A superexpressão de DeltaFosB está associada à supressão induzida pela cocaína atenuada da ingestão de sacarina em camundongos. (2009)

ESTUDO COMPLETO

Behaviour Neurosci. 2009 Abr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

fonte

Departamento de Ciências Neurológicas e Comportamentais, Faculdade de Medicina da Universidade Estadual da Pensilvânia, Hershey, PA 17033, EUA. [email protegido]

Sumário

Os roedores suprimem a ingestão de sacarina quando é emparelhada com uma droga de abuso (Goudie, Dickins e Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Pelo relato dos autores, acredita-se que esse fenômeno, chamado de comparação de recompensa, seja mediado pela antecipação das propriedades recompensadoras da droga (PS Grigson, 1997; PS Grigson e CS Freet, 2000). Embora muito ainda tenha sido descoberto sobre a base neural da recompensa e da dependência, sabe-se que a superexpressão de ΔFosB está associada a um aumento na sensibilização e incentivo às drogas. Diante disso, os autores argumentaram que a superexpressão de ΔFosB também deveria apoiar uma maior desvalorização induzida por drogas de uma recompensa natural. Para testar esta hipótese, os ratos NSE-tTA × TetOp-ΔFosB (Chen et al., 1998) com ΔFosB normais ou superexpressos no estriado foi dado acesso a uma sugestão de sacarina e depois injectados com solução salina, 10 mg / kg de cocaína ou 20 mg / kg de cocaína. Ao contrário da previsão original, a superexpressão de ΔFosB foi associada à supressão induzida pela cocaína atenuada da ingestão de sacarina. Hipotetiza-se que a elevação de ΔFosB não apenas aumenta o valor de recompensa do medicamento, mas também o valor de recompensa do estímulo da sacarina.

Palavras-chave: recompensa comparação, recompensas naturais, camundongos transgênicos, CTA, ingestão

ΔFosB é um membro da família Fos de fatores de transcrição que recebeu muita atenção como uma possível mudança molecular para a plasticidade neuronal a longo prazo observada na dependência de drogas (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz, & Chen, 1999). ΔFosB pode homodimerizar (Jorissen et al., 2007) ou heterodimerizar com JunD (e, em menor grau, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys, & Morgan, 1998) para formar complexos ativadores da proteína 1 (Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler e outros, 2001). A proteína ativadora-1, então, liga-se ao sítio de consenso proteína ativadora 1 (TGAC / GTCA) para promover ou inibir a transcrição de vários genes incluindo, mas não limitado a dinorfina, a subunidade GluR2 do receptor de glutamato AMPA, quinase dependente de ciclina 5 e fator nuclear kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu e Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner e Verma, 1991). No nucleus accumbens, a elevação de ΔFosB inibe a transcrição da dinorfina (McClung et al., 2004mas veja Andersson, Westin, & Cenci, 2003) mas promove a transcrição de GluR2 (Kelz e Nestler, 2000), quinase dependente de ciclina 5 (McClung & Nestler, 2003) e fator nuclear kappa B (Ang et al., 2001). Manipulação de muitos desses genes (e / ou seus produtos) foi encontrada para influenciar a sensibilidade a drogas de abuso. Por exemplo, a superexpressão de GluR2 usando a transferência gênica mediada por vírus em ratos, ou o bloqueio da dinorfina pelo antagonista do receptor κ nor-BNI em camundongos, aumenta os efeitos de recompensa da cocaína e da morfina, respectivamente (Kelz et al., 1999; Zachariou e outros, 2006).

Vários fatores podem elevar o ΔFosB no cérebro, e a elevação pode ser específica da região. O estresse crônico, os antipsicóticos e as drogas de abuso, todos elevam ΔFosB no estriado dorsal (caudado-putâmen) e ventral (Atkins et al., 1999; Perrotti e outros, 2004, 2008). No estriado ventral (ie, nucleus accumbens), entretanto, cada um desses fatores eleva diferencialmente ΔFosB em tipos celulares específicos. Por exemplo, o estresse crônico eleva ΔFosB na dinorfina + / substância P + e encefalina + subconjuntos de neurônios de dopamina espinhosos médios no estriado ventral (Perrotti e outros, 2004). As drogas antipsicóticas elevam ΔFosB nos neurônios encefalina + dopamina no estriado ventral (Atkins et al., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996), e drogas de abuso elevam ΔFosB nos neurônios dynorfina + / substância P + dopamina no estriado ventral (Moratalla, Elibol, Vallejo, & Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola e Nestler, 1995; Perrotti e outros, 2008). É este último padrão de expressão de ΔFosB no estriado dorsal e nos neurónios dynorfina + / substância P + dopamina no núcleo accumbens que nos referimos como expressão "estriatal" neste artigo (a menos que seja indicado de outra forma) porque é este padrão de expressão que é mais relevante para recompensas naturais, drogas de abuso e dependência (Colby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson e outros, 2006; Werme et al., 2002), e é esse padrão de expressão encontrado nos camundongos transgênicos utilizados em nossos estudos (Kelz et al., 1999).

