Circuito Cortical Pré-Frontal para Comportamentos Relacionados à Depressão e à Ansiedade Mediados pela Colecistocinina: Papel de ΔFosB (2014)

Sumário

A diminuição da atividade neuronal do córtex pré-frontal medial (mPFC) está associada a comportamentos induzidos por depressão e ansiedade semelhantes à derrota social em camundongos. No entanto, os mecanismos moleculares subjacentes à diminuição da atividade do mPFC e seu papel prodepressivo permanecem desconhecidos. Mostramos aqui que a indução do fator de transcrição ΔFosB no mPFC, especificamente na área pré-límbica (PrL), medeia a suscetibilidade ao estresse. A indução de ΔFosB no PrL ocorreu seletivamente em camundongos suscetíveis após o estresse crônico de derrota social, e a superexpressão de ΔFosB nesta região, mas não na área infralímbica (IL) próxima, aumentou a suscetibilidade ao estresse. ΔFosB produziu estes efeitos parcialmente através da indução do receptor de colecistocinina (CCK) -B: o bloqueio de CCKB em mPFC induz um fenótipo resiliente, enquanto a administração de CCK em mPFC mimetiza os efeitos ansiogénicos e depressivos do stress social. Nós descobrimos anteriormente que a estimulação optogenética de neurônios mPFC em camundongos suscetíveis reverte várias anormalidades comportamentais observadas após o estresse crônico de derrota social. Portanto, nós hipotetizamos que a estimulação optogenética das projeções corticais resgataria os efeitos patológicos da CCK no mPFC. Após a infusão de CCK em mPFC, estimulamos positivamente as projeções de mPFC para a amígdala basolateral ou nucleus accumbens, duas estruturas subcorticais envolvidas na regulação do humor. A estimulação das projeções de corticoamigdala bloqueou o efeito ansiogênico da CCK, embora nenhum efeito tenha sido observado em outros sintomas de derrota social. Por outro lado, a estimulação das projeções de corticoacumba reverteu os déficits de evasão social e de sacarose induzidos pela CCK, mas não os efeitos do tipo ansiogênico. Juntos, esses resultados indicam que os déficits comportamentais induzidos pelo estresse social são mediados em parte por adaptações moleculares no CPFm envolvendo ΔFosB e CCK através de projeções corticais a um alvo subcortical distinto.s.

Palavras-chave: acumbens, amígdala, ansiedade, CCK, depressão, mPFC

Introdução

Várias regiões do cérebro límbico anatomicamente e funcionalmente interconectadas, incluindo o córtex pré-frontal medial (mPFC), hipocampo, amígdala e nucleus accumbens (NAc), estão implicadas na mediação dos principais sintomas de depressão e ansiedade (; ; ; ; , ; ; ). Por exemplo, a ausência de feedback cortical à amígdala está correlacionada com as emoções disfóricas e reverte para níveis normais após o sucesso do tratamento. Os efeitos antidepressivos da estimulação cerebral profunda do córtex cingulado subgenual, uma área de mPFC, estão associados à restauração da atividade cerebral cortical e subcortical a níveis normais (; ). Da mesma forma, a estimulação cerebral profunda do NAc é antidepressiva e ansiolítica e correlaciona-se com o metabolismo alterado no NAc, amígdala e mPFC (; ; ). Estes dados suportam uma hipótese de rede neural de transtornos de humor em que os tratamentos antidepressivos, independentemente dos mecanismos, normalizam a atividade em ambos os circuitos subcorticais hiperativos corticais e hiperativos (; ; ; ; ; ).

Modelos animais envolvendo exposição crônica a estresse físico ou psicológico prejudicam a estrutura e função dos neurônios em mPFC (), amígdala (), hipocampo () e NAc (; ). Estresse de derrota social crônica, um modelo de depressão etologicamente válido (), diminui a atividade neuronal do mPFC como inferida da expressão reduzida de Zif268 e c-Fos (; ). Além disso, a estimulação optogenética da mPFC reverte esses déficits e exerce efeitos semelhantes aos antidepressivos (), confirmando a importância do mPFC nos fenômenos relacionados ao humor. TO roedor mPFC, como nos primatas, controla o comportamento emocional em parte através de projeções para a amígdala basolateral (BLA) e NAc (; ; ). No entanto, os mecanismos moleculares que medeiam esse papel do mPFC permanecem desconhecidos.

O presente estudo enfocou inicialmente ΔFosB, um fator de transcrição estável que é induzido na NAc pelo estresse crônico de derrota social, onde se opõe à suscetibilidade ao estresse. (). Realizamos mapeamento em todo o cérebro da indução ΔFosB após estresse por derrota e encontramos, semelhante a estudos anteriores (; ; ), indução robusta em mPFC. Surpreendentemente, descobrimos que essa indução de ΔFosB no mPFC promove a suscetibilidade ao estresse. Nós identificamos o receptor de colecistocinina (CCK) -B como um alvo molecular de ΔFosB em mPFC, onde a neurotransmissão CCKergic tem sido implicada em efeitos ansiogênicos e depressogênicos do estresse social (, ). Descobrimos que a atividade da CCK no mPFC é necessária e suficiente para os efeitos do estresse social, como a ansiedade e a depressão. Além disso, por meio de abordagens optogenéticas, demonstramos ações específicas de CCK em subcircuitos mPFC: CCK em projeções mPFC-BLA media os sintomas de ansiedade, enquanto CCK em projeções mPFC-NAc medeiam sintomas de depressão.

Materiais e Métodos

Experimento 1: mapeamento em todo o cérebro da indução ΔFosB pelo estresse crônico de derrota social.

Os ratos machos C57BL / 6J com oito semanas de idade foram submetidos a estresse crônico de derrota social por 10 dias consecutivos, conforme descrito anteriormente (; ; ) (Vejo tabela 1; FIG. 1A). Resumidamente, cada rato foi exposto a um ratinho reprodutor aposentado CD1 macho não familiar e agressivo para 5 min por dia. Após interação direta com o agressor CD1 (5 min), os animais foram colocados em um compartimento adjacente da mesma gaiola para o próximo 24 h com contato sensorial, mas não físico. Os animais de controlo foram alojados em gaiolas equivalentes mas com membros da mesma estirpe. Os testes de interação social foram realizados 24 h após o último dia da derrota. Prevenção social para um rato macho não familiar CD1 foi avaliada de acordo com os protocolos publicados. O tempo gasto na “zona de interação” (um corredor de 8-cm de largura ao redor da gaiola) foi medido. Segregação de camundongos derrotados em subpopulações suscetíveis e resilientes foi realizada como descrito anteriormente (; ) Como a maioria dos ratos de controle passa mais tempo interagindo com um alvo social do que com um alvo vazio, uma relação de interação de 100 (igual tempo gasto na zona de interação na presença vs ausência de um alvo social) é usada como um corte: camundongos com pontuação <100 são rotulados como “suscetíveis” e aqueles com pontuação ≥100 como “resilientes”. Extensas análises comportamentais, bioquímicas e eletrofisiológicas apóiam a validade dessas distintas subpopulações suscetíveis e resilientes (; ; ).

