão crónica induzida por anfetaminas c-fos expressão. Estes dados sugerem que o acúmulo de ΔFosB em ratos após tratamento com anfetamina crônica resulta em mais ΔFosB que se liga ao c-fos promotor, recrutamento de HDAC1, menos acetilação de histona e, finalmente, menos atividade do gene.
A metilação da histona é elevada no c-fos promotor após exposição crônica à anfetamina
A repressão da atividade gênica freqüentemente envolve várias modificações epigenéticas que ocorrem em paralelo (Kouzarides, 2007; Tsankova e outros, 2007). Uma das modificações de histonas mais bem caracterizadas, associadas à redução da atividade gênica, é a metilação da histona H3 na lisina 9 (H3K9). Esta modificação de histonas, quando encontrada em regiões promotoras, está associada à repressão transcricional por recrutamento de co-repressores como HP1 (proteína heterocromatina 1) (Kouzarides, 2007). Portanto, analisamos se a hipoacetilação do c-fos gene, observado após administração crônica de anfetaminas, também está associado a alterações na metilação do H3K9. Consistente com esta hipótese, ChIP realizado em tecido estriado de ratos tratados com anfetamina crônica revelou que H3K9 (H3K9me2) dimetilada foi significativamente aumentada na c-fos promotor (Figura 3A), um efeito não observado no β-actina promotor do gene. Uma das principais enzimas que medeiam a metilação do H3K9 é KMT1A / SUV39H1, que levantou a questão de se a expressão dessa enzima era regulada pela exposição crônica à anfetamina. Realizamos qRT-PCR no estriado de ratos tratados com anfetaminas crônicas e observamos uma significativa Kmt1a / Suv39h1 mRNA, enquanto a enzima modificadora distinta da cromatina, Hdac5permaneceu inalterado (Figura 3B). Ao contrário do HDAC1, no entanto, as experiências de co-imunoprecipitação não revelaram qualquer interacção detectável entre ΔFosB e KMT1A / SUV39H1, nem fomos capazes de identificar um enriquecimento significativo da metiltransferase na c-fos promotor por ChIP (não mostrado). Independentemente disso, esses achados sugerem que a regulação positiva de KMT1A / SUV39H1 pode hipermetilar o H3 em c-fos e contribuir para os mecanismos de redução c-fos atividade gênica após exposição crônica à anfetamina.
Discussão
Este estudo identificou c-fos como um novo gene alvo a jusante de ΔFosB no estriado após a administração crônica de anfetamina. Nós fornecemos evidência direta de que ΔFosB endógeno se liga ao c-fos promotor in vivo, onde ΔFosB recruta HDAC1 para desacetilar as histonas circundantes e reduzir a atividade transcricional do c-fos gene. Tanto a inibição farmacológica de HDACs como o knockout induzido de HDAC1 foram suficientes para aliviar c-fos dessensibilização e elevar c-fos expressão no estriado de animais tratados com anfetaminas crónicas. Também encontramos aumentos concomitantes na metilação repressiva de histonas em H3K9 c-fos promotor, uma adaptação associada à regulação positiva da histona metiltransferase induzida por anfetaminas, KMT1A / SUV39H1. Juntas, essas descobertas fornecem uma nova visão sobre os mecanismos pelos quais ΔFosB reprime a atividade de certos genes e ilustra uma nova interação entre duas vias principais que controlam respostas comportamentais a psicoestimulantes: ΔFosB indução (McClung et al., 2004) e remodelação da cromatina (Tsankova e outros, 2007). Nossas descobertas mostram como esses dois caminhos convergem c-fos promotor após a exposição crônica à anfetamina para alterar a atividade do gene.
