Indução diferencial de isoformas de FosB em todo o cérebro por fluoxetina e estresse crônico (2015)

Acredita-se que o transtorno depressivo maior surja em parte da disfunção do “circuito de recompensa” do cérebro, que consiste no sistema dopaminérgico mesolímbico e nas entradas glutamatérgicas e neuromodulatórias nesse sistema. Tanto o estresse crônico quanto o tratamento com antidepressivos regulam a transcrição de genes em muitas das regiões do cérebro que compõem esses circuitos, mas a natureza exata dos fatores de transcrição e genes-alvo envolvidos nesses processos permanece obscura. Aqui, demonstramos a indução da família FosB de fatores de transcrição em ∼25 regiões distintas do cérebro de camundongo adulto, incluindo muitas partes do circuito de recompensa, por exposição crônica ao antidepressivo fluoxetina. Nós ainda descobrimos padrões específicos de expressão de produto do gene FosB (ou seja, expressão diferencial de FosB de comprimento total, ΔFosB e Δ2ΔFosB) em regiões do cérebro associadas à depressão - o núcleo accumbens (NAc), córtex pré-frontal (PFC) e hipocampo - em resposta ao tratamento crônico com fluoxetina, e compare esses padrões com a indução diferencial de isoformas FosB no modelo de estresse de derrota social crônica da depressão com e sem tratamento com fluoxetina. Descobrimos que a fluoxetina crônica, em contraste com o estresse, causa indução da isoforma FosB de comprimento total instável no NAc, PFC e hipocampo, mesmo 24 horas após a injeção final, indicando que essas regiões do cérebro podem sofrer ativação crônica quando a fluoxetina está ligada bordo, mesmo na ausência de estresse. Também descobrimos que apenas a isoforma ΔFosB estável se correlaciona com as respostas comportamentais ao estresse. Esses dados sugerem que NAc, PFC e hipocampo podem apresentar alvos úteis para intervenção dirigida em transtornos de humor (ou seja, estimulação cerebral ou terapia gênica), e que a determinação dos alvos gênicos da transcrição mediada por FosB nessas regiões do cérebro em resposta à fluoxetina pode produzir novos avanços para intervenção farmacêutica em transtornos depressivos.