Tabela 1.  

Número médio (± SEM) dos núcleos imunorreactivos de FosB por mm2 em áreas do cérebro de ratos controle, suscetíveis e resilientes 24 h após estresse de derrota social crônico (10 d)
Figura 1. Painel do  

A indução ΔFosB no mPFC promove a suscetibilidade ao estresse. AFotomicrografias representativas da imuno-histoquímica ΔFosB em mPFC 24 h após o último episódio de derrota social 10. BIndução de ΔFosB não ocorre em GABAergic ...

Logo após o teste de interação social, os camundongos foram anestesiados e perfundidos intracardialmente com 4% paraformaldeído / PBS. Contagem de células para ΔFosB+ neurônios no NAc foram realizados como descrito anteriormente (). Cérebros foram crioprotegidos com 30% sacarose e cortes coronais (30 μm) foram cortados em micrótomo de congelamento e processados ​​para imunohistoquímica. Secções de flutuação livre foram pré-incubadas num tampão de bloqueio contendo 0.3% Triton e 3% de soro normal de cabra. ΔFosB foi detectado usando anticorpos policlonais de coelho criados contra a porção N-terminal da proteína (1 / 1000 Santa Cruz Biotecnologia, catálogo # sc-48) no mesmo tampão, depois processados ​​com anticorpos IgG de cabra anti-coelho biotinilados e avidina-biotina método do complexo peroxidase com DAB como substrato (Vector Laboratories). Os tempos de incubação da diaminobenzidina foram mantidos constantes para todas as condições (100 s). Fatias foram montadas, desidratadas e cobertas com lamínulas. As células FFosB-imunopositivas mostraram uma coloração marrom específica no núcleo e foram quantificadas por um observador cego às condições de tratamento usando um microscópio (20 × ampliação). Três secções cerebrais seleccionadas abrangendo cada área do cérebro foram escolhidas por ratinho para quantificação. A segregação anatómica de cada região do cérebro foi realizada comparando a secção com o atlas cerebral do rato Paxinos. As condições para imuno-histoquímica foram otimizadas para reduzir os níveis de fundo ao mínimo, permitindo a identificação correta de células positivas para ΔFosB. Os valores médios foram calculados para cada animal e considerados como uma observação individual para análise estatística. Embora o anticorpo utilizado reconheça ambos ΔFosB e FosB de comprimento total, sabemos por Western blotting que apenas ΔFosB é detectável nas condições estudadas (; ).

Experimento 2: identificação do fenótipo neuronal ΔFosB induzido por estresse social em mPFC.

Para examinar a expressão de ΔFosB em neurônios GABAérgicos corticais, foram utilizados tecidos de camundongos GAD2-tdTomato expostos ao estresse crônico de derrota social e corados para ΔFosB como descrito acima (ver FIG. 1B). Os ratos foram gerados por camundongos reprodutores de knockin GAD2-Cre (Gad2tm2 (cre) Zjh / J; número de estoque JAX 010802) () com (B6.Cg-Gt (ROSA) 26Sortm9 (CAG-tdTomato) Hze / J; número de estoque JAX 007908) que transportam tdTomato (variante de RFP) controlado por stop floxado.

Experimento 3: efeitos comportamentais da superexpressão ΔFosB no córtex pré-límbico (PrL) e infralímbico (IL).

A cirurgia estereot�ica foi realizada em ratinhos machos adultos (8 semanas) para injectar HSV-FOSB-GFP ou HSV-GFP nas regi�s PrL ou ​​IL de mPFC. Resumidamente, camundongos foram anestesiados usando uma mistura de cetamina (10 mg / kg) e xilazina (1 mg / kg), e as seguintes coordenadas estereotáxicas foram usadas para entrega viral para PrL: 1.8 mm (anterior / posterior), 0.65 mm ), −2.2 mm (dorsal / ventral); e para IL: 1.9 mm (anterior / posterior), 0.75 mm (lateral), −2.8 mm (dorsal / ventral) em um ângulo de 10 ° a partir da linha média (em relação ao bregma). Um total de 0.5 μl de vírus purificado foi administrado bilateralmente durante um período mínimo de 5 (0.1 μl / min) seguido de 5 min de descanso. Os locais de injeção viral foram confirmados usando métodos histológicos padrão FIG. 1C). Embora não seja possível selecionar seletivamente PrL versus IL em camundongos com perfeita precisão, os dados Figura 1C ilustram que é muito viável segmentar predominantemente uma região ou outra. De fato, os efeitos comportamentais distintos obtidos da segmentação das duas regiões (ver Resultados) confirmam essa abordagem. O primeiro lote de camundongos foi usado exclusivamente em um experimento de derrota social submáxima (ver FIG. 1D). Três dias após a cirurgia, os ratos foram submetidos a duas derrotas consecutivas no mesmo dia e, em seguida, testados para interação social 24 h mais tarde. Este procedimento de derrota submáxima foi validado anteriormente para revelar fenótipos de prosseceptibilidade após manipulações genéticas (; ).