Curiosamente, a elevação de ΔFosB por drogas de abuso requer exposição crônica ao invés de aguda (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Assim, embora a exposição aguda a fármacos aumente rapidamente muitas proteínas da família Fos no estriado, tais como c-Fos e FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman, & Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, & Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990), há apenas um pequeno aumento em ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler e outros, 1999). No entanto, uma vez gerada, ΔFosB é relativamente estável e tem uma semi-vida in vivo de mais de 1 semana em comparação com 10-12 hr para outras proteínas Fos (Chen et al., 1997). Esta estabilidade permite o lento acúmulo de ΔFosB com exposição crônica ao fármaco. Outras proteínas Fos, em comparação, demonstram uma resposta dessensibilizada ao longo do tempo (Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). A exposição crônica às drogas, então, permite que ΔFosB alcance níveis nos quais pode afetar a expressão gênica e tornar-se relevante para o comportamento.

Há um crescente corpo de literatura demonstrando que a elevação de ΔFosB aumenta o valor percebido de recompensa de drogas de abuso. Por exemplo, a preferência por locais associados a drogas, modelada por preferência de lugar condicionado, é aumentada em camundongos com ΔFosB elevado no estriado (Kelz et al., 1999). A aquisição e manutenção do comportamento de consumo de drogas, bem como a motivação para obter a droga, são similarmente aumentadas em camundongos com ΔFosB elevado (Colby e outros, 2003). Embora tenha havido progresso na compreensão dos efeitos de ΔFosB em vários aspectos da dependência de drogas, uma área que não foi investigada é o efeito de ΔFosB na desvalorização das recompensas naturais induzida por drogas. Em humanos, esse fenômeno se manifesta em motivação reduzida para o trabalho, amigos, família e ganho monetário (por exemplo, Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell e Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Nossos dados sugerem que esta devastadora conseqüência do vício em humanos pode ser modelada em roedores usando o paradigma de comparação de recompensas (Grigson & Twining, 2002). Nesse paradigma, o acesso a uma sugestão de sacarina de outra forma palatável é seguido pelo acesso a uma droga de abuso, como morfina ou cocaína. Nestas circunstâncias, ratos e camundongos evitam a ingestão do paladar em antecipação à administração do medicamento (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). De acordo com a hipótese de comparação de recompensa, a ingestão de uma sugestão de recompensa natural é evitada após o pareamento com uma droga de abuso, pelo menos inicialmente (ver Wheeler e outros, 2008), porque o valor do estímulo gustativo empalidece em comparação com as potentes propriedades recompensadoras do fármaco (Grigson, 1997). Essa visão difere da antiga aversão ao sabor condicionada (CTA) dos dados - isto é, a visão difere da sugestão de que os ratos evitam a ingestão do estímulo de sabor porque prevê propriedades aversivas do fármaco (Nachman, Lester e Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Se a hipótese de comparação de recompensas estiver correta, qualquer condição ou circunstância que aumente o valor percebido da recompensa da droga deve aumentar a evitação da menor sugestão de sacarina. De acordo, os ratos Lewis sensíveis a drogas exibem maior evitação de uma sugestão de sacarina após o pareamento sacarina-cocaína do que os ratos Fischer menos sensíveis (Grigson e Freet, 2000). Os ratos Sprague – Dawley também exibem maior evitação de uma sugestão de gosto emparelhada com cocaína ou sacarose após uma história de tratamento crônico com morfina (Grigson, Wheeler, Wheeler e Ballard, 2001). É interessante notar que tanto os ratos Lewis ingênuos como os ratos Sprague – Dawley com história de tratamento crônico com morfina têm ΔFosB elevado no nucleus accumbens (Haile, Hiroi, Nestler e Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Experimento 1 examina mais diretamente o papel de ΔFosB na supressão do consumo de estímulo condicionado (CS) induzida por drogas, avaliando a supressão induzida pela cocaína da ingestão de uma sugestão de sacarina em camundongos que superexpressam esse fator de transcrição no estriado.

Experiment 1

Estudos anteriores demonstraram que os camundongos suprimem a ingestão de uma sugestão de sabor quando emparelhados com uma droga de abuso de uma maneira similar àquela observada em ratos (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Assim como os estudos envolvendo ratos, esses estudos usaram acesso restrito a água e uma solução preferencial de sacarina a 0.15% como CS (Bachmanov, Tordoff e Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). Nestas experiências, a ingestão de uma sugestão de sacarina foi suprimida quando o acesso à sacarina foi seguido pela injecção de 10 mg / kg de cocaína (em ratinhos DBA / 2) ou 20 mg / kg de cocaína (em ratinhos DBA / 2 e C57BL / 6 ) cocaína (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Portanto, o Experimento 1 avaliou a supressão da ingestão de uma sugestão de 0.15% sacarina quando emparelhada com solução salina, 10 mg / kg cocaína ou 20 mg / kg cocaína em camundongos NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linha A privados de água. Estes camundongos transgênicos adultos (fundo SJL × C57BL / 6) demonstram superexpressão seletiva de ΔFosB no corpo estriado ao remover a doxiciclina da água (Chen et al., 1998). Com base nos dados obtidos em ratos, levantamos a hipótese de que a elevação de ΔFosB nesses camundongos aumentaria os efeitos de recompensa do fármaco e, desse modo, facilitaria a supressão induzida pelo fármaco da ingestão da sugestão de sacarina em relação aos controles normais de ΔFosB.