Primeiro observamos a dessensibilização de c-fos expressão de ARNm após o tratamento crônico com cocaína sobre 15 anos atrás (Hope et al., 1992), mas não há uma percepção mecanicista de como podem ocorrer respostas transcricionais profundamente diferentes entre a exposição aguda versus crônica à droga. Em nosso esforço para entender as ações de downstream de ΔFosB, revisitamos o controle de c-fos expressão por causa desta regulação diferencial entre exposição a psicoestimulantes agudos e crônicos. Como ΔFosB é elevado várias vezes após a exposição crônica a drogas, essa indução diferencial de c-fos mRNA, bem como um site semelhante ao AP-1 no c-fos promotor proximal, sugeriu um potencial papel regulador para ΔFosB. Isso também fez com que o c-fos gene um candidato atraente com o qual estudar os efeitos repressivos de ΔFosB na expressão gênica (McClung e Nestler, 2003).
Anfetamina crônica atenuada c-fos indução de mRNA ou seus níveis basais no estriado por aproximadamente 5 dias de retirada da droga, um curso de tempo que é consistente com a estabilidade de ΔFosB (Hope et al., 1994) e sua ocupação no c-fos promotor. Embora ΔFosB possa ser detectado após períodos mais longos de retirada, ele diminui gradualmente ao longo do tempo (Hope et al., 1994; Nye et al., 1995) e pode ser insuficiente para manter a repressão do c-fos gene muito além do ponto de tempo do dia 5. No entanto, o curso do tempo de c-fos a dessensibilização é complexa, com supressão da sua indução por um desafio máximo de anfetamina no dia da retirada de 1, mas supressão dos seus níveis basais no máximo em dias de retirada de 5. Nossos dados da ChIP mostram que ΔFosB está ligado ao c-fos promotor em ambos os momentos, sugerindo que a atividade diferencial do c-fos O gene observado entre 1 e 5 dias de abstinência pode ser devido a reguladores transcricionais adicionais recrutados para o gene com um curso de tempo muito complicado. Mais estudos são necessários para entender os mecanismos detalhados envolvidos.
O significado comportamental da mediação de ΔFosB c-fos dessensibilização pode ser homeostática, como os ratos que não têm c-fos O gene nos neurônios contendo dopamina D1 contém respostas comportamentais reduzidas à cocaína (Zhang et al., 2006). Além disso, os inibidores de HDAC, que bloqueiam a dessensibilização de ΔFosB de c-fosaumentar a sensibilidade de um animal aos efeitos comportamentais da cocaína (Kumar et al., 2005; Renthal et al., 2007). Estas descobertas sugerem que, enquanto o efeito líquido de ΔFosB é promover respostas comportamentais sensibilizadas a psicoestimulantes (Kelz et al., 1999; Colby e outros, 2003), também inicia um novo programa de transcrição c-fos dessensibilização para limitar a magnitude desses mesmos comportamentos. ΔFosB, com efeito, titula respostas comportamentais a psicoestimulantes através de uma série complexa de eventos transcricionais a jusante, envolvendo a indução ou repressão de numerosos genes alvo (McClung e Nestler, 2003), que, além do gene que codifica c-Fos como mostrado aqui, também inclui a subunidade do receptor de glutamato AMPA GluR2 (Kelz et al., 1999), a serina-treonina quinase Cdk5 (Bibb et al., 2001) e a dinorfina peptídica opióide (Zachariou e outros, 2006), entre outros (McClung e Nestler, 2003). Alguns desses genes são ativados por ΔFosB (onde ΔFosB recruta co-ativadores transcricionais) (Kumar et al., 2005), enquanto outros são reprimidos por ΔFosB (onde ΔFosB, como mostrado aqui, recruta co-repressores transcricionais). Um grande esforço de pesquisas futuras é identificar os fatores que determinam se ΔFosB ativa ou reprime um gene alvo quando este se liga ao promotor do gene.
Em conjunto, nossos achados identificam um novo mecanismo epigenético pelo qual ΔFosB medeia parte de seus efeitos transcricionais no estriado após exposição crônica à anfetamina. Este estudo também fornece uma nova visão importante sobre os mecanismos básicos de transcrição e epigenética in vivo envolvido na dessensibilização (isto é, tolerância) de um gene crucial para respostas comportamentais induzidas por psicoestimulantes.
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