Um segundo lote de camundongos foi usado para testar os comportamentos basais de ansiedade e depressivos (ver FIG. 1E-J). Um dia após a cirurgia, os ratos foram habituados com uma solução de sacarose 1% (w / v). No dia seguinte, os ratos podiam escolher entre uma garrafa de água e uma garrafa com solução de sacarose 1, trocada diariamente. O consumo de solução de sacarose para 24 h foi medido durante o quarto e quinto dia após a cirurgia e expresso como uma porcentagem da quantidade total de líquido ingerido. Os camundongos foram testados nos testes de campo aberto (dia 3), labirinto em cruz elevado (dia 4), interação social (dia 5 manhã) e nado forçado (dia 5 à tarde) com base em protocolos publicados (). Descobrimos que, com esta ordem de teste, os resultados em testes subseqüentes não são afetados por testes anteriores (). A atividade de camundongos no campo aberto foi registrada para 5 min usando um sistema de videotracking (Ethovision) sob condições de luz vermelha. O labirinto em cruz elevado consistia em duas pistas de interseção retas posicionadas 60 cm acima do chão e divididas em dois braços abertos e dois fechados. Os ratinhos foram colocados individualmente no centro do labirinto e permitiram explorar livremente cada braço durante um período de 5 min. Nos testes de campo aberto e labirinto em cruz elevado, o tempo gasto no centro e nos braços abertos, respectivamente, foi usado como um índice inverso de respostas relacionadas à ansiedade. Um teste forçado de um dia foi conduzido por um período de 5 min. O aumento do tempo de imobilidade durante o teste de natação forçada foi interpretado como um comportamento pró-depressivo. Este teste do dia 1 tem sido amplamente utilizado em camundongos e validado como uma medida de validade preditiva, na medida em que os antidepressivos reduzem os tempos de imobilidade.

Finalmente, um grupo separado de camundongos foi injetado intra-mOFC com HSV-ΔFosB e testado para interação social após uma derrota submáxima (ver FIG. 1K).

Os vetores de HSV foram obtidos de Rachael Neve (Instituto de Tecnologia de Massachusetts). Os genes de interesse (ΔFosB e GFP) estão sob um promotor de CMV. Esses vetores foram amplamente validados em publicações anteriores (por exemplo, ).

Experimento 4: efeitos do estresse social crônico nos níveis de receptores CCKB em mPFC.

Na 24 h após o teste de interação social, os cérebros foram rapidamente removidos e cortados em série, e o mPFC foi rapidamente dissecado e congelado em gelo seco (ver FIG. 2A,B). Isolamento de RNA, qPCR e análise de dados foram realizados como descrito anteriormente (; ). O ARN foi isolado com reagente TriZol (Invitrogen) e foi adicionalmente purificado com micro kits de RNAeasy da QIAGEN. Todas as amostras de RNA foram determinadas como tendo valores 260 / 280 e 260 / 230 ≥1.8. A transcrição reversa foi realizada usando o iScript (Bio-Rad). qPCR usando SYBR Green (Quanta) foi realizado com um sistema 7900HT RT PCR da Applied Biosystems com os seguintes parâmetros de ciclo: 2 min a 95 ° C; Ciclos 40 de 95 ° C para 15 s, 59 ° C para 30 s e 72 ° C para 33 s; e aquecimento graduado a 95 ° C para gerar curvas de dissociação para confirmação de produtos de PCR únicos. Os dados foram analisados ​​comparando Ct valores da condição de tratamento (camundongos suscetíveis ou resilientes vs controle, ou HSV-ΔFosB vs HSV-GFP) com o ΔΔCt método (). Os primers qPCR são os seguintes: ΔFosB, forward, AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT e reverse, GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG; CCKB, para a frente, ACCCTTTATGCGGTGATCTTTC e reverso, ATGAGCACGTTTCCGCCAA; CCK, frente, AGCGCGATACATCCAGCAG e reversa, ACGATGGGTTTCGTAGTCCTC; GAPDH, frente, AGGTCGGTGTGAACGGATTTG e reversa, TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA.

Figura 2. Painel do  

O bloqueio do receptor CCKB tem um efeito semelhante à antidepressivo. AA derrota social diminui os níveis de receptores CCKB em mPFC apenas em ratos resilientes (n = 8 – 10). *p <0.05, em comparação com o controle (ANOVA de uma via). **p <0.05 ...
Experimento 5: efeitos de ΔFosB nos níveis de receptor CCKB e cFos.

Os ratos foram injetados intra-PrL com HSV-ΔFosB. No 72 h após a cirurgia, no pico da superexpressão viral, os locais de injeção foram dissecados sob um microscópio de fluorescência (ver FIG. 2C). Isolamento de ARN, qPCR e análise de dados foram realizados como descrito acima. Os primers qPCR são os seguintes: c-fos, forward, AATCCGAAGGGAACGGAATAAGA e reverse, TGCAACGCAGACTTCTCATCT.

Experimento 6: efeitos do bloqueio de ΔFosB nos níveis de receptores CCKB induzidos por estresse e resiliência.

Camundongos adultos foram injetados bilateralmente com HSV-GFP ou HSV-ΔJunD em PrL FIG. 2D – F). ΔJunD é um mutante truncado N-terminal de JunD que atua como um antagonista negativo dominante de ΔFosB. Os ratos foram submetidos à derrota social duas vezes por dia para 5 d. Este protocolo de derrota social acelerada, encurtado para coincidir com o período de expressão máxima do transgene de HSV, tem sido usado anteriormente e mostrado para induzir níveis máximos de evitação social () 24 horas após o último episódio de estresse, os camundongos foram decapitados sem anestesia para evitar os efeitos dos anestésicos nos níveis de proteína neuronal. O tecido infectado foi removido em inibidores de protease contendo PBS (Roche) e fosfatase (Sigma-Aldrich) usando um punção de calibre 15 e imediatamente congelado em gelo seco. As amostras foram homogeneizadas por sonicação leve em tampão RIPA modificado: base Tris 10 mm, cloreto de sódio 150 mm, EDTA 1 mm, SDS 0.1%, Triton X-1 100%, desoxicolato de sódio 1%, pH 7.4 e inibidores de protease e fosfatase como acima. Após a adição do tampão de Laemmli, as proteínas foram separadas em géis de gradiente de poliacrilamida de 4 a 15% (Criterion System; Bio-Rad) e Western blotting foi realizado usando o sistema Odyssey (Li-Cor) de acordo com os protocolos do fabricante. As membranas foram manchadas com anticorpo receptor CCKB (1/1000, Acris, catálogo # AP01421PU-N). Outro grupo de camundongos foi injetado com AAV-ΔJunD ou AAV-GFP em PrL e, 5 semanas após a cirurgia para permitir a expressão máxima do transgene, os camundongos foram submetidos ao protocolo de derrota submáxima. Eles foram testados para interação social 24 horas após a última derrota.

Experimento 7: efeitos do intra-mPFC CI-988, um antagonista do CCKB, na evitação social induzida por estresse social e anedonia.