Forma

Assuntos

Os sujeitos foram 60 machos NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linha A camundongos bitransgênicos. Os ratos foram gerados pela instalação de animais no Centro Médico da Universidade do Texas, em Southwestern Medical Center, em Dallas, Texas, e mantidos em 100 μg doxiciclina / ml na água potável. Esta abordagem mantém a repressão total da expressão de ΔFosB transgênica e, portanto, permite o desenvolvimento normal (como descrito em Chen et al., 1998). Os camundongos foram então enviados para a instalação de animais na Faculdade de Medicina da Universidade Estadual da Pensilvânia em Hershey, Pensilvânia, e colocados em quarentena por meses 2 (todos os ratos foram mantidos em doxiciclina durante o transporte e durante a quarentena). Ao sair da quarentena, metade dos ratos (n = 30) teve doxiciclina removida, e a superexpressão de ΔFosB foi permitida para prosseguir por 8 semanas antes do teste, o tempo requerido para a ação máxima de ΔFosB (McClung & Nestler, 2003). O resto dos ratos (n = 30) permaneceu na doxiciclina durante a duração dos estudos. Os ratinhos pesavam entre 31.2g e 45.0g no início da experiência e foram alojados individualmente em gaiolas planas em plástico transparente numa instalação de cuidados a animais com temperatura controlada (21 ° C) com um ciclo 12-hr claro-escuro (luzes acesas). no 7: 00 am). Todas as manipulações experimentais foram conduzidas 2 h (9: 00 am) e 7 h (2: 00 pm) na fase de luz do ciclo. Os ratinhos foram mantidos com livre acesso a dieta seca de roedores Harlan Teklad (W) 8604 e ua, excepto quando indicado de outro modo.

Aparelho

Todas as manipulações experimentais foram conduzidas nas gaiolas domésticas. Pipetas graduadas Mohr modificadas foram usadas para fornecer dH2O e acesso a sacarina. As pipetas foram convertidas em cilindros de vidro, removendo as extremidades cônicas. Uma rolha de borracha com um bico de aço inoxidável inserido através do centro foi então colocada no fundo do cilindro, e uma rolha de borracha semelhante (menos o bico) selou a parte superior do cilindro. Ingestão de dH2O e sacarina foram registrados em 1 / 10 ml.

Procedimento

Todos os sujeitos foram pesados ​​uma vez ao dia durante o estudo. Após a liberação da quarentena, e como descrito, os camundongos de superexpressão ΔFosB (n = 30) foram retirados de 100 μg / ml de doxiciclina. Estes ratos receberam dH não adulterado2O para o restante do estudo e a outra metade dos camundongos (n = 30), os grupos normais ΔFosB, continuaram com doxiciclina. Após 8 semanas de superexpressão ΔFosB, a ingestão de água na linha de base foi avaliada. Para as medições da linha de base, todos os ratos foram colocados em um cronograma de privação de água que consistia em acesso a dH2O (com ou sem doxiciclina dependendo do grupo de tratamento) para 1 hr começando em 9: 00 am e para 2 hr começando em 2: 00 pm O consumo de base e o peso corporal foram registados para a semana 1. Durante os testes, todos os ratinhos receberam 1 hora de acesso a 0.15% sacarina de manhã seguida imediatamente por uma injeção intraperitoneal de solução salina (n = 10 / célula), 10 mg / kg de cocaína (n = 10 / célula), ou 20 mg / kg de cocaína (n = 10 / cell). Emparelhamento paladar-droga ocorreu a cada 48 h por cinco tentativas. Para manter a hidratação, todos os indivíduos receberam acesso 2 hr a dH2O ou 100 μg / ml de doxiciclina todas as tardes e 1 hora hr para dH2O ou 100 μg / ml de doxiciclina todas as manhãs entre os ensaios de condicionamento, conforme especificado pela designação de grupo. A sacarina foi obtida da Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, e a cocaína HCl foi fornecida pelo National Institute on Drug Abuse. A solução de sacarina foi apresentada à temperatura ambiente.

Resultados e discussão

Ingestão de CS

A ingestão e o peso corporal foram analisados ​​usando 2 × 3 × 5 análise fatorial mista de variâncias (ANOVAs) variando o tratamento (normal vs. superexpressão de ΔFosB), fármaco (solução salina, 10 mg / kg cocaína ou 20 mg / kg cocaína) e ensaios (1 – 5). Testes post hoc foram conduzidos, quando apropriado, usando testes Neuman-Keuls com um alfa de .05. Observação de Figura 1 mostra que a superexpressão de ΔFosB no estriado está associada a uma redução em vez de um aumento da supressão induzida pela cocaína da ingestão da sugestão de sacarina.

Figura 1 

Ingestão média (± SEM) (ml / 1 h) de 0.15% sacarina após cinco pares com a injeção intraperitoneal de solução salina, 10 mg / kg cocaína ou 20 mg / kg cocaína em camundongos NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linha A com normal (painel esquerdo) ou elevado ...

O apoio a esta observação foi fornecido por análise post hoc de uma interação significativa de Treatment × Drug × Trials, F(8, 212) = 2.08, p <04. Especificamente, os resultados dos testes post hoc Newman-Keuls mostraram que, embora a dose de 10 mg / kg de cocaína tenha sido ineficaz na redução da ingestão de CS em ambos os grupos de tratamento (p > 05), a dose de 20 mg / kg foi menos eficaz em camundongos com expressão elevada de ΔFosB (ver Figura 1painel direito). Ou seja, embora o tratamento com a dose de cocaína 20 mg / kg tenha reduzido significativamente a ingestão da sugestão de sacarina em relação aos controlos tratados com soro fisiológico de cada grupo nos ensaios 2 – 5 (ps <05), os camundongos com expressão elevada de ΔFosB consumiram significativamente mais da sugestão de sacarina que foi emparelhada com 20 mg / kg de cocaína do que os controles de expressão normal. Este padrão de comportamento foi significativo nos Ensaios 3-5 ( ps <05).