Cânula bilateral (1.0 mm da cânula para a distância da cânula, 1.8 mm anterior, injetor −2.2 mm dorsal / ventral) visando o mPFC foi implantada em camundongos suscetíveis (ver FIG. 2G,H). Uma semana após a cirurgia, 10 ng de CI-988 foi infundido diretamente em mPFC, visando principalmente PrL. Os ratos foram então testados quanto ao seu comportamento de interação social. A preferência de sacarose foi medida para o 24 h restante. CI-988 (Tocris Bioscience) foi dissolvido em solução salina, aliquotado e congelado. A diluição final foi preparada no dia do experimento. Uma expericia adicional foi realizada em ratinhos suscepteis com CI-988 administrado intraperitonealmente (2 mg / kg) 30 min antes do teste de interaco social.

Experimento 8: efeitos do agonista de CCKB na suscetibilidade ao estresse social e reversão por estimulação optogenética de projeções mPFC para BLA ou NAc.

O AAV-CaMKII-ChR2-EYFP ou o AAV-CaMKII-EYFP foi injetado no mPFC direito, novamente visando principalmente a PrL FIG. 3A – G). Cinco semanas depois, fibras ópticas foram implantadas na NAc direita (1.4 anterior / posterior, 2.6 lateral, −4.7 dorsal / ventral em um ângulo de 25 ° a partir da linha média) ou BLA (−1.6 anterior / posterior, 3.1 lateral, −4.7 dorsal / ventral sem ângulo a partir da linha média). Durante o mesmo procedimento cirúrgico, foram implantadas cânulas bilaterais no mPFC (ver acima). Cânulas e fibras foram fixadas ao crânio com cimento dentário. Os ratinhos foram então autorizados a recuperar a semana 1 antes do início das experiências comportamentais. Os camundongos foram submetidos à derrota submáxima e, posteriormente, testados 24 h para interação social, seguido diretamente por labirinto em cruz elevado e pela preferência de sacarose pelo 24 h remanescente. No 30 min antes do teste de interação social, metade dos ratos foram infundidos com CCK-8 (10 ng) em mPFC enquanto a outra metade recebeu veículo (solução salina). Os ratinhos foram testados em pares (um ratinho tratado com veículo e um CCK-8, com AAV-GFP ou AAV-ChR2). CCK-8 (Sigma) foi dissolvido em solução salina, aliquotado e congelado. A diluição final foi preparada no dia do experimento.

Figura 3. Painel do  

A susceptibilidade ao estresse induzida por CCK-8 depende de projeções corticais específicas. AEm 24 h após derrota social submáxima e 30 min após a infusão de CCK-8, as regiões de projeção mPFC foram estimuladas por laser durante um teste de interação social. Infusão CCK-8 ...

Estimulações ópticas foram realizadas de acordo com os protocolos publicados (). As fibras ópticas (Thor Laboratories) foram cronicamente implantadas e conectadas através de um adaptador FC / PC a um diodo de laser azul 473 nm (Crystal Lasers, BCL-473-050-M). Um estimulador (Agilent, #33220A) foi usado para gerar pulsos de luz azul. Durante todas as estimulações, pulsos de luz 40 ms de 100 Hz (9.9 ms spike width) foram transmitidos a cada 3 s para regiões terminais em BLA ou NAc ao longo da duração do teste de interação social, para simular um padrão de cortical atividade. A intensidade da luz da fibra óptica foi verificada antes de cada uso, usando um sensor de luz (Thor Laboratories, S130A), e a intensidade da luz foi ∼15 mW. Este protocolo de estimulação, validado eletrofisiologicamente previamente (), não induziu convulsões com base em observações comportamentais e a ausência de expressão de c-Fos fora de regiões estimuladas otogeneticamente ().

Expericia 9: efeitos do agonista de CCKB na actividade neuronal de mPFC, medida pelos neis de ARNm de c-Fos.

As cânulas bilaterais foram implantadas em camundongos adultos visando o mPFC FIG. 3H). Após uma semana de descanso, os ratos foram submetidos a derrota submáxima e infundidos com CCK-8 24 h mais tarde. Os punes mPFC foram tomados 30 min ap a infus da droga e as amostras preparadas para anise de ARNm como descrito acima.

Alojamento de animais.

Foram utilizados ratinhos machos C57BL / 6J de oito semanas de idade (The Jackson Laboratory). Todos os ratinhos foram habituados às instalações dos animais durante pelo menos 1 semanas antes das manipulações experimentais e foram mantidos a 23 ° C – 25 ° C num ciclo de luz / escuridão 12 h (luzes ligadas em 7: 00 AM) com ad libitum acesso a comida e água. Os experimentos foram conduzidos de acordo com as diretrizes da Society for Neuroscience e do Comitê Institucional de Cuidado e Uso de Animais da Escola de Medicina Icahn, no Mount Sinai.

Análise estatística.

Os dados exibidos são expressos como média ± SEM (representados como barras de erro). ANOVAs unidirecionais foram usadas para comparar as médias entre camundongos controle, suscetíveis e resilientes em análises imuno-histoquímica, bioquímica e comportamental. ANOVAs unidirecionais foram usadas para comparar as médias entre os controles GFP e a superexpressão ΔFosB em LPA ou IL nos testes de campo livre, labirinto em cruz elevado, mergulho forçado e preferência por sacarose. ANOVAs de duas vias foram usadas para comparar as médias entre os controles GFP, ΔFosB-PrL e ΔFosB-IL no teste de interação social. ANOVAs de duas vias foram usadas para comparar os efeitos de CCK-8 com ou sem estimulação optogenética em todos os experimentos comportamentais, bem como o efeito da superexpressão de ΔFosB ou da infusão de CI-988 na evitação social. Quando for apropriado, post hoc as análises foram realizadas utilizando um Bonferroni post hoc teste. Do aluno t testes foram utilizados para comparar as médias para o efeito da infusão CI-988 na preferência de sacarose e testes de natação forçada, e de CCK-8 em c-fos níveis de mRNA. Diferenças entre as condições experimentais foram consideradas estatisticamente significantes quando p ≤ 0.05.

Consistentes

Mapeamento cerebral da indução de ΔFosB pelo estresse de derrota social crônica

Nós primeiramente investigamos a indução de ΔFosB por imunohistoquímica em camundongos controle, suscetíveis e resilientes, após um curso de estresse crônico (10 d) de derrota social, com foco nas regiões do prosencéfalo e do mesencéfalo, implicadas anteriormente nas respostas ao estresse. Os animais foram analisados ​​24 h após o último episódio de derrota. Estresse social crônico induz ΔFosB em numerosas áreas cerebrais com padrões distintos observados entre camundongos resilientes e suscetíveis. Como mostrado em tabela 1 e Figura 1A, IL, BLA, giro denteado do hipocampo, estriado dorsal e núcleo NAc mostraram ativação preferencial em camundongos resilientes; esses resultados no NAc são consistentes com os resultados publicados (). Em contraste, camundongos suscetíveis mostraram maior indução nos núcleos PrL, septo lateral e leito da estria terminal. Várias regiões do cérebro mostraram indução comparável de FFosB em camundongos suscetíveis e resilientes; estes incluíram o córtex orbitofrontal (OFC, outra área de PFC), concha de NAc, raphé dorsal e cinza periaqueducal (PAG).

Para identificar o subtipo neuronal exibindo a indução de ΔFosB nas regiões corticais, camundongos GAD2-tdTomato foram submetidos ao estresse crônico de derrota social. A imunorreatividade de ΔFosB em camundongos suscetíveis foi indetectável em neurônios GABAérgicos (FIG. 1B), que confirma descobertas anteriores de indução específica de ΔFosB em neurônios piramidais corticais após outras formas de estresse crônico (). Em ratinhos de controlo não Os níveis basais de ΔFosB nas regiões cerebrais foram semelhantes aos relatados em estudos prévios (, ) com níveis basais muito mais elevados no NAc e no estriado dorsal em comparação com qualquer outra região, com a única exceção do giro dentado, que apresentou níveis comparáveis ​​com aqueles nas regiões do estriado (tabela 1).

ΔFosB no mPFC promove a suscetibilidade ao estresse

Para acompanhar esses achados, focamos no PrL, porque mostramos anteriormente que a ativação optogenética dessa região exercia efeitos semelhantes aos antidepressivos no paradigma da derrota social (). Para testar as consequências funcionais da indução de ΔFosB nesta região do cérebro, nós superexpressamos ΔFosB em PrL de camundongos controle (FIG. 1Ce submetê-los a um curso submáximo de estresse de derrota social, que não induz a evitação social em animais normais. Camundongos superexpressando ΔFosB em PrL foram mais suscetíveis à derrota social do que camundongos-controle GFP-injetados em que mostraram comportamento de evitação social após derrota social submáxima (interação, F(2,38) = 2.847, p > 0.05, efeito principal do vírus, F(2,38) = 6.013, p <0.05; Pós-teste Bonferroni t = 2.447, p <0.05) (FIG. 1D). Estes ratos também mostraram uma imobilidade aumentada num teste de nado forçado 1 (F(2,31) = 6.448, p <0.05; Pós-teste Bonferroni t = 3.518, p <0.05) (FIG. 1E), um efeito oposto ao produzido pelos antidepressivos. Em contraste, a superexpressão de ΔFosB no PrL não alterou várias medidas basais de comportamento semelhante à ansiedade, preferência por sacarose, interação social ou atividade locomotora (FIG. 1F – J). Juntos, esses achados suportam a hipótese de que a indução seletiva de ΔFosB em PrL de camundongos suscetíveis contribui para a vulnerabilidade ao estresse e suas consequências deletérias. Em contraste, a superexpressão ΔFosB em outra região de mPFC, IL, não teve efeito sobre os comportamentos emocionais basais ou sobre as respostas ao estresse de derrota social (FIG. 1D – J), enquanto a superexpressão de ΔFosB na OFC medial tendeu a promover a resiliência à derrota social crônica, embora esse efeito não tenha alcançado significância estatística (interação, F(1,31) = 1.741, p > 0.05, efeito principal do tempo de interação, F(1,31) = 14.170, p <0.05; Pós-teste Bonferroni t = 3.860, p <0.05 no grupo GFP; t = 1.960, p <0.05 no grupo ΔFosB; efeito do vírus, t = 2.447, p <0.05) (FIG. 1K).

ΔFosB promove a indução de CCKB em mPFC

Um grande corpo de evidências apoia a noção de que o CCK, um neuropeptídeo abundante no cérebro, desempenha um papel essencial nos mecanismos neurobiológicos de estresse e ansiedade. (). Em particular, a liberação de CCK no mPFC durante o estresse social em ratos está associada a comportamentos relacionados à ansiedade (). Embora o envolvimento do CCK na depressão humana permaneça incerto, evidências recentes apontam para seu papel no comportamento semelhante à depressão induzida pela derrota social em ratos (). Assim, formulamos a hipótese de que alterações nos níveis de CCK ou de seu receptor CCKB (também conhecido como CCK2) no mPFC possam contribuir para diferenças entre camundongos suscetíveis e resistentes. No 48 h após o episódio final de derrota, os níveis de RNAm de CCKB foram reduzidos apenas em mPFC de camundongos resilientes (F(2,18) = 8.084, p <0.01; Pós-teste Bonferroni, t = 3.104, p <0.05 vs controle; t = 5.113, p <0.01 vs suscetível) (FIG. 2A). Não foi observada diferença nos níveis de ARNm de CCK em ratinhos sensíveis ou resilientes (dados não mostrados). Observamos um aumento na ΔFosB Os níveis de mRNA apenas em camundongos suscetíveis são consistentes com os dados de proteína relatados acima (F(2,18) = 5.246, p <0.01; Pós-teste Bonferroni t = 3.336, p <0.05 vs suscetível; t teste t(12) = 2.138, p <0.05 vs controle) (FIG. 2B). Porque ΔFosB regula a transcrição de numerosos genes (; ), consideramos a possibilidade de que ela possa regular a expressão do mRNA do CCKB. Para resolver essa questão, nós primeiro sobreexpressamos ΔFosB em PrL e descobrimos que essa manipulação regula positivamente os níveis de RNAm de CCKB nessa região (t(12) = 2.012, p <0.05 vs GFP) (FIG. 2C). Curiosamente, também encontramos uma diminuição c-fos Níveis de mRNA após a superexpressão de ΔFosB (t(11) = 3.382, p <0.01) (FIG. 2C). TEstes achados sugerem ainda que a indução de ΔFosB em PrL de camundongos suscetíveis é um mecanismo ativo de suscetibilidade por impedir a supressão de CCKB observada em camundongos resilientes.