Peso corporal

Nem a superexpressão de ΔFosB no corpo estriado nem a exposição ao fármaco alteraram significativamente o peso corporal. Esta conclusão foi apoiada por um efeito principal não significativo do tratamento, F <1, ou droga, F(2, 53) = 1.07, p = .35. O principal efeito dos ensaios foi significativo, F(5, 265) = 10.54, p <0001, indicando que o peso corporal mudou ao longo de tentativas sucessivas. Finalmente, embora a ANOVA de medidas repetidas 2 × 3 × 6 tenha revelado uma interação significativa Tratamento × Fármaco × Ensaios, F(10, 265) = 4.35, p <01, os resultados dos testes post hoc foram normais.

Ingestão de água da manhã

Ingestão matinal de dH2O (ml / h) nos dias entre os ensaios de condicionamento (linha de base, Trials W1-W4) é apresentado em Figura 2 (painéis superior esquerdo e direito).

Figura 2 

Ingestão média (± SEM) de dH2O pela manhã (ml / 1 h; painéis superiores) e tarde (ml / 2 hr; painéis inferiores) em NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linha A em camundongos com níveis normais (painéis à esquerda) ou elevados (painéis à direita) de ΔFosB no corpo estriado ...

Uma análise ANOVA fatorial 2 × 3 × 5 revelou que nem a superexpressão de ΔFosB no estriado nem a exposição ao fármaco alteraram significativamente o dH matinal2O consumo como indicado por uma interação não-significativa de Tratamento × Droga × Ensaios (F <1). Além disso, nem o efeito principal do tratamento, F <1, ou droga, F(2, 53) = 2.55, p = .09, nem a interação Tratamento × Droga, F(8, 212) = 1.57, p = .14, foi estatisticamente significativo.

Ingestão de água da tarde

Ingestão de dH2O para o período de acesso 2-h no período da tarde para todos os ensaios é apresentado em Figura 2 (painéis inferior esquerdo e direito). O principal efeito do tratamento não foi significativo (F <1), sugerindo que a superexpressão de ΔFosB não afetou o dH da tarde2O consumo geral. O principal efeito da droga, no entanto, atingiu significância estatística, F(2, 53) = 7.95, p <001, assim como a interação Tratamento × Medicamento × Ensaios, F(18, 477) = 2.12, p <005. Testes post hoc desta ANOVA de três fatores revelaram que dH da tarde2O consumo nos grupos 10 mg / kg de cocaína não diferiu significativamente do dos controles salinos (ps> 05). No entanto, tarde dH2A ingestão foi significativamente aumentada nos grupos 20 mg / kg em comparação com seus controles salinos, e este efeito foi significativo em testes de condicionamento nos quais os ratos evitaram a ingestão da sugestão de sacarina pela manhã (ie, Experimentos 3, 4 e 5 em camundongos com ΔFosB e Ensaios 4 e 5 normais em camundongos com ΔFosB elevado, ps <05).

Experiment 2

Os resultados obtidos no Experimento 1 são opostos aos previstos com base em dados publicados anteriormente. Camundongos com expressão elevada de ΔFosB exibiram menor, em vez de maior, evitar uma sugestão de sacarina após repetidos pares de sacarina-cocaína. Há várias explicações possíveis para esses dados. O mais óbvio, dada a literatura, é que esse paradigma é sensível a propriedades medicamentosas aversivas, ao invés de recompensadoras (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Portanto, ΔFosB elevado pode não apenas aumentar a capacidade de resposta às propriedades farmacológicas recompensadoras, mas também diminuir a responsividade às propriedades aversivas do medicamento. Se este for o caso, então os camundongos com elevados ΔFosB também podem ser esperados demonstrando menores CTAs induzidos por LiCl do que camundongos com expressão normal de ΔFosB. Para testar esta hipótese, os mesmos ratinhos foram corridos num paradigma padrão de aversão ao sabor condicionado, que receberam 1hr acesso a uma nova solução de NaCl 0.1M e, imediatamente a seguir, foram injectados intraperitonealmente com solução salina, 0.018M LiCl ou 0.036MLiCl.

Forma

Assuntos

Os sujeitos foram 58 (29 expressos em excesso FFosB e 29 normal ΔFosB) machos NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linha A usados ​​no Experimento 1. Os camundongos foram contrabalançados para distribuir uniformemente a experiência prévia de sacarina - salina ou sacarina - cocaína entre os grupos. No momento do teste, os ratos do grupo experimental tinham sobre-expressão de ΔFosB no estriado por aproximadamente 17 semanas, e todos os ratos pesavam entre 31.7 e 50.2 no início do experimento. Eles foram alojados individualmente e mantidos conforme descrito acima.

Aparelho

O aparelho foi o mesmo que o descrito na Experiência 1.