Para fortalecer ainda mais essas observações, nós superexpressamos ΔJunD, um parceiro de ligação ΔFosB que não possui seu domínio de transativação e, portanto, age como um antagonista negativo dominante, e determinou seu efeito na expressão de CCKB induzida por estresse. Confirmamos que o estresse crônico na derrota social aumentou os níveis de proteína CCKB em PrL de camundongos suscetíveis (t teste t(12) = 2.289, p <0.05 vs controle) (FIG. 2D,E). Além disso, essa indução foi completamente bloqueada pela superexpressão de ΔJunD nessa região (F(2,20) = 6.306, p <0.01, pós-teste de Bonferroni t = 3.615, p <0.01) (FIG. 2D,E), apoiando a hipótese de que ΔFosB medeia a expressão de CCKB induzida por estresse. Além disso, o bloqueio da atividade de ΔFosB no PrL, via expressão local de ΔJunD, também promoveu a resiliência para derrotar o estresse (t teste t(16) = 2.114, p = 0.05 vs control) (FIG. 2F). O mecanismo subjacente à regulação negativa do CCKB em camundongos resilientes continua a ser elucidado.

Papel do CCKB na resiliência e suscetibilidade ao estresse

Para testar diretamente o papel da regulação de CCKB em PrL na mediação de suscetibilidade versus resiliência, infundimos o antagonista seletivo de receptor de CCKB CI-988 (10 ng) diretamente nessa região do cérebro de camundongos suscetíveis. CI-988 efetivamente antagoniza os receptores CCKB in vivo porque exibe afinidade nanomolar e alta seletividade para o subtipo de receptor CCKB (). O bloqueio da atividade do CCKB aumentou fortemente a interação social (FIG. 2G) (interação, F(1,20) = 7.795, p <0.05; medicamento F(1,20) = 5.38, p <0.05, pós-teste de Bonferroni t = 3.615, p <0.01). A infusão de CI-988 também reverteu o déficit na preferência de sacarose observada em camundongos suscetíveis (t(8) = 2.681, p <0.05) (FIG. 2H). Ambos os resultados comportamentais indicam que o bloqueio da ação da CCK em PrL exerce efeitos potentes como o antidepressivo. Curiosamente, quando administrado intraperitonealmente, CI-988 foi ineficaz em reverter a evitação social (dados não mostrados).

Para testar o inverso, que a ativação do CCKB no PrL poderia mediar a evitação social e diminuir a preferência de sacarose induzida pelo estresse crônico de derrota social, examinamos o efeito da infusão local de CCK-8 (10 ng), a forma predominante de CCK no cérebro , sobre comportamentos relacionados à depressão e ansiedade. A dose da droga foi escolhida com base em resultados anteriores da literatura (; ; ). Os ratos foram expostos ao estresse de derrota social submáxima 24 h antes dos testes comportamentais (FIG. 3A). CCK-8, infundido 30 min antes do teste, foi suficiente para induzir evitação social no teste de interação social, bem como uma diminuição no tempo gasto nos braços abertos no labirinto em cruz elevado (SI: BLA, interação, F(1,22) = 0.79, p > 0.05; principal efeito da droga, F(1,22) = 11.75, p <0.05; Pós-teste Bonferroni t = 2.957, p <0.05; NAc: interação, F(1,26) = 6.688, p <0.05, pós-teste de Bonferroni t = 2.816, p <0.05; EPM: BLA, interação, F(1,22) = 8.0, p <0.01; Pós-teste Bonferroni t = 2.509, p <0.05 efeito da droga; t = 2.528, p Efeito do vírus <0.05; NAc, t teste t(17) = 1.961; p <0.05 efeito da droga dentro do grupo eYFP) (FIG. 3ESTAR, esquerda). Não foram observadas diferenças na preferência de sacarose (FIG. 3F,G, esquerda). Finalmente, a infusão de CCK-8 não teve efeito sobre o comportamento (interação social e labirinto em cruz elevado) de camundongos não-defecados ingênuos nesses ensaios (dados não mostrados). TEstes resultados demonstram que o aumento da atividade de CCKB no PrL de camundongos suscetíveis mediado por ΔFosB, em comparação com camundongos resilientes, contribui para alguns dos déficits comportamentais induzidos pelo estresse exibidos por esses animais.

Bloqueio da susceptibilidade induzida por CCK ao estresse pela ativação de projeções corticais para BLA versus NAc

A diminuição da atividade neural do mPFC se correlaciona com comportamentos semelhantes aos da depressão em camundongos, com a estimulação optogenética de neurônios mPFC de camundongos suscetíveis que produzem efeitos semelhantes aos antidepressivos (). Assim, formulamos a hipótese de que o CCK poderia atuar no PrL inibindo a atividade neuronal e, desse modo, causando um comportamento semelhante à depressão. Consistente com essa hipótese, observamos uma diminuição c-fos níveis de mRNA em PrL em resposta à infusão de CCK nesta região do cérebro (t(13) = 2.235, p <0.05) (FIG. 3H).

Em seguida, formulamos a hipótese de que a estimulação optogenética do mPFC exerce suas ações antidepressivas, opondo-se aos efeitos da CCK na atividade neuronal. Ao testar essa hipótese, investigamos as estruturas subcorticais mediando os efeitos ansiogênicos e prodepressivos da CCK. Os neurônios piramidais do mPFC projetam-se fortemente para o NAc e para o BLA, duas estruturas límbicas implicadas nas respostas comportamentais ao estresse. Demonstrou-se que a atividade alterada de ambas as regiões do cérebro desempenha um papel essencial na expressão de comportamentos semelhantes à ansiedade e à depressão (; ). Nós, portanto, testamos se a estimulação das projeções glutamatérgicas de PrL para NAc ou para BLA se oporia aos efeitos deletérios da microinfusão de CCK em PrL (FIG. 3A). Nós injetamos AAV-CaMKII-ChR2-EYFP, ou AAV-CaMKII-EYFP como controle, em PrL. Sabe-se que o promotor de CaMKII tem como alvo a expressão viral para neurónios piramidais glutamatérgicos em regiões corticais. Nós então permitimos tempo suficiente (6 semanas) para os transgenes serem transportados para os terminais nervosos desses neurônios piramidais em NAc e BLA (FIG. 3I). Os ratos receberam uma derrota social submáxima; 24 h mais tarde, infundimos CCK-8 em PrL e, 30 min depois, a interação social foi medida durante a estimulação optogenética de terminais glutamatérgicos em NAc ou BLA. Imediatamente após o teste de interação social, os ratos foram avaliados no labirinto em cruz elevado para avaliar o comportamento relacionado à ansiedade e, em seguida, para a preferência de sacarose para avaliar a anedonia.

Estimulação optogenética das projeções glutamatérgicas de PrL para NAc reverteu completamente a evitação social induzida por intra-PrL CCK-8 (interação, F(1,26) = 6.688, p <0.05, nenhum efeito da droga no grupo ChR2) (FIG. 3C). Em contraste, tal estimulação de PrL para NAc não teve efeito sobre o comportamento semelhante à ansiedade, conforme medido no labirinto em cruz elevado (FIG. 3E); no entanto, tal estimulação aumentou a preferência de sacarose em comparação com camundongos não estimulados (interação, F(1,20) = 5.77, p <0.05; Pós-teste Bonferroni t = 2.998, p Efeito de estimulação <0.05 nos animais tratados com CCK-8) (FIG. 3G).

Um padrão comportamental muito diferente foi observado com a estimulação optogenética das projeções glutamatérgicas de PrL para BLA. Tal estímulo não impediu a evitação social induzida pela infusão intra-PrL CCK-8 (interação, F(1,22) = 0.79, p > 0.05; principal efeito da droga, F(1,22) = 11.75, p <0.05; nenhum efeito no grupo estimulado, t teste t(12) = 2.054, p <0.05) (FIG. 3B). No entanto, a estimulação de aferentes de BLA exerceu um efeito ansiolítico, como indicado pelo aumento do tempo gasto nos braços abertos do labirinto em cruz elevado (interação, F(1,22) = 8.0, p <0.01; Pós-teste Bonferroni t = 2.528, p <0.05 efeito do vírus nos grupos tratados com CCK-8) (FIG. 3D). A estimulação de projeções glutamatérgicas para BLA não teve efeito significativo na preferência de sacarose (interação, F(1,22) = 2.08, p > 0.05) (FIG. 3F).

Discussão

Os resultados do presente estudo fornecem evidências de adaptações moleculares ocorrendo na PrL que estão subjacentes à susceptibilidade ao estresse social. Nós mostramos a indução de ΔFosB nesta sub-região mPFC após o estresse crônico de derrota social, onde a superexpressão de ΔFosB promove a suscetibilidade ao estresse. Identificamos o receptor CCKB como um gene alvo regulado por ΔFosB em PrL, aparentemente induzindo a proteína CCKB em camundongos suscetíveis e prevenindo a regulação negativa da expressão de CCKB que ocorre seletivamente em camundongos resilientes. Mostramos ainda que a infusão de um agonista de CCK em PrL promove anormalidades comportamentais semelhantes a depressão e ansiedade em resposta ao estresse social, enquanto o bloqueio da atividade do receptor de CCKB nessa região de camundongos suscetíveis bloqueia esses efeitos. Em seguida, usamos ferramentas optogenéticas para identificar os microcircuitos envolvidos nas ações de pró-ansiedade versus pró-repressão de CCK em PrL. Embora as projeções glutamatérgicas do córtex-NAc medeiam os déficits de recompensa evidenciados pela evitação social e pela menor preferência pela sacarose, esse microcircuito não influencia os efeitos ansiogênicos da CCK infundida na PrL. Por outro lado, projeções corticais para BLA mediam a manifestação de comportamentos relacionados à ansiedade, mas não têm efeito sobre a evasão social induzida por estresse social ou os déficits de preferência de sacarose. Juntos, esses dados mostram que alterações na função do LR após o estresse crônico de derrota social mediam numerosos déficits comportamentais por meio de projeções subcorticais específicas.

FFosB: mapeando uma rede de estresse límbico e papel no mPFC

A imuno-histoquímica ΔFosB identifica neurônios afetados por estresse crônico com resolução de célula única e tem sido usada para mapear circuitos neuronais regulados por estresse (; ; ). Utilizamos essa metodologia para mostrar que o estresse crônico de derrota social induz ΔFosB em várias áreas do cérebro com padrões distintos entre grupos resilientes e suscetíveis, com algumas regiões apresentando indução apenas em camundongos resistentes, outros somente em camundongos suscetíveis e outros em ambas as condições (tabela 1). Trabalhos anteriores demonstraram que a indução de ΔFosB em NAc ou PAG ventral promove a resiliência ao estresse crônico e contribui para respostas antidepressivas (; ).

Indução de ΔFosB em PrL de camundongos suscetíveis, juntamente com achados anteriores de que a estimulação optogenética dessa região exerce efeitos antidepressivos (), nos levou a estudar a influência de ΔFosB nesta região cortical. Ao contrário dos achados em NAc e PAG ventral, descobrimos que ΔFosB em PrL promove a suscetibilidade ao estresse crônico de derrota social e produz um efeito pró-depressivo no teste de natação forçada, sem afetar o comportamento ansioso ou a preferência por sacarose. Em contraste com o PrL, não encontramos efeito da superexpressão de ΔFosB no IL próximo. Um estudo recente encontrou níveis elevados de ΔFosB na IL em camundongos resilientes e implicou essa sub-região na resiliência ao estresse social (). Portanto, são necessários mais estudos para abordar os papéis diferenciais para essas duas sub-regiões mPFC, que demonstraram produzir efeitos opostos em outros domínios comportamentais (; ; ). Nós relatamos anteriormente que os seres humanos deprimidos exibem níveis mais baixos de ΔFosB em NAc examinados post-mortem (), Whereas níveis mais altos de ΔFosB foram demonstrados no PFC dorsolateral (Brodmann área 46) de humanos deprimidos (). Outras regiões corticais não foram examinadas no último estudo. De qualquer forma, essas descobertas em conjunto suportam anormalidades específicas da região na expressão de ΔFosB na depressão humana, onde o fator de transcrição exerce efeitos muito diferentes sobre a vulnerabilidade ao estresse. Seria interessante em estudos futuros examinar a influência de ΔFosB em várias outras regiões do cérebro onde é induzida (tabela 1) nas respostas ao estresse.