Procedimento

Todos os sujeitos foram pesados ​​uma vez ao dia durante o estudo. Para as medições da linha de base, todos os ratinhos foram colocados no esquema de privação de água descrito acima (1 hr e 2 pm), com ou sem doxiciclina de acordo com a designação do grupo. O consumo de linha de base e o peso corporal foram registrados para a semana 1. Durante os testes, todos os ratinhos receberam 1hr de acesso a 0.1 M NaCl de manhã seguido imediatamente por uma injecção intraperitoneal de solução salina (n = 9 / célula), 0.018 M LiCl (n = 10 / célula), ou 0.036 M LiCl (n = 10 / cell). Em ratos, o efeito supressor de uma dose de LiCl de 0.009 M foi compatível com o da dose de 10 em mg / kg de cocaína (Grigson, 1997). Entretanto, dada a experiência anterior dos camundongos no Experimento 1 e evidências mostrando que tal experiência prévia pode retardar o desenvolvimento e / ou expressão de uma associação subseqüente de estímulo CS (US) (Twining et al., 2005), usamos doses ligeiramente maiores de LiCl (0.018 M e 0.036 M). Emparelhamento paladar-droga ocorreu a cada 48 h por cinco tentativas. Todos os indivíduos receberam acesso 2 hr a dH2O ou 100 μg / ml de doxiciclina todas as tardes e 1 hora hr para dH2O ou 100 μg / ml de doxiciclina todas as manhãs entre os ensaios de condicionamento. NaCl foi obtido da Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl foi obtido da Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. A solução de NaCl foi apresentada à temperatura ambiente.

Resultados e discussão

Ingestão de CS

A ingestão foi analisada usando um tratamento de variação fatorial 2 × 3 × 5 ANOVA fatorial misto (normal vs. superexpressão de ΔFosB), fármaco (solução salina, 0.018 M LiCl ou 0.036 M LiCl) e ensaios (1-5). Testes post hoc foram conduzidos, quando apropriado, usando testes de Neuman-Keuls com um alfa de .05. O efeito da superexpressão de ΔFosB na aprendizagem de CTA de LiCl é mostrado Figura 3.

Figura 3 

Ingestão média (± SEM) (ml / 1 h) de 0.1 M NaCl após cinco pares com injeção intraperitoneal de solução salina, 0.018 M LiCl ou 0.036 M LiCl em camundongos NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linha A com normal (painel esquerdo ) ou elevado (painel da direita) ...

Os resultados da ANOVA revelaram uma significativa interação Drug × Trials, F(8, 204) = 5.08, p <001, mostrando que todos os camundongos, independentemente da expressão de ΔFosB, evitaram a ingestão de NaCl CS que havia sido emparelhado com o agente indutor de doença LiCl em relação aos indivíduos tratados com solução salina. Ao contrário dos dados de cocaína descritos acima, a ANOVA de três fatores não se aproximou da significância estatística (F <1). Além disso, não houve efeito significativo do tratamento (ou seja, doxy ou água; F <1), Tratamento × interação de ensaio (F <1), ou Tratamento × interação medicamentosa (F <1). Mesmo assim, a observação dos dados apresentados na Figura 3 sugere que o efeito supressor do LiCl, como o da cocaína, pode ter sido menor nos camundongos ΔFosB superexpressivos. Assim, nós reanalisamos os grupos de tratamento separadamente usando ANOVAs fatorials 3 × 5 variando o medicamento e os ensaios. Os resultados dessas ANOVAs confirmaram uma interação significativa de Drug × Trials tanto para F(8, 100) = 3.48, p <001, e o superexpresso, F(8, 108) = 2.19, p <033, camundongos ΔFosB. Os testes post hoc mostraram uma redução significativa na ingestão de CS pela dose mais alta de LiCl nos Ensaios 3–5 para os ratos normais e nos Ensaios 3 e 4 para os ratos com superexpressão (ps <05).

Apesar de um tamanho de amostra relativamente alto, os dados de LiCl são mais variáveis ​​do que os dados de cocaína no Experimento 1. A variabilidade mostrada em Figura 3 provavelmente se relaciona com a história de tratamento com sal ou cocaína no Experimento 1. Em um esforço para testar essa hipótese, nós reanalisamos os dados de CTA de LiCl usando um ANOVA fatorial 2 × 2 × 3 × 5 variada (salina vs. cocaína), tratamento (normal vs. superexpressão de ΔFosB), droga (soro fisiológico, 0.018 M LiCl ou 0.036 M LiCl) e ensaios (1 – 5). Por razões de simplicidade, a história da cocaína reflectiu uma média dos dados de ratos com uma história de experiência com a dose de 10 mg / kg e 20 mg / kg de cocaína. Semelhante aos resultados da análise inicial, a interação de quatro vias também não alcançou significância estatística, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Uma história de pares de sacarina-sacarina ou sacarina-cocaína, então, provavelmente contribui para a variabilidade nos dados, mas o impacto não é uniforme, e a inclusão do fator histórico não é útil em revelar diferenças estatisticamente significantes na magnitude do LiCl-. CTA induzida entre os camundongos ΔFosB normais e os camundongos com uma superexpressão de ΔFosB. Em suma, o LiCl suprime a ingestão do NaCl CS e, embora exista uma tendência para um efeito ligeiramente diminuído nos ratinhos ΔFosB superexpressivos, a diferença entre os grupos de tratamento não se aproximou da significância estatística.