Um mecanismo pelo qual a indução de ΔFosB em PrL pode contribuir para um comportamento semelhante à depressão é através da supressão da atividade de PrL. ΔFosB foi mostrado para suprimir respostas de glutamato de AMPA, e c-fos expressão, em neurônios espinhosos médios de NA; ; ). Da mesma forma, encontramos uma diminuição c-fos expressão após superexpressão de ΔFosB em PrL. Assim, a indução de ΔFosB no PrL poderia ser responsável pela redução da atividade neuronal observada nessa região após estresse crônico de derrota social. Esse tom diminuído de PrL sobre seus alvos subcorticais, como BLA e NAc, seria esperado para aumentar a expressão do medo e a incapacidade de extinguir respostas emocionais ao estresse (, ). Além disso, lesões mPFC induzem respostas de estresse sensibilizadas e déficits na extinção do medo (; ; ; ), sugerindo que o comprometimento induzido pelo estresse da CPFm, mediado em parte pela indução da ΔFosB, poderia contribuir para a depressão e outros transtornos relacionados ao estresse ().

Papel do CCK na vulnerabilidade ao estresse

Nós fornecemos evidências de que o receptor CCKB é um alvo de ΔFosB, de tal forma que a indução de ΔFosB em PrL de camundongos suscetíveis é apenas um mecanismo pelo qual ΔFosB exerce seus efeitos semelhantes à prodepressão nessa região. Embora as ações específicas do CCK no circuito mPFC permaneçam incertas, em roedores o CCK está localizado dentro dos interneurônios GABAérgicos (). Acredita-se que ele suprima a atividade dos neurônios piramidais corticais, aumentando a liberação local de GABA e atuando diretamente nos receptores CCKB expressos por neurônios piramidais (; ; ; ). Assim, a neurotransmissão CCKergic poderia contribuir para a redução da atividade de PrL observada acima.

CCK é um agente ansiogênico, com administração sistêmica de agonistas de CCKB induzindo ataques de pânico em voluntários saudáveis. Os doentes com predisposição para ataques de pânico tornam-se hipersensíveis após a exposição ao CCK (; ) Vários estudos confirmaram os efeitos ansiogênicos da CCK em roedores (). A liberação de CCK no mPFC durante o estresse de derrota em ratos está associada a comportamentos relacionados à ansiedade (); As sub-regiões PrL e IL não foram diferenciadas neste estudo. Mais recentemente, o bloqueio sistêmico e crônico de CCKB com CI-988 exerceu efeitos semelhantes aos antidepressivos em ratos (). CI-988 normalizou o tempo de imobilidade no teste de natação forçada. Também preveniu a hiperatividade do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal, reduziu o volume do hipocampo e a proliferação celular e reduziu a preferência pela sacarose normalmente evocada pela derrota social. Aqui, confirmamos esses resultados mostrando um efeito semelhante ao antidepressivo de CI-988 infundido em PrL de camundongos suscetíveis, embora uma única injeção sistêmica não tenha imitado esse efeito.

Além das ações agudas de CCK em PrL, identificamos níveis diminuídos de mRNA de CCKB em camundongos resilientes, o que poderia ser uma adaptação molecular subjacente à resiliência. De fato, alterações no tônus ​​CCKergic, especificamente os níveis de CCKB, constituem um mecanismo importante para a expressão da ansiedade. Camundongos transgênicos com superexpressão de CCKB no prosencéfalo mostram maior ansiedade e respostas ao medo () Nossa descoberta de níveis alterados de CCKB entre camundongos resilientes e suscetíveis pode contribuir para as diferenças fenotípicas na ansiedade e comportamento semelhante ao depressivo. Aqui, demonstramos o PrL como um substrato anatômico crítico para os efeitos ansiogênicos e pró-depressivos da CCK no contexto de estresse social. No entanto, várias outras regiões do cérebro estão envolvidas nas ações comportamentais da CCK, incluindo BLA, hipocampo, NAc e PAG (; ; ; ; ). Além disso, encontramos um aumento nos níveis de proteína CCKB, mas não nos níveis de mRNA, em mPFC de animais suscetíveis. Estes resultados sublinham que, embora os níveis de ARNm se correlacionem frequentemente com os níveis proteicos, este não é necessariamente o caso ().

Nossos experimentos optogenéticos demonstram que o aumento da atividade das projeções glutamatérgicas do PrL para o NAc ou para o BLA antagoniza os efeitos do CCK no PrL. Mais estudos são necessários para estabelecer que este efeito da estimulação optogenética é mediado pelos mesmos neurônios PrL que são controlados pela CCK. Curiosamente, nossos dados revelam papéis distintos desses dois microcircuitos na mediação de diferentes domínios de anormalidades comportamentais. A projeção cortico-NAc controla anedonia e recompensa; o fato de regular a evitação social confirma que esse sintoma é mais um reflexo da diminuição da motivação e recompensa pelo comportamento social e não do aumento da ansiedade social. Essa conclusão é consistente com a incapacidade dos benzodiazepínicos de corrigir essa anormalidade () e com a recente demonstração de que a estimulação de NAc pelo mPFC aumenta a recompensa ea motivação para drogas de abuso (). Em contraste, a projeção de cortico-BLA controla os sintomas relacionados à ansiedade, consistente com uma grande literatura em roedores e humanos (ver acima).

Em conclusão, Os resultados do presente estudo identificam um padrão de regiões cerebrais límbicas implicadas em animais suscetíveis e resilientes, e demonstram alterações no PrL que promovem a suscetibilidade. Essas alterações envolvem a indução de ΔFosB e sua indução do receptor CCKB. Em contraste, o bloqueio das ações de CCK na PrL promove efeitos antidepressivos e ansiolíticos. Também estabelecemos os alvos subcorticais desses neurônios piramidais corticais que medeiam essas ações, com um circuito cortico-NAc essencial para comportamentos relacionados à depressão, e um circuito cortico-BLA essencial para comportamentos relacionados à ansiedade. Considerando que os estudos clínicos de antagonistas do CCKB em pacientes deprimidos no 1990s não produziram resultados promissores, os presentes resultados sugerem o valor de revisitar o potencial terapêutico de tais agentes em subconjuntos de pacientes expostos a altos níveis de estresse.

Notas de rodapé

 

Este trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional de Saúde Mental (EJN) e pela Fundação de Pesquisa Cerebral e Comportamento National Alliance for Research on Esquizofrenia e Depressão Young Investigator Award para VV

 

 

Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.

 

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