Em conjunto, os resultados dos Experimentos 1 e 2 mostram que os camundongos com ΔFosB elevado consomem significativamente mais de CS de sac a char após pareamentos de sacarina-cocaína e tendem a consumir mais CS de NaCl após emparelhamento NaCL-LiCl. A tendência de consumir mais CSs associados a drogas (particularmente no Experimento 1) pode ser o resultado de um aumento na sensibilidade às propriedades recompensadoras da sacarina e / ou do NaCl CS, porque sabe-se que níveis elevados de ΔFosB estão associados a um aumento na capacidade de resposta a outras recompensas naturais, como as pelotas de alimentos (Olausson e outros, 2006) e roda em funcionamento (Werme et al. 2002). A experiência 3 testa se estes ratos com níveis estriados elevados de ΔFosB respondem mais grandemente às propriedades recompensadoras de uma gama de concentrações de sacarose e sal em testes de ingestão de duas garrafas com água.

Experiment 3

Experimento O 3 foi projetado para examinar a hipótese de que a supressão reduzida da ingestão de CS pela sobreexpressão de camundongos ΔFosB no Experimento 1 foi resultado do aumento do valor de recompensa percebido não apenas da droga de abuso, mas também da sugestão natural de recompensa da sacarina. Para avaliar esta hipótese, usamos testes de ingestão de uma e duas garrafas para examinar o efeito da superexpressão de ΔFosB na ingestão de um estímulo recompensador (sacarose). Além disso, dada a tendência destes ratos a consumirem excessivamente o pareamento NaCl CS após NaCl-LiCl no Experimento 2, também usamos testes de ingestão de uma e duas garrafas para examinar o efeito de ΔFosB elevado na ingestão de uma gama de concentrações do mais soluções “neutras” de NaCl. Três concentrações de NaCl (0.03 M, 0.1 M e 0.3 M) e sacarose (0.01 M, 0.1 M e 1.0 M) foram examinadas. Hipotetizou-se que, se a elevação de ΔFosB aumenta o valor recompensador das recompensas naturais, a ingestão de sacarose deve ser maior nos camundongos experimentais em comparação com os controles.

Forma

Assuntos

Os sujeitos foram 28 (14 expressos em excesso FFosB e 14 normal ΔFosB) machos NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linha A usados ​​no Experimento 1. No momento do teste, os ratos do grupo experimental tinham superexpressão de ΔFosB no estriado por aproximadamente 25 semanas. Além disso, os camundongos tinham experiência prévia com pares de sacarose e sacarose em um experimento de contraste antecipatório sem sucesso (os parâmetros que suportam o contraste antecipatório em camundongos ainda estão sob investigação). Os ratos pesaram entre 31.5 e 54.5 g no início da experiência. Eles foram alojados e mantidos como descrito anteriormente.

Aparelho

O aparelho foi o mesmo descrito no Experimento 1.

Procedimento

Todos os sujeitos foram pesados ​​uma vez por dia. Ao longo do período de habituação do dia 4, cada rato recebeu acesso 1 hr a dH2O de manhã e 2 hr acesso à tarde. Ao longo do experimento, camundongos com ΔFosB elevado (n = 14) recebeu dH2O para reidratar todas as tardes e ratos com ΔFosB normal (n = 14) recebeu 100 μg / ml de doxiciclina. Três concentrações de NaCl (0.03 M, 0.1 M e 0.3 M) e sacarose (0.01 M, 0.1 M e 1.0 M) foram usadas como os saborizantes. Cada concentração foi apresentada aos ratos durante o período da manhã 1-h por 3 dias consecutivos. Os primeiros dias 2 foram apresentações de um frasco do saborizante e o dia 3rd consistiu em uma apresentação de duas garrafas do saborizante e dH2O. A posição das garrafas foi contrabalançada, esquerda e direita, dentro de grupos e em sessões de teste de duas garrafas. As soluções foram apresentadas em ordem crescente e a ingestão de NaCl foi testada antes da sacarose. Dois dH2Ensaios O-only foram conduzidos entre testes de NaCl e sacarose. A ingestão foi medida em cada dia para o 1 / 10 ml mais próximo.

A análise dos dados

Os dados foram analisados ​​usando t testes com um alfa de .05.

Resultados e discussão

Os dados dos testes de duas garrafas foram os mais informativos e, portanto, são apresentados aqui Figura 4). Ingestão de água de uma garrafa de linha de base também é mostrada como um ponto de referência.

Figura 4 

Ingestão média (± SEM) (ml / 1 hr) de uma gama de concentrações de NaCl (painéis superiores) e sacarose (painéis inferiores) versus dH2O em camundongos NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linha A com níveis normais (painéis à esquerda) ou elevados (painéis à direita) de ΔFosB ...

Preferência de NaCl

No geral, a história de aprendizado CTA para a solução 0.1 M NaCl após o emparelhamento com as doses relativamente baixas de LiCl não impediu a expressão das funções de preferência de aversão a concentrações crescentes de NaCl quando analisadas no teste de ingestão. Em camundongos com ΔFosB normal (painel superior esquerdo), a ingestão das duas concentrações mais baixas de NaCl (0.03 M e 0.1 M) não diferiu da ingestão de dH2O nos testes de duas garrafas (ps> 05). A maior concentração de NaCl (0.3 M), no entanto, foi significativamente menos preferida do que dH2O (p <0001), consistente com a natureza aversiva desta concentração (Bachmanov, Beauchamp e Tordoff, 2002). Nos camundongos com ΔFosB elevado (painel superior direito), um padrão semelhante foi evidente com a concentração de NaCl 0.3 M (p <01), indicando que a elevação de ΔFosB não alterou significativamente a resposta a esse estímulo aversivo. Um padrão diferente, entretanto, ocorreu com as concentrações mais baixas de NaCl. Especificamente, ratos com expressão elevada de ΔFosB demonstraram uma preferência pelas concentrações menores de NaCl 0.03 M e 0.1 M em relação ao dH2O nos testes de duas garrafas (ps <03). A elevação de ΔFosB, então, pode mudar a preferência por concentrações mais baixas de NaCl de neutra para preferida.

Preferência de sacarose

Análises usando t testes para amostras dependentes indicaram que em camundongos com ΔFosB normal, a ingestão da menor concentração de sacarose (0.01 M) não foi significativamente diferente de dH2O (p = .82). Em contraste, as concentrações de sacarose 0.1 M e 1.0 M foram significativamente preferidas para dH2O (ps <0001). Nos camundongos com ΔFosB elevado, a sacarose foi significativamente preferida ao dH2O em todas as concentrações testadas (ps <02). Esse achado fornece suporte para a conclusão de que a elevação de ΔFosB aumenta a preferência por recompensas naturais.

Discussão geral

Os dados deste artigo demonstram que a elevação de ΔFosB no estriado está associada à supressão induzida pela cocaína atenuada da ingestão de sacarina. Essa descoberta é contrária à nossa previsão original de que tais elevações devem facilitar os efeitos supressores da cocaína. Especificamente, a elevação de ΔFosB aumenta o valor de recompensa das drogas de abuso (Colby e outros, 2003; Kelz et al. 1999), e animais com um fenótipo propenso a dependência ou com história de tratamento com morfina crónica (ambos os quais produzem elevações de ΔFosB) demonstram uma maior supressão induzida pelo fármaco da ingestão de sacarina relativamente aos controlos (Grigson e Freet, 2000; Grigson et al., 2001). É importante notar, no entanto, que os indivíduos nas experiências anteriores possuíam não apenas elevados ΔFosB, mas também as miríades de adaptações neuronais que resultam da exposição a drogas de abuso ou ao fenótipo propenso a dependência (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Essas adaptações adicionais, sem dúvida, contribuíram para o comportamento e apresentam uma possível confusão quando se tenta interpretar o papel de ΔFosB, per se, na supressão do consumo de CS induzida por drogas. Este confundimento foi controlado nestes experimentos (isto é, todos os sujeitos foram os mesmos com a exceção de elevações em ΔFosB), permitindo uma interpretação mais direta do papel de ΔFosB no fenômeno. Como afirmado acima, os dados atuais demonstram que a supressão induzida pela cocaína da ingestão de sacarina ocorre na presença de ΔFosB estriado elevado, mas o efeito é atenuado em relação aos controles. A elevação de ΔFosB no estriado, então, serve para reduzir, em vez de aumentar, a supressão induzida pela cocaína da ingestão de sacarina.

Existem várias interpretações do efeito atenuado que podem ser excluídas rapidamente. Primeiro, é possível que as elevações em ΔFosB diminuíssem o valor de recompensa da cocaína. Esta parece ser uma explicação improvável dada a extensa literatura que relaciona a ΔFosB elevada a um aumento no valor de recompensa percebido da cocaína e outras drogas de abuso (Colby e outros, 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler e outros, 2001, 1999). Segundo, a atenuação pode refletir diferenças de espécies na supressão induzida por drogas e os efeitos comportamentais de ΔFosB. Mais uma vez, a literatura não suporta essa possibilidade porque ratos e camundongos demonstram tendências similares na supressão do consumo de CS induzida por drogas (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) e sensibilização comportamental por ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson e outros, 2006; Werme et al., 2002; Zachariou e outros, 2006). Finalmente, é possível que a elevação de ΔFosB possa criar um déficit associativo geral que atenuaria a supressão da ingestão de sacarina induzida pela cocaína. Essa possibilidade também parece improvável, porque rupturas dessa natureza não são vistas no aprendizado ou desempenho do comportamento operante (Colby e outros, 2003), e a aquisição do CTA induzido por LiCl não diferiu, significativamente, em função da expressão de ΔFosB no Experimento 2. Os camundongos que superexpressam ΔFosB também se comportam normalmente no labirinto aquático de Morris e na preferência de local condicionado (Kelz et al., 1999).

Outra possibilidade é levantada por uma interpretação de CTA tradicional dos dados no Experimento 1. Isto é, se a supressão induzida pela cocaína da ingestão da sugestão da sacarina fosse motivada por propriedades aversivas do fármaco, então concluiríamos que ΔFosB elevado reduziu, pelo menos em parte, o impacto destas propriedades aversivas do fármaco. De fato, há evidências de que drogas de abuso têm propriedades aversivas. A cocaína mostrou potencializar o pânico como as respostas de vôo (Blanchard, Kaawaloa, Hebert, & Blanchard, 1999) e comportamentos defensivos (Blanchard & Blanchard, 1999) Em ratos. Mesmo assim, a maioria das evidências sugeriu que as drogas de abuso suprimem a ingestão de CS através da recompensa das propriedades das drogas (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler e Geddes, 2008). Por exemplo, lesões do tálamo gustativo (Grigson, Lyuboslavsky e Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson e Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), laçada gustativa de thalamocorticol (Geddes, Han e Grigson, 2007) e córtex insular (Geddes, Han, Baldwin, Norgren, & Grigson, 2008; Mackey, Keller e van der Kooy, 1986) interromper a supressão de uma sugestão de sacarina por sacarose e drogas de abuso, mas não por LiCl. Da mesma forma, cepas seletivas de rato demonstram supressão diferencial para uma droga de abuso ou sacarose US, mas não para um LiCl US (Glowa, Shaw e Riley, 1994; Grigson e Freet, 2000). Dissociações similares foram demonstradas com manipulações do estado de privação (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase, & Wheeler, 1999) e em ratos com história de morfina crônica (Grigson et al., 2001). Além disso, nas Experiências 3 e 2, a elevação de ΔFosB não teve efeito sobre a resposta incondicionada ou condicionada aos estímulos aversivos, respectivamente. Assim, em relação aos ratos normais, os ratinhos com elevados FosB exibiram uma aversão semelhante à solução potente 0.3 M NaCl na Experiência 3 e uma aversão estatisticamente semelhante à CS associada a LiCl na Experiência 2.

Estas evidências à parte, em um estudo recente, obtivemos evidências de que a supressão induzida pela cocaína da ingestão de uma sugestão de sacarina está associada ao início de um estado aversivo condicionado (Wheeler e outros, 2008). Nossa hipótese é que o estado aversivo é mediado, em grande parte, pelo desenvolvimento da retirada induzida pela sugestão (Grigson et al., 2008; Wheeler e outros, 2008). A possibilidade, então, pode ser considerada que o aumento de ΔFosB no estriado conduza a menos evitar a sugestão associada ao medicamento, porque o fármaco suporta o desenvolvimento de menor retirada induzida por sugestão. Embora seja possível, essa conclusão também parece difícil de aceitar porque, em ratos, a maior aversão ao SC (medida por um aumento no comportamento de reatividade do sabor aversivo) está associada a um aumento da resposta à droga (Wheeler e outros, 2008). Assim, usando essa lógica, seríamos forçados a concluir que os camundongos com elevados ΔFosB são mais responsivos às propriedades recompensadoras do fármaco, como foi mostrado, mas também exibem menos desejo ou abstinência induzida por sugestão. Isso parece improvável.

Uma explicação mais heurística para o efeito atenuado nos dados atuais é que, embora a elevação de ΔFosB tenha aumentado os efeitos recompensadores da cocaína nesses camundongos, ela também aumentou o valor percebido de recompensa da sacarina. Se ΔFosB aumentou o valor de recompensa absoluta da sacarina e cocaína da mesma forma, o aumento no valor de recompensa da sacarina seria maior (em comparação com a cocaína) como afirma a lei de Weber (ou seja, a sensibilidade a uma mudança percebida depende inversamente da força absoluta dos estímulos ; Weber, 1846). Tal aumento na palatabilidade relativa do CS diminuiria a diferença relativa entre as recompensas e atenuaria o efeito de comparação de recompensas (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky e Krauss, 1994). Esta interpretação é ainda apoiada pela literatura que mostra que a elevação de ΔFosB aumenta respondendo por recompensas naturais. Por exemplo, roda rodando (Werme et al., 2002) e motivação para as pelotas de alimentos (Olausson e outros, 2006) são ambos aumentados com a elevação de ΔFosB. Além disso, os dados obtidos na Experiência 3 também demonstram que a elevação de ΔFosB aumenta a preferência por sacarose (0.03 M, 0.1 M e 0.3 M) e menores concentrações de NaCl (0.01 e 0.1 M) em testes de duas garrafas com água.

O objetivo deste experimento foi avaliar o efeito do ΔFosB elevado no paradigma de comparação de recompensas, um procedimento que pensava em modelar a desvalorização induzida por drogas de usuários humanos com recompensas naturais (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson et al., 2008). O vício tem um fenótipo comportamental complexo, e muitos fatores estão envolvidos na expressão comportamental do vício. No entanto, com base na literatura atual, a elevação da ΔFosB induzida pela exposição crônica a drogas de abuso parece desempenhar um papel na sensibilização dos efeitos recompensadores da droga (Colby e outros, 2003; Kelz et al., 1999) e no aumento da resposta para recompensas naturais (Olausson e outros, 2006; Werme et al. 2002). Este artigo lança luz sobre o efeito de ΔFosB na interação dessas recompensas. A elevação de ΔFosB não parece necessária para a desvalorização induzida pela droga da sugestão da sacarina. De fato, os camundongos de controle suprimiram a ingestão da sugestão de sacarina apropriadamente. Em vez disso, nossos dados sugerem que a elevação de ΔFosB no estriado pode se opor a esse fenômeno, reduzindo a diferença percebida no valor da recompensa entre recompensas naturais e drogas de abuso. Ao fazê-lo, os ratos com este fenótipo podem, na verdade, estar melhor protegidos do fármaco quando apresentam recompensas naturais viáveis. Em apoio, o acesso à sacarina embota a resposta da dopamina do nucleus accumbens à injeção inicial de morfina em ratos Sprague-Dawley (Grigson & Hajnal, 2007) e o breve acesso diário a uma solução de sacarose palatável diminui a disposição dos ratos para trabalharem com cocaína no início da aquisição (Twining, 2007Assim, embora a elevação de ΔFosB possa predispor ratos e camundongos ao comportamento de tomar drogas na ausência de recompensas alternativas, pode proteger o indivíduo do comportamento de tomar drogas na presença de uma recompensa natural alternativa viável.

Agradecimentos

Esta pesquisa foi apoiada pelos Subsídios do Serviço de Saúde Pública DA09815 e DA024519 e pelo PA State Tobacco Settlement Fund 2006-07